JP5423679B2 - ピリダジノン化合物及びp2x7受容体阻害剤 - Google Patents
ピリダジノン化合物及びp2x7受容体阻害剤Info
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
また、ミクログリアにも発現しており、疼痛にも関与する(例えば非特許文献3参照)。
従ってP2X7受容体の阻害剤は、これらの疾患の治療に有用である可能性があり、実際に、P2X7ノックアウトマウスが関節リウマチ発症および疼痛に抵抗性を示すこと、またP2X7受容体阻害剤が神経因性疼痛を改善することが知られている(例えば非特許文献3〜5参照)。
P2X7受容体阻害剤は、下記報告などにおいて既知であるが(例えば特許文献1および2参照)、さらなる薬剤の開発が望まれている。
(1)
式(I)
[式中、R1は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
R2は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルスルホニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
Qは式(VI)
(該C 7−12 シクロアルキル基及びC 7−12 シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC 1−6 アルキルアミノ基、ジC 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−9 ヘテロシクリル基、C 1−6 アルキルチオ基、C 1−6 アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C 1−3 アルキル基及びハロゲン置換C 1−3 アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。
)を意味する。)で示される構造を意味し、
XはC 1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
YはC 2−14アリーレン基、C2−9ヘテロシクリレン基
(該C2−14アリーレン基及びC2−9ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
又は式(III)
(式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基(該C1−6アルキル基及びC2−6アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)又はハロゲン置換C1−3アルキル基を意味し、
U及びWはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はNOR10
(式中、R10は水素原子、C1−3アルキル基又はハロゲン置換C1−3アルキル基を意味する。)
を意味し、nは0,1又は2を意味する。)
の何れかで示される構造を意味し、
Zは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基、C3−12シクロアルケニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基及びC3−12シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を表し、
置換基群V1は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基
(該モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基若しくはC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)
により構成され、
置換基群V2は、置換基群V1、C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基
(該C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
により構成される。]
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(2)
式(I)
[式中、R1は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
R2は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルスルホニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
Qは式(VI)
(該C 7−12 シクロアルキル基及びC 7−12 シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC 1−6 アルキルアミノ基、ジC 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−9 ヘテロシクリル基、C 1−6 アルキルチオ基、C 1−6 アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C 1−3 アルキル基及びハロゲン置換C 1−3 アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。
)を意味する。)で示される構造を意味し、
XはC 1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
YはC 2−14アリーレン基、C2−9ヘテロシクリレン基
(該C2−14アリーレン基及びC2−9ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
又は式(V)
(式中、R10は水素原子、C1−3アルキル基又はハロゲン置換C1−3アルキル基を意味する。)
を意味し、nは0,1又は2を意味する。)
の何れかで示される構造を意味し、
ZはC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基、C3−12シクロアルケニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基及びC3−12シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を表し、
置換基群V1は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基
(該モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基若しくはC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)
により構成され、
置換基群V2は、置換基群V1、C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基
(該C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
により構成される。]
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(3)
R1が水素原子、C1−3アルコキシ基又はハロゲン置換C1−3アルコキシ基である、(1)若しくは(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(4)
R1が水素原子又はエトキシ基である(1)若しくは(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(5)
R2が水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル基、C1−3アルキルチオ基又はC1−3アルキルスルホニル基
(該C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル基、C1−3アルキルチオ基及びC1−3アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
である(1)乃至(4)のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(6)
R2がハロゲン原子である(5)に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(7)
XがC1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ若しくは2つの置換基によって置換されている。)
を意味し、
Yが式(VIII)
(該C1−6アルキル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、Uは酸素原子又は硫黄原子を意味する。)
の何れかで示される構造を意味し、
ZがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群V2より選ばれる1つ若しくは2つの置換基によって置換されている。)、
C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より選ばれる1つの置換基で置換されている。)
を意味する(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(8)
ZがC1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基
(該C2−9ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
を意味する(1)乃至(7)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(9)
式(I)
[式中、R1は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
R2はC2−14アリール基
(該C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
Qは式(VI)
(該C 7−12 シクロアルキル基及びC 7−12 シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC 1−6 アルキルアミノ基、ジC 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−9 ヘテロシクリル基、C 1−6 アルキルチオ基、C 1−6 アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C 1−3 アルキル基及びハロゲン置換C 1−3 アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。
)を意味する。)で示される構造を意味し、
XはC1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
Yは式(IX)
Uは酸素原子、硫黄原子又はNOR10
(式中、R10は水素原子、C1−3アルキル基又はハロゲン置換C1−3アルキル基を意味する。)
を意味する。)
で示される構造を意味し、
Zは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基、C3−12シクロアルケニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基及びC3−12シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を表し、
置換基群V1は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基
(該モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基若しくはC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)
により構成され、
置換基群V2は、置換基群V1、C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基
(該C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
により構成される。]で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
R1が水素原子、C1−3アルコキシ基又はハロゲン置換C1−3アルコキシ基であり、
R2がC2−14アリール基であり、
ZがC1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基
(該C2−9ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
を意味する、(9)に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(1)乃至(10)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するP2X7受容体阻害剤。
(12)
(11)記載のP2X7受容体阻害剤を有効成分として含有するP2X7受容体阻害作用が有効な疾患の治療・改善薬。
(13)
(11)記載のP2X7受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
(14)
(1)乃至(10)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラ、「rac」はラセミ体を意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「MOM」はメトキシメチルを意味する。
-ブチル、1-エチル-n-ブチル、2-エチル-n-ブチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、1-エチル-1-メチル-n-プロピル、1-エチル-2-メチル-n-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル-c-ブチル、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル等が挙げられる。
、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル、c-ヘプチル、c-オクチル、c-ノニル、c-デシル、c-ウンデカシル、c-ドデシル及び以下に示す構造等が挙げられる。
)の任意の1,2又は3箇所が二重結合に変換された基を意味し、直鎖、分枝及びC3−6シクロアルケニル基を含んでいてもよく、具体例としてはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-1-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-エチルエテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-n-プロピルエテニル、1-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-エチル-2-プロペニル、2-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1-i-プロピルエテニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-c-ペンテニル、2-c-ペンテニル、3-c-ペンテニル、1-ヘキセニル、2
-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、1-n-ブチルエテニル、2-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、2-n-プロピル-2-プロペニル、3-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、3-エチル-3-ブテニ
ル、4-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1-メチル-2-エチル-2-プロペニル、1-s-ブチルエテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、1-i-ブチルエテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、2-i-プロピル-2-プロペニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、1-n-プロピル-1-プロペニル、1-n-プロピル-2-プロペニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2
-プロペニル、1-t-ブチルエテニル、1-メチル-1-エチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1-i-プロピル-1-プロペニル、1-i-プロピル-2-プロペニル、1-メチル-2-c-ペンテニル、1-メチル-3-c-ペンテニル、2-メチル-1-c-ペンテニル、2-メチル-2-c-ペンテニル、2-メチル-3-c-ペンテニル、2-メチル-4-c-ペンテニル、2-メチル-5-c-ペンテニル、2-メチレン-c-ペンチル、3-メチル-1-c-ペンテニル、3-メチル-2-c-ペンテニル、3-メチル-3-c-ペンテニル、3-メチル-4-c-ペンテニル、3-メチル-5-c-ペンテニル、3-メチレン-c-ペンチル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル及び3-c-ヘキセニル等が挙げられる。
-c-オクテニル、2-c-オクテニル、3-c-オクテニル及び4-c-オクテニル、1−c−デシル、2―-c-デシル、4−c-デシル、3,7−ジメチル−1−c−オクチル、3,7−ジメチル−3−c−オクチル、2−c−ノニシニル、3−c−ウンデシル、1−c−ドデシニル、3−c−トリデシニル、2−c−テトラデシニル、4,6−c−ペンタデシジエニル、2−c−ヘキサデシニル、5−c−ヘプタデシニル、1−c−オクタデシニル、2−c−ノナデシニル、2−c−ウンデシニル、5−c−ドデシニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
ポキシ、2,2-ジメチル-n-プロポキシ、1-エチル-n-プロポキシ、c-ペンチルオキシ、1-メチル-c-ブトキシ、2-メチル-c-ブトキシ、3-メチル-c-ブトキシ、1,2-ジメチル-c-プロポキシ、2,3-ジメチル-c-プロポキシ、1-エチル-c-プロポキシ、2-エチル-c-プロポキシ、n-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、2-メチル-n-ペンチルオキシ、3-メチル-
n-ペンチルオキシ、4-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1-ジメチル-n-ブトキシ、1,2-ジメチル-n-ブトキシ、1,3-ジメチル-n-ブトキシ、2,2-ジメチル-n-ブトキシ、2,3-ジメチル-n-ブトキシ、3,3-ジメチル-n-ブトキシ、1-エチル-n-ブトキシ、2-エチル-n-ブトキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシ、1-エチル-2-メチル-n-プロポキシ、c-ヘキシルオキシ、1-メチル-c-ペンチルオキシ、2-メチル-c-ペンチルオキシ、3-メチル-c-ペンチルオキシ、1-エチル-c-ブトキシ、2-エチル-c-ブトキシ、3-エチル-c-ブトキシ、1,2-ジメチル-c-ブトキシ、1,3-ジメチル-c-ブトキシ、2,2-ジメチル-c-ブトキシ、2,3-ジメチル-c-ブトキシ、2,4-ジメチル-c-ブトキシ、3,3-ジメチル-c-ブトキシ、1-n-プロピル-c-プロポキシ、2-n-プロピル-c-プロポキシ、1-i-プロピル-c-プロポキシ、2-i-プロピル-c-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-c-プロポキシ、1,2,3-トリメチル-c-プロポキシ、2,2,3-トリメチル-c-プロポキシ、1-エチル-2-メチル-c-プロポキシ、2-エチル-1-メチル-c-プロポキシ、2-エチル-2-メチル-c-プロポキシ及び2-エチル-3-メチル-c-プロポキシ等が挙げられる。
ヘテロ原子を含まないC6-14アリール基とは、炭素原子6乃至14個を有するアリール基であり、具体例としてはフェニル基、1−インデニル基、2−インデニル基、3−インデニル基、4−インデニル基、5−インデニル基、6−インデニル基、7−インデニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、1−テトラヒドロナフチル基、2−テトラヒドロナフチル基、5−テトラヒドロナフチル基、6−テトラヒドロナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、4-フェナントリル基及び9-フェナントリル基等が挙げられる。
C2−9 ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が1〜3原子単独若しくは組み合わせて含むことができる5〜7員環までのC2-6単環式ヘテロアリール基及び構成原子数が8〜10までのC5-9縮合二環式ヘテロアリール基を意味し、窒素原子を含む場合はNオキシド体も含む。
5〜7員環までのC2-6単環式ヘテロアリール基の具体例としては、2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ピラニル基、3−ピラニル基、4−ピラニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、1−ピラゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾリル基、5−イソチアゾリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−1,3,4−オキサジアゾリル基、2−1,3,4−チアジアゾリル基、3−1,2,4−オキサジアゾリル基、5−1,2,4−オキサジアゾリル基、3−1,2,4−チアジアゾリル基、5−1,2,4−チアジアゾリル基、3−1,2,5−オキサジアゾリル基、3−1,2,5−チアジアゾリル基、3−4H−1,2,4−トリアゾリル基、3−1H−1,2,4−トリアゾリル基、5−1H−1,2,4−トリアゾリル基、4−2H−1,2,3−トリアゾリル基、5−2H−1,2,3−トリアゾリル基、4−1H−1,2,3−トリアゾリル基及び5−1H−1,2,3−トリアゾリル基等が挙げられる。
構成原子数が8〜10までのC5-9縮合二環式ヘテロアリール基としては、2−ベンゾフラニル基、3−ベンゾフラニル基、4−ベンゾフラニル基、5−ベンゾフラニル基、6−ベンゾフラニル基、7−ベンゾフラニル基、1−イソベンゾフラニル基、4−イソベンゾフラニル基、5−イソベンゾフラニル基、2−ベンゾチエニル基、3−ベンゾチエニル基、4−ベンゾチエニル基、5−ベンゾチエニル基、6−ベンゾチエニル基、7−ベンゾチエニル基、1−イソベンゾチエニル基、4−イソベンゾチエニル基、5−イソベンゾチエニル基、2−クロメニル基、3−クロメニル基、4−クロメニル基、5−クロメニル基、6−クロメニル基、7−クロメニル基、8−クロメニル基、1−インドリジニル基、2−インドリジニル基、3−インドリジニル基、5−インドリジニル基、6−インドリジニル基、7−インドリジニル基、8−インドリジニル基、1−イソインドリル基、2−イソインドリル基、4−イソインドリル基、5−イソインドリル基、1−インドリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、7−インドリル基、1−インダゾリル基、2−インダゾリル基、3−インダゾリル基、4−インダゾリル基、5−インダゾリル基、6−インダゾリル基、7−インダゾリル基、2−(7−アザ)インダゾリル基、3−(7−アザ)インダゾリル基、4−(7−アザ)インダゾリル基、5−(7−アザ)インダゾリル基、6−(7−アザ)インダゾリル基、2−(4−アザ)インダゾリル基、3−(4−アザ)インダゾリル基、5−(4−アザ)インダゾリル基、6−(4−アザ)インダゾリル基、7−(4−アザ)インダゾリル基、1−プリニル基、2−プリニル基、3−プリニル基、6−プリニル基、7−プリニル基、8−プリニル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基、1−イソキノリル基、3−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、6−イソキノリル基、7−イソキノリル基、8−イソキノリル基、1−フタラジニル基、5−フタラジニル基、6−フタラジニル基、1−2、7−ナフチリジニル基、3−2,7−ナフチリジニル基、4−2,7−ナフチリジニル基、1−2,6−ナフチリジニル基、3−2,6−ナフチリジニル基、4−2,6−ナフチリジニル基、2−1,8−ナフチリジニル基、3−1,8−ナフチリジニル基、4−1,8−ナフチリジニル基、2−1,7−ナフチリジニル基、3−1,7−ナフチリジニル基、4−1,7−ナフチリジニル基、5−1,7−ナフチリジニル基、6−1,7−ナフチリジニル基、8−1,7−ナフチリジニル基、2−1,6−ナフチリジニル基、3−1,6−ナフチリジニル基、4−1,6−ナフチリジニル基、5−1,6−ナフチリジニル基、7−1,6−ナフチリジニル基、8−1,6−ナフチリジニル基、2−1,5−ナフチリジニル基、3−1,5−ナフチリジニル基、4−1,5−ナフチリジニル基、6−1,5−ナフチリジニル基、7−1,5−ナフチリジニル基、8−1,5−ナフチリジニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、6−キノキサリニル基、2−キナゾリニル基、4−キナゾリニル基、5−キナゾリニル基、6−キナゾリニル基、7−キナゾリニル基、8−キナゾリニル基、3−シンノリニル基、4−シンノリニル基、5−シンノリニル基、6−シンノリニル基、7−シンノリニル基、8−シンノリニル基、2−プテリジニル基、4−プテリジニル基、6−プテリジニル基及び7−プテリジニル基等が挙げられる。
n-プロピルアミノ、1,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、2,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-n-プロピルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-メチル-c-ブチルアミノ、2-メチル-c-ブチルアミノ、3-メチル-c-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-c-プロピルアミノ、2,3-ジメ
チル-c-プロピルアミノ、1-エチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-c-プロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、2-メチル-n-ペンチルアミノ、3-メチル-n-ペンチルアミノ、4-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1-ジメチル-n-ブチルアミノ、1,2-ジ
メチル-n-ブチルアミノ、1,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、1-エチル-n-ブチルアミノ、2-エチル-n-ブチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-1-メチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-2-メチル-n-プロピルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-c-ペンチルアミノ、2-メチル-c-ペンチルアミノ、3-メチル-c-ペンチルアミノ、1-エチル-c-ブチルアミノ、2-エチル-c-ブチルアミノ、3-エチル-c-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-c-ブチルアミノ、1,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,4-ジメチル-c-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、1-n-プロピル-c-プロピルアミノ、2-n-
プロピル-c-プロピルアミノ、1-i-プロピル-c-プロピルアミノ、2-i-プロピル-c-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-c-プロピルアミノ、1,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ、2,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ、1-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-1-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-3-メチル-c-プロピルアミノ等が挙げられる。
ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-(1-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-n-ペンチルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミ
ノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-(1-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-c-プロピル)アミノ、ジ-n-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(4-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-
ブチル)アミノ、ジ-(1,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-1-メチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(1-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,4-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1-n-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-n-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-i-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-i-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-c-プ
ロピル)アミノ、ジ-(1,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-1-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-3-メチル-c-プロピル)アミノ等が挙げられる。
非対称ジC1−6アルキルアミノ基とは、直鎖、分枝及びC3−6シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としては(メチル、エチル)アミノ、(メチル、n-プロピル)アミノ、(メチル、i-プロピル)アミノ、(メチル、c-プロピル)アミノ、(メチル、n-ブチル)アミノ、(メチル、i-ブチル)アミノ、(メチル、s-ブチル)アミノ、(メチル、t-ブチル)アミノ、(メチル、n-ペンチル)アミノ、(メチル、c-ペンチル)アミノ、(メチル、n-ヘキシル)アミノ、(メチル、c-ヘキシル)アミノ、(エチル、n-プロピル)アミノ、(エチル、i-プロピル)アミノ、(エチル、c-プロピル)アミノ、(エチル、n-ブチル)アミノ、(エチル、i-ブチル)アミノ、(エチル、s-ブチル)アミノ、(エチル、t-ブチル)アミノ、(エチル、n-ペンチル)アミノ、(エチル、c-ペンチル)アミノ、(エチル、n-ヘキシル)アミノ、(エチル、c-ヘキシル)アミノ、(n-プロピル、i-プロピル)アミノ、(n-プロピル、c-プロピル)アミノ、(n-プロピル、n-ブチル)アミノ、(n-プロピル、i-ブチル)アミノ、(n-プロピル、s-ブチル)アミノ、(n-プロピル、t-ブチル)アミノ、(n-プロピル、n-ペンチル)アミノ、(n-プロピル、c-ペンチル)アミノ、(n-プロピル、n-ヘキシル)アミノ、(n-プロピル、c-ヘキシル)アミノ、(i-プロピル、c-プロピル)アミノ、(i-プロピル、n-ブチル)アミノ、(i-プロピル、i-ブチル)アミノ、(i-プロピル、s-ブチル)アミノ、(i-プロピル、t-ブチル)アミノ、(i-プロピル、n-ペンチル)アミノ、(i-プロピル、c-ペンチル)アミノ、(i-プロピル、n-ヘキシル)アミノ、(i-プロピル、c-ヘキシル)アミノ、(c-プロピル、n-ブチル)アミノ、(c-プロピル、i-ブチル)アミノ、(c-プロピル、s-ブチル)アミノ、(c-プロピル、t-ブチル)アミノ、(c-プロピル、n-ペンチル)アミノ、(c-プロピル、c-ペンチル)アミノ、(c-プロピル、n-ヘキシル)アミノ、(c-プロピル、c-ヘキシル)アミノ、(n-ブチル、i-ブチル)アミノ、(n-ブチル、s-ブチル)アミノ、(n-ブチル、t-ブチル)アミノ、(n-ブチル、n-ペンチル)アミノ、(n-ブチル、c-ペンチル)アミノ、(n-ブチル、n-ヘキシル)アミノ、(n-ブチル、c-ヘキシル)アミノ、(i-ブチル、s-ブチル)アミノ、(i-ブチル、t-ブチル)アミノ、(i-ブチル、n-ペンチル)アミノ、(i-ブチル、c-ペンチル)アミノ、(i-ブチル、n-ヘキシル)アミノ、(i-ブチル、c-ヘキシル)アミノ、(s-ブチル、t-ブチル)アミノ、(s-ブチル、n-ペンチル)アミノ、(s-ブチル、c-ペンチル)アミノ、(s-ブチル、n-ヘキシル)アミノ、(s-ブチル、c-ヘキシル)アミノ、(t-ブチル、n-ペンチル)アミノ、(t-ブチル、c-ペンチル)アミノ、(t-ブチル、n-ヘキシル)アミノ、(t-ブチル、c-ヘキシル)アミノ、(n-ペンチル、c-ペンチル)アミノ、(n-ペンチル、n-ヘキシル)アミノ、(n-ペンチル、c-ヘキシル)アミノ、(c-ペンチル、n-ヘキシル)アミノ、(c-ペンチル、c-ヘキシル)アミノ、(n-ヘキシル、c-ヘキシル)アミノ等が挙げられる。
-c-ブチルチオ、1,3-ジメチル-c-ブチルチオ、2,2-ジメチル-c-ブチルチオ、2,3-ジメチル-c-ブチルチオ、2,4-ジメチル-c-ブチルチオ、3,3-ジメチル-c-ブチルチオ、1-n-プロピル-c-プロピルチオ、2-n-プロピル-c-プロピルチオ、1-i-プロピル-c-プロピルチオ、2-i-プロピル-c-プロピルチオ、1,2,2-トリメチル-c-プロピルチオ、1,2,3-トリメチル-c-
プロピルチオ、2,2,3-トリメチル-c-プロピルチオ、1-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-1-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-3-メチル-c-プロピルチオ等が挙げられる。
ホニル、1,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、3,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1-エチル-n-ブチルスルホニル、2-エチル-n-ブチルスルホニル、1,1,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1,2,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-1-メチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-2-メチル-n-プロピルスルホニル、c-ヘキシルスルホニル、1-メチル-c-ペンチルスルホニル、2-メチル-c-ペンチルスルホニル、3-メチル-c-ペンチルスルホニル、1-エチル-c-ブチルスルホニル、2-エチル-c-ブチルスルホニル、3-エチル-c-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル、1,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,4-ジメチル-c-ブチルスル
ホニル、3,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、1-n-プロピル-c-プロピルスルホニル、2-n-プロピル-c-プロピルスルホニル、1-i-プロピル-c-プロピルスルホニル、2-i-プロピル-c-プロピルスルホニル、1,2,2-トリメチル-c-プロピルスルホニル、1,2,3-トリメチル-c-
プロピルスルホニル、2,2,3-トリメチル-c-プロピルスルホニル、1-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-1-メチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルスルホニル等が挙げられる。
置換基R1は、好ましくは水素原子、C1−3アルコキシ基又はハロゲン置換C1−3アルコキシ基である。
置換基R1は、より好ましくは水素原子又はエトキシ基であり、さらに好ましくは水素原子である。
置換基R2は、より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はジフルオロメトキシ基であり、さらに好ましくはハロゲン原子である。
(該C8−12シクロアルキル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基及びハロゲン置換C1−3アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つので置換されている。)
を意味する。)
である。
置換基Qは、さらに好ましくは式(VI)の何れかの構造である。
(該C1−3アルキル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)を意味し、Uは酸素原子又は硫黄原子を意味する。)の何れかの構造である。
置換基Yは、より好ましくは式(VIII)の何れかの構造である。
(式中、R6は、水素原子を意味し、Uは酸素原子を意味する。)
である。
(該C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ若しくは2つの置換基によって置換されている。
)、
C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
である。
置換基Zは、より好ましくはC1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−9ヘテロアリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか
又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
である。
置換基Zは、さらに好ましくはC1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−9ヘテロアリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか
又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、
モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、
C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基、
C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基及び
ハロゲン置換C1−3アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
である。
置換基Zは、特に好ましくは、C1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は置換基群(XI)
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。)
又は、C1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は置換基群(XII)
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。)
である。
置換基Zは、さらに特に好ましくは、(3−メチルピリジル)メチル基、(3−メチルピリジル)エチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、(2−フルオロピリジル)エチル基、(3−クロロピリジル)エチル基、(3−ジメチルアミノピリジル)メチル基、ピリダジニルエチル基、ピリダジニルプロピル基、ピリミジニルエチル基、ピリミジニルプロピル基、(4−メチルピリダジニル)メチル基、(3−ジメチルアミノピリダジニル)メチル基、(3−メチルピリダジニル)エチル基、(3−クロロピリダジニル)エチル基、(3−メトキシピリダジニル)エチル基、(3−クロロ−6−メチルピリダジニル)エチル基又は(3−メタンスルホニルピリジル)メチル基である。
R2が水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル基、C1−3アルキルチオ基又はC1−3アルキルスルホニル基(該C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル基、C1−3アルキルチオ基及びC1−3アルキルスルホニル基は無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)であり、
XがC1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基によって置換されている。)
であり、
Yが式(VIII)
(該C1−6アルキル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)を意味し、Uは酸素原子を意味する。)
の何れかの構造であり、
Zが、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)、C2−14アリール基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より選ばれる1つの置換基で置換されている。)
である式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基
(C2−9ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
である上記1)乃至5)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−9ヘテロアリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか
又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、
モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、
C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基、
C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基及び
ハロゲン置換C1−3アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
である上記1)乃至9)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(該C8−12シクロアルキル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基及びハロゲン置換C1−3アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
を意味する。)
である上記1)乃至10)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
(該C1−3アルキル基は置換基群(XI)
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。)
又は、C1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は置換基群(XII)
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。)
である上記1)乃至11)のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
なお第1表における記号は以下の置換基を示す。
−−−−− −−−−− −−−−− −−−−− −−−−――
Q Z Q Z Q Z Q Z Q Z
−−−−− −−−−− −−−−− −−−−− −−−−――
Q1 Z1 Q2 Z1 Q3 Z1 Q4 Z1 Q5 Z1
Q6 Z1 Q7 Z1 Q8 Z1 Q9 Z1 Q10 Z1
Q1 Z2 Q2 Z2 Q3 Z2 Q4 Z2 Q5 Z2
Q6 Z2 Q7 Z2 Q8 Z2 Q9 Z2 Q10 Z2
Q1 Z3 Q2 Z3 Q3 Z3 Q4 Z3 Q5 Z3
Q6 Z3 Q7 Z3 Q8 Z3 Q9 Z3 Q10 Z3
Q1 Z4 Q2 Z4 Q3 Z4 Q4 Z4 Q5 Z4
Q6 Z4 Q7 Z4 Q8 Z4 Q9 Z4 Q10 Z4
Q1 Z5 Q2 Z5 Q3 Z5 Q4 Z5 Q5 Z5
Q6 Z5 Q7 Z5 Q8 Z5 Q9 Z5 Q10 Z5
Q1 Z6 Q2 Z6 Q3 Z6 Q4 Z6 Q5 Z6
Q6 Z6 Q7 Z6 Q8 Z6 Q9 Z6 Q10 Z6
Q1 Z7 Q2 Z7 Q3 Z7 Q4 Z7 Q5 Z7
Q6 Z7 Q7 Z7 Q8 Z7 Q9 Z7 Q10 Z7
Q1 Z8 Q2 Z8 Q3 Z8 Q4 Z8 Q5 Z8
Q6 Z8 Q7 Z8 Q8 Z8 Q9 Z8 Q10 Z8
Q1 Z9 Q2 Z9 Q3 Z9 Q4 Z9 Q5 Z9
Q6 Z9 Q7 Z9 Q8 Z9 Q9 Z9 Q10 Z9
Q1 Z10 Q2 Z10 Q3 Z10 Q4 Z10 Q5 Z10
Q6 Z10 Q7 Z10 Q8 Z10 Q9 Z10 Q10 Z10
Q1 Z11 Q2 Z11 Q3 Z11 Q4 Z11 Q5 Z11
Q6 Z11 Q7 Z11 Q8 Z11 Q9 Z11 Q10 Z11
Q1 Z12 Q2 Z12 Q3 Z12 Q4 Z12 Q5 Z12
Q6 Z12 Q7 Z12 Q8 Z12 Q9 Z12 Q10 Z12
Q1 Z13 Q2 Z13 Q3 Z13 Q4 Z13 Q5 Z13
Q6 Z13 Q7 Z13 Q8 Z13 Q9 Z13 Q10 Z13
Q1 Z14 Q2 Z14 Q3 Z14 Q4 Z14 Q5 Z14
Q6 Z14 Q7 Z14 Q8 Z14 Q9 Z14 Q10 Z14
Q1 Z15 Q2 Z15 Q3 Z15 Q4 Z15 Q5 Z15
Q6 Z15 Q7 Z15 Q8 Z15 Q9 Z15 Q10 Z15
Q1 Z16 Q2 Z16 Q3 Z16 Q4 Z16 Q5 Z16
Q6 Z16 Q7 Z16 Q8 Z16 Q9 Z16 Q10 Z16
Q1 Z17 Q2 Z17 Q3 Z17 Q4 Z17 Q5 Z17
Q6 Z17 Q7 Z17 Q8 Z17 Q9 Z17 Q10 Z17
Q1 Z18 Q2 Z18 Q3 Z18 Q4 Z18 Q5 Z18
Q6 Z18 Q7 Z18 Q8 Z18 Q9 Z18 Q10 Z18
Q1 Z19 Q2 Z19 Q3 Z19 Q4 Z19 Q5 Z19
Q6 Z19 Q7 Z19 Q8 Z19 Q9 Z19 Q10 Z19
Q1 Z20 Q2 Z20 Q3 Z20 Q4 Z20 Q5 Z20
Q6 Z20 Q7 Z20 Q8 Z20 Q9 Z20 Q10 Z20
Q1 Z21 Q2 Z21 Q3 Z21 Q4 Z21 Q5 Z21
Q6 Z21 Q7 Z21 Q8 Z21 Q9 Z21 Q10 Z21
Q1 Z22 Q2 Z22 Q3 Z22 Q4 Z22 Q5 Z22
Q6 Z22 Q7 Z22 Q8 Z22 Q9 Z22 Q10 Z22
Q1 Z23 Q2 Z23 Q3 Z23 Q4 Z23 Q5 Z23
Q6 Z23 Q7 Z23 Q8 Z23 Q9 Z23 Q10 Z23
Q1 Z24 Q2 Z24 Q3 Z24 Q4 Z24 Q5 Z24
Q6 Z24 Q7 Z24 Q8 Z24 Q9 Z24 Q10 Z24
Q1 Z25 Q2 Z25 Q3 Z25 Q4 Z25 Q5 Z25
Q6 Z25 Q7 Z25 Q8 Z25 Q9 Z25 Q10 Z25
Q1 Z26 Q2 Z26 Q3 Z26 Q4 Z26 Q5 Z26
Q6 Z26 Q7 Z26 Q8 Z26 Q9 Z26 Q10 Z26
Q1 Z27 Q2 Z27 Q3 Z27 Q4 Z27 Q5 Z27
Q6 Z27 Q7 Z27 Q8 Z27 Q9 Z27 Q10 Z27
Q1 Z28 Q2 Z28 Q3 Z28 Q4 Z28 Q5 Z28
Q6 Z28 Q7 Z28 Q8 Z28 Q9 Z28 Q10 Z28
Q1 Z29 Q2 Z29 Q3 Z29 Q4 Z29 Q5 Z29
Q6 Z29 Q7 Z29 Q8 Z29 Q9 Z29 Q10 Z29
Q1 Z30 Q2 Z30 Q3 Z30 Q4 Z30 Q5 Z30
Q6 Z30 Q7 Z30 Q8 Z30 Q9 Z30 Q10 Z30
−−−−―― −−−――― −−−――― −−−−−− ――−−−−−
17)R1が水素原子であり、R2が臭素原子であり、Xがメチレン基であり、Yが−CONH−であり、Q、及びZが以下に示す上記第1表(但し、17)の場合、表中のQ1〜Q10及びZ1〜Z30は下記の置換基を表す。)に記載の組み合わせ(但し、17)の場合、Qが下記Q5、Q8、Q9及びQ10である組み合わせを除く。)からなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
20)R1がトリフルオロメチル基である、上記15)乃至18)のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
39)Yが−CS−である、上記15)乃至36)のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中で、各工程おける中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護基、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応(例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(2006年)など参照)を行うことにより実施することができる。
新編 ヘテロ環化合物 基礎編(講談社 2004年)1〜14ページ、69〜132ページ、176〜207ページ.
ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー 33(6),1579−1582;1996年(Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996)
コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリー Vol.3,パート2B,ペルガモン プレス(Comprehensive Hetrtocyclic Chemistry., Vol.3, Part 2B, Pergamon Press.)
ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー 42,427−435;2005年(Journal of Heterocyclic Chemistry, 42, 427-435; 2005)
WO9501343等
(1)−Iに対し、(1)−II、(1)−IV又は(1)−Vで示されるアミンを、溶媒中で、必要に応じて触媒及び/又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱攪拌することにより、それぞれ(1)−III、(1)−VIII、(1)−IXあるいはこれらの前駆体を得ることができる(工程(1)−1及び(1)−2)。
次いで(1)−VIIIに対し(1)−VIを、又は(1)−IXに対し(1)−VIIを、溶媒中で、必要に応じて触媒及び/又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱攪拌することにより、(1)−IIIあるいはこれらの前駆体を得ることができる。(工程(1)−3)。
(4)−Iと(4)−IIで示される化合物を溶媒中で必要に応じて触媒及び/又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱攪拌することにより、(4)−IIIあるいはこれらの前駆体を得ることができる(工程(4)−1)。
(5)−I又は(5)−IIとZH(この場合、Zはヘテロシクリル基を意味する。)で示される化合物を溶媒中で、必要に応じて触媒及び/又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び/又はWSC等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、(5)−VI又は(5)−VIIあるいはこれらの前駆体を得ることができる(工程(5)−2)。
式(5)に示す化合物のうち、Uが硫黄原子である化合物は、Uが酸素原子である化合物を溶媒中でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱攪拌することでも得ることができる。
式(5)に示す化合物のうち、UがNOR10である化合物はUが酸素原子である化合物を溶媒中でH2NOR10又はその等価体を用い、必要に応じて酸又は塩基存在下、必要に応じて加熱攪拌することでも得ることができる。
式(6)に示す化合物のうち、Uが硫黄原子である化合物は、Uが酸素原子である化合物を溶媒中でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱攪拌することでも得ることができる。
(6)―IXで示される化合物は溶媒中でメタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用い、必要に応じて加熱攪拌することで−S−を−SO−及び−SO2−に変換することもできる。
(7)−I又は(7)−IIと(7)−IIIで示される有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機スズ化合物又は有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物を溶媒中で、必要に応じてテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム又は(1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム等の遷移金属触媒及び/又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、(7)−IV又は(7)−Vあるいはこれらの前駆体を得ることができる(工程(7)−1)。(例えば、遷移金属が招く有機合成(辻二郎著,1997年,(株)化学同人)、クロス−カップリングリアクションズ、ア プラクティカルガイド、シリーズ トピックス イン カレントケミストリ、Vol.219 宮浦憲夫著、スプリンガー(Cross-Coupling Reactions A Practical Guide,Series:Topics in Current Chemistry , Vol
.219, Miyaura, Norio, Springer)
(8)−I又は(8)−IIと対応するアルコール、チオールを溶媒中で必要に応じて触媒及び/又は水素化ナトリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、(8)−III又は(8)−IVあるいはこれらの前駆体を得ることができる(工程(8)−1)。
(8)−V又は(8)−VIと対応するアルキルハロゲン化合物、アルキルトリフレート又はアルコールを、溶媒中で、必要に応じて触媒及び/又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び/又は光延反応の条件下、必要に応じて加熱攪拌することにより、(8)−III又は(8)−IVあるいはこれらの前駆体を得ることができる(工程(8)−2)。
尚1H-NMRは300MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで使用した溶離液の組成は、体積比で示した。
LC/MS 条件1
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10/90→30/70)
LC/MS 条件2
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS 条件3
カラム:Waters Xterra MSC18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液(20/80→90/10)
LC/MS 条件4
カラム:Waters Xterra MSC18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液(15/85→85/15)
LC/MS 条件5
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10/90→30/70)
LC/MS 条件6
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS 条件7
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS 条件8
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(20/80→100/0)
LC/MS 条件9
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(40/80→100/0)
N-(ピリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン
1-(ピリジン-4-イル)エタンアミン
形状:淡黄色固形物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.56 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H).
2-[1-(ピリジン-4-イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオン
LC/MS:条件2 保持時間1.24分
LC/MS(ESI+(Electro Spray Ionization) m/z;253 [M+1]+
1-(ピリジン-4-イル)エタンアミン
LC/MS:条件2 保持時間1.03分
LC/MS(ESI+) m/z; 123 [M+1]+
(1R,2R,3R,5S)−N−メチルイソピノカンフェイルアミン
(1R,2R,3R,5S)−イソピノカンフェイルアミン(1.0 mL, 5.89 mmol)とトリエチルアミン(1.23 mL, 8.82 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に室温でクロロギ酸メチル(0.568 mL, 7.35 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。(1.11 g, 89%収率)
形状:無色油状物
(1R,2R,3R,5S)−N−メチルイソピノカンフェイルアミン
メチル(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イルカルバメート(555 mg, 2.63 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に室温でリチウムアルミニウムハイドライド(501 mg, 13.2 mmol)を加え、90℃で3時間還流した。放冷後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。(180 mg, 41%収率)
形状:無色油状物
(1R,2R,3S,5S)−イソピノカンフェイルアミン
(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−オール(500 mg, 3.24 mmol)、フタルイミド(525 mg, 3.57 mmol)、及びトリフェニルホスフィン(936 mg, 3.57 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 M in トルエン, 1.88 mL)を加え、室温で22時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層の溶媒を減圧留去した後、メタノール(10 mL)に溶かし、ヒドラジン・1水和物(1.00 mL, 32.1 mmol)を加えて15時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し目的物を得た。
形状:淡茶色油状物
LC/MS:条件2 保持時間0.80分
LC/MS(ESI+) m/z; 154 [M+1]+
(1S,2S,3R,5R)−イソピノカンフェイルアミン
形状:淡茶色油状物
LC/MS:条件2 保持時間0.81分
LC/MS(ESI+) m/z; 154 [M+1]+
3,4,4−トリメチルシクロヘキサ−2−エンアミン
形状:無色油状物
LC/MS:条件3 保持時間0.40分
LC/MS(ESI+) m/z; 140 [M+1]+
1−(ピリダジン−4−イル)エタンアミン 塩酸塩
4−ピリダジンカルボン酸(1.61g, 13.0mmol)、N−メチル−N−メトキシアミン 塩酸塩 (2.54g, 26.0 mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(6.23g, 32.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(触媒量)、及びトリエチルアミン(9.06mL, 65.0 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(16mL)を室温で3日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水及びクロロホルムを加え、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し目的物を得た。(94%収率)
形状:淡茶色油状物
LC/MS:条件7 保持時間0.71分
LC/MS(ESI+) m/z; 168 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:3.42 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.76 (dd, J = 5.4 and 2.0 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
1−(ピリダジン−4−イル)エタノン
N−メトキシ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(1.13g, 6.76mmol)のテトラヒドロフラン溶液(22mL)に、窒素気流下、0℃でメチルマグネシウムブロミド(10.1mL, 10.1mmol, 1Mジエチルエーテル溶液)を滴下し、1時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2→0/1)で精製し目的物を得た。(42%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.75分
LC/MS(ESI+) m/z; 123 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.70 (s, 3H), 7.86 (dd, J = 0.8 and 5.4 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
N−ヒドロキシ−1−(ピリダジン−4−イル)エタンイミン 塩酸塩
1−(ピリダジン−4−イル)エタノン(1.00g, 8.19mmol)とヒドロキシルアミン 塩酸塩(598mg, 8.60 mmol)のエタノール溶液(20mL)を90℃で10分攪拌した。反応終了後、減圧留去して、得られた反応粗物を次工程に用いた。
形状:茶色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.75分
LC/MS(ESI+) m/z; 138 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.69 (s, 3H), 7.86 (dd, J = 0.8 and 5.3Hz, 1H), 9.46 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H).
1−(ピリダジン−4−イル)エタンアミン 塩酸塩
N−ヒドロキシ−1−(ピリダジン−4−イル)エタンイミン 塩酸塩(1.48g, 8.53mmol)と10質量%パラジウム−炭素(0.15g)のエタノール溶液(30mL)を水素気流下、室温で1日攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して、得られた反応粗物を次工程に用いた。
形状:茶色無定形物
LC/MS:条件5 保持時間0.71分
LC/MS(ESI+) m/z; 124 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.56 (d, J = 7.0Hz, 3H), 4.52 (br d, J = 7.0Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.5 and 5.4Hz, 1H), 8.8-9.1 (br s, 3H), 9.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 2.5Hz, 1H).
rac−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.84 (s, 3H), 1.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 2.09-2.44 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.51(s, 1H)
rac−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール
また、水層を1M水酸化ナトリウム水溶液でpH=10にした後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して、2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミンを含む反応粗物を次工程に用いた。
rac−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール
収率:64%
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.90 (s, 3H), 1.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)
rac−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン
収率:9%
形状:黄色油状物
1−[3−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]メタンアミン
3−クロロ−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−カルボニトリル(103mg, 0.462mmol)のメタノール溶液(6mL)に、窒素気流下、10質量%パラジウム-炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過、減圧留去した。
得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。(99%収率)
形状:黄褐色無定形物
1H-NMR(CD3OD)
δ:3.02-3.06 (m, 4H), 3.84-3.89(m, 4H), 4.31(s, 2H), 7.49 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
rac−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−エン−2−イル)メチル メチル エーテル
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.84 (s, 3H), 1.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 2.09-2.44 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.77-3.79 (m, 2H), 5.48-5.50 (m, 1H)
4−(メトキシメトキシ)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3,1,1]ヘプト−2−エン
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.84 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.73 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.35 (brs, 1H), 4.70 ( dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 2H), 5.37 (brs, 1H)
5−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−2−オン
55%水素化ナトリウム(40 mg, 0.917 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)に、0℃で5−ヒドロキシ−2−アダマンタノン(100 mg, 0.602 mmol)とヨウ化メチル(750 μL, 12 mmol)を加え、50℃で8時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状:無色油状物
5−(メトキシメトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−2−オン
2―(1,3−ジオキソランー2―イル)−1−(ピリジン−4−イル)エタノール
4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.5 ml, 5.25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に(1,3−ジオキソランー2―イルメチル)マグネシウムブロミド(0.5M, 12.6 ml, 6.30 mmol)を加え、7時間加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。(124 mg, 13%)
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.00-2.10 (m, 2H), 3.70-4.06 (m, 4H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.90-5.06 (m,1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
参考合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第2表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第2表
────────────────────────────────────
参考
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間 備考
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
15 無色油状物 未精製
16 無色油状物 未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
参考合成例2に準じて合成したアミンの収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第3表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第3表
────────────────────────────────────
参考
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間 備考
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
17 橙色油状物 未精製
18 淡黄色油状物 未精製
19 橙色油状物 未精製
20 黄色油状物 未精製
21 橙色油状物 未精製
22 49 淡黄色油状物 3 127 − 0.44 未精製
23 淡黄色油状物 未精製
24 淡黄色油状物 未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
ケトン又はアルデヒドを用いて、参考合成例5に準じて合成したアミンの収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第4表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第4表
────────────────────────────────────
参考
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間 備考
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
25 無色油状物 未精製
26 淡黄色油状物 未精製
27 橙色油状物 未精製
28 橙色油状物 未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
ケトン又はアルデヒドを用いて、参考合成例7に準じて合成したアミンの収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第5表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第5表
────────────────────────────────────
参考
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間 備考
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
29 淡桃色油状物 3 159 0.27 未精製
30 橙色油状物 7 177 0.63 未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
参考合成例8に準じて合成したアミンの収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第6表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第6表
────────────────────────────────────
参考
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間 備考
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
31 赤色油状物 未精製
32 無色油状物 未精製
33 6 淡黄色油状物 7 184 1.12
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
参考合成例9に準じて合成したアミンの収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第7表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第7表
────────────────────────────────────
参考
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間 備考
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
34 99 淡黄色油状物 未精製
35 99 淡黄色油状物 未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
1−(ピリジン−4−イル)シクロプロパンアミン
形状:黄褐色無定形物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.19-1.24 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 6.9Hz, 2H), 8.42 (d, J = 6.9Hz, 2H)
3−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロプ−2−エン酸エチル
イソニコチノイル酢酸エチル(1.00g, 5.17mmol)、ギ酸アンモニウム(1.63g, 25.8mmol)のメタノール(10mL)溶液を、70℃で18時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。
形状:淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.2Hz, 2H), 8.69 (d, J = 6.2Hz, 2H)
3−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸エチル
3−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロプ−2−エン酸エチル(0.98g)のメタノール溶液(30mL)に、窒素気流下、10%パラジウム-炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。反応終了後、セライトでろ過し、減圧留去した。得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。(42%収率, 2工程)
形状:黄褐色無定形物
1H-NMR(DMSO-d6)
δ:1.09-1.12 (m, 3H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.45-8,48 (m, 2H)
rac−3−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−カルボニトリル
参考合成例8で得られたrac−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール(2.00 g, 9.33 mmol)とシリカゲル(2g)、及びピリジニウム クロロクロメート(4.00 g, 18.5mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)を室温で2時間攪拌した。反応終了後、セライトでろ過し減圧留去した。得られた反応残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→4/1)で精製し、反応粗物を得た。水素化アルミニウムリチウム(590 mg, 15.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に、得られた反応粗物(1.64g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を−10℃で滴下し、2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→5/1)で精製し目的物を得た。(52%収率、2工程)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.01-1.04 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 4.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)
rac−2−{2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
rac−2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オールを用いて、参考合成例2と同様にして合成した。(59%収率)
形状:無色油状物
δ:1.13 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.90-2.60 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.26 (s, 6H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.70-4.85 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H)
2−[2−(ヒドロキシメチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
反応終了後、減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して目的物を得た。(100%収率)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.11 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 2H), 4.73 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H)
3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−カルボアルデヒド
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.94 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.05-2.21 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 9.71 (s, 1H)
rac−3−アミノ−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−カルボニトリル
rac−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−カルボアルデヒド(100 mg, 0.336 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(28 mg, 0.403mmol)のギ酸溶液(0.5mL)を110℃で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応粗物を得た。得られた反応粗物のメタノール溶液(3mL)にヒドラジン一水和物(52μL)を加え、室温で一日攪拌した。反応溶液を減圧留去し、エタノール(10mL)を加え、7時間加熱還流した。反応終了後、減圧留去して、得られた固形物をジイソプロパノールで洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状:黄色油状物
rac−2−(ジフルオロメチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン
形状:橙色油状物
参考合成例41
2−アミノトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オール
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.60 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 6.14 (bs, 2H)
2−オキサ−4−アザテトラシクロ[6.3.1.16,10.01,5]トリデカン−3−オン
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.18 分
LC/MS(ESI+) m/z; 194[M+1]+
2−アミノトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オール
2−オキサ−4−アザテトラシクロ[6.3.1.1〜6,10〜.0〜1,5〜]トリデカン−3−オン(76 mg, 0.395 mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1mL)に、5M−水酸化カリウム水溶液(1mL)を加え、70℃で一日攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して目的物を得た。(70%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.53 分
LC/MS(ESI+) m/z; 168[M+1]+
2−(アミノメチル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−2−オール
2−アダマンタノン(1.50 g, 10.0mmol)、ヨウ化亜鉛(960 mg, 3.01mmol)とトリメチルシリルシアニド(1.20 g, 12.1mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)を室温で一日攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、反応粗物を得た。水素化アルミニウムリチウム(750 mg, 19.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に、得られた反応粗物(2.31g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を室温で滴下し、70℃で5時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムと少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトでろ過し、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.50-1.60 (m, 2H), 1.60-1.90(m, 10H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.87 (s, 2H)
2−(アミノメチル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−2−オール
(1R,2R,5S)−3−(アミノメチル)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3,1,1]ヘプタン−3−オールを用いて参考合成例42と同様にして合成した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間0.90 分
LC/MS(ESI+) m/z; 184[M+1]+
2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−アミン
4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.5 mL, 5.25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 6.3 mL, 6.3 mmol)を加え、0℃で4時間攪拌した後、イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(0.98 M, 6.3 mL, 6.3mmol)を加え、室温で、16時間攪拌した。反応終了後、1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層に1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をセライトでろ過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状:茶色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H),1.74(ddd, J = 6.9, 6.6, 6.3 Hz 1H), 3.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8, 2H), 8.39 (d, J = 4.8, 2H)
1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−アミン
2−[1−(5−ブロモピリミジン−4−イル)プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.5-2.8 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 5.7 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H)
2−[1−(ピリミジン−4−イル)プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
2−[1−(5−ブロモピリミジン−4−イル)プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン(568 mg, 1.64 mmol)、トリエチルアミン(1.64 mmol, 0.228 mL)、10% パラジウム−炭素(50wt%、100 mg)のメタノール溶液を水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。反応溶液をセライトでろ過、減圧濃縮した後、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、目的物を得た。(292 mg, 66%収率)
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30-2.70 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 5.7 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)
1-(ピリミジン-4-イル)プロパン-1-アミン
2−[1−(ピリミジン−4−イル)プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン (292 mg, 1.09 mmol)のメタノール溶液(2 mL)に室温でヒドラジン一水和物(153 μL, 3.15 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(84%収率)
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H)
1−(ピリミジン−4−イル)エタノール
アセトアルデヒドを用い、参考合成例45と同様に合成した。
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H),8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H)
(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミン
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間1.98分
LC/MS(ESI+) m/z; 244 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:4.23 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H)
(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミン
2−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(122 mg, 0.50 mmol)のメタノール溶液(1 mL)に室温でヒドラジン一水和物(122 μL, 2.50 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(98%収率)
形状:無色液体
1H-NMR(CDCl3)
δ:4.10 (s, 3H), 4.17 (s, 2H)
(5−ブロモピリミジン−4−イル)メタンアミン
性状:黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.65 (s, 3H), 8.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)
2−[(5−ブロモピリミジン−4−イル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
性状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.71分
LC/MS(ESI+) m/z; 317, 319 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:5.06 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
(5−ブロモピリミジン−4−イル)メタンアミン
2−[(5−ブロモピリミジン−4−イル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンを用いて、参考合成例47と同様にして目的物を得た。(収率100%)
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:4.06 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)
(5−メチルピリミジン−4−イル)メタンアミン
性状:褐色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.20分
LC/MS(ESI+) m/z; 254 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.41 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)
(5−メチルピリミジン−4−イル)メタンアミン
2−[(5−メチルピリミジン−4−イル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンを用いて、参考合成例45と同様にして目的物を得た。(収率100%)
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.26 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)
(S)−1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.16 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.60 (s, 2H)
(S)−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.65-2.89 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.70-3.90 (m, 1H)
(S)−1−メトキシ−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.44 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H)
(S)-1-メトキシ-3-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)プロパン-2-オール
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.60-2.80 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H)
1−(ピリダジン−4−イル)プロパン−1−アミン
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間4.30分
LC/MS(ESI+) m/z; 336, 338 [M+1]+
2−[1−(ピリダジン−4−イル)プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:3)で精製し、目的物を得た。(294 mg, 28%収率 2段階)
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間4.30分
LC/MS(ESI+) m/z; 268 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 5.7 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 9.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)
1−(ピリダジン−4−イル)プロパン−1−アミン
2−[1−(ピリダジン−4−イル)プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン (91.8 mg, 0.34 mmol)のメタノール溶液(1 mL)に室温でヒドラジン一水和物(83 μL, 1.7 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(100%収率)
性状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)
(3−メトキシピリダジン−4−イル)メタンアミン
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:4.20 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
(3−メトキシピリダジン−4−イル)メタンアミン
2−[(3−メトキシピリダジン−4−イル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンを用いて、参考合成例54と同様に合成した。(96%収率)
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:3.84 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
4−[アミノメチル]ピリダジン−3[2H]−オン
形状:無色固体
1H-NMR(DMSO-d6)
δ:4.58 (s, 2H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 13.2 (s, 1H)
4−(アミノメチル)ピリダジン−3(2H)−オン
参考合成例57
4−(アミノメチル)2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
性状:黄色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.05分
LC/MS(ESI+) m/z; 270 [M+1]
1H-NMR(CDCl3)
δ:3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H)
4−(アミノメチル)2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
2−[(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)メチル]イソインドリン-1,3-ジオンを用いて、参考合成例56と同様に合成した。(100%収率)
性状:無色無定形物
1H-NMR(CDCl3)
δ:3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H)
[5−ブロモ−4−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.76分
LC/MS(ESI+) m/z; 396, 398 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 394, 396 [M-1]−
[5−ブロモ−4−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
エチル[5−ブロモ−4−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]アセテートを用い、合成例1と同様にして合成した。
収率:100%
形状:無色無定形物
[5−クロロ−4−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
収率:61%(2段階)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.20分
LC/MS(ESI+) m/z; 324, 326 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 322, 324 [M-1]−
[5−クロロ−4−(1−アダマンタンアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
[5−クロロ−4−(2−アダマンタンアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
2−アダマンタミンを用い、参考合成例58と同様の方法で合成した。
収率:65%(2段階)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.20分
LC/MS(ESI+) m/z; 338, 340 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 336, 338 [M-1]−
[5−クロロ−4−{[(1S,2S,3R,5S)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
(1S,2S,3R,5S)−3−アミノ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オールを用い、合成例1と同様の方法で合成した。
収率:51%(2段階)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.85分
LC/MS(ESI+) m/z; 356, 358 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 354, 356 [M-1]−
[4−(ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルアミノ)−5−クロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−アミンを用い、参考合成例58と同様の方法で合成した。
収率:49%(2段階)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.08分
LC/MS(ESI+) m/z; 326, 328 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 324, 326 [M-1]−
[4−(ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルアミノ)−5−ブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−アミンを用い、参考合成例58と同様の方法で合成した。
収率:58%(2段階)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.08分
LC/MS(ESI+) m/z; 370, 372 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 368, 370 [M-1]−
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸を用い、合成例48と同様の方法で合成した。
収率:36%
形状:茶色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間0.90分
LC/MS(ESI+) m/z; 429, 431, 433 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 427, 429, 431 [M-1]−
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド
(3−メチルピリジン−4−イル)メタンアミンを用い、合成例48と同様の方法で合成した。
収率:25%
形状:茶色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.90分
LC/MS(ESI+) m/z; 415, 417, 419 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 413, 415, 417 [M-1]−
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸を用い、合成例48と同様の方法で合成した。
収率:9%
形状:淡茶色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.90分
LC/MS(ESI+) m/z; 313, 315 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 311, 313 [M-1]−
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド
1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−アミンを用い、参考合成例67と同様の方法で合成した。
収率:45%
形状:茶色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間0.87分
LC/MS(ESI+) m/z; 341, 343 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 339, 341 [M-1]+
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸を用い、参考合成例66と同様の方法で合成した。
収率:39%
形状:茶色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.84分
LC/MS(ESI+) m/z; 327, 329 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 325, 327 [M-1]−
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)エチル]アセトアミド
1−(ピリジン−4−イル)エチルアミンを用い参考合成例67と同様の方法で合成した。
収率:59%
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.64分
LC/MS(ESI+) m/z; 327, 329, 331 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 325, 327, 329 [M-1]+
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[(1R)−1−(ピリジン−4−イル)エチル]アセトアミド
(1R)−1−(ピリジン−4−イル)エチルアミンを用い参考合成例67と同様の方法で合成した。
収率:67%
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間0.64分
LC/MS(ESI+) m/z; 327, 329, 331 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 325, 327, 329 [M-1]+
(5−メチルピリダジン−4−イル)メタンアミン
3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジンと2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)酢酸を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。
形状:無色油状物
LC/MS:条件7、 保持時間2.81分
LC/MS(ESI+) m/z; 254 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.52 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.76-7.80(m, 2H), 7.87-7.91(m, 2H),8.98(s, 1H), 9.05 (s, 1H).
(5−メチルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2-[(5−メチルピリダジン−4−イル)メチル]-1Hイソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、参考合成例54と同様にして合成した(6%収率、3段階)。
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.34 (s, 3H), 3.95(s, 2H),8.93(s, 1H), 9.17 (s, 1H).
(3−クロロピリダジン−4−イル)メタンアミン
2-[(3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)メチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.1g、4.27mmol)を塩化ホスホリル(10ml)と混合し、1時間沸騰するまで加熱した。反応終了後、塩化ホスホリルは減圧留去した。得られた残渣はクロロホルムと水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、目的物を得た。(89%収率)
形状:無色油状物
LC/MS:条件7、 保持時間3.33分
LC/MS(ESI+) m/z; 274、276 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:4.97 (s, 2H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz,1H), 7.82(m, 2H), 7.93(m, 2H),9.05((d, J = 4.2 Hz,1H).
(3−クロロピリダジン−4−イル)メタンアミン
2-[(3−クロロピリダジン−4−イル)メチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(136.9mg,0.5mmol)を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。
(90%収率)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:4.00(s, 2H), 7.86(d, J = 4.2 Hz,1H ),9.04(d, J = 4.2 Hz,1H).
(3−メチルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2-[(3−クロロピリダジン−4−イル)メチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(136.5mg,0.5mmol)を用いて、参考合成例49と同様にして合成した。
(94.6mg,75%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7、 保持時間2.55分
LC/MS(ESI+) m/z; 254[M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.88(s,3H),4.87 (s, 2H), 7.26 (d, J = 4.8Hz,1H), 7.79(m, 2H), 7.92(m,2H),7.93(m, 2H),9.00((d, J = 4.28Hz,1H).
(3−メチルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2-[(3−メチルピリダジン−4−イル)メチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(108.8mg,0.43mmol)を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。
得られた粗製物は次反応工程に用いた。(100%収率)
4−(アミノメチル)−N,N-ジメチルピリダジン−3−アミン
2-[(3−クロロピリダジン−4−イル)メチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(136.8mg,0.5mmol)と50質量%メタノールアミン水溶液(1mL)を反応管に封入し、150℃で撹拌、超音波照射を20分間行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。反応残渣を4M塩酸/1,4−ジオキサン溶液(5mL)と混合し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルとクロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物を得た。(79.6mg,56%収率)
形状:黄色固体
LC/MS:条件7、 保持時間3.53分
LC/MS(ESI+) m/z; 283[M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:3.07(s,6H),4.87 (s, 2H), 6.95(d, J = 4.8Hz,1H), 7.79−7.81(m,2H), 7.90−7.94(m,2H),8.69(d, J = 4.8Hz,1H).
4−(アミノメチル)−N,N-ジメチルピリダジン−3−アミン
2−{[3−(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−イル]メチル}-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(79.6mg,0.28mmol)を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。(100%収率)
1−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)エタンアミン
3−クロロ−6−メトキシピリダジンと2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン酸を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。(91%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7、 保持時間4.01分
LC/MS(ESI+) m/z; 318,320[M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:3.22(d, J = 7.2Hz,3H),4.06 (s, 3H), 5.62(q, J = 7.2Hz,1H),7.56(s, 1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85(m,2H).
1−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)エタンアミン
2-[1−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)エチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、参考合成例54と同様にして合成した。(92%収率)
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.37(d, J = 7.2Hz,3H),4.15 (s, 3H), 4.35(q, J = 7.2Hz,1H),7.50(s, 1H).
1−(3−クロロピリダジン−4−イル)エタンアミン
2-[1−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)エチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、参考合成例56と同様にして合成した。
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.78(d, J = 6.9Hz,3H), 5.62(q, J = 6.9Hz,1H),7.38 (s, 1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85(m,2H),11.02(brs, 1H).
2-[1−(3−クロロピリダジン−4−イル)エチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
2-[1−(6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオン(933mg,3.07mmol)、トリエチルアミン(0.43mL,3.07mmol)、及び10%パラジウム−炭素(50wt%,100mg)をテトラヒドロフラン(10mL)中、水素雰囲気下(1atm)、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。反応残渣を塩化ホスホリル(10mL)と混合し、1時間加熱還流した。反応終了後、塩化ホスホリルを減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、目的物を得た。(543mg,62%収率、2段階)
形状:淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.87(d, J = 7.2Hz,3H), 5.73(q, J = 7.2Hz,1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85(m,2H), 7.83(d, J = 4.8Hz,1H), 9.16(d, J = 4.8Hz,1H).
1−(3−クロロピリダジン−4−イル)エタンアミン
2-[1−(3−クロロピリダジン−4−イル)エチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(50.3mg,0.175mmol)を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。(100%収率)
(3−イソプロピルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2-[(3−クロロピリダジン−4−イル)メチル]-1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(137mg,0.5mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキソボロラン(252mg,0.28mL,1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.8mg,0.05mmol)、及び炭酸ナトリウム(106mg,2.00mmol)を水(0.2mL)と1,4−ジオキサン(0.9mL)と混合し、110℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣を4M塩化水素/1,4−ジオキサン(5mL)と混合し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水と混合し、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製した。得られた無色固体(76mg)と10%パラジウム−炭素(50wt%,100mg)をメタノール(5mL)中、水素雰囲気下(1atm)、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、目的物を得た。(76.3mg,54%収率)
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.49(d, J = 6.6Hz,6H), 3.555(sept, J = 6.6Hz,1H), 4.94(s,2H),7.23(d, J = 4.8Hz,1H), 7.79(m, 2H), 7.92(m, 2H), 8.98(d, J = 4.8Hz,1H).
(3−イソプロピルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2−{[3−(プロパン−2−イル)ピリダジン−4−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(50.3mg,0.175mmol)を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。(100%収率)
1−(3−メトキシピリダジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩
1−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)エタンアミン(67.3mg,0.36mmol)と10%パラジウム−炭素(50wt%,100mg)をメタノール(5mL)中、水素雰囲気下(1atm)、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
1−[3−(メチルスルホニル)ピリジン−4−イル)メタンアミン塩酸
3,5−ジクロロイソニコチノニトリル(346mg,2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に0℃でナトリウムチオメトキシド(141mg,2mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、目的物を得た。(92mg,25%収率)
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ: 2.67(s,3H), 8.47(s, 1H), 8.50(s, 1H).
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピリジン−4−カルボニトリル
3−クロロ−5−(メチルチオ)イソニコチノニトリル(92mg,0.5mmol)をクロロホルム(5mL)中、60℃で、m−クロロ過安息香酸(65%,265mg,1mmol)と3時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物は室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物を得た。(97mg,90%収率)
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ: 3.35(s,3H), 9.09(s, 1H), 9.26(s, 1H).
1−[3−(メチルスルホニル)ピリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩
1−[5−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩
3−クロロ−4−シアノ−5−メチルスルホニル−ピリジン(97.2mg,0.449mmol)と10%パラジウム−炭素(50wt%,20mg)をメタノール(5mL)中、水素雰囲気下(1atm)、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ過液を減圧濃縮し、1−[3−(メチルスルホニル)ピリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩と1−[5−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩の混合物を得た。混合物は次反応工程に用いた。
(3−クロロ−6−メチルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン酸を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。(16%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7、 保持時間4.08分
LC/MS(ESI+) m/z; 322,324,326[M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.86(d, J = 6.9Hz,3H),4.06 (s, 3H), 5.68(q, J = 6.9Hz,1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85(m,2H).
2−[1−(3−クロロ−6−メチルピリダジン−4−イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオン
2−[1−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオン(161mg,0.5mmol)、トリメチルボロキシン(0.209mL,1.5mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(35.1mg,0.05mmol)及び炭酸カリウム(82.9mg,0.6mmol)を水(0.2mL)及び1,4−ジオキサン(0.9mL)と混合し、110℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を4Mの塩化水素/1,4−ジオキサン(10mL)と混合し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水と混合し、クロロホルムで抽出を行い、抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。
得られた残渣は分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、目的物を得た。(29mg,19%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7、 保持時間4.08分
LC/MS(ESI+) m/z; 302,304[M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.86(d, J = 7.2Hz,3H),2.75(s,1H),5.69(q, J = 7.2Hz,1H), 7.64(s,1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85(m,2H).
(3−クロロ−6−メチルピリダジン−4−イル)メタンアミン
2−[1−(3−クロロ−6−メチルピリダジン−4−イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオンを用いて、参考合成例54と同様にして合成した。(91%収率)
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.40(d, J = 6.6Hz,3H),2.70(s,1H),4.42(q, J = 6.6Hz,1H), 7.60(s,1H).
1−(ピリダジン−4−イル)ブタン−1−アミン
2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン酸を用いて、参考合成例54と同様にして合成した。(12%収率、2段階)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.99(t, J = 7.2Hz,3H),1.36(m,2H),2.10−2.25(m,2H), 2.50−2.70(m,1H), 5.36(dd, J = 6.0Hz,J = 7.2Hz,1H), 7.62(m,1H), 7.71−7.78(m, 2H), 7.84−7.89(m,2H),9.16(d, J = 5.1Hz,1H),9.29(s,1H).
1−(ピリダジン−4−イル)ブタン−1−アミン
2−[1−(ピリダジン−4−イル)ブチル]イソインドリン−1,3−ジオンを用いて、参考合成例54と同様にして合成した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
(100収率)
アミン類は参考合成例2と同様にして合成し、得られたアミン類の形状、収率、これらのLC/MS条件、観測ピーク及び保持時間は第8表に示す。備考欄の「粗製物」とは、精製せずに反応粗製物を次反応工程に用いたことを意味する。
1−(3−メチルピリジン−4−イル)エタノール
3−クロロピリジン−4−アルデヒド(141.6mg,1.00mmol),トリメチルボロキシン(278.4μL,2.00mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(81.6mg,0.10mmol)及び炭酸カリウム(414.6mg,3.00mmol)を水(0.2mL)及び1,4−ジオキサン(1.8mL)と混合し、110℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた目的物を含有する粗製物は次反応工程に用いた。(594.7mg)
1−(3−メチルピリジン−4−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(6mL)中の3−メチルピリジン−4−アルデヒド(310.6mg,1.00mmol)をメチルマグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中0.98M,4.74mL,4.65mmol)と−78℃で混合し、ゆっくりと室温まで昇温し、16時間攪拌した。反応終了後、反応溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。(310.6mg)
1−(3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)エタノール
2−フルオロ4−ピリジンメタノール(508.5mg,4.00mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロライド(1.21g,8.00mmol)及びイミダゾール(1.09g,16.00mmol)をジクロロメタン(10mL)中で、1時間室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、得られた有機層は飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、目的物を得た。(785.2mg,81%収率)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.01(s,6H), 0.83(s,9H), 4.60(s,2H),6.80(s,1H), 6.97(d, J = 5.3Hz, 1H), 8.02(d, J = 5.3Hz,1H).
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−クロロ−2−フルオロピリジン
4−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロピリジン(469.1mg,1.94mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)をリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中1.08M,2.16mL,2.33mmol)と氷冷下で混合した。反応混合物は0℃で1時間撹拌し、その後、ヘキサクロロエタン(840.0mg,3.50mmol)中に加え、室温までゆっくり昇温し、12時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、有機層は飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1から5/1)で精製し、目的物を得た。(157.7mg,30%収率)
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.01(s,6H), 0.83(s,9H), 4.65(s,2H), 7.29(d, J = 5.1Hz, 1H), 7.95(d, J = 5.1Hz,1H).
3−(クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)メタノール
4−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)―3−クロロ−2−フルオロピリジン(194.1mg,0.71mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)をテトラ−n-ブチルアンモニウムフロライド(テトラヒドロフラン中1.0M,0.85mL,0.85mmol)と氷冷下で混合し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1から2:1,酢酸エチル/メタノール=20/1から4/1)で精製し、目的物を得た。(99.1mg,86%収率)
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 4.86(s,2H), 7.46(d, J = 4.6Hz, 1H), 8.12(d, J = 4.6Hz,1H).
3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−カルボアルデヒド
3−(クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)メタノール(99.1mg,0.61mmol)のクロロホルム溶液(4mL)に二酸化マンガン(308.6mg,3.55mmol)と混合し、80℃で一日撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、セライトでろ過し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。(56.1mg)
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 7.64(d, J = 5.0Hz, 1H), 8.28(d, J = 5.0Hz,1H),10.5(s,1H).
1−(3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(2mL)中の3−クロロ−2−フルオロピリジル−4−アルデヒド(56.1mg,0.35mmol)をメチルマグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中0.98M,1.13mL,1.05mmol)と−78℃で混合し、その後撹拌しながら、16時間かけてゆっくり室温まで温めた。反応終了後、反応溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。(64.7mg)
形状:淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.49(d, J = 6.3Hz, 1H),5.27(q, J = 6.3Hz, 1H), 7.49(d, J = 5.1Hz,1H), 8.08(d, J = 5.1Hz,1H),10.5(s,1H).
ビシクロ[3,3,1]ノナン−3−アミン
エタノール(3mL)中のビシクロ[3,3,1]ノナ−6−エン−3−アミン(100mg,0.729mmol)に10%パラジウム−炭素(10mg)を窒素気流下で加え、反応溶液を室温、水素気流下で一日撹拌した。反応終了後、反応溶液はセライトでろ過し、ろ液を減圧で留去した。更なる精製をすることなく、得られた反応残渣は次反応工程に用いた。(98.5mg)
形状:無色固体
1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン
4−ピラゾールカルボン酸(150mg、1.34mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(261.4mg、2.68mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(513.8mg,2.68mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールイミダゾール無水物(54.2mg,0.40mmol)及びトリエチルアミン(0.38mL、2.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を一日撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。(142.7mg)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 2.89(s, 3H),2.96(s,3H),8.03(s,1H), 8.13(s,1H).
N−メトキシ−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(142.7mg、2.68mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(0.47mL、2.68mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.94mL、5.36mmol)と混合し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、目的物を得た。(325.8mg,85%収率)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.01(s,9H),0.89−0.97(m,2H),3.32(s,3H),3.54−3.68(m,2H),3.70(s,3H),5.42(s,2H),7.99(s,1H)、8.09(s,1H).
1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン
テトラヒドロフラン(2mL)中のN−メトキシ−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(325.8mg,1.14mmol)をメチルマグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中0.98M,4.32mL,4.23mmol)と氷冷下で混合し、室温までゆっくり昇温し、16時間攪拌した。反応終了後、反応溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1から酢酸エチル/MeOH=20/1)で精製し、目的物を得た。(89.9mg,33%収率)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.01(s,9H),0.97(t, J = 5.1Hz, 2H),2.46(s,3H),3.61(t, J = 5.1Hz, 2H),5.46(s,2H),7.95(s,1H)、8.09(s,1H).
1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタノール
メタノール(2mL)中の1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(39.7mg,0.17mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(12.5mg,0.34mmol)と混合し、室温で90分撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。(43.7mg)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.01(s,9H),0.92(t, J = 5.1Hz, 2H), 1.54(d, J = 6.6Hz, 3H),3.58(t, J = 5.1Hz, 2H),4.87−4.97(m,1H),5.41(s,2H),7.54−7.56(m,2H).
1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン
1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタノールを用いて、参考合成例2と同様にして合成した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
形状:無色油状物
4−ブロモ−2−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−3(2H)−オン
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間4.07分
LC/MS(ESI+) m/z; 326, 328 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.95 (d, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
エチル 2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
形状:淡茶色油状物
LC/MS:条件2 保持時間3.63分
LC/MS(ESI+) m/z; 412, 414 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 410, 412 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m,1 H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.54 (s, 1H).
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸
エチル 2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−}(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート(646 mg, 1.57 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液(6.5 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(4.71 mL, 4.71 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し目的物を得た。(567 mg, 94 %収率)
形状:淡黄色固形物
LC/MS:条件3 保持時間4.12分
LC/MS(ESI+) m/z; 384, 386 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 382, 384 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.70-1.80 (m,1 H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H).
4−ブロモ−2−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−3(2H)−オン
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸 (30 mg, 0.078 mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(22 mg, 0.117 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 無水物(16 mg, 0.117 mmol)、及びトリエチルアミン(16μL, 0.117 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.3 mL)にモルホリン(10μL, 0.117 mmol)を加え室温で5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=1/1)で精製し目的物を得た。(20 mg, 57%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間4.18分
LC/MS(ESI+) m/z; 453, 455 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 451, 453 [M-1]-
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第9表に示す。
第9表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
2 39 無色固体
3 97 淡黄色固体 3 499/501 497/499 4.35
4 100 淡黄色固体 3 439/441 437/439 4.59
5 73 淡黄色固体 3 459/461 457/459 4.70
6 84 無色固体 3 487/489 485/487 4.70
7 77 無色固体 3 552/554 550/552 4.72
8 70 無色固体 3 441/443 439/441 4.14
9 19 淡黄色固体 3 474/476 472/474 3.52
10 77 淡黄色固体 3 497/499 495/497 4.62
11 86 淡黄色固体 3 479/481 477/479 4.84
12 70 無色固体 3 474/476 472/474 0.50
13 86 無色固体 3 474/476 472/474 3.79
14 89 無色固体 3 475/477 473/475 4.12
15 84 無色固体 3 488/490 486/488 3.54
16 81 黄色固体 2 520/522 518/520 2.30
17 40 無色固体 2 529/531 527/529 2.47
18 71 茶色固体 2 499/501 497/499 3.20
19 66 淡黄色油状物 2 423/425 421/423 3.20
20 16 淡黄色油状物 2 496/498 494/496 2.30
21 70 黄色固体 2 467/469 465/467 3.17
22 34 淡黄色油状物 2 494/496 492/494 2.30
23 55 黄色固体 2 487/489 485/487 3.59
24 48 無色固体 2 451/453 449/451 3.48
25 48 淡黄色油状物 3 460/462 458/460 4.40
26 50 濃緑色固体 3 460/462 458/460 3.77
27 65 黄色油状物 3 563/565 561/563 5.03
28 100 黄色固体 2 501/503 499/501 3.69
29 92 黄色油状物 3 463/465 461/463 3.67
30 12 黄色油状物 3 515/517 513/515 5.14
31 93 淡黄色固体 3 451/453 − 4.52
32 100 淡黄色固体 3 − 517/519 5.09
33 63 黄色油状物 3 517/519 515/517 4.99
34 13 黄色無定形物 3 503/505 501/503 4.65
35 68 茶色固体 3 544/546 542/544 4.42
36 42 黄色固体 3 475/477 473/475 4.57
37 63 黄色無定形物 3 529/531 527/529 3.70
38 61 無色無定形物 2 514/516 512/514 2.37
39 18 淡黄色固体 3 488/490 486/488 3.54
40 27 黄色無定形物 3 569/571 567/569 4.67
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
3−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(1−フェニルエチル)プロパンアミド
形状:淡茶色油状物
LC/MS:条件1 保持時間4.75分
LC/MS(ESI+):426, 428 [M+1]+
LC/MS(ESI-):424, 426 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.25 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.27(s, 3H),1.68-1.75 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.15 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H).
3−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}プロパン酸
形状:黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.20分
LC/MS(ESI+):398, 400 [M+1]+
LC/MS(ESI-):396, 398 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H),1.68-1.76 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz,2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
3−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(1−フェニルエチル)プロパンアミド
形状:黄色油状物
LC/MS:条件3 保持時間4.67分
LC/MS(ESI+): 501, 503 [M+1]+
LC/MS(ESI-): 499, 501 [M-1]-
合成例41に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第10表に示す。
第10表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
42 89 黄色油状物 7 437/439 435/437 3.15
43 82 黄色油状物 3 488/490 486/488 3.4
44 63 黄色油状物 3 474/476 472/474 3.73
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
4−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)ブタンアミド
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間3.74分
LC/MS(ESI+):440, 442 [M+1]+
LC/MS(ESI-):438, 440 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H),1.67-1.77 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz,2H),2.45-2.55 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
4−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}ブタン酸
エチル 4−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}ブタネート(454 mg, 0.981 mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4.5 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(2.06 mL, 2.06 mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(182 mg, 64%収率)。
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間4.35分
LC/MS(ESI+):412, 414 [M+1]+
LC/MS(ESI-):410, 412 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H),1.67-1.76 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz,2H),2.45-2.55 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
4−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)ブタンアミド
形状:淡黄色固形物
LC/MS:条件3 保持時間3.67分
LC/MS(ESI+): 502, 504 [M+1]+
LC/MS(ESI-): 500, 503 [M-1]-
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)プロパンアミド
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件2 保持時間3.82分
LC/MS(ESI+):426, 428 [M+1]+
LC/MS(ESI-):424, 426 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H×1/2), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H×1/2), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.65 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H×1/2), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H×1/2), 7.59 (s, 1H).
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}プロパン酸
形状:黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.35分
LC/MS(ESI+):398, 400 [M+1]+
LC/MS(ESI-):396, 398 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.41-5.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H).
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)プロパンアミド
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間2.25分
LC/MS(ESI+): 486, 488 [M+1]+
LC/MS(ESI-): 488, 490 [M-1]-
4―ブロモ−2−[2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−(5− [(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド (35 mg, 0.073 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1 mL)に氷冷下でボラン-テトラヒドロフラン錯体 (テトラヒドロフラン中1.13M , 78 μL, 0.088 mmol)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応終了後、飽和飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(32 mg, 92%収率)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.34分
LC/MS(ESI+):458, 460 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
2−[5−ブロモ−4−{1,1,3,3−テトラメチルブチルアミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
4,5−ブロモピリダジン−3(2H)−オン(5.0 g, 19.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50 mL)にブロモ酢酸エチル(3.28 mL, 29.5 mmol)、及び炭酸カリウム(4.08 g, 29.5 mmol)を加え、80℃で1時間40分攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回、飽和食塩水で1回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し目的物を得た。(7.42g, 100%収率)
形状:茶色固形物
LC/MS:条件3 保持時間1.67分
LC/MS(ESI+) m/z; 341, 343 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.83 (s, 1H).
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸
エチル 2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート
(6.01g, 17.7 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液(60 mL)に1 M水酸化ナトリウム(53.1 mL, 53.1mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M水酸化ナトリウムで2回抽出した。得られた水層を1M塩酸でpH 1にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。(5.30 g, 88%収率)
形状:茶色固形物
1H-NMR(DMSO-d6)
δ: 4.82 (s, 2H), 8.21 (s, 1H).
2−{4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸(1.48 g, 4.35 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に室温でN,N-ジメチルホルムアミド(1 滴)、及びオキザリルクロリド(570 μL, 6.53 mmol)を加え室温で30分間攪拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、4−ピコリルアミン(538 μL, 5.22 mmol)、トリエチルアミン(1.22 mL, 8.70 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に滴下して室温で30分間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた固体を2-プロパノール−ヘキサン混合溶媒で洗浄し目的物を得た。(572 mg, 33%収率)
形状:淡灰色固形物
1H-NMR(DMSO-d6)
δ: 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
LC/MS:条件3 保持時間0.45分
LC/MS(ESI+) m/z; 401, 403, 405 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 399, 401, 403 [M-1]-
2−[5−ブロモ−4−{1,1,3,3−テトラメチルブチルアミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(50 mg, 124 μmol)のジオキサン−水混合溶液(1:1、2 mL)にトリエチルアミン(52 μL, 372 μmol)、及び2,5,5−トリメチルヘキサン−2−アミン(16 mg, 112 μmol)を加え、90℃で26時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和食塩水を加えクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(13 mg, 25%収率)
形状:無色固形物
LC/MS:条件4 保持時間1.85分
LC/MS(ESI+) m/z; 450, 452[M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 448, 450[M-1]-
合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第11表に示す。
第11表
───────────────────────────────――───
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
──────────────────────────────―──―──
49 40 無色固体 3 434/436 2.55
50 10 無色固体 2 474/476 472/474 2.13
51 15 無色固体 3 472/474 2.70
52 15 無色固体
53 23 淡黄色固体 2 500/502 2.34
54 31 無色固体 2 474/476 472/474 2.13
55 42 無色固体 3 408/410 2.27
56 39 無色固体 3 474/476 2.85
57 29 無色固体 3 420/422 2.35
58 12 無色固体
59 38 無色固体 2 436/438 434/436 2.04
60 47 無色固体 3 486/488 484/486 3.63
61 28 無色無定形物 3 474/476 472/474 3.50
62 56 淡黄色固体 4 476/478 474/476 2.04
63 43 無色固体 4 436/438 434/436 0.31
64 57 黄色固体 4 422/424 420/422 0.35
65 40 淡黄色固体 2 562/564 560/562 3.95
66 55 無色固体 3 506/508 504/506 4.49
67 32 淡黄色固体 4 435/437 433/435 0.26
68 36 淡黄色固体 4 488/490 0.35
69 23 無色固体 2 474/476 472/474 2.16
70 59 茶色固体
71 62 黄色固体
72 52 黄色固体 4 410/412 408/410 0.34
73 54 無色固体 2 488/490 486/488 2.52
74 38 無色固体 4 472/474 470/472 1.89
75 43 無色固体 4 462/464 460/462 1.93
─────────────────────────────────―──
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
1−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-イソプロピルメタンスルホンアミド
形状:無色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.50分
LC/MS(ESI+):461, 463 [M+1]+
LC/MS(ESI-):459, 461 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27(d, J = 6.6 Hz, 3H×2), 1.28 (s, 3H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.70 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81-3.92 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H).
4−ブロモ−2−シクロペンチル−5―{(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
4−ブロモ−5―{(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(30 mg, 0.092 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.9 mL)に室温でブロモシクロペンタン (20 mg, 0.138 mmol)、及び炭酸カリウム(19 mg, 0.138 mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。放冷後、濃縮し、水を加え酢酸エチルで3回抽出、得られた有機層をシリカゲルろ過、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=1/1)で精製し目的物を得た。(25 mg, 67%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間5.22分
LC/MS(ESI+):394, 396 [M+1]+
LC/MS(ESI-):392, 394 [M-1]-
合成例77に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第12表に示す。
第12表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
78 41 淡赤色固体 3 456/458 454/456 4.90
79 49 淡黄色固体 3 504/506 502/504 4.80
80 47 無色油状物 3 412/414 410/412 4.84
81 47 無色油状物 3 460/462 458/460 5.00
82 100 無色無定形物 3 469/471 467/469 5.03
83 49 淡茶色油状物 3 410/412 408/410 5.42
84 39 淡茶色無定形物 3 515/517 513/515 5.18
85 60 無色無定形物 3 395/397 4.15
86 58 無色無定形物 3 513/515 511/513 4.90
87 36 無色無定形物 3 417 415/417 4.30
88 23 淡黄色固体 3 542/544 540/542 4.64
89 55 無色無定形物 3 478/480 476/478 4.87
90 34 黄色油状物 3 469/471 467/469 4.84
91 60 淡黄色油状物 3 480/482 478/480 5.27
92 100 無色無定形物 2 528/530 526/528 3.69
93 48 無色無定形物 2 517/519 515/517 3.50
94 89 灰色固体 2 502/504 500/502 2.75
───────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第13表に示す。
第13表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
95 35 無色無定形物 2 486/488 484/486 2.38
96 100 黄色無定形物 2 486/488 484/486 3.10
97 81 橙色油状物 3 480/482 578/580 4.80
98 50 橙色固体 2 513/515 511/513 3.94
99 39 無色固体 2 508/510 506/508 3.35
100 36 淡黄色固体 2 494/496 492/494 3.45
101 85 淡黄色固体 2 498/500 496/498 3.29
102 92 無色固体 2 508/510 506/508 3.29
103 45 無色固体 2 475/477 473/475 2.94
104 41 無色固体 2 504/506 502/504 3.22
105 42 淡黄色固体 2 559/561 557/559 2.25
106 19 無色固体 2 480/482 478/480 3.15
107 23 無色固体 2 514/516 512/514 3.44
108 24 無色固体 2 479/481 477/479 3.50
109 35 無色固体 2 493/495 491/493 3.60
110 38 無色固体 2 477/479 475/477 3.52
111 29 無色固体 2 489/491 487/489 3.07
112 87 淡黄色固体 2 488/490 486/488 2.25
113 25 淡黄色油状物 2 503/505 501/503 3.34
114 67 淡黄色油状物 2 570/572 568/570 3.80
115 25 無色固体 2 517/519 515/517 3.47
116 53 無色固体 2 487/489 485/487 3.65
117 37 淡茶色固体 2 488/490 486/488 3.13
118 51 淡黄色固体 2 503/505 501/503 3.59
119 56 淡黄色油状物 2 499/501 497/499 3.69
120 50 無色固体 2 507/509 505/507 3.69
121 47 淡黄色固体 2 541/543 539/541 3.74
122 62 淡黄色油状物 2 598/560 596/598 3.84
123 52 無色固体 2 513/515 511/513 2.38
124 46 無色固体 2 530/532 528/530 3.50
125 15 無色固体 2 558/560 556/558 2.38
126 23 無色固体 2 516/518 514/516 2.25
127 41 無色固体 2 464/466 462/464 3.19
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第14表に示す。
第14表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
128 6 無色固体 2 474/476 472/474 2.17
129 4 無色固体 2 474/476 472/474 2.17
130 7 無色固体 2 474/476 472/474 2.15
131 5 無色固体 2 460/462 458/460 2.17
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−(2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプタン−3−イルアミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル]アセトアミド)酢酸
形状:淡緑色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.97分
LC/MS(ESI+):441, 443 [M+1]+
LC/MS(ESI-):439, 441 [M-1]-
エチル 2−{5−クロロ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996記載の方法により合成した。)を用い、合成例1と同様の方法で合成した。(100%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.09分
LC/MS(ESI+):282, 284 [M+1]+
LC/MS(ESI-):280, 282 [M-1]-
エチル 2−{5−クロロ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
4−クロロ−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オンを用い、合成例1と同様の方法で合成した。(33%収率)
形状:無色固体
2−{5−クロロ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸の合成
エチル 2−{5−クロロ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテートを用い合成例1と同様の方法により合成した。(100%収率)
形状:無色固体
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第15表に示す。
第15表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
134 78 無色固体 3 381/383 379/381 4.35
135 63 無色固体 3 430/432 428/430 3.34
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
4−クロロ−2−[2−{4−(ジメチルアミノ)フェニル}−2−オキソエチル]−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
4−クロロ−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オンを用い、合成例77と同様の方法により合成した。(88%収率)
形状:橙色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.09分
LC/MS(ESI+):471, 473 [M+1]+
LC/MS(ESI-):469, 471 [M-1]-
2−[2−{4−(ジメチルアミノ)フェニル}−2−オキソエチル]−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
4−ブロモ−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(300 mg, 0.92 mmol)と10% パラジウム−炭素(50wt%、30 mg)のメタノール溶液を水素気流下、室温で1日攪拌した。
セライトろ過、減圧濃縮して目的物を得た。(100%収率)
形状:淡黄色固体
2−[2−{4−(ジメチルアミノ)フェニル}−2−オキソエチル]−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オンを用い合成例77と同様の方法により合成した。
形状:橙色固体
エチル 2−{6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件3 保持時間4.17分
LC/MS(ESI+):334 [M+1]+
2−{6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.70分
LC/MS(ESI+):306 [M+1]+
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第16表に示す。
第16表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
138 48 淡黄色固体 3 347 3.93
139 97 淡黄色固体 3 396 394 2.22
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
4−クロロ−6−エトキシ−2−[2−{4−(ジメチルアミノ)フェニル}−2−オキソエチル]−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
4,5−ジクロロ−6−エトキシピリダジン−3(2H)−オン(WO9501343記載の方法により合成した。)を用い、合成例1と同様の方法で合成した。(77%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.60分
LC/MS(ESI+):326, 328 [M+1]+
LC/MS(ESI-):324, 326 [M-1]-
4−クロロ−6−エトキシ−2−[2−{4−(ジメチルアミノ)フェニル}−2−オキソエチル]−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
4−クロロ−6−エトキシ−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オンを用い合成例77と同様の方法で合成した。(100%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間5.52分
LC/MS(ESI+):515, 517 [M+1]+
LC/MS(ESI-):513, 515 [M-1]-
2−{5−クロロ−3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸の合成
4−クロロ−6−エトキシ−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オンを用い合成例1と同様の方法により合成した。(96%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間5.05分
LC/MS(ESI+):412, 414 [M+1]+
2−{5−クロロ−3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸
エチル 2−{5−クロロ−3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテートを用い合成例1と同様の方法により合成した。(89%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.59分
LC/MS(ESI+):384, 386 [M+1]+
LC/MS(ESI-):382, 384 [M-1]-
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第17表に示す。
第17表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
141 77 無色固体 3 425/427 423/425 4.80
142 81 無色固体 3 474/476 472/474 4.02
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-イソプロピルアセトアミド
4−クロロ−6−エトキシ−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(200 mg, 0.614 mmol)と10% パラジウム−炭素(50wt%, 40 mg)のメタノール溶液を水素気流下、室温で8日攪拌した。セライトろ過、減圧濃縮して目的物を得た。(94%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.15分
LC/MS(ESI+):292 [M+1]+
LC/MS(ESI-):290 [M-1]-
エチル 2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
形状:無色油状物
LC/MS:条件3 保持時間4.72分
LC/MS(ESI+):378 [M+1]+
LC/MS(ESI-):376 [M-1]-
2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸
エチル 2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテートを用い合成例1と同様の方法により合成した。(86%収率)
形状:無色固体
2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-イソプロピルアセトアミド
2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用い合成例1と同様の方法により合成した。(54%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.43分
LC/MS(ESI+):391 [M+1]+
2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{3−エトキシ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用い合成例1と同様の方法により合成した。(90%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.70分
LC/MS(ESI+):440 [M+1]+
LC/MS(ESI-):438 [M-1]-
エチル 2−{5−メチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間4.20分
LC/MS(ESI+):352 [M+1]+
LC/MS(ESI-):350 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40-2.70 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
エチル 2−{5−メチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
2−{5−メチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸(105 mg, 0.299 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 mL)に1,1’−カルボニルジイミダゾール(145 mg, 0.897 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。エタノール(0.2 mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し目的物を得た。(93 mg, 82%収率)
形状:黄色油状物
LC/MS:条件3 保持時間4.65分
LC/MS(ESI+):380 [M+1]+
LC/MS(ESI-):378 [M-1]-
2−{5−メチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{5−メチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用い合成例1と同様の方法で合成した。(85%収率)
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間3.50分
LC/MS(ESI+):442 [M+1]+
LC/MS(ESI-):440 [M-1]-
エチル 2−{5−メチルスルホニル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート
エチル 2−{5−メチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}アセテート(77 mg, 0.203 mmol)とメタクロロ過安息香酸(60%純度, 150 mg, 0.609 mmol)のジクロロメタン溶液(2.1 mL)を0℃で1時間20分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し目的物を得た。(70 mg, 84%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件3 保持時間4.49分
LC/MS(ESI+):412 [M+1]+
LC/MS(ESI-):410 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8Hz, 1H).
2−{5−メチルスルホニル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.02分
LC/MS(ESI+):384 [M+1]+
LC/MS(ESI-):382 [M-1]-
2−{5−メチルスルホニル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{5−メチルスルホニル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用い合成例1と同様の方法で合成した。(52%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.80分
LC/MS(ESI+):474 [M+1]+
LC/MS(ESI-):472 [M-1]-
N-[5−ブロモ−6−オキソ−1−{2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル}−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]アダマンタンカルボキサミド
エチル 2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート(500 mg, 1.47 mmol)と3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩(960 mg, 4.41 mmol)の1,4−ジオキサン−水混合溶液(1:1, 5 mL)にトリエチルアミン(0.615 mL)を加え、100℃で2.5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。
得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/2-プロパノール=20/1)で精製し目的物を得た。(640 mg, 98%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.70分
LC/MS(ESI+):440, 442 [M+1]+
LC/MS(ESI-):438, 440 [M-1]-
エチル 2−{5−ブロモ−4−アミノ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート
形状:淡茶色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.70分
LC/MS(ESI+):276, 278 [M+1]+
LC/MS(ESI-):274, 276 [M-1]-
2−{5−ブロモ−4−アダマンタンカルボキサミド−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}酢酸
エチル 2−{5−ブロモ−4−アミノ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート(100 mg, 0.362 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に室温で、水素化ナトリウム(58 mg, 1.46 mmol)、及びアダマンタンカルボニルクロライド(144 mg, 0.724 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、水及び酢酸エチルを加え、1M水酸化ナトリウムで抽出、水層を1M塩酸でpH1にし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目的物を得た。
形状:無色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.13分
LC/MS(ESI+):410, 412 [M+1]+
LC/MS(ESI-):408, 410 [M-1]-
N-[5−ブロモ−6−オキソ−1−{2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル}−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]アダマンタンカルボキサミド
2−{5−ブロモ−4−アダマンタンカルボキサミド−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用い合成例1と同様の方法で合成した。(43%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間2.20分
LC/MS(ESI+):500, 502 [M+1]+
LC/MS(ESI-):498, 500 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.50-2.00 (m, 10H), 2.00-2.20(m, 5H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.69 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 9.13 (s, 1H).
2−(5−ブロモ−6−オキソ−4−[3−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル}ウレイド]−ピリダジン−1(6H)−イル)−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
1,1'−カルボニルジイミダゾール(176 mg, 1.09 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(1 mL)に(1R,2R,3R,5S)−イソピノカンフェニルアミン(0.19 mL, 1.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をエチル 2−{5−ブロモ−4−アミノ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート(100 mg, 0.362 mmol)と水素化ナトリウム(58 mg, 1.45 mmol)のテトラヒドロフラン溶液に滴下して、室温で2時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層に1M塩酸を加えpH1にして、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して目的物を得た。
形状:無色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.13分
LC/MS(ESI+):427, 429 [M+1]+
LC/MS(ESI-):425, 427 [M-1]-
2−(5−ブロモ−6−オキソ−4−[3−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル}ウレイド]−ピリダジン−1(6H)−イル)−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−(5−ブロモ−6−オキソ−4−[3−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル}ウレイド]−ピリダジン−1(6H)−イル)酢酸を用い、合成例1と同様の方法で合成した。(67%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間2.38分
LC/MS(ESI+):517, 519 [M+1]+
LC/MS(ESI-):515, 517 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.18 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 4.10-4.20 (m,1H), 4.45 (s, 2H), 4.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.26 (
d, J = 6.0Hz, 2H), 8.36 (d, J = 6.0Hz, 2H), 9.00 (s, 1H).
2−{5−エチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
形状:茶色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間3.31分
LC/MS(ESI+):366 [M+1]+
LC/MS(ESI-):364 [M-1]-
2−{5−エチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{5−エチルチオ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用い合成例1と同様の方法で合成した。(78%収率)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間2.32分
LC/MS(ESI+):456 [M+1]+
LC/MS(ESI-):454 [M-1]-
2−{5−フェニル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(50 mg, 0.105 mmol)、及びフェニルボロン酸(26mg, 0.21mmol)とテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム(13 mg, 0.011 mmol)の2M炭酸ナトリウム水溶液−1−プロパノール混合溶液(1:5, 2.4 mL)を窒素気流下100℃で一晩攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し目的物を得た。(60 mg, 100%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間2.37分
LC/MS(ESI+):472 [M+1]+
LC/MS(ESI-):470 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.60-1.70 (m,1H), 1.80-1.85 (m, 1H),1.95-2.05 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.75-3.90 (m,1H), 4.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.13 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.30-7.60 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3Hz, 2H).
2−{5−シクロプロピル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(62 mg, 0.131 mmol)、シクロプロピルボロン酸(45 mg, 0.524 mmol)、(1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(13 mg, 0.013 mmol)、及び炭酸カリウム(72 mg, 0.524 mmol)の1,4−ジオキサン−水混合溶液(9/1, 0.7 mL)を窒素気流下100℃で6時間攪拌した。
放冷後、反応液を濃縮し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=8/1)で精製し目的物を得た。(42 mg, 74%収率)
形状:淡茶色固体
LC/MS:条件2 保持時間2.20分
LC/MS(ESI+):436 [M+1]+
LC/MS(ESI-):434 [M-1]-
2−{5−メチル−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミドを用い合成例153と同様の方法で合成した。(95%収率)
形状:淡灰色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間2.10分
LC/MS(ESI+):410 [M+1]+
LC/MS(ESI-):408 [M-1]-
4―ブロモ−2−[4−(ピリジン−4−イル)ブチル]−(5−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−ブロモ−5―{(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(221 mg, 0.677mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)に室温で4-(4-クロロブチル)ピリジン塩酸塩(278 mg, 1.35 mmol), 及び炭酸カリウム(375 mg, 2.71 mmol)を加え、80℃で6.5時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。
得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1)で精製し目的物を得た(38 mg, 12%収率)。
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件2 保持時間2.37分
LC/MS(ESI+):459, 461 [M+1]+
LC/MS(ESI-):457, 459 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.26 (s, 3H),1.66-1.76 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)エタンチオアミド
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(99 mg, 0.208 mmol)のトルエン溶液(1 mL)に室温でLawesson’s 試薬(168 mg, 0.416 mmol)を加え、120℃で1時間加熱還流した。放冷後、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1)で精製し目的物を得た(28 mg, 27%収率)。
形状:橙色固体
LC/MS:条件2 保持時間2.40分
LC/MS(ESI+):490, 492 [M+1]+
LC/MS(ESI-):488, 490 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H+2H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H).
4-ブロモ-2−((1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5−[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
形状:橙色固体
LC/MS:条件3 保持時間4.02分
LC/MS(ESI+):499, 501 [M+1]+
LC/MS(ESI-):497, 499 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
4−[{2−(5−ブロモ−6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]−ピリダジン−1(6H)−イル)アセトアミド}メチル]ピリジン 1−オキシド
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間2.70分
LC/MS(ESI+):490, 492 [M+1]+
LC/MS(ESI-):488, 490 [M-1]-
4−ブロモ−2−[2−{4−(ジエチルアミノ)フェニル}−2−(メトキシイミノ)エチル]−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−3(2H)−オン
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間3.99分
LC/MS(ESI+):544, 546 [M+1]+
LC/MS(ESI-):542, 544 [M-1]-
4−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル]−N-(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド
4−ヒドラジノ安息香酸(2.00 g, 13.1 mmol)のエタノール−水混合溶液(1:1, 20 mL)にムコブロム酸(2.26 g, 8.76 mmol)、及び濃塩酸(10 mL)を加え、70℃で2日間攪拌した。放冷後、得られた結晶をろ取し、エタノール及び水で洗浄、減圧乾燥して目的物を得た。(3.05 g, 62%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間2.60分
LC/MS(ESI+):373, 375, 377 [M+1]+
LC/MS(ESI-):371, 373, 375 [M-1]-
4−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]安息香酸
4−{4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}安息香酸を用い、合成例1と同様に合成した。(35%収率)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間3.55分
LC/MS(ESI+):446, 448 [M+1]+
LC/MS(ESI-):444, 446 [M-1]-
4−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル]−N-(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド
4−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]安息香酸を用い、合成例1と同様に合成した。(54%収率)
形状:無色固形物
LC/MS:条件2 保持時間2.42分
LC/MS(ESI+):536, 538 [M+1]+
LC/MS(ESI-):534, 536 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.84 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
4−ブロモ−2−{4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル}−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−3(2H)−オン
4−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]安息香酸(30 mg,0.067 mmol)、ピロリジン(8.3 μL, 0.10 mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 無水物(0.9 mg, 0.007 mol)のジクロロメタン溶液(0.6 mL)に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(16 mg, 0.080 mmol)を加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し目的物を得た。(35 mg, quant.)
形状:無色固形物
LC/MS:条件2 保持時間3.57分
LC/MS(ESI+):499, 501 [M+1]+
LC/MS(ESI-):497, 499 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.85-2.02 (m, 6H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.78 (m, 5H).
3−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル]−N-(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド
3−ヒドラジノ安息香酸を用い合成例160と同様に合成した。
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間2.59分
LC/MS(ESI+):373, 375, 377 [M+1]+
LC/MS(ESI-):371, 373, 375 [M-1]-
3−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]安息香酸
3−{4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}安息香酸を用い、合成例160と同様に合成した。(35%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件2 保持時間3.54分
LC/MS(ESI+):446, 448 [M+1]+
LC/MS(ESI-):444, 446 [M-1]-
4−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル]−N-(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド
3−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]安息香酸を用い、合成例1と同様に合成した。(84%収率)
形状:無色固形物
LC/MS:条件2 保持時間2.43分
LC/MS(ESI+):536, 538 [M+1]+
LC/MS(ESI-):534, 536 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H).
4−ブロモ−2−{3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル}−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−3(2H)−オン
3−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]安息香酸を用いて合成例161と同様に合成した。(87%収率)
形状:無色固形物
LC/MS:条件2 保持時間3.59分
LC/MS(ESI+):499, 501 [M+1]+
LC/MS(ESI-):497, 499 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.88-3.94 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H) 7.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
4−ブロモ−2−{2−オキソ−(2−ピペラジン−1−イル)エチル}−5−{(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ}−ピリダジン−3(2H)−オン 2,2,2−トリフルオロアセテート
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.70分
LC/MS(ESI+):452, 454 [M+1]+
合成例165
4−クロロ−2−(2−{[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アミノ}エチル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間1.89分
LC/MS(ESI+)m/z;444, 446 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;442, 444 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.79(t, J=7.4Hz, 3H), 0.97(d, J=9.9Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.16-1.22(m, 3H), 1.27(s, 3H), 1.55-1.76(m, 3H), 1.83-1.94(m, 2H), 1.96-2.07(m, 1H), 2.43-2.54(m, 1H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.54(t, J=6.6Hz, 1H), 3.77-3.89(m, 1H), 4.10-4.34(m, 2H), 4.58(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18(d, J=5.7Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 8.50(d, J=5.7Hz, 2H)
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第18表に示す。
第18表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
166 13 淡黄色無定形物 2 488/490 486/488 2.27
167 58 淡黄色無定形物 2 524/526 522/524 2.57
168 59 無色固体 2 491/493 489/491 3.09
169 16 黄色固体 2 550/552 548/550 2.65
170 80 無色固体 7 488/490 486/488 3.19
171 100 無色固体 7 502/504 500/502 3.32
172 68 淡黄色固体 7 503/505 501/503 3.92
173 21 淡黄色固体 7 494/496 492/494 3.12
174 90 黄色固体 7 508/510 506/508 4.17
175 31 無色固体 7 493/495 491/493 4.52
176 68 無色固体 7 555/557/559 553/555/557 4.22
177 38 無色固体 7 493/495 491/493 4.45
178 42 無色固体 7 505/507 503/505 4.54
179 97 黄色固体 7 539/541 537/539 4.39
180 41 黄色固体 7 477/479 475/477 4.12
181 23 無色固体 7 475/477 473/475 3.32
182 66 無色固体 7 559/561 557/559 4.67
183 63 淡黄色固体 7 559/561 557/559 4.67
184 80 無色固体 7 500/502 498/500 4.34
185 16 黄色固体 7 502/504 500/502 4.18
186 45 赤色固体 7 492/494 490/492 4.54
187 95 無色固体 7 516/518 514/516 4.28
188 46 無色固体 7 465/467 463/465 4.68
189 29 無色無定形物 7 510/512 508/510 3.91
190 17 無色固体 7 498/500 496/498 4.88
191 7 無色固体 7 531/533 529/531 4.88
192 20 無色固体 7 507/509 505/507 4.94
193 4 無色固体 7 531/533 529/531 4.78
194 30 無色固体 7 503/505 501/503 4.78
195 25 無色固体 7 519/521 517/519 4.53
196 3 無色固体 7 518/520 516/518 4.81
197 45 無色無定形物 7 521/523 519/521 5.05
198 34 無色固体 7 566/568 564/566 4.86
199 20 無色固体 7 566/568 564/566 4.86
200 16 無色固体 7 580/582 578/580 5.03
201 8 無色無定形物 7 566/568 564/566 5.01
202 12 無色固体 7 413/415 411/413 4.38
203 39 無色固体 7 498/500 496/498 4.71
204 7 無色固体 7 473/475 471/473 4.81
205 14 無色固体 7 489/491 487/489 4.49
206 37 無色固体 7 439/441 437/439 4.45
207 16 無色固体 7 465/467 463/465 4.88
208 22 無色固体 7 479/481 477/479 5.05
209 31 無色固体 7 439/441 437/439 4.74
210 26 無色固体 7 437/439 435/437 4.65
211 100 無色無定形物 7 488/490 486/488 3.68
212 46 無色無定形物 7 492/494 490/492 4.66
213 100 淡黄色固体 7 538/540 536/538 4.71
214 46 淡茶色無定形物 7 475/477 473/475 4.28
215 6 無色無定形物 7 488/490 486/488 3.68
216 100 無色固体 3 504/506 502/504 3.63
217 91 無色無定形物 7 560/562 558/560 3.91
218 9 淡黄色油状物 7 560/562 558/560 3.60
219 43 淡黄色固体 7 499/501 497/499 4.41
220 26 淡褐色無定形物 7 489/491 487/489 4.10
221 72 無色固体 7 489/491 487/489 3.39
222 100 淡黄色固体 7 492/494 490/492 4.58
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第19表に示す。
第19表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
223 73 無色固体 7 458/460 456/458 3.27
224 51 無色固体 7 444/446 442/444 3.13
225 31 無色油状物 7 416/418 414/416 3.58
226 82 無色固体 7 499/501 497/499 3.86
227 32 無色無定形物 7 416/418 414/416 4.01
228 66 無色固体 3 448/450 446/448 4.56
229 34 無色無定形物 7 − 418/420 4.61
230 64 無色固体 3 444/446 442/444 3.52
231 25 無色固体 7 393/395 391/393 4.46
232 21 無色固体 7 437/439 435/437 4.24
233 51 無色固体 7 516/518 514/516 3.53
234 27 無色固体 7 − 498/500 4.81
235 25 無色固体 7 − 498/500 4.58
236 21 無色固体 7 − 456/458 4.31
237 15 無色固体 7 430/432 428/430 3.56
238 4 無色固体 7 − 439/441 4.51
239 29 赤色固体 7 446/448 444/446 4.48
240 22 無色固体 7 450/452 448/450 4.58
241 10 無色油状物 7 − 482/484 4.58
242 25 無色固体 7 507/509 505/507 4.33
243 51 無色無定形物 7 487/489 485/487 4.65
244 54 無色固体 7 487/489 485/487 4.60
245 24 無色無定形物 7 514/516 512/514 4.58
246 17 無色固体 7 514/516 512/514 4.49
247 25 無色無定形物 7 472/474 470/472 3.78
248 21 無色固体 7 472/474 470/472 4.00
249 20 無色固体 7 472/474 470/472 3.91
250 17 無色固体 7 444/446 442/444 3.81
251 17 無色無定形物 7
252 15 無色固体 7 544/546 520/522 4.33
253 45 無色無定形物 7 474/476 472/474 3.35
254 63 無色固体 7 455/457 453/455 4.33
255 71 無色固体 7 465/467 463/465 3.81
256 99 無色油状物 7 439/441 437/439 4.48
257 7 無色固体 7 459/461 457/459 4.63
258 8 無色固体 7 460/462 458/460 4.74
259 25 無色無定形物 7 515/517 513/515 3.71
260 15 無色固体 7 446/448 444/446 4.63
261 2 無色無定形物 7 450/452 448/450 4.35
262 34 赤色無定形物 7 501/503 499/501 3.93
263 99 無色無定形物 7 459/461 457/459 4.26
264 68 無色無定形物 7 478/480 476/478 4.55
265 37 無色固体 7 462/464 460/462 4.43
266 29 淡赤色無定形物 7 430/432 428/430 3.60
267 19 淡紫色固体 7 464/466 462/464 4.61
268 15 無色固体 7 450/452 448/450 4.55
269 29 紫色油状物 7 501/503 499/501 4.43
270 48 無色固体 7 459/461 457/459 4.38
271 42 淡紫色固体 7 459/461 457/459 4.38
272 10 無色固体 7 406/408 404/406 4.01
273 65 無色固体 7 446/448 444/446 3.45
274 58 無色無定形物 7 435/437 433/435 4.13
275 28 黄色無定形物 7 445/447 443/445 4.05
276 27 無色無定形物 7 445/447 443/445 4.16
277 42 淡黄色無定形物 7 473/475 471/473 3.43
278 25 淡黄色無定形物 7 459/461 457/459 3.33
279 42 淡黄色無定形物 7 515/517 513/515 3.45
280 60 無色固体 7 509/511 507/509 4.26
281 61 淡黄色無定形物 7 445/447 443/445 4.10
282 71 無色固体 7 427/429 425/427 4.05
283 69 無色無定形物 7 441/443 439/441 4.14
284 28 無色固体 7 411/413 409/411 4.13
285 55 無色無定形物 7 518/520 516/518 3.48
286 94 無色固体 7 445/447 443/445 3.38
287 15 無色固体 7 498/500 496/498 4.31
288 80 無色無定形物 7 459/461 457/459 4.13
289 84 無色無定形物 7 461/463 459/461 4.05
290 82 無色無定形物 7 461/463 459/461 4.11
291 84 無色固体 7 447/449 445/447 4.05
292 35 無色無定形物 7 436/438 434/436 4.69
293 49 淡茶色無定形物 7 431/433 429/431 4.23
294 49 淡黄色固体 7 460/462 458/460 3.73
───────────────────────────────────―
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−{6−オキソ−4−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−1(6H)−イル}酢酸を用いて合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第20表に示す。
第20表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
295 68 無色固体 7 424 422 3.00
296 34 淡黄色固体 7 410 408 2.90
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例77に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第21表に示す。
第21表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
297 16 無色無定形物 7 418/420 416/418 4.15
298 28 無色固体 7 437/439 435/437 4.54
299 21 無色無定形物 7 474/476 472/474 4.82
300 23 無色無定形物 7 467/469 465/467 4.67
301 36 無色無定形物 7 441/443 439/441 4.72
302 40 無色油状物 7 397/399 395/397 3.88
303 30 無色無定形物 7 446/448 444/446 4.39
304 38 無色無定形物 7 379/381 377/379 4.32
305 30 無色無定形物 7 572/574 570/572 5.43
306 86 無色無定形物 7 530/532 528/530 4.92
307 74 淡黄色無定形物 7 530/532 528/530 4.95
308 30 無色無定形物 7 450/452 448/450 4.91
309 11 無色固体 7 478/480 476/478 4.60
310 79 淡黄色固体 7 513/515 511/513 4.93
311 89 無色無定形物 7 443 4.18
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第22表に示す。
第22表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
312 35 淡茶色固体 7 500/502 498/500 3.56
313 23 黄色固体 7 458/460 456/458 3.09
314 9 無色固体 7 490/492 488/490 3.08
315 20 淡黄色無定形物 7 504/506 502/504 3.41
316 1 淡黄色固体 7 534/536 532/534 3.46
317 2 茶色固体 7 490/492 488/490 3.43
318 5 淡黄色固体 7 504/506 502/504 3.56
319 19 無色無定形物 7 534/536 532/534 3.46
320 4 黄色固体 7 490/492 488/490 3.03
321 19 淡黄色固体 7 448/450 446/448 3.14
322 24 褐色油状物 7 485/487 483/485 2.83
323 66 茶色固体 7 434/436 432/434 2.89
324 43 茶色固体 7 464/466 462/464 1.33
325 76 茶色固体 7 460/462 458/460 3.26
326 61 茶色固体 7 476/478 474/476 3.43
327 58 茶色固体 7 474/476 472/474 3.50
328 12 淡黄色油状物 7 510/512 508/510 3.28
329 49 無色油状物 7 502/504 500/502 2.50
330 34 無色油状物 7 532/534 530/532 2.80
331 20 無色油状物 7 472/474 470/472 3.35
332 32 無色無定形物 7 488/490 486/488 2.36
333 50 淡黄色固体 7 504/506 502/504 3.26
334 57 無色固体 7 502/504 500/502 2.95
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド、2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド、2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド、2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド又は2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミドを用いて、合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第23表に示す。
第23表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
335 15 淡黄色固体 7 486/488 484/486 3.35
336 12 淡黄色固体 7 472/474 470/472 3.18
337 28 淡黄色固体 7 442/444 440/442 3.26
338 22 淡黄色固体 7 428/430 426/428 3.08
339 13 淡黄色固体 7 414/416 412/414 3.03
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
[5−クロロ−4−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸又は[5−ブロモ−4−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用いて、合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第24表に示す。
第24表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
340 100 淡黄色無定形物 7 488/490 486/488 3.41
341 100 淡黄色無定形物 7 444/446 442/444 3.33
342 100 無色無定形物 7 476/478 474/476 4.35
343 100 無色無定形物 7 432/434 430/432 4.26
344 67 無色無定形物 7 415/417 413/415 3.86
345 59 無色無定形物 7 459/461 457/459 3.93
346 73 淡黄色油状物 3 472/474 470/472 3.23
347 64 淡黄色無定形物 3 428/430 426/428 3.18
348 63 淡黄色無定形物 7 473/475 471/473 3.80
349 25 無色無定形物 7 457/459 455/457 3.18
350 40 無色無定形物 7 429/431 427/429 3.81
351 48 褐色無定形物 7 443/445 441/443 3.93
352 61 無色無定形物 7 429/431 427/429 3.70
353 59 無色無定形物 7 446/448 444/446 4.14
354 51 無色無定形物 7 462/464 460/462 4.11
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド、2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド又は2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミドを用いて、合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第25表に示す。
第25表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
355 20 茶色固体 7 476/478 474/476 3.35
356 47 無色固体 7 462/464 460/462 3.20
357 54 無色固体 7 418/420 416/418 3.13
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド、2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド、2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド又は2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド(1S,2S,3R,5S)−3−アミノ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オールを用いて、合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第26表に示す。
第26表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
358 10 淡黄色固体 7 518/520 516/518 3.36
359 9 淡黄色固体 7 504/506 502/504 3.20
360 17 淡黄色固体 7 474/476 472/474 3.33
361 13 淡黄色固体 7 460/462 458/460 3.14
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
[5−クロロ−4−{[(1S,2S,3R,5S)−2−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]アミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用いて、合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第27表に示す。
第27表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
362 25 無色無定形物 7 489/491 487/489 3.20
363 69 無色無定形物 7 494/496 492/494 4.03
364 32 無色油状物 7 461/463 459/461 3.68
365 48 無色油状物 7 478/480 476/478 4.03
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
[5−クロロ−4−(2−アダマンタンアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用いて、合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第28表に示す。
第28表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
366 23 無色無定形物 7 471/473 469/471 3.33
367 60 淡黄色無定形物 7 443/445 441/443 3.95
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−[4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(1R)−1−(ピリジン−4−イル)エチル]アセトアミド2−アダマンタミン又はビシクロ[3.3.1]ノナン−9−アミンを用いて、合成例48に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第29表に示す。
第29表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
368 49 淡茶色固体 7 442/444 440/442 3.31
369 59 黄色固体 7 430/432 428/430 3.26
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
[5−クロロ−4−(2−アダマンタンアミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸及び[4−(ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルアミノ)−5−クロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用いて、合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第30表に示す。
第30表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
370 53 黄色無定形物 7 443/445 441/443 3.93
371 24 無色無定形物 7 471/473 469/471 3.36
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
[4−(ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルアミノ)−5−ブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用いて、合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第31表に示す。
第31表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
372 62 淡黄色無定形物 7 475/477 473/475 3.95
373 28 無色無定形物 7 459/461 457/459 3.31
374 41 淡茶色固体 7 431/433 429/431 3.98
375 48 無色無定形物 7 445/447 443/445 4.11
376 59 無色無定形物 7 431/433 429/431 4.88
377 48 無色無定形物 7 448/450 446/448 4.30
378 55 無色固体 7 464/466 462/464 4.26
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
2−[6−オキソ−5−(ピリジン−4−イル)−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
4−ピリジルボロン酸を用い、合成例152と同様に合成した。
収率:91%
形状:無色固体
LC/MS:条件2 保持時間1.70分
LC/MS(ESI+)m/z;473 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;471 [M-1]−
2−[6−オキソ−5−(ピリミジン−5−イル)−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
4−ピリミジニルボロン酸を用い、合成例152と同様に合成した。
収率:100%
形状:無色固体
LC/MS:条件2 保持時間2.00分
LC/MS(ESI+)m/z;474 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;472 [M-1]−
4−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4,5−ジブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様に合成した。
収率:74%
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.62分
LC/MS(ESI−)m/z;408, 410 [M-1]−
4−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(200mg, 0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg, 0.01mmol)、水酸化カリウム(82mg, 1.46mmol)及び2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2‘,4’,6‘−トリイソプロピルビフェニル(17mg, 0.04mmol)の1,4−ジオキサン−水混合溶液(1/1)をアルゴン気流下、100℃で1時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3/1→1/1)で精製し、目的物を得た。(170mg, 100%収率)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.39分
LC/MS(ESI+)m/z;348 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;346 [M-1]−
4−ジフルオロメトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(170mg, 0.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.7mL)に室温で、ブロモジフルオロ酢酸エチル(94μL, 0.73mmol)と炭酸カリウム(101mg, 0.73mmol)を加え、65℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=8/1→1/1)で精製し、目的物を得た。(104mg, 54%収率)
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件7 保持時間4.74分
LC/MS(ESI−)m/z;396 [M-1]−
4−ジフルオロメトキシ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4−ジフルオロメトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(80mg, 0.20mmol)の酢酸−テトラヒドロフラン−水(5/1/1)混合溶液を90℃で3時間攪拌した。濃塩酸を2滴加え、更に3時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し、目的物を得た。(48 mg, 79%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.15分
LC/MS(ESI+)m/z;314 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;312 [M-1]−
[5−ジフルオロメトキシ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
4−ジフルオロメトキシ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様に合成した。
収率:79%(2段階)
形状:淡茶色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.49分
LC/MS(ESI+)m/z;372 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;370 [M-1]−
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第32表に示す。
第32表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
381 32 淡茶色無定形物 7 462 460 3.54
382 55 淡茶色無定形物 7 490 488 3.69
383 49 淡茶色無定形物 7 476 474 3.52
────────────────────────────────────
4−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(250mg, 0.72mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.5mL)に室温で、ヨウ化メチル(70μL, 0.76mmol)と炭酸カリウム(104mg, 0.76mmol)を加え、65℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3/1→1/1)で精製し、目的物を得た。(154mg, 59%収率)
形状:淡茶色油状物
4−メトキシ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
収率:44%
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.11分
LC/MS(ESI+)m/z;278 [M+1]+
[5−メトキシ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
4−メトキシ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様に合成した。
収率:55%(2段階)
形状:淡茶色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.20分
LC/MS(ESI+)m/z;336 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;334 [M-1]−
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第33表に示す。
第33表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
384 − 淡黄色固体 7 426 424 3.37
385 − 淡黄色無定形物 7 454 452 3.51
386 − 淡黄色固体 7 440 438 3.37
────────────────────────────────────
2−[5−シアノ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド(100mg, 0.21mmol)のN−メチルピロリドン溶液(2.5mL)に室温で、シアン化銅(100mg, 1.05mmol)を加え、110℃で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=10/1)で精製し、目的物を得た。(4.3mg, 5%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間2.95分
LC/MS(ESI+) m/z; 421 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 419 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.92-0.99 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.83-2.11 (m, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.19 (d J=5.7Hz, 2H), 6.68-6.78 (m, 1H), 8.51 (d, J=5.1Hz, 2H)
4−[({[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−カルボキシアミド
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(2−シアノピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド(34.0 mg, 0.07 mmol)をエタノール/30%水酸化カリウム水溶液の混合溶媒(4 mL,1:1)に溶解し、80℃で2時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール=8/1)で精製し、目的物を得た。
収率 6%
形状: 無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.13分
LC/MS(ESI+)m/z;517, 519 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;515, 517 [M-1]−
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
4−クロロ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−6−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−3(2H)−オン
4,5−ジクロロ−6−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様の方法で合成し、得られた反応粗物を次工程に用いた。
[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸エチル
4−クロロ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−6−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様の方法で合成した。(27%収率、2段階)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間5.77分
LC/MS(ESI+)m/z;514, 516 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;512, 514 [M-1]−
[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸エチルを用い、合成例1と同様の方法で合成した。(99%収率)
形状:無色油状物
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用い、合成例1と同様の方法で合成した。(29%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.44分
LC/MS(ESI+)m/z;576, 578 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;574, 576 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.01(s, 9H), 0.85-0.98(m, 3H), 0.99(s, 3H), 1.12(dd, J=6.9, 0.9Hz, 3H), 1.24(s, 3H), 1.67(dd, J=13.9, 6,1Hz, 1H), 1.78-1.91(m, 2H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.56(t, J=11.6Hz, 1H), 3.66-3.77(m, 2H), 4.54(m, 2H), 4.66-4.73(m, 1H), 4.80-4.92(m, 3H), 5.27(s, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.50-8,54(m, 2H)
2−[5−クロロ−3−ヒドロキシ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド 塩酸塩
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド(12mg, 0.0208mmol)のメタノール溶液(1mL)に10質量%塩化水素−メタノール(5mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、分取HPLCを用いて精製し、目的物を得た。
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.18/4.32分
LC/MS(ESI+)m/z;446, 448 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;444, 446 [M-1]−
2−[5−ブロモ−3−ニトロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
4,5−ジブロモピリダジン−3(2H)−オン(2g, 7.87mmol)の濃硫酸溶液(12mL)に、100℃で攪拌しながら発煙硝酸(978μL, 23.8mmol)を少しずつ加えた。100℃で3時間加熱し、反応終了後反応溶液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。析出した固体をろ取、減圧乾燥して目的物を得た。(2.2g, 93%)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.23分
LC/MS(ESI+)m/z;298, 300, 302 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;296, 298, 300 [M-1]−
4−ブロモ−6−ニトロ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4,5−ジブロモ−6−ニトロピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様の方法で合成した。(48%収率)
形状:黄色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.73分
LC/MS(ESI+)m/z;371, 373 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;369, 371 [M-1]−
[5−ブロモ−3−ニトロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸エチル
4−ブロモ−6−ニトロ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オンを用い合成例1と同様の方法で合成した。(90%収率)
形状:黄色油状物
LC/MS:条件7 保持時間5.18分
LC/MS(ESI+)m/z;457, 459 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;455, 457 [M-1]−
[5−ブロモ−3−ニトロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
形状:黄色油状物
LC/MS:条件7 保持時間4.88分
LC/MS(ESI+)m/z;429, 431 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;427, 429 [M-1]−
2−[5−ブロモ−3−ニトロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
[5−ブロモ−3−ニトロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用い合成例1と同様の方法で合成した。(56%収率)
形状:黄色油状物
LC/MS:条件7 保持時間3.80分
LC/MS(ESI+)m/z;519, 521 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;517, 519 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.90(d, J=10.2Hz, 1H), 1.00(s, 3H), 1.13(d, J=7.2Hz, 3H), 1.25(s, 3H), 1.67-1.73(m, 1H), 1.86-1.95(m, 2H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.43-2.64(m, 2H), 4.48(d, J=6.3Hz, 2H), 4.49-4.61(m, 1H), 4.88(s, 2H), 6.45(d, J=9.3Hz, 1H), 6.86-6.94(m, 1H), 7.19(d, J=6.3Hz, 2H), 8.54(d, J=6.3Hz, 2H)
2−[3−アミノ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.03分
LC/MS(ESI+)m/z;411 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;409 [M-1]−
2−[3−アミノ−5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.43分
LC/MS(ESI+)m/z;489, 491 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;487, 489 [M-1]−
1H-NMR(DMSO-d6)
δ:0.97-1.03(m, 6H), 1.14(d, J=9.6Hz, 1H), 1.21(s, 3H), 1.67 (dd, J=12.9, 6.7Hz, 1H), 1.79(t, J=6.1Hz, 1H), 1.90-1.97(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.26-2.44(m, 2H), 4.30(d, J=6.3Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.73-4.79(m, 1H), 5.30(d, J=9.9Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 7.25(d, J=6.0Hz, 2H), 8.45-8.55(m, 3H)
4−ブロモ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4−ピコリルヒドラジン塩酸塩(500mg, 3.13mmol)、ムコブロム酸(807mg, 3.13mmol)及び濃塩酸(500μL)のエタノール溶液(5mL)を90℃で1日攪拌した。反応終了後、得られた結晶をろ取、メタノールで洗浄、乾燥して目的物を得た。(59%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.70分
LC/MS(ESI+)m/z;344, 346, 348 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ:2.50 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.82 (d, J = 6.6Hz, 2H).
4−ブロモ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4,5−ジブロモ−2−(ピリジン−4−イルメチル)ピリダジン−3(2H)−オンを用い、合成例48と同様にして合成した。
収率:86%
形状:淡桃色油状物
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチル]アセトアミド
tert−ブチル (3S)−3−[({[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート (72.5 mg, 0.13 mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に室温でトリフルオロ酢酸(19.7 μL, 0.26 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール=20/1)で精製し、目的物を得た。
収率 29.6 mg(49%)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.50分
LC/MS(ESI+)m/z;466, 468 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;464, 466 [M-1]−
合成例396
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]アセトアミド
tert−ブチル (2R)−2−[({[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを用い、合成例395と同様にして合成した。
収率 38.5 mg(52%)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.51分
LC/MS(ESI+)m/z;466, 468 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;464, 466 [M-1]−
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アセトアミド
収率 19.1 mg(67%)
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.10分
LC/MS(ESI+)m/z;480, 482 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;478, 480 [M-1]−
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.68分
LC/MS(ESI+)m/z;532, 534 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;530, 532 [M-1]−
N−{2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]エチル}ピリジン−4−カルボキサミド
2−{2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
4−ブロモ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(100mg, 0.306mmol)、及び炭酸カリウム(51mg, 0.0369mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に2−(2−ブロモエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(93mg, 0.366mmol)を加え、80℃で7時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣を未精製で次の反応に用いた。
LC/MS:条件7 保持時間4.14分
LC/MS(ESI+)m/z;499, 501 [M+1]+
2−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.38分
LC/MS(ESI+)m/z;369, 371 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;367, 369 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97(d, J=9.9Hz, 1H), 1.05(s, 3H), 1.19(d, J=6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.69-1.77(m, 1H), 1.88-2.08(m, 3H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.56-2.69(m, 1H), 3.11(t, J=6.0Hz, 2H), 3.78-3.91(m, 1H), 4.22(t, J=6.0Hz, 2H), 4.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(s, 1H)
N−{2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]エチル}ピリジン−4−カルボキサミド
2−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(28mg, 0.0758mmol)、及びトリエチルアミン(21μL, 0.152mmol)のジクロロメタン溶液(1 mL)にピリジン−4−カルボニルクロライド(20mg, 0.112mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール=9/1)で精製し、目的物を得た。(19mg, 52%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.35分
LC/MS(ESI+)m/z;474, 476 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;472, 474 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.96(d, J=10.5Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.19(d, J=6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.72(ddd, J=14.1, 5.7, 2.4Hz, 1H), 1.89-2.05(m, 3H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 3.79-3.91(m, 3H), 4.48-4.54(m, 2H), 4.80(d, J=8.7Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.68-7.78(m, 2H), 8.17(m, 1H), 8.72-8.75(m, 2H)
N−{2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]エチル}ピリジン−3−カルボキサミド
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.40分
LC/MS(ESI+)m/z;474, 476 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;472, 474 [M-1]−
2−({ [5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)酪酸
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.24分
LC/MS(ESI+)m/z;425, 427 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;423, 425 [M-1]−
2−({ [5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)ブタンアミド
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.08分
LC/MS(ESI+)m/z;424, 426 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;422, 424 [M-1]−
合成例403
({[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.91分
LC/MS(ESI−)m/z;515, 517 [M-1]−
N−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセタミド
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.60分
LC/MS(ESI+)m/z;516, 518 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;514, 516 [M-1]−
[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−2−フルオロ−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
ブロモフルオロ酢酸エチルを用い合成例1と同様の方法で合成した。(49%収率)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間5.01分
LC/MS(ESI+)m/z;430, 432 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;428, 430 [M-1]−
[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]フルオロ酢酸
LC/MS:条件7 保持時間5.15,5.43分
LC/MS(ESI+)m/z;402, 404 [M+1]+
[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−2−フルオロ−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミド
[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]フルオロ酢酸を用い合成例1と同様の方法で合成した。(収率5%, 2段階)
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間3.75分
LC/MS(ESI+) m/z; 492, 494 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 490, 492 [M-1]-
3−オキソ−2−{2−オキソ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間3.49分
LC/MS(ESI+)m/z;440 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;438 [M-1]−
4−[({[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−カルボキシアミド
収率:79%
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.06分
LC/MS(ESI+)m/z;473, 475 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;471, 473 [M-1]−
4−クロロ−2−{2−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−2−オキソエチル}−5−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
形状:黄色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.22(t, J=7.1Hz, 6H), 3.19(q, J=7.9Hz, 4H), 5.53(s, 2H), 6.65(d, J=9.0Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.85(d, J=9.0Hz, 2H)
4−クロロ−2−{2−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−2−オキソエチル}−5−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4,5−ジクロロ−2−{2−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−2−オキソエチル}ピリダジン−3(2H)−オン(30mg, 0.0846mmol)、ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−アミン(22mg, 0.126mmol)、及びトリエチルアミン(59μL, 0.423mmol)のN,N−ジメチルアセタミド溶液(1mL)を90℃で3日間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=1/1)で精製し、目的物を得た。(7mg, 17%収率)
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間4.93分
LC/MS(ESI+)m/z;455, 457 [M+1]+
3− [5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(1−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]ベンズアミド
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.88分
LC/MS(ESI+) m/z; 571, 573 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 569, 571 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J=10.2Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.39-1.85 (m, 12H), 1.92-2.13 (m, 3H), 2.48-2.78 (m, 3H), 3.45 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 4.85 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.84-6.91(m, 1H), 7.50(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69-7.75(m, 2H), 7.82(d, J=7.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H)
4− [5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(1−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]ベンズアミド
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.83分
LC/MS(ESI+) m/z; 571, 573 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 569, 571 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J=9.9Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.39-1.83(m, 13H), 1.93-2.11(m, 3H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.62-2.74(m, 1H), 3.46(d, J=5.7Hz, 2H), 3.88-3.99(m, 1H), 4.84(d, J=8.1Hz, 1H), 6.67(br.s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.85(d, J=8.7Hz, 2H)
4−クロロ−2−{2−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.68分
LC/MS(ESI+)m/z;455, 457 [M-18]+
LC/MS(ESI−)m/z;471, 473 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97(d, J=10.2Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.13-1.23(m, 9H), 1.27(s, 3H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.81-2.08(m, 3H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 3.35(q, J=7.0Hz, 4H), 3.73-3.92(m, 2H), 4.26-4.53(m, 2H), 4.65(d, J=9.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(s, 1H)
3−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル]プロパンアミド
収率:67%
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.03分
LC/MS(ESI+)m/z;441,443[M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;439,441[M-1]−
3−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル]−N−メチルプロパンアミド
収率:60%
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.16分
LC/MS(ESI+)m/z;455,457[M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;453,455[M-1]−
エチル ({4―[({[5−クロロ−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)―2,6,6―トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)―イル]アセチル}アミノ)メチル]ピリジン−3−イル}オキシ)アセテート
2―[5―クロロ−オキソ−4―{[(1R,2R,3R,5S)―2,6,6―トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3―イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)―イル]―N―[(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド(12.7 mg, 0.03 mmol)のアセトン溶液(2 mL)に室温でブロモ酢酸エチル(4.4 μL, 0.04 mmol), 及び炭酸カリウム (5.9 mg, 0.04 mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20/1)で精製し目的物を得た。(4.8 mg, 30%)
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件7 保持時間3.89分
LC/MS(ESI+)m/z;532,534[M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;530,532[M-1]−
合成例414に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第34表に示す。
第34表
────────────────────────────────────
合成例 収率 LC/MS 観測ピーク 観測ピーク 保持時間
番号 (%) 形状 条件 ESI+ ESI− (分)
────────────────────────────────────
415 59 黄色固体 7 485/487 483/485 3.98
416 81 無色無定形物 7 594/596 592/594 3.51
────────────────────────────────────
2―[5―クロロ−6―オキソ−4―{[(1R,2R,3R,5S)―2,6,6―トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3―イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)―イル]―N―{[3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−4−イル]メチル}アセトアミド
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.45分
LC/MS(ESI+)m/z;490,492[M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;488,490[M-1]−
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(3−イソプロピルオキシピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド
2−[5−クロロ−6―オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド(26.6 mg, 0.06 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 mL)に0℃で2−プロパノール(10.9 mg, 0.18 mmol), トリフェニルホスフィン(23.6 mg, 0.09 mmol)とアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2,2M, 0.04 mL, 0.09 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20/1)で精製し目的物を得た。(4.48 mg, 15%)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.71分
LC/MS(ESI+)m/z;488,490[M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;486,488[M-1]−
4−クロロ−2−{(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロピル}−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
LC/MS:条件7 保持時間4.44分
LC/MS(ESI+):338, 340 [M+1]+
LC/MS(ESI-):336, 338 [M-1]−
4−クロロ−2−{(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロピル}−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
4−クロロ−2−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(0.141mmol)のエタノール溶液(2mL)に1−(ピリジン−4−イル)メタンアミン(17μL, 0.17mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。放冷後、濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出、減圧留去した。反応残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、目的物を得た。(19mg, 29%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.13分
LC/MS(ESI+)m/z;446, 448 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;444, 446 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97(d, J=10.2Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.19(d, J=6.9Hz, 3H), 1.28(s, 3H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.92-2.08(m, 3H), 2.45-2.54(m, 1H), 2.57-2.76(m, 3H), 3.82-3.93(m, 3H), 4.08-4.13(m, 1H), 4.24-4.39(m, 2H), 4.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.62(s, 1H), 8.52-8.55(m, 2H)
1−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)シクロブタンカルボキシアミド
エチル 1−{5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}−ピリダジン−1(6H)−イル}シクロブタンカルボキシレート
4−ブロモ−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン(112.8 mg, 0.35 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に室温でエチル1−ブロモシクロブタンカルボキシレート (85.8 μL, 0.53 mmol), 及び炭酸カリウム (73.0 mg, 0.53 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、150℃で2時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。(222.1 mg)
形状:橙色油状物
LC/MS:条件7 保持時間5.11分
LC/MS(ESI+) m/z; 452, 454 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 450, 452 [M-1]−
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル}シクロブタン酢酸
エチル 1−{5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル}シクロブタンカルボキシレート (222.1 mg, 0.35 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液(2 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(1.06 mL, 1.06 mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
(120.3 mg, 81%収率)
形状:橙色油状物
LC/MS:条件7 保持時間 4.60分
LC/MS(ESI+) m/z; 424, 426[M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 422, 424[M-1]−
1−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)シクロブタンカルボキシアミド
2−(5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル)シクロブタン酢酸 (108.7 mg, 0.256 mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(98.2 mg, 0.512 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 無水物(10.8 mg, 0.08 mmol)、及びトリエチルアミン(71.4 μL, 0.512 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1 mL)に4-ピコリルアミン(51.3 μL, 0.512 mmol)を加え室温で22時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20/1)で精製し目的物を得た。(53.8 mg, 41%収率)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.68分
LC/MS(ESI+) m/z; 514, 516 [M+1]+
LC/MS(ESI-) m/z; 512, 514 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98(d, J = 10.5Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.18-1.21(m, 2H), 1.27(d, J = 7.5Hz, 3H), 1.28(s, 3H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.04-2.17(m,2H), 2.28-2.37(m,1H), 2.45-2.55(m,1H), 2.62-2.70(m,1H), 2.84-2.96(m, 1H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.47(d, J=6.0Hz, 2H), 4.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.67(s, 1H), 8.52(d, J=6.3Hz, 2H)
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセタミド
[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸を用い合成例402と同様に合成した。
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.01分
LC/MS(ESI+)m/z;339, 341 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;337, 339 [M-1]−
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(Z)−(メトキシイミノ)メチル]アセタミド
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.43分
LC/MS(ESI−)m/z;394, 396 [M-1]−
3−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(Z)−(メトキシイミノ)メチル]プロパンアミド
3−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]プロパンアミドを用い合成例422と同様に合成した。
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.38分
LC/MS(ESI+)m/z;410, 412 [M-1]+
LC/MS(ESI−)m/z;408, 410 [M-1]−
rac−2−[5−ブロモ−4−{[2−(ヒドロキシメチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
rac−2−[5−ブロモ−4−({2−[(メトキシメトキシ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル}アミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(35 mg, 0.0655 mmol)の10質量%塩化水素−メタノール溶液(3mL)を60℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた固形物をろ取し、得られた固形物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して目的物を得た。(37%収率)
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間2.88分
LC/MS(ESI+)m/z;490, 492 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;488, 490 [M-1]−
rac−2−[5−ブロモ−4−({2−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル}アミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
rac−2−[5−ブロモ−4−{[2−(ヒドロキシメチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(43 mg, 0.0877 mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)に、−78℃で(ジエチルアミノ)サルファー トリフルオリド(17 μL, 0.128 mmol)を加え、−78℃で10分間攪拌し、室温まで昇温して1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、目的物を得た。(16%収率)
形状:無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00-1.10 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.65-4.10 (m, 3H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.80-5.05 (m, 3H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
2−{5−ブロモ−4−[(5−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル)アミノ]−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド 塩酸塩
2−[5−ブロモ−4−{[5−(メトキシメトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル]アミノ}−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(30 mg, 0.0563 mmol)の10質量%塩化水素−メタノール溶液(3mL)を室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた固体をろ取し、乾燥して目的物を得た。(51%収率)
形状:無色固体
LC/MS:条件7 保持時間0.93分
LC/MS(ESI+)m/z;488, 490 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;486, 488 [M-1]−
3−[({[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)メチル]ベンズアミド
3−[({[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸(23mg, 0.0472mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(100μL, 0.100mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。酢酸エチルを加えて希釈した後、水、及び1M塩酸で中和した後、有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。
残渣をN,N,−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、ジ−1H−イミダゾリルメタノン(38mg, 0.234mmol)を加え室温で6時間攪拌した。さらに30%アンモニア水溶液(0.15mL)を加え室温で15時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して、目的物を得た。(16mg, 71%収率)
形状:淡褐色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.16分
LC/MS(ESI+)m/z;472, 474 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;470, 472 [M-1]−
3−({[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)−3−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド
3−({[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]アセチル}アミノ)−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸を用い合成例402と同様の方法で合成した。(50%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.60分
LC/MS(ESI+)m/z;531, 533 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;529, 531 [M-1]−
合成例429
2−[5−ヒドロキシ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] へプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセタミドを用い合成例381と同様の方法で合成した。
形状:無色固体
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.94 (d, J = 10.3Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.0 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.48 (s, 2H).
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルスルファニル)ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間3.51分
LC/MS(ESI+)m/z;489, 491 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;487, 489 [M-1]−
2−{5−ブロモ−6−オキソ−4−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)エトキシ]ピリダジン−1(6H)−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
2−{4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル}−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(48mg, 0.119mmol)と1−アダマンタンエタノール(92mg, 0.510mmol)の1,4−ジオキサン溶液(2mL)に6M−水酸化ナトリウム水溶液(50μL, 0.300mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1→0/1)で精製し、目的物を得た。(9%収率)
形状:無色油状物
LC/MS:条件7 保持時間3.86分
LC/MS(ESI+)m/z;501, 503 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;499, 501 [M-1]−
合成例432〜449
合成例1に準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第35表に示す。
2−[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]アセトアミド(55.3mg, 0.11mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1mL)に12M−塩酸(1滴)を加え、100℃11時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=50/1)で精製し、目的物を得た。
(2.8mg,6%収率)
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件7 保持時間4.00分
LC/MS(ESI+)m/z;446, 448 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;444, 446 [M-1]−
4−クロロ−2−{[3−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−5−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
ジクロロメタン(3mL)中の[5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸(80mg, 0.235mmol)にN‘−ヒドロキシピリジン−4−カルボキシイミドアミド(38.6mg, 0.281mmol)及びN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(58.2mg, 0.282mmol)を加え、18時間、室温で撹拌した。反応終了後、固体をクロロホルムと一緒にろ過し、ろ過液は減圧留去した。得られた油状物のトルエン(2mL)溶液を5時間、110℃で撹拌し、溶媒は減圧で留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で精製し、目的物を得た。(78mg,75%収率)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.55分
LC/MS(ESI+)m/z;441, 443 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;439, 441 [M-1]−
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.98 (d, J = 10.2Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.21(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.28(s, 3H), 1.76(ddd, J = 13.8,5.7,2.1Hz, 1H), 1.91-2.09(m, 3H), 2.44-2.72 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.74(d, J = 7.5Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.3Hz, 2H), 8.75(d, J = 6.3Hz, 2H).
2−(4,5−ジクロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N-[1−(ピリジン−4−イル)エチル]アセトアミドを用いて、合成例48と準じて合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第36表に示す。
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例452〜455
合成例456
2−[5−ブロモ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]オキシ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
1.4−ジオキサン(2mL)中の2−(4,5−ジブロモ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−N-(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(50mg, 0.124mmol)及び(1R,2R,3R,5S)−(−)−イソピノカンフェオール(50mg, 0.324mmol)に水素化ナトリウム(15mg, 0.313mmol)を0℃で加え、その後100℃で5日間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水と混合し、クロロホルム及び酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機層は減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物を得た。(1.7mg,3%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間3.68分
LC/MS(ESI+)m/z;475, 477 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;473, 475 [M-1]−
2−(5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[1−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル]アセトアミド
2−(5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル]−N−[1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル]アセトアミド
1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミンを用いて、合成例1と同様に合成した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
形状:無色無定形物
LC/MS:条件7 保持時間4.94分
LC/MS(ESI+)m/z;563, 565 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;561, 563 [M-1]−
2−(5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル]アセトアミド
2−(5−クロロ−6−オキソ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]アミノ}ピリダジン−1(6H)−イル)−N−[1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル]アセトアミド(56.2mg, 0.10mmol)を4M塩化水素/1,4−ジオキサン(2mL)と混合し、100℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液は減圧で留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH=20/1)で精製し、目的物を得た。(5.2mg,12%収率)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件7 保持時間4.13分
LC/MS(ESI+)m/z;433, 435 [M+1]+
LC/MS(ESI−)m/z;431, 433 [M-1]−
GENBANKに登録されているヒトP2X7(hP2X7)配列を基にプライマーを設計し、正常ヒト脳トータルRNAライブラリーより、逆転写(SuperScriptIIキット(Invitrogen社製)を使用)、PCR(酵素はKOD plus(東洋紡社製)を使用)によりhP2X7をクローニングした。推定アミノ酸配列は595アミノ酸残基である。pcDNA3.1/myc-HisAベクター(Invitrogen社製)に再挿入し、再度塩基配列の確認を行った。
HEK293細胞にhP2X7/pcDNA3.1/myc-HisAをリポフェクション法によりトランスフェクションした。1日後、1mg/mLのG418で処理を開始し、適宜再播種して耐性細胞を選択した。トリプシン処理により低密度で再播種しクローンを得た。各クローンについてそれぞれ色素アッセイ(次段落参照)を行い、P2X7受容体に選択性の高いリガンドであるベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(BzATP)に反応性の高い1クローンを用いてスクリーニングをおこなった。
hP2X7安定発現HEK293を用い色素取り込みアッセイを用いてP2X7受容体阻害剤をスクリーニングした。細胞をコラーゲンコートされた黒色/透明96ウェルプレートに20000個/ウェルで播種した。1日後、種々の試験化合物を種々の濃度で30分処理し、色素(Yo-Pro-1)(終濃度2μM)およびBzATP(終濃度0.1mM)で処理し、90分インキュベートした。
その後、細胞の蛍光(BzATP誘導性P2X7受容体を介したYo-Pro-1の取り込みを示す)を蛍光プレートリーダー(励起波長:485nm、蛍光波長:535nm)にて測定した。
%抑制率を算出し、濃度の対数値に対しプロットすることでIC50値を決定した。第37表から第39表に結果を示す。
─────────────────────
合成例 IC50
番号 (μM)
─────────────────────
2 0.051
6 0.086
9 0.0035
12 0.020
14 0.021
19 0.038
23 0.034
32 0.063
39 0.0063
46 0.014
47 0.021
51 0.016
54 0.026
60 0.071
61 0.041
65 0.32
74 0.022
79 0.046
84 0.0041
87 0.062
88 0.044
89 0.035
94 0.064
99 0.039
100 0.054
103 0.014
104 0.057
106 0.044
127 0.019
134 0.020
135 0.0042
137 0.023
140 0.015
146 0.070
154 0.022
156 0.024
158 0.045
159 0.077
162 0.051
─────────────────────
─────────────────────
合成例 IC50
番号 (μM)
─────────────────────
167 0.022
169 0.30
170 0.0031
171 0.0043
172 0.31
178 0.030
183 0.23
190 0.054
197 0.032
198 0.098
201 0.090
202 0.14
205 0.058
208 0.084
209 0.042
212 0.030
214 0.0039
216 0.012
219 0.031
220 0.0042
222 0.0043
226 0.084
227 0.038
230 0.0028
232 0.037
240 0.19
247 0.032
252 0.13
253 0.036
254 0.027
259 0.027
262 0.055
264 0.0014
265 0.0039
270 0.030
271 0.014
275 0.0035
277 0.0037
281 0.19
288 0.0030
292 0.068
293 0.0035
294 0.0054
295 0.23
308 0.23
314 0.034
321 0.038
325 0.0089
326 0.16
331 0.019
335 0.013
337 0.0082
338 0.0053
343 0.025
345 0.034
347 0.0050
348 0.026
351 0.045
354 0.0026
355 0.027
358 0.010
360 0.014
361 0.018
362 0.0031
363 0.0028
364 0.0034
365 0.0027
366 0.0026
367 0.0030
368 0.0026
369 0.0021
372 0.0032
373 0.0028
374 0.0060
376 0.0027
377 0.0023
378 0.0015
379 0.24
382 0.025
385 0.039
387 0.037
390 0.27
394 0.22
402 0.12
403 0.074
404 0.047
405 0.021
406 0.040
409 0.071
415 0.039
420 0.12
428 0.027
430 0.058
─────────────────────
健常人ボランティアより採取したヒト全血を生理食塩水で2倍に希釈し、リンホプレップチューブ(第一化学薬品社製)にて末梢血単核球を回収した。生理食塩水で洗浄後、培地に1ng/mLのLPS(SIGMA社製)を添加し96ウェルプレートに播種した。30分後、種々の化合物を種々の濃度で処理し、30分インキュベートした。その後、BzATP(終濃度1mM)もしくはATP(終濃度5mM)で処理し、120分インキュベートした。細胞から遠心分離により上清を回収し、上清中IL-1βをHTRFキット(CIS bio international社製)を用いて測定した。%抑制率を算出し、濃度の対数値に対しプロットすることでIC50値を決定した。第40表から第42表に結果を示す。
─────────────────────
合成例 IC50
番号 (μM)
─────────────────────
9 0.047
39 0.019
47 0.061
84 0.082
─────────────────────
─────────────────────
合成例 IC50
番号 (μM)
─────────────────────
171 0.033
214 0.039
216 0.038
230 0.0031
264 0.0033
277 0.0043
325 0.040
358 0.038
378 0.0015
─────────────────────
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
静脈用製剤は次のように製造する。
式(I)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グルセリド 1000mL
上記成分の溶液は通常、1分間に1mLの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (14)
- 式(I)
[式中、R1は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
R2は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルスルホニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
Qは式(VI)
(該C 7−12 シクロアルキル基及びC 7−12 シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC 1−6 アルキルアミノ基、ジC 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−9 ヘテロシクリル基、C 1−6 アルキルチオ基、C 1−6 アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C 1−3 アルキル基及びハロゲン置換C 1−3 アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。
)を意味する。)で示される構造を意味し、
XはC 1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
YはC 2−14アリーレン基、C2−9ヘテロシクリレン基
(該C2−14アリーレン基及びC2−9ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
又は式(III)
(式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基(該C1−6アルキル基及びC2−6アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)又はハロゲン置換C1−3アルキル基を意味し、
U及びWはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はNOR10
(式中、R10は水素原子、C1−3アルキル基又はハロゲン置換C1−3アル
キル基を意味する。)
を意味し、nは0,1又は2を意味する。)
の何れかで示される構造を意味し、
Zは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基、C3−12シクロアルケニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基及びC3−12シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を表し、
置換基群V1は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基
(該モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基若しくはC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)
により構成され、
置換基群V2は、置換基群V1、C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基
(該C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
により構成される。]
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - 式(I)
[式中、R1は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
R2は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルスルホニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
Qは式(VI)
(該C 7−12 シクロアルキル基及びC 7−12 シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC 1−6 アルキルアミノ基、ジC 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−9 ヘテロシクリル基、C 1−6 アルキルチオ基、C 1−6 アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C 1−3 アルキル基及びハロゲン置換C 1−3 アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。
)を意味する。)で示される構造を意味し、
XはC 1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
YはC 2−14アリーレン基、C2−9ヘテロシクリレン基
(該C2−14アリーレン基及びC2−9ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
又は式(V)
(式中、R10は水素原子、C1−3アルキル基又はハロゲン置換C1−3アル
キル基を意味する。)
を意味し、nは0,1又は2を意味する。)
の何れかで示される構造を意味し、
ZはC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基、C3−12シクロアルケニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基及びC3−12シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を表し、
置換基群V1は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基
(該モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基若しくはC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)
により構成され、
置換基群V2は、置換基群V1、C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基
(該C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
により構成される。]
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - R1が水素原子、C1−3アルコキシ基又はハロゲン置換C1−3アルコキシ基である、請求項1若しくは2に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- R1が水素原子又はエトキシ基である請求項3に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- R2が水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル基、C1−3アルキルチオ基又はC1−3アルキルスルホニル基
(該C1−3アルコキシ基、C1−3アルキル基、C1−3アルキルチオ基及びC1−3アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - R2がハロゲン原子である請求項5に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- XがC1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる置換基1つ又は2つの置換基によって置換されている。)
を意味し、
Yが式(VIII)
(該C1−6アルキル基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、Uは酸素原子又は硫黄原子を意味する。)
の何れかで示される構造を意味し、
ZがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群V2より選ばれる1つ若しくは2つの置換基によって置換されている。)、
C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より選ばれる1つの置換基で置換されている。)
を意味する請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - ZがC1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基
(該C2−9ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独
若しくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
を意味する請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - 式(I)
[式中、R1は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基は、無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)
を意味し、
R2はC2−14アリール基
(該C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
Qは式(VI)
(該C 7−12 シクロアルキル基及びC 7−12 シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC 1−6 アルキルアミノ基、ジC 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−9 ヘテロシクリル基、C 1−6 アルキルチオ基、C 1−6 アルキルスルホニル基、ハロゲン置換C 1−3 アルキル基及びハロゲン置換C 1−3 アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。
)を意味する。)で示される構造を意味し、
XはC1−6アルキレン基
(該C1−6アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を意味し、
Yは式(IX)
Uは酸素原子、硫黄原子又はNOR10
(式中、R10は水素原子、C1−3アルキル基又はハロゲン置換C1−3アル
キル基を意味する。)
を意味する。)
で示される構造を意味し、
Zは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基、C3−12シクロアルケニル基
(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−12シクロアルキル基及びC3−12シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基又はC2−9ヘテロシクリル基
(該C2−14アリール基、縮合C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群V2より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
を表し、
置換基群V1は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基
(該モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C2−9ヘテロシクリル基、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基若しくはC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)
により構成され、
置換基群V2は、置換基群V1、C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基
(該C2−14アリール基及び縮合C2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、
により構成される。]で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - R1が水素原子、C1−3アルコキシ基又はハロゲン置換C1−3アルコキシ基であり、
R2がC2−14アリール基であり、
ZがC1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基はC2−9ヘテロアリール基
(該C2−9ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独も
しくは異なって選ばれる1つ又は2つの置換基で置換されている。)
で置換されている。)
を意味する、請求項9に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - 請求項1乃至10のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するP2X7受容体阻害剤。
- 請求項11に記載のP2X7受容体阻害剤を有効成分として含有するP2X7受容体阻害作用が有効な疾患の治療・改善薬。
- 請求項11に記載のP2X7受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
- 請求項1乃至10のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
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DE102008037790A1 (de) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
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CA2783236C (en) * | 2009-12-08 | 2020-03-10 | Vanderbilt University | Improved methods and compositions for vein harvest and autografting |
BR112012013582A2 (pt) * | 2009-12-08 | 2016-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | processo para síntese de intermediários úteis para a produção de compostos de indazol e azaindazol substituídos |
US20130195919A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-01 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
ES2574840T3 (es) * | 2011-07-22 | 2016-06-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
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AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CN103193718A (zh) * | 2013-03-13 | 2013-07-10 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种5-溴嘧啶4位取代衍生物及其制备方法 |
US9663529B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
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WO2015153683A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
JP6358639B2 (ja) | 2015-04-24 | 2018-07-18 | 塩野義製薬株式会社 | 6員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
GB201514015D0 (en) | 2015-08-07 | 2015-09-23 | Arnér Elias S J And Dept Of Health And Human Services | Novel pyridazinones and their use in the treatment of cancer |
JP6968810B2 (ja) * | 2016-03-14 | 2021-11-17 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 |
CA3018180C (en) | 2016-03-25 | 2024-02-20 | Ronald Charles Hawley | Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor |
RU2631871C1 (ru) * | 2016-07-12 | 2017-09-28 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Новые 3,4-гидроксиамины пинановой структуры |
MX2019004107A (es) | 2016-10-17 | 2019-08-05 | Shionogi & Co | Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene. |
KR20210069652A (ko) * | 2018-09-18 | 2021-06-11 | 골드핀치 바이오 인코포레이티드 | 피리다지논 및 이의 사용 방법 |
CN109620829B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-04-06 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种治疗急性呼吸窘迫综合征的药物组合物及其制备方法 |
EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
BR112023017434A2 (pt) * | 2021-03-04 | 2023-09-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 4-alcóxi-6-oxo-piridazina que modulam nlrp3 |
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SE9904505D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
WO2003042190A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
WO2004099146A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
US20050192279A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-01 | Kent Barbay | Pyridazinones as antagonists of alpha4 integrins |
WO2006003513A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
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