JP5405120B2

JP5405120B2 - 新規フェニル−イソキサゾール−３−オール誘導体

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Publication number: JP5405120B2
Application number: JP2008547036A
Authority: JP
Inventors: 憲明橋本; 康裕佐々木; 千智中間; 誠石川
Original assignee: Ｍｓｄ株式会社
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2014-02-05
Anticipated expiration: 2027-11-29
Also published as: EP2098517B1; JPWO2008066131A1; EP2098517A1; CA2668713A1; CA2668713C; AU2007326395B2; US20100130559A1; EP2098517A4; WO2008066131A1; US8367708B2; AU2007326395A1

Description

本発明は、医薬の分野において有用なフェニル−イソキサゾール−３−オール誘導体に関する。この化合物は、ＧＰＲ１２０受容体（１４２７３）機能調節剤として作用し、糖尿病、肥満、高脂血症の治療薬及び／又は予防薬として有用である。

Ｇタンパク質共役型レセプターであるＧＰＲ１２０は、アルファーリノレイン酸などの不飽和長鎖脂肪酸との結合を介して、細胞内にシグナルを伝達し、種々の生体内反応を惹起する。ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用により腸管細胞株においては、血糖値の低下に機能するＧＬＰ−１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ−ｐｅｐｔｉｄｅ−１；グルカゴン様ペプチド１）の分泌を促進すると報告されている。ＧＬＰ−１は、回腸、大腸などに存在する腸内分泌細胞であるＬ細胞から放出されるペプチドホルモンで、血糖値に応じてインスリン分泌を誘導することが明らかになっている。したがって、ＧＬＰ−１分泌促進作用を有する化合物は、過量投薬による低血糖の危険性を回避できる糖尿病治療剤として期待できる。また、ＧＬＰ−１が膵β細胞の増殖や幹細胞からの分化を誘導する作用を有することから、ＩＩ型糖尿病におけるβ細胞のアポトーシスの遅延や、Ｉ型糖尿病に対する膵島移植の効果持続にも有効であることが示唆される。ＧＰＲ１２０は、脂肪細胞でも発現していることが知られている。ＧＰＲ１２０は脂肪分化誘導に伴い発現上昇することが認められている。さらに、ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用によって脂肪分化細胞における脂肪分解が抑制されると報告されている。インスリン抵抗性の原因の一つとして血中脂肪値が高いことが知られている。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストの脂肪分解抑制によって、血中遊離脂肪酸量を減少させ、血中脂肪値を正常化することでインスリン抵抗性が改善されることが期待できる。更に、ＧＰＲ１２０は脳下垂体にも発現しており、ＧＰＲ１２０のリガンドによって副腎皮質刺激ホルモンの分泌が抑制されることが報告されている。副腎皮質刺激ホルモンは、その下流の糖質コルチコイドの分泌を促進することで、肝臓における糖新生の促進、筋及び抹消組織におけるグルコース取り込みに対する阻害作用、脂肪組織における脂肪分解、脂肪酸やグリセロールの放出などの作用を惹起する。したがって、ＧＰＲ１２０は中枢においても副腎皮質刺激ホルモンの分泌の抑制作用を介して、血糖低下作用や血中脂質低下作用を発揮するものと考えられる。上記の記載から、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有する化合物は、糖尿病、高脂血症の治療及び／又は予防剤としてきわめて有用であると考えられる。

本発明に係る化合物と構造上関連する化合物としては、下記式

で表される化合物が記載されている（特許文献１参照）。
上記式で表される化合物は、ＧＰＲ１２０（１４２７３受容体）機能調節作用を有する点において、本願化合物と共通する。しかしながら、上記式で表される化合物は、ジフルオロフェニル基に結合する基の一方が、ヒドロキシカルボニルエチル基であるのに対して、本願化合物は、３−ヒドロキシイソキサゾリル基である点において異なる。

ＷＯ２００５／０５１３７３号公報ネイチャーメディシン（ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ）、第１１巻、１号、９０−９４頁（Ｊａｎｕａｒｙ２００５年）

本発明の目的は、ＧＰＲ１２０（１４２７３）阻害作用を有する新規フェニル−イソキサゾール−３−オール誘導体を提供することである。

本発明者らは、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用、特にアゴニスト作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物が、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用を有する化合物として有効であることを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、式（Ｉ）

［式中、

は、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基を示し、

は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を示し、
Ｘは、主鎖が１乃至８の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１乃至３が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されていてもよいスペーサーであって、
さらに、該スペーサーは、同一又は異なる、１乃至３の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよく、
Ｙは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で、同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。

また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０機能調節剤に関し、特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０アゴニストに関する。

さらに、発明は、式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用、特にアゴニスト作用を有しており、糖尿病、高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。

以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。

「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。

「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が、前記低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等が挙げられる。

「シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が、前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。

「シクロアルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が、前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子の1又は２が、同一又は異なる、前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。

「シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子の１又は２が、同一又は異なる、前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。

本発明に係る式（Ｉ）

で用いられる各種記号について、具体的に説明する。

式（Ｉ）中の式（Ａ）

は、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基を意味する。

式（Ａ）が示す「５又は６員のヘテロアリール基」としては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を、同一又は異なって、１乃至３有するヘテロアリール基を意味し、具体的には、例えば、ピリジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられる。
式（Ａ）が示す「フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基が好ましく、フェニル基又はピリジニル基がより好ましい。

式（Ａ）で表される基は、該基上に、同一又は異なって、1乃至４の低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリール基からなる群より選択される基を１乃至４有していてもよい。
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。

該置換基のシクロアルキルオキシ基としては、前記定義の「シクロアルキルオキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。

該置換基の低級アルキルチオ基としては、前記定義の「低級アルキルチオ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。

該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。

該置換基のシクロアルキルチオ基としては、前記定義の「シクロアルキルチオ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。

該置換基の低級アルキルアミノ基としては、前記定義の「低級アルキルアミノ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。

該置換基のシクロアルキルアミノ基とは、前記定義の「シクロアルキルアミノ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。

該置換基のハロゲン原子としては、前記定義の「ハロゲン原子」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

該置換基の低級アルキルスルホニル基としては、前記定義の「低級アルキルスルホニル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。

該置換基のヘテロアリールオキシ基としては、具体的には、例えば、ピリジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基等が挙げられる。

該置換基のヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。

また、該置換基の低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル基、ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリール基は、同一又は異なるハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基で1乃至３置換されていてもよい。

式（Ａ）で表される基が有していてもよい置換基としては、これらのうち、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基又は低級アルキルスルホニル基が好ましい。

式（Ｂ）

は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基を意味する。

また、式（Ｂ）で表される基は、該環上に、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基を１乃至４有していてもよい。

式（Ｂ）で表される基が有していてもよい前記置換基のうち、低級アルキル基又は低級アルコキシ基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又は１乃至３の同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。

Ｘは、Ｘを構成する主鎖が１乃至８の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の１乃至３が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されていてもよいスペーサーを意味する。

Ｘの主鎖を構成する原子の数は、１乃至４が好ましい。

Ｘは、同一又は異なる、１乃至３の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよい。

Ｘとしては、具体的には、例えば、式（ＩＩ）

［式中、

は

及び

との結合位置を示す。］で表される基が挙げられ、これらのうち、例えば、

［式中、各記号は前記に同じ］で表される基が好ましく、式（ＩＩ−２）

［式中、各記号は前記に同じ］で表される基がより好ましい。

Ｙは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を意味する。

Ｙが示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。

該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で、同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい。

Ｙが示す低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。

Ｙが示すハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

（ｉ）本発明の好ましい態様としては、前記式（Ｉ）において、Ｘが、式（ＩＩ）

［式中、

は、

及び

との結合位置を示す。］である場合が挙げられる。

（ｉｉ）また、本発明の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）において、Ｘが、式（ＩＩ−１）

［式中、

は、

及び

との結合位置を示す。］で表される場合が挙げられる。

（ｉｉｉ）また、本発明の別の好ましい態様は、前記（ｉ）において、Ｘが、式（ＩＩ−２）

［式中、各記号は前記に同じ］で表される場合が挙げられる。

（ｉｖ）本発明の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）中のＸが、前記（ＩＩ）、（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）のいずれかであって、

が、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員のヘテロアリール基であり、かつ、

が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニルからなる群より選択される基で、同一又は異なって、1乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環若しくはピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合が挙げられる。

（ｖ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式（Ｉ）中のＸが、前記（ＩＩ）、（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）のいずれかであって、

が、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基、ピリジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、

が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合が挙げられる。

（ｖｉ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式（Ｉ）中のＸが、前記（ＩＩ）、（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）のいずれかであって、

が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合（ただし、

が、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、フェニル基であり、かつ、

が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合を除く）が挙げられる。

（ｖｉｉ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式（Ｉ）が、式（Ｉ−１）

［式中、ｍは、０乃至２の整数を示し、ｍが１又は２のとき、

中のメチレン鎖は、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で同一又は異なって、１又は２置換されていてもよく、
Ｙは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で、同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、ハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である場合が挙げられる。

（ｖｉｉｉ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式（Ｉ）が、式（Ｉ−１）

中のメチレン鎖は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で同一又は異なって、１又は２置換されていてもよく、
Ｙは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で、同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、ハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ］で表される化合物（ただし、

が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されていてもよい、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である場合を除く）である場合が挙げられる。

（ｉｘ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記（ｖｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）において、式（Ｉ−１）が、式（Ｉ−２）

［式中、各記号は前記定義に同じ］で表される場合が挙げられる。

（ｘ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）又は（ｉｘ）において、

（ｘｉ）また、本発明の別の好ましい態様としては、前記（ｘ）の場合（ただし、

また、本発明に係る式（Ｉ）に包含される具体的化合物としては、例えば、
５−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−フェニルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（６−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−オール、
５−（５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−フェノキシピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−イソプロポキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（３−フルオロ−２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−フルオロ−６−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（３−イソプロポキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（３−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−イソブチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
ベンジル（３−（４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）フェノキシ）プロピル）カーバメート、
５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−エトキシフェノキシ）エチル）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−ニトロフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−（フェノキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（１−ナフチルメトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−（イソプロピルアミノ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−（メトキシメシル）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−プロピルフェノキシ）エチル）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（（３−フェノキシフェノキシ）メチル）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（２−イロプロポキシピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（２−フェノキシピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（２−フェノキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−（３−エトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール、
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロフェノキシ）イソキサゾール−３−オール、又は
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェノキシ）イソキサゾール−３−オール
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。

次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。

［式中、ｐは、１乃至４の整数を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
化合物（１）と化合物（２）との反応は、いわゆる光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載の方法（例えば、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ．Ｏ）著、「ユースオブジエチルアゾジカルボキシレートアンドトリフェニルホスフィンインシンセシスアンドトランスフォーメーションオブナチュラルプロダクツ（Ｔｈｅｕｓｅｏｆｄｉｅｔｈｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅａｎｄｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、１９８１年、ｐ１−２８））、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

本工程において用いられる化合物（１）の量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程において用いられる化合物（１）としては、例えば、（２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール、(２−フェノキシフェニル）メタノール、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール等が挙げられる。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルフォスフィン等が挙げられる。

用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程においても用いられる化合物（２）としては、例えば、エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピノエイト、エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−プロピノエイト、エチル（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−プロピノエイト等が挙げられる。

用いられるアゾ化合物としては、エチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、等が挙げられる。

用いられるアゾ化合物の量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程における反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。

本工程における反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは０乃至５０度である。

本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルテーテル等が挙げられる。

このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程２）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１で得られた化合物（３）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

用いられる塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

用いられるヒドロキシアミンの量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程における反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至４０度である。

本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。

このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、化合物（２）は、市販のものを用いるか、或いは、例えば、下記の方法によって製造したものを用いることもできる。

（工程３）
本工程は、酸化銅（ＩＩ）の存在下、化合物（４）とプロピオ酸エチルとを反応させて、化合物（２）を製造する方法である。

本工程において、用いられるプロピオ酸エチルの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程において用いられる化合物（４）としては、例えば、４−ヨードフェノール、４−ヨードフェニルメタノール、２−(４−ヨードフェニル）エタノール等が挙げられる。
また、本工程において用いられるプロピオ酸エチルの代わりに、プロピオ酸メチルを用いることもできる。

本工程において用いられる酸化銅（ＩＩ）の量は、化合物（４）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程における反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは、５０乃至１２０度である。

本工程における反応時間は、通常０乃７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。

本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。

このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、他の工程に用いることができる。

化合物（３）は、また、例えば、以下の方法によっても製造することができる。

［式中、各記号は前記に同じ］
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）とメタンスルホニルクロリド（MsCl）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。

本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程において用いられるメタンスルホニルクロリドの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程における反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至３時間である。

本工程における反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは、０乃至３０度である。

本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（５）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（６）を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。

用いられる塩基の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。

本工程において用いられる化合物（４）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至５当量である。

本工程における反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは、０乃至１００度である。

本工程における反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程６）
本工程は、酸化銅（ＩＩ）の存在下、化合物（６）とプロピオ酸エチルとを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。

本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、他の工程で用いることができる。

また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば、下記の方法によって製造することができる。

［式中、ｑは、１乃至４の整数を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程７）
本工程は、化合物（７）と化合物（８）とを反応させることにより、化合物（９）を製造する方法である。本工程は、いわゆる光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。

本工程において用いられる化合物（８）としては、例えば、エチル３−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−プロピノエイト、エチル(３−(４−(２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−プロピノエイト等が挙げられる。

このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１で得られた化合物（３）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｂ）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程９）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１０）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（１１）を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる化合物（１０）としては、例えば、２−クロロ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン等が挙げられる。本工程において用いられる化合物（４）としては、前記工程５と同様のものを用いることができる。
本工程において用いられる化合物（４）の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程における反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
本工程における反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは、５０乃至１２０度である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、酸化銅（ＩＩ）の存在下、化合物（１１）とプロピオ酸エチルとを反応させることにより、化合物（１２）を製造する方法である。

本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１２）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−Ｃ）を製造する方法である。

本工程における反応は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）及びそれに包含される（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。

２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体とを組み合わせて用いることができる。

本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。

また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。

適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。

静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。

上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病又は高脂血症の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。

本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。

経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。

投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。

上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。

経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。

一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。

式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病又は高脂血症に関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病又は高脂血症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＧＰＲ１２０アゴニスト
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物は、ＧＰＲ１２０機能調節作用を有するが、ここで、「ＧＰＲ１２０機能調節作用」とは、ＧＰＲ１２０受容体の機能を活性化又は抑制することを意味し、例えば、ＧＰＲ１２０アゴニストもＧＰＲ１２０機能調節作用を有するものに含まれる。

以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^ＴＭ６０Ｆ_２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
^１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。

下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ

参考例１
エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピノエイト
４−ヨードフェノール２２．３gのジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、プロピオール酸エチル１９．５ｍｌ及び酸化銅（Ｉ）１４．８ｇを加え、反応液を１１０度にて１５時間撹拌した。反応液を冷却後、セライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製した後、ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶を行い、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８６−６．２５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−プロピノエイト
４−ヨードフェニルメタノールを用いて、参考例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を茶色油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９９−２．１４（１Ｈ，ｂｒｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
エチル（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−プロピノエイト
２−(４−ヨードフェニル）エタノールを用いて、参考例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を茶色油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４
２−フルオロ−４−ヨ−ドフェノール
１）２−フルオロ−４−ニトロフェニルアセテートの製造
４−フルオロ−２−ニトロフェノール１０gのピリジン１０ｍｌ溶液に、無水酢酸１０ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に、５％塩酸水溶液１００ｍｌを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて、５％塩酸水溶液にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５〜３／７）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）４−アミノ−２−フルオロフェニルアセテートの製造
２−フルオロ−４−ニトロフェニルアセテート２．３０ｇの酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃食した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を茶色油状物質として得た。
３）２−フルオロ−４−ヨ−ドフェニルアセテートの製造
４−アミノ−２−フルオロフェニルアセテート１．０ｇの濃塩酸４．３ｇ及び水５０ｍｌ混合溶液に、亜硝酸ナトリウム５００ｍｇの水溶液２ｍｌを、−２〜−３℃にて加えた。さらに反応液を同温にて３０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム４．９ｇの水溶液１０ｍｌを加えた。反応液を同温にて２０分間撹拌した後、室温に昇温し、２．５時間撹拌した。反応液に反応液の色が黄色くなるまで亜硫酸水素ナトリウムを加え、ジエチルエーテルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１〜１／３）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）２−フルオロ−４−ヨ−ドフェノールの製造
２−フルオロ−４−ヨ−ドフェニルアセテート５００ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液１．０７ｍｌを加えた。反応液を室温にて４０分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を水にて希釈し、１０％クエン酸水溶液にて酸性（ｐｈ４）にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２６（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋

参考例５
４−（３−（メトキシメトキシ）−５−イソキサゾリル）フェノール
１）エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−プロピノエイトの製造
参考例１にて得られたエチル３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−プロピノエイト１．０２ｇのアセトン２５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム３．６９ｇ及びベンジルブロミド０．６４ｍｌを加え、反応液を６５℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加えたのちクロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
２）５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−プロピノエイト１．４６ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩１．４５ｇ及び５Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液６．２５ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に懸濁し、２N塩酸水溶液を用いてｐＨを２−３に調整した。生じた固体を濾取することにより表題化合物を淡褐色固体として得た。
３）５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソキサゾールの製造
５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール１．３８ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．１５ｍｌ及びメトキシメチルクロリド０．５１ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜０／１００）にて精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
４）４−（３−（メトキシメトキシ）イソキサゾール−５−イル）フェノールの製造
５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソキサゾール１．４４ｇのメタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒を２００ｍｇ加え、水素雰囲気下、反応液を一終夜撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．５８（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６
５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イルピバレートの製造
１）５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソキサゾール−３−イルピバレートの製造
参考例５（工程２）にて得られた５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール４．３９ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン６．８ｍｌ及びピバロイルクロリド３．７ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエーテルに懸濁し、ヘキサンを加えてから生じた固体を濾取することにより表題化合物を淡褐色固体として得た。
２）５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イルピバレートの製造
５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）イソキサゾール−３−イルピバレートを用い、参考例５（工程４）と同様な方法により表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１
５−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノールの製造
２−ヒドロキシニコチン酸メチル３００ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、ブロモシクロプロパン０．４２ｍｌ及び炭酸カリウム５４２ｍｇを加え、反応液を５０℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム１４３ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加えた。反応液を同温にて１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール１０３ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷冷下、参考例１で得られたエチル３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−プロピノエイト１３２ｍｇ、トリフェニルホスフィン２８０ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル（２．２Ｍトルエン溶液）０．４８５ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。過剰量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、粗生成物を無色油状物として得た。得られた粗生成物２０３ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ及びエタノール０．５ｍｌの混合溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液）０．１ｍｌ及び２．５規定水酸化ナトリウム水溶液０．６４ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムにて希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
５−（４−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−ヒドロキシニコチン酸メチルの製造
２−ヒドロキシニコチン酸３．０ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に、濃硫酸１ｍｌを加え、反応液を２時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水にて希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡桃色固体として得た。
２）（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メタノールの製造
２−ヒドロキシニコチン酸メチル２５０ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、２−ブロモプロパン０．４５９ｍｌ及び炭酸カリウム６７６ｍｇを加え、反応液を５０℃にて５時間、７０℃にて３時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム２４７ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加えた。反応液を氷冷下２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）エチル３−（４−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロップ−２−イノエイトの製造
（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メタノール１０６ｍｇの酢酸エチル１．５ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン０．１７６ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．１ｍｌを加え、反応液を３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、氷冷下、参考例１で得られたエチル３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−プロピノエイト１８１ｍｇ及び水素化ナトリウム５１ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
４）５−（４−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
３−（４−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピン酸エチル１２６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ−エタノール０．５ｍｌ混合溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液）０．０６６ｍｌ及び２．５規定水酸化ナトリウム水溶液０．４４５ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９０／１０）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３１−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
５−（４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−（（４−ヨ−ドフェノキシ）メチル）−６−フェノキシピリジンの製造
（６−フェノキシピリジン−２−イル）メタノール１００ｍｇの酢酸エチル４ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン０．１０３ｍｌ及び塩化メタンスルホニルクロリド０．０６２ｍｌを加え、反応液を同温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物質として得た。４−ヨ−ドフェノールのジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム２４ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、粗生成物のジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水にて希釈し、ジエチルエーテルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜２０／８０）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
２）エチル３−（４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロプ−２−イノエイトの製造
２−（（４−ヨ−ドフェノキシ）メチル）−６−フェノキシピリジン１６０ｍｇのジメチルアミドホルム２ｍｌ溶液に、プロピオール酸エチル０．１１６ｍｌ及び酸化銅（ＩＩ）６９ｍｇを加え、反応液を１１０度にて１５時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝０／１００〜２０／８０〜３３／６７）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）５−（４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
エチル３−（４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロプ−２−イノエイト２０．２ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液に、５０％ヒドロキシアミン水溶液０．０５ｍｌ及び２規定水酸化ナトリウム水溶液０．０３ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液にて酸性にした後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^ＴＭ６０Ｆ_２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝８／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．１３（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４−７．７２（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メタノールの製造
５−フェニルイソキサゾール−３−カルボン酸５５１ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１７Ｍテトラヒドロフラン溶液）３．７ｍｌを加え、反応液を８０℃にて１０時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
２）５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−イルピバレートの製造
（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メタノール２５ｍｇ及び参考例６にて得られた５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イルピバレート３７ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４５％トルエン溶液）０．０７８ｍｌ及びトリフェニルホスフィン４５ｍｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜３０／７０）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
３）５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３オールの製造
５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−イルピバレート２１ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、５Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液０．４ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を中和後クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
５−（４−（（２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例２（工程３）及び（工程４）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
５−（４−（（２−フェニルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（２−フェニル−３−ピリジニル）メタノールを用いて、実施例１(工程２)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．１２（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．７５（８Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１１．１５−１１．４１（１Ｈ，ｂｒｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−フェノキシピリジン−３−イル）メタノールの製造
２−フェノキシニコチン酸２．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１７Ｍテトラヒドロフラン溶液）９．５ｍｌを加え、反応液を５０℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、氷冷下、１N水酸化ナトリウム水溶液１４ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウム水溶液にて希釈し、ジエチルエーテルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−フェノキシピリジン−３−イル）メタノール及び参考例４で得られた２−フルオロ−４−ヨードフェノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．３７（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例５と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．３１（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
５−（６−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−オール
１）５−ヨ−ド−２−((２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジンの製造
２−クロロ−５−ヨードピリジンのジメチルアセタミド２ｍｌ溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム３００ｍｇ及び(２−フェノキシフェニル）メタノール５３５ｍｇを加え、反応液を１１０℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水にて希釈、ジエチルエーテルにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１０／９０）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
２）５−（６−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール３−オールの製造
５−ヨ−ド−２−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジンを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
５−（５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−オール
１）２−ブロモ−５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジンの製造
６−ブロモピリジン−３−オール１．７６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン３．２０ｇ、ジエチルアゾジカルボキシレート（４５％トルエン溶液）５．５２ｍｌ及び(２−フェノキシフェニル）メタノール２．４３ｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン：０／１００〜１５／８５）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）エチル（２Ｅ)−３−(５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレートの製造
２−ブロモ−５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン１．０ｇのジメチルホルムアミド７ｍｌ溶液に、エチル（２Ｅ）−３−（トリブチルスタニル）アクリレート１．２６ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、反応液を１００℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、飽和フッ化カリウム水溶液１５ｍｌを加え、反応液を一時間撹拌した後、セライトにて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を水にて希釈し、ジエチルエーテルにて抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜２５／７５〜３０／７０)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
３）エチル２，３−ジブロモ−３−（５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）−２−ピリジニル）プロパノエイトの製造
エチル（２Ｅ)−３−(５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート２００ｍｇの四塩化炭素３ｍｌ溶液に、臭素０．０２７ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８／９２〜３０／７０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）５−(５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−オールの製造
エチル２，３−ジブロモ−３−（５−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）−２−ピリジニル）プロパノエイト１５９．３ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩３２ｍｇ、２．５規定水酸化ナトリウムメタノール溶液０．６ｍｌ及び水０．０７８ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した後、一終夜加熱還流した。反応液を冷却後、水にて希釈、１０％クエン酸水溶液にて酸性にした後、クロロホルにて抽出し、無水硫酸マグネシムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝９／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１１．２１−１１．６３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
５−（４−（（２−フェノキシピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−ブロモピリジン−４−イル）メタノールの製造
２−ブロモイソニコチン酸６７８ｍｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１７Ｍテトラヒドロフラン溶液）８．４ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液７．９ｍｌを加え２時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて希釈、ジエチルエーテルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／（クロロホルム／メタノール＝９／１）＝１００／０〜０／１００）を用いて精製し、表題化合物を白色結晶として得た。
２）（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタノールの製造
（２−ブロモピリジン−４−イル）メタノール５５０ｍｇ、フェノール３３０ｍｇ及び炭酸カリウム４５０ｍｇを１９０度にて３０分間撹拌した。反応液にフェノール３３０ｍｇを加え、同温にてさらに３０分間撹拌した。反応液にフェノール７００ｍｇ及び炭酸カリウム４５０ｍｇを加え、同温にてさらに１時間撹拌した。反応液を冷却後、水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得えられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００から１００／０)にて精製し、表題化合物を茶色油状物質として得た。
３）５−（４−（（２−フェノキシピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．１４（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
５−（４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（２−フェノキシピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．０９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
５−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−フェノキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（２−フェノキシピリジン−３−イル）メタノール及び２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．４３（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ），７．０８−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
５−（４−（（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２６（７Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
５−（４−（（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メタノールの製造
２−メルカプトニコチン酸７００ｍｇのジメチルホルムアミド７ｍｌ溶液に、氷冷下、２−ヨードプロパン１．３５ｍｌ及び水素化ナトリウム５４１ｍｇを加え、反応液を室温にて４時間、６０℃にて２時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム４２８ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え、反応液を同温にて３０分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１９−４．２２（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
５−（４−（（２−イソプロポキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−イソプロポキシフェニル）メタノールの製造
２−ヒドロキシベンズアルデヒド０．５ｍｌのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、２−ブロモプロパン１．３５ｍｌ及び炭酸カリウム１．９８ｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物のメタノール５ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム３６２ｍｇを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（（２−イソプロポキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−イソプロポキシフェニル）メタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに順じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
５−（４−（（２−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２−フルオロベンズアルデヒド及び３−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．１９（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
５−（４−（（３−フルオロ−２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２，３−ジフルオロベンズアルデヒド及びフェノールを用いて、実施例１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．１３（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
５−（４−（（２−フルオロ−６−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２，６−ジフルオロベンズアルデヒド及びフェノールを用いて、実施例１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を黄色油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールの製造
２−クロロニコチン酸エチル０．５ｍｌのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、２，６−ジフルオロフェノール６５８ｍｇ及び炭酸セシウム１．６５ｇを加え、反応液を１００℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム２５６ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を淡桃色固体として得た
２）５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−（２，６−ジフルオロオフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．３５（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７−８．１１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
５−（４−（（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド及びフェノールを用いて、実施例１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．０２（７Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
５−（４−（（３−イソプロポキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（３−イソプロポキシフェニル）メタノールの製造
３−ヒドロキシ安息香酸メチル５００ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、氷冷下、２−ブロモプロパン０．４６３ｍｌ及び水素化ナトリウム１９７ｍｇを加え、反応液を室温にて５時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム２５０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドフラン２ｍｌ溶液を加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜３０／７０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（（３−イソプロポキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（３−イソプロポキシフェニル）メタノールを用いて、実施例５と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ=６．１Ｈｚ）．４．５５−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９７−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
５−（４−（（３−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）６−クロロ―３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸２５０ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に、濃硫酸０．３ｍｌを加え、反応液を２．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
２）（６−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）メタノールの製造
６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２４５ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、フェノール２００ｍｇ及び炭酸カリウム３９３ｍｇを加え、反応液を１００℃にて１．５時間撹拌した。反応液を冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物質として得た。粗生成物のトルエン５ｍｌ溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液）９．９ｍｌを加え、反応液を室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に水、１０％クエン酸水溶液を順次加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
３）（３−フェノキシピリジン−２−イル）メタノールの製造
（６−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）メタノール８８ｍｇのエタノール１．５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム―炭素触媒１０ｍｇを加え、反応液を水素雰囲気下、２０時間撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、濾液を減圧留去し、表題化合物を黄色固体として得た。
４）５−（４−（（３−フェノキシピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（３−フェノキシピリジン−２−イル）メタノールを用いて、実施例５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．３７（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
５−（４−（（２−イソブチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−イソブチルピリジン−３−イル）メタノールの製造
（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール１００ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、氷冷下、ジクロロ（１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）３６ｍｇ及びイソブチルマグネシウムブロミド（２．０Ｍジエチルエーテル溶液）０．８ｍｌを加え、反応液を同温にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）５−（４−（（２−イソブチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
（２−イソブチルピリジン−３−イル）メタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２９（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
５−（４−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
（３―フェノキシフェニル）メタノールを用いて、実施例５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０８（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３３−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
５−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．３７（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
５−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
４−ヨードフェノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２３（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
５−（３−フルオロ−４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
参考例４で得られた２−フルオロ−４−ヨードフェノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
５−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−３−オール
１）（２−フェノキシフェニル）メタノールの製造
２−フェノキシ安息香酸２０．８ｇのテトラヒドロフラン４００ｍｌ溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）１４．６ｍｌを加え、反応液を５０℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）メチル（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル））アセテートの製造
（２−フェノキシフェニル）メタノール１．４３ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に、メチル（４−ヒドロキシフェニル）アセテート１．１９ｇ、トリフェニルホスフィン２．８２ｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート（４５％トルエン溶液）４．８６ｍｌを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５〜３０／７０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）エチル３−オキソ−４−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）ブタノエートの製造
メチル（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）アセテート１５０ｍｇのメタノール２．５ｍｌ及びテトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４３ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質として得た。粗生成物のクロロホルム２ｍｌ溶液に、メルドラム酸６４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８４ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン１１０ｍｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液をクロロホルム及び水にて希釈し、５％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、無色油状物質を得た。得られた油状物質１００ｍｇのトルエン２ｍｌ溶液に、エタノール０．１２ｍｌを加え、反応液を５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）ブタナミドの製造
エチル３−オキソ−４−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）ブタノエート４０ｍｇの１，４−ジオキサン０．１２ｍｌ溶液に、氷冷下、塩化ヒドロキシルアンモニウム９ｍｇ及び２．５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍｌを加え、反応液を０℃にて１．５時間撹拌した。さらに濃塩酸０．０７ｍｌを加え、反応液を室温にて２０分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
５）５−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）ベンジル）イソキサゾール−３−オールの製造
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（４−（（２−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）ブタナミド１７．２ｍｇの酢酸０．２ｍｌ溶液に、濃塩酸０．０５ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．８８（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１１（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）３−（メトキシメトキシ）−５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾールの製造
２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール９８ｍｇおよび参考例５にて得られた４−（３−（メトキシメトキシ）イソキサゾール−５−イル）フェノール９８ｍｇを用いて、実施例４（工程２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を黄色固体として得た。
２）５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
３−（メトキシメトキシ）−５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール５６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、５Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
５−（４−（（５−フェニルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
５−フェニルイソキサゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：５．１４（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０, ２．１Ｈｚ），７．４９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
ベンジル（３−（４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）フェノキシ）プロピル）カーバメート
ベンジル（３−ヒドロキシプロピル）カーバメートを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．９４−２．００（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノールを用い、実施例３０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
５−（４−（２−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタノールの製造
３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール１４２．５ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸２７９ｍｇ、トリエチルアミン０．０４３ｍｌ、酢酸銅６８１ｍｇ及び４Ａモレキュラーシーブズ５００ｍｇを加え、反応液を室温にて６日間撹拌した。反応液をセライトにて濾去し、濾液を水にて希釈、クロルホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０〜７５／２５）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）５−（４−（２−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−オール
１）メチル（３−ヒドロキシフェニル）アセテートの製造
３−ヒドロキシフェニル酢酸２．０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、トシル酸・一水和物２５０ｍｇ及びトリメトキシメタン２．９ｍｌを加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）メチル（３−イソプロポキシフェニル）アセテートの製造
メチル（３−ヒドロキシフェニル）アセテート２００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、イソプロピルアルコール０．１５ｍｌ、トリフェニルホスフィン４８０ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート（４５％トルエン溶液）０．８２ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜２５／７５〜６０／４０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）２−（３−イソプロポキシフェニル)エタノールの製造
メチル（３−イソプロポキシフェニル）アセテート２８０ｍｇのテトラヒドロン５ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウ５２ｍｇを加え、反応液を同温にて２５分間撹拌した。反応液に、硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）５−（６−（２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−オールの製造
５−ヨード−２−ピリジノール及び２−（３−イソプロポキシフェニル)エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状黄色物質として得た
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４６−４．６１（３Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
５−（４−（２−（３−エトキシフェノキシ）エチル）フェニル）イソキサゾール−３−オール
参考例３にて得られたエチル（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−プロピノエイト及び３−エトキシフェノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状黄色物質として得た
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．４２−６．５２（４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
５−（４−（２−（３−ニトロフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２−（３−ニトロフェニル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
^１ＨＮＭＲ（（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０７−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
５−（４−（２−（３−（フェノキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２−（３−フェノキシフェニル）エタノールの製造
（３−フェノキシフェニル）酢酸１．１５７ｇのテトラヒドロフラン２３ｍｌ溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１７Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．５ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜８０／２０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（２−（３−（フェノキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（３−フェノキシフェニル）エタノールを用いて、実施例４（工程２）（工程３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
５−（４−（１−ナフチルメトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１−ナフタレンメタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状黄色物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．６２（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１４０
５−（４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）５−（４−（２−（６−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
ＵＳ５７４１７９６（Ａ２）にて報告されている２−（６−クロロ−２−ピリジニル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を茶色固体として得た。
２）５−（４−（２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
５−（４−（２−（６−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール４６．５ｍｇのジメトキシエタンエチレングリコールジメチルエーテル３ｍｌ溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１８ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸３１ｍｇ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、反応液を９０度にて２時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水にて希釈、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、メタノール／クロロホルム＝１／９）にて精製し、表題化合物を茶色固体として得た
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．０Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
５−（４−（２−（３−（イソプロピルアミノ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）５−（４−（２−（３−ニトロフェニル）エトキシ）フェニル）−３−イソオキサゾリルピバレイトの製造
実施例３７にて得られた５−（４−（２−（３−ニトロフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール１１７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．１５ｍｌ及びピバロイルクロリド０．０５２ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１〜１／３）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
２）５−（４−（２−（３−アミノフェニル）エトキシ）フェニル）−３−イソオキサゾリルピバレイトの製造
５−（４−（２−（３−ニトロフェニル）エトキシ）フェニル）−３−イソオキサゾリルピバレイト１００ｍｇの酢酸エチル溶液５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒１３ｍｇを加え、水素雰囲気下、反応液を室温にて１時間撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜２５／７５〜３０／７０）にて精製し、表題化合物を油状黄色物質として得た。
３）５−（４−（２−（３−（イソプロピルアミノ）フェニル）エトキシ）フェニル）−３−イソオキサゾリルピバレイトの製造
５−（４−（２−（３−アミノフェニル）エトキシ）フェニル）−３−イソオキサゾリルピバレイト２７．６ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に、アセトン０．０２０ｍｌ、シアノ水素化ホウソナトリウム１９．２ｍｇ及び酢酸０．０５ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリム水溶液にて希釈し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）５−（４−（２−（３−（イソプロピルアミノ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
５−（４−（２−（３−（イソプロピルアミノ）フェニル）エトキシ）フェニル）−３−イソオキサゾリルピバレイト２４．９ｍｇのメタノール溶液１ｍｌに、４規定水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液加えた後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５７−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５０−６．１９（１Ｈ，ｂｒｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
５−（４−（２−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２−（３−ブロモフェニル）エタノール及び（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、実施例４１（工程２）と同様の方法、これに順じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
５−（４−（２−（３−（メトキシメシル）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）メチル（３−（メトキシメチル）フェニル）アセテートの製造
エチル（３−（ブロモメチル）フェニル）アセテート１．７８ｇの四塩化炭素８０ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモこはく酸イミド１．７８ｇ及び過酸化ベンゾイル１００ｍｇを加え、反応液を一終夜加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１０／９０)にて精製し、粗成生物を得た。粗生成物３０４ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）０．３ｍｌを加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）２−（３−メトキシメチル）フェニルエタノールの製造
メチル（３−（メトキシメチル）フェニル）アセテート７８．６ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１９ｍｇを加え、反応液を同温にて１５分間撹拌した。反応液に、硫酸水素ナトリウム十水和物を加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜６０／４０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）５−（４−（２−（３−（メトキシメシル）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（３−メトキシメチル）フェニルエタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．１５−１１．３９（１Ｈ，ｂｒｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
５−（４−（２−（３−プロピルフェノキシ）エチル）フェニル）イソキサゾール−３−オール
３−プロピルフェノール及び参考例６にて得られたエチル（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−プロピノエイトを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４７−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７７（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
５−（４−（（３−フェノキシフェノキシ）メチル）フェニル）イソキサゾール−３−オール
３−フェノキシフェノール及び参考例２にて得られたエチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−プロピノエイトを用いて実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．１６（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
５−（４−（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エタノールの製造
２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド０．８ｍｌのテトラヒドロフラン４ｍｌ及びジメチルスルホキシド４ｍｌの混合溶液に、氷冷下、トリメチルスルホニウムヨウ素１．９７ｇ及び水素化ナトリウム３０８ｍｇを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、粗生成物を無色油状物質として得た。粗生成物のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ及びトリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体０．４ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜３０／７０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３，７９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
５−（４−（２−（２−イロプロポキシピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）エタノールの製造
４−メチルピリジン−２−オール１．０ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液に、２−ヨードプロパン１．３７ｍｌ及び炭酸銀（ＩＩ）３．８ｇを加え、反応液を室温にて２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物のテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍヘキサン溶液）７．２ｍｌを加え、反応液を同温にて３０分間撹拌した後、室温にて１５分間撹拌した。反応液を−７８℃に再度冷却し、パラホルムアルデヒド３２４ｍｇを加え、反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）５−（４−（２−（２−イロプロポキシピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２７−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
５−（４−（２−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
６−メチルピリジン−２−オールを用いて、実施例５０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４，４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２５−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．５３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）エタノールの製造
３−ヒドロキシフェニル酢酸１．５ｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、イミダゾール３．４ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．５ｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム７４８ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、反応液を同温にて１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて１時間撹拌した後、セライトろ過して濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）３−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）プロピオン酸エチルの製造
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）エタノール９２６ｍｇのテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に、氷冷下、参考例１で得られたエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピノエイト８３８ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．９３ｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート（２．２Ｍトルエン溶液）３．３４ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を桃色油状物質として得た。
３）３−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ）フェニル）プロピオン酸エチルの製造
３−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）プロピオン酸エチル１．５６ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、フッ化カリウム４２６ｍｇ及び臭化水素（４８％）０．１８６ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
３−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ）フェニル）プロピオン酸エチル１２０ｍｇのジメチルホルムアミド１．５ｍｌ溶液に、ヨードメタン０．０４８ｍｌ及び水素化ナトリウム３１ｍｇを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
５）５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
３−（４−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）プロピンオン酸エチル７５ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ及びエタノール０．５ｍｌ混合溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液）０．０４１ｍｌ及び２．５規定水酸化ナトリウム水溶液０．２７７ｍｌを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、酢酸エチル／ヘキサン＝２５／７５）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
５−（４−（２−（３−イソプロポキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
イソプロパノールを用いて、実施例４６（工程４）及び（工程５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５−４．５６（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
５−（４−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例４６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２
５−（４−（２−（２−フェノキシピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−フェノキシイソニコチンアルデヒドの製造
２−クロロ−４−シアノピリジン１．５ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、フェノール１．５２ｇ及び炭酸カリウム２．２ｇを加え、反応液を１２０℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０〜クロロホルム／メタノール＝９９．５／０．５〜９２／８）にて精製し、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物のトルエン１０ｍｌ溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液）１５ｍｌを加え、反応液を同温にて２時間撹拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
２）４−オキシラン−２−イル−フェノキシピリジンの製造
２−フェノキシイソニコチンアルデヒド３７８ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に、氷冷下、ジヨードメタン０．２２８ｍｌ及びメチルリチウム（１．０Ｍジエチルエーテル溶液）３．８ｍｌを加え、反応液を同温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
３）２−（２−フェノキシピリジン−４−イル）エタノールの製造
４−オキシラン−２−イル−フェノキシピリジン１６８ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒２０ｍｇ加え、水素雰囲気下、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、表題化合物を無色油状物質として得た。
４）５−（４−（２−（２−フェノキシピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（２−フェノキシピリジン−４−イル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３−８．０４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
５−（４−（２−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
シクロヘキサノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
５−（４−（２−（２−フェノキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−フェノキシベンズアルデヒドの製造
２−フルオロベンズアルデヒド０．５ｍｌのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、フェノール６７６ｍｇ及び炭酸カリウム９９３ｍｇを加え、反応液を１００℃にて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
２）２−（２−フェノキシフェニル）エタノールの製造
２−フェノキシベンズアルデヒド５３５ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、氷冷下、ジヨードメタン０．３２６ｍｌ及びメチルリチウム（１．０Ｍジエチルエーテル溶液）５．４ｍｌを加え、反応液を同温にて３０分間撹拌し、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２８４ｍｇ及びトリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体０．５６９ｍｌを加え、反応液を同温にて５０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）５−（４−（２−（２−フェノキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−（２−フェノキシフェニル）エタノールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
５−（４−（２−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）１−（２−（４−ヨードフェノキシ）−１−メトキシエチル）−３−メトキシベンゼンの製造
２−（４―ヨードフェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール２１５ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、氷冷下、ヨードメタン０．０７２ｍｌ及び水素化ナトリウム４６ｍｇを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（２−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
１−（２−（４−ヨードフェノキシ）−１−メトキシエチル）−３−メトキシベンゼンを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６−６．９９（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
５−（４−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン２００ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、参考例５で得られた４−（３−（メトキシメトキシ）イソキサゾール−５−イル）フェノール２１２ｍｇ及び炭酸カリウム２４１ｍｇを加え、反応液を８０℃にて１時間撹拌した。反応液を冷却後、１N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を橙色固体として得た。粗生成物のメタノール２ｍｌ及びクロロホルム２ｍｌの混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４６ｍｇを加え、反応液を同温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗成生物を４規定塩酸−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、反応液を室温にて９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（移動相：水―アセトニトリル―０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去した後、分取用薄相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^ＴＭ６０Ｆ_２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７，６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
５−（４−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ヨードベンゼンの製造
４−ヨードフェノール１．０ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム２７３ｍｇ及び１，３−ジブロモプロパン０．６０３ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）１−ヨード−４−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゼンの製造
１−（３−ブロモプロポキシ）−４−ヨードベンゼン２７７ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、氷冷下、フェノール１１５ｍｇ及び水素化ナトリウム４９ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
３）５−（４−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
１−ヨード−４−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゼンを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．２７−２．３３（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２５（４Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（５Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
５−（４−（２−（３−エトキシフェニル）エトキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
ヨードエタンを用いて、実施例５０（工程４）、（工程５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＮＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オール
１）２−クロロ−１−（４−ヨードフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
４−ヨードフェノール２００ｍｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液に、２−クロロ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２１８ｍｇ及び炭酸カリウム２５１ｍｇを加え、反応液を１２０℃にて３時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、ろ液を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
２）５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）イソキサゾール−３−オールの製造
２−クロロ−１−（４−ヨードフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．１７（１Ｈ，ｓ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７８（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロフェノキシ）イソキサゾール−３−オール
２−フルオロ−４−ヨードフェノールを用いて、実施例５９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．２３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８, ２．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェノキシ）イソキサゾール−３−オール
２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェノールを用いて、実施例５９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋

式（Ｉ）に包含される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下のin vitro試験記載の方法で行った。
試験１：遺伝子のクローニング
GenBank Accesion No. NM_181745（ヒト）、No. NM_181748（マウス）における既知のGPCR、GPR120のORFの塩基配列前後の領域でプライマーを合成し、RT-PCRにより遺伝子のクローニングを行った。使用したプライマーの塩基配列は下記の通りである。サブクローニング用にそれぞれ制限酵素BamHI、EcoRI認識部位を導入している。
hGPR120_F01: AGGATCCGCCGCCATGTCCCCTGAATGCGCGCGGGCAG （配列番号：１）
hGPR120_R01: CGAATTCTTAGCCAGAAATAATCGACAAGTCATTTC （配列番号：２）

mGPR120_F01: AGGATCCGCCGCCATGTCCCCTGAGTGTGCACAGACGAC (配列番号：３)
mGPR120_R01: CGAATTCTTAGCTGGAAATAACAGACAAGTCATTTC （配列番号：４）

ヒトGPR120受容体遺伝子は、Human small intestine Marathon-ready cDNA(CLONTECH社：現TaKaRa社)、マウスGPR120受容体遺伝子は、マウスBAT組織由来RNAを逆転写したcDMAをPCRの試料として用いた。
PCRは、KOD_Plus(TOYOBO社)を用い、94℃2分の後、94℃15秒、55℃30秒、68℃1分を30サイクル行い、反応後にExTaq(TaKaRa社)0.5Unitsを加えさらに72℃10分間インキュベートし、末端にAの付加反応を行った。マウスのPCRには、終濃度2% DMSOの条件で35サイクル行った。
増幅されたPCR産物は、pCR2.1-TOPO TA cloning kit(Invitrogen社)を用いてクローニングした。塩基配列の確認にはBigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit ver.3.0 、DNAシークエンサー377（Applied Biosystems社）で電気泳動し塩基配列を決定した。ヒトGPR120遺伝子は、GenBank Accesion No. NM_181745に登録されている配列より16アミノ酸短いものであった。
pCR2.1-TOPOベクターにクロ-ニングされたGPR120受容体遺伝子は、制限酵素BamHI、EcoRI認識部位が導入されており、同酵素によりベクターより切り出し、真核生物発現ベクターEF1/V5-His B（Invitrogen社）のBamHI、EcoRI認識部位にサブクローニングした。
試験２：発現細胞の作製
LIPOFECTAMINE2000（Invitrogen社製）を使用して、GPR120受容体のcDNAをCHO/NFAT-BLA細胞にトランスフェクトし、薬剤耐性細胞を単離し、GPR120安定発現株を得た。GPR120を発現させたCHO細胞は、10%牛胎児血清、100units/mL penicillin、0.1mg/mL streptomycin sulfate、250ug/mL Zeocin、500ug/mL Geneticin 15mM HEPESを含むDMEM/F12培地で培養した。
試験３：細胞内カルシウム濃度測定
測定前日に96ウェルブラックプレート（パッカード社、ViewPlate）１ウェルにつき20,000細胞でプレーティングされたヒトGPR120発現CHO細胞に、2.5mM Probenecid 存在下で、4μM Fluo-4 AM（蛍光カルシウム指示試薬）をCO2インキュベーターで１時間インキュベートし、取り込ませた。これに、20mM HEPES、2.5mM Probenecidを含んだHBSS溶液にて希釈した被検化合物を加え、Fluorescence Imagin Plate Reader(FLIPR、モレキュラー・デバイス社）にて細胞内カルシウム濃度の変化を測定してアゴニスト作用を調べ、EC₅₀値を算出した。
本発明化合物に包含される化合物群のＧＰＲ１２０アゴニスト作用は、以下の通りであった。

上記の結果より、本発明に係る化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有しており、糖尿病又は高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。

本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１２０機能調節作用、特に、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有しており、糖尿病又は高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ａ環

は、ピリジニル基であって、該基は、未置換であるか、又はＣ _１−６アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、Ｃ _１−６アルキルチオ基、Ｃ _１−６アルキル基、シクロアルキルチオ基、Ｃ _１−６アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ _１−６アルキルスルホニル基、フェノキシ基、フェニル基、ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されており、
Ｂ環

は、ベンゼン環又はピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基であって、該基は、未置換であるか、又は、ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、Ｃ _１−６アルコキシ基、シアノ基及びＣ _１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換されており、
Ｘは、下記式

［式中、

は、

及び

との結合位置を示す。］から選択されるスペーサーであり、
Ｙは、水素原子、Ｃ _１−６アルキル基（該アルキル基は、未置換であるか、又は、Ｃ _１−６アルコキシ基、ハロゲン原子で、同一又は異なって、１乃至３置換されている）、Ｃ _１−６アルコキシ基、又はハロゲン原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘが

［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘが

［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）が、式（Ｉ−１）

［式中、
ｍは、０乃至２の整数を示し、ｍが１又は２のとき、

中のメチレン鎖は、未置換であるか、又は、ヒドロキシ基又はＣ _１−６アルコキシ基で同一又は異なって、１又は２置換されており、
Ｙは、水素原子、Ｃ _１−６アルキル基（該アルキル基は、未置換であるか、又は、Ｃ _１−６アルコキシ基、ハロゲン原子で、同一又は異なって、１乃至３置換されている）、Ｃ _１−６アルコキシ基又はハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ］で表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０アゴニスト。
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。