CN102573462B - 用于降低尿酸的3位取代的化合物 - Google Patents
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Abstract
通过施用式I的化合物减少了哺乳动物受试对象的尿酸并增加其尿酸***。本发明的化合物的降尿酸效果用于治疗或预防包括痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症在内的各种疾病。
Description
背景技术
尿酸水平升高引发的疾病分为两种主要类型：尿酸晶体析出引发的病症和与溶解性尿酸的病理作用有关的疾病。痛风性关节炎是前一类型的常见实例。尿酸盐晶体在肾脏中的沉积也是肾功能障碍的常见原因。溶解性尿酸水平的升高与包括心血管疾病和肾病在内的多种病症有关。
在医疗上非常需要一种新型药物，该药物能够安全、方便且有效地治疗和预防与血尿酸的升高有关的病症，而无论这些疾病是由于尿酸结晶所致的，还是由于可溶性尿酸的超常水平(无论是基于个体还是基于群体的标准)的作用所致的。
在共同受让于Wellstat Therapeutics Corporation的国际专利申请第PCT/US2009/37128号和PCT/US2009/42298号中公开了某些苄氧基苯基化合物及其降尿酸活性。这些专利并未具体公开在苄氧基部分的3位的取代。
发明内容
本发明提供由式I表示的化合物。
式I中，R1和R2独立地选自由氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、全氟甲氧基、羟基和氨基组成的组。R3和R4中的一个是氢，另一个选自由羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、硝基、具有1或2个碳原子的烷基、氨基、卤素和氰基组成的组。t为0或1；q为0或1；r为0、1或2。X是C(O)且r为0和t为0，或X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、氨基组成的组。
R7是
y为0、1、2或3；m为0、1、2、3、或4；n为0或1。R8是氢、甲基或乙基且R9是氢或甲基，或R8是羟基且R9是氢，或R8是O且R9不存在，或R8和R9合起来是CH2CH2。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基。作为另一种选择，当R12是氢时，本发明也提供所述化合物的药学可接受盐。
本发明提供一种降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物受试对象的尿酸***的方法，所述方法包括以有效降低所述受试对象血液中尿酸浓度或增加所述受试对象的尿酸***的量对所述受试对象施用本发明的化合物或盐。本发明提供本发明的化合物或盐在降低哺乳动物血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物的尿酸***中的应用。本发明提供本发明的化合物或盐在制造用于降低哺乳动物血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物的尿酸***的药物中的应用。本发明提供用于降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物受试对象的尿酸***的药物组合物，所述药物组合物包含有效降低所述受试对象血液中的尿酸浓度或增加所述受试对象的尿酸***的量的本发明的化合物或盐。本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的本发明的化合物或盐，和用于施用本发明的化合物或盐以降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物受试对象的尿酸***的说明书。
本文所述的降低尿酸可用于治疗或预防包括痛风(下列任一项或全部：无症状痛风、急性痛风性关节炎、发作间期痛风和慢性痛风石性痛风)、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病和高尿酸血症的其它引发症的风险、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症在内的多种疾病。
本发明以下述观察为基础：如实施例6所示，本发明的化合物在体外抑制URAT1。对URAT1的抑制是已确立的在体内降低尿酸的体外模型。
具体实施方式
定义
1H-四唑-5-基部分和相应的2H-四唑-5-基部分可作为互变异构体存在。在该文件中，参照1H-互变异构体命名化合物并书写结构式。所有这类指代都应理解为包括这两种互变异构体的形式。因此，例如，“3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚”包括3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚和3-((3-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链的烷基基团。被称为具有一定数目碳原子的烷基基团指具有该指定数目的碳的任何烷基基团。例如，具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一种或多种。
本文在如全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”指所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替
本文中某些化合物用其化学名称或如下所示的双字母代码来表示。化合物EJ、EK、EM和EN包括在上文所示的式I的范围内。
EJ 3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚
EK 2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
EL 3-((5-(羧甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2，4-二甲基苯基硫酸酯
EM 2-(3-(3-甲氧基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
EN 2-(3-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸
EB 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑
EH 2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
本文所用的过渡术语“包含”是开放式的。使用该术语的权利要求可含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。
权利要求中使用的词语“或”是指“和/或”，除非该解读在上下文中无意义。因此，例如短语“降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物受试对象的尿酸***”等同于“降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度和/或增加哺乳动物受试对象的尿酸***”。
本发明的化合物
当R8是羟基R9是氢时，与其连接的碳是手性中心。本发明提供式I的化合物的外消旋体、(R)对映异构体和(S)对映异构体，据信它们都具有活性。例如，如“Chirality11：420-425(1999)”中所述，可用HPLC分离这些对映异构体的混合物。
在以上的“发明内容”中所描述的化合物、方法、应用或药物组合物的实施方式中，所述化合物由式IA或IB表示。
在式I、IA和IB各自的其他实施方式中，一个或多个变量具有以下值：R1为甲基，R2为甲基，t为0，q为0，r为1，R5为氢或甲基，R6为氢。在式I和IA各自的其他实施方式中，y为0或1。在式I和IB各自的其他实施方式中，一个或多个变量具有以下值：R8为氢，R9为氢，m为1，n为0。
在本发明的特定的实施方式中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚；
2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(3-甲氧基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸；和
2-(3-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸。
在本发明的化合物的一个实施方式中，所述化合物是基本上(至少98％)纯品形式。
反应方案
可经由方案1的反应方案制备式I化合物：其中m为0，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为氢、甲基或乙基且R9为氢或甲基，或R8和R9合起来是-CH2CH2-。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案1的反应方案中，
并且，q、t、m、n、r、R5、R6、R8和R9如上所述。R16是具有1～2个碳原子的烷基。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。R14是氯或溴，Y是卤化物或离去基团。
经由步骤(1-1)的反应，可以用式III的化合物或式(IV)的化合物使式II的化合物烷基化。该反应可以在诸如四氢呋喃、四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等适宜溶剂中进行。通常，在2～3摩尔当量碱的存在下进行该反应，以制得其中R8为具有1～2个碳原子的烷基且R9为氢的式V的化合物，或在4～6摩尔当量碱的存在下进行该反应，以制得其中R8和R9为具有1～2个碳原子的烷基或合起来是-CH2CH2-的式V的化合物。用于该目的的常用碱是氢化钠、氢化钾、氢氧化钠和四丁基氢氧化铵、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。进行该反应时，通常优选采用四丁基氢氧化铵的水溶液和氢氧化钠的水溶液。该反应可在-78℃～25℃的温度进行6小时～72小时。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯产物。
经由反应步骤(1-2)通过水解可将式V的化合物转化为式VI的化合物。在进行该反应时，通常优选采用例如氢氧化钠水溶液:乙醇。在腈水解产生羧酸中常用的任何条件均可用于进行步骤(1-2)的反应。
通过式VI的化合物与LV的酯化可以将式VI的化合物转化为式VII的化合物。可以通过使用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，或通过使用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(1-3)的反应。
在例如吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等碱的存在下，通过用R15Y对式VI的化合物的烷基化还可将式VI的化合物转化为式VII的化合物。该反应可以在例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中在25℃～100℃的温度进行6小时～72小时。在X为C(O)的情况中，在例如吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等碱的存在下式VI的化合物可以与苄溴反应。该反应可以在例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中在25℃～100℃的温度进行6小时～72小时以生成式VII的化合物。该类烷基化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(1-3)的反应。
可通过在二氯甲烷或氯仿中于-78℃～25℃的温度使用BBr3或BCl3等路易斯酸对式VII的化合物进行脱甲基化。这类脱甲基化反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(1-4)的反应。
在第二步中，可经由步骤(1-5)的反应，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，利用与IX的Mitsunobu缩合将反应步骤(1-4)的产物转化为式XI的化合物。该反应在适当的溶剂中进行，例如四氢呋喃。常用于Mitsunobu反应的任何条件都可用于进行步骤(1-5)的反应。
在X为C(O)的情况中，在例如二环己基碳二亚胺、氯甲酸烷基酯和三乙胺、DCC和氨基吡啶、三乙胺和N，N’-羰基二咪唑等脱水剂的存在下，式VII的化合物可以与式IX的化合物反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(1-5)的反应。
经由步骤(1-5)的反应，通过用式X的化合物对来自步骤(1-4)的羟基进行酯化或烷基化也可以制备式XI的化合物。在式X的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴和碘等。通过与卤化物或离去基团的反应而使羟基酯化的任何常规条件均可用以进行步骤(1-5)的反应。
在X为C(O)的情况中，式VII的化合物可以与式X的化合物(其中Y是氯)反应。通常，该反应在例如吡啶和三乙胺等碱的存在下进行。该类反应中的任何常规条件都可用于进行步骤(1-5)的反应。式XI的化合物是式I的化合物(其中m为0，n为0，R12为具有1～3个碳原子的烷基)。
经由步骤(1-6)的反应通过酯水解可以将式XI的化合物转化为式XII的化合物(其中m为0，n为0，R12为H)。任何常规酯水解方法均可制得R12为H的式XII的化合物。
在X为C(O)的情况中，苄基可通过催化氢化得以除去，从而得到R12为H的式XII的化合物。用于催化氢化反应的任何常规条件可用于制备式XII的化合物。
式XII的化合物是其中m为0、n为0、R12为H的式I的化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案1
可经由方案2的反应方案制备式I化合物：其中m为1～4，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为氢、甲基或乙基且R9为氢或甲基，或R8和R9合起来是-CH2CH2-。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案2的反应方案中，
并且，q、t、m、r、R5、R6、R8、R9和R12如上所述，Y是卤化物。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。
经由步骤(2-1)的反应可以将式VII的化合物还原为式XIII的化合物。使用例如碱金属氢化物(诸如氢化锂铝、硼氢化钠和二异丁基氢化铝)等常规还原剂来进行该反应。在诸如四氢呋喃、醚等适宜溶剂中进行该反应。该类还原反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(2-1)的反应。
通过用卤素基团置换羟基，可以将式XIII的化合物转化为式XIV的化合物，所述卤素优选为溴或氯。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、乙二酰氯、溴、三溴化磷和四溴化碳等。该类卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(2-2)的反应。
通过使式XIV的化合物与诸如***、***等碱金属氰化物或氰化铜进行反应，可以将式XIV的化合物转化为式XV的化合物。在诸如乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(2-3)的反应。
经由反应步骤(2-4)通过碱水解，可以将式XV的化合物转化为式XVI的化合物。在进行该反应时，通常优选使用例如氢氧化钠在乙醇和四氢呋喃:水等中的水溶液。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(2-4)的反应。
按照与前述步骤(1-3)的反应相同的方式，经由步骤(2-5)的反应可以将式XVI的化合物转化为式XVII的化合物。
按照与前述步骤(1-4)的反应和步骤(1-5)的反应相同的方式，经由步骤(2-6)的反应可以将式XVII的化合物转化为式XVIII的化合物。
式XVIII的化合物是其中m为1、n为0且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，可以将式XVIII的化合物转化其中m为1、n为0且R12为H的式I的化合物。
使用诸如氢化钠等适宜的碱，可使式XIV的化合物与丙二酸二乙酯反应，得到式XIX的化合物。该反应在诸如二甲基甲酰胺和四氢呋喃等适宜的溶剂中进行。该类烷基化反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(2-7)的反应。
使用氢氧化钠在诸如乙醇-水等适宜溶剂中的溶液可使式XIX的化合物水解和脱羧，从而得到式XX的化合物。该类反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(2-8)的反应。
按照与前述步骤(1-3)的反应相同的方式，经由步骤(2-9)的反应可以将式XX的化合物转化为式XXI的化合物。
按照与前述步骤(1-4)的反应和步骤(1-5)的反应相同的方式，经由步骤(2-10)的反应可以将式XXI的化合物转化为式XXII的化合物。
式XXII的化合物是其中m为2、n为0且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，可以将式XXII的化合物转化为其中m为2、n为0且R12为H的式I的化合物。
经由步骤(2-11)的反应，可以将式XX的化合物还原为式XXIII的化合物。所述反应可按照与前述步骤(2-1)的反应相同的方式进行。
按照与前述步骤(2-2)的反应相同的方式，经由步骤(2-12)的反应可以将式XXIII的化合物转化为式XXIV的化合物。
按照与前述步骤(2-3)的反应相同的方式，经由步骤(2-13)的反应可以将式XXIV的化合物转化为式XXV的化合物。
按照与前述步骤(2-4)的反应相同的方式，经由步骤(2-14)的反应可以将式XXV的化合物转化为式XXVI的化合物。
按照与前述步骤(1-3)的反应相同的方式，经由步骤(2-15)的反应可以将式XXVI的化合物转化为式XXVII的化合物。
按照与前述步骤(1-4)的反应和步骤(1-5)的反应相同的方式，经由步骤(2-16)的反应可以将式XXVII的化合物转化为式XXVIII的化合物。
式XXVIII的化合物是其中m为3、n为0且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，可以将式XXVIII的化合物转化为m为3、n为0且R12为H的式I的化合物。
按照与前述步骤(2-7)的反应相同的方式，经由步骤(2-17)的反应可以将式XXIV的化合物转化为式XXIX的化合物。
按照与前述步骤(2-8)的反应相同的方式，经由步骤(2-18)的反应可以将式XXIX的化合物转化为式XXX的化合物。
按照与前述步骤(1-3)的反应相同的方式，经由步骤(2-19)的反应可以将式XXX的化合物转化为式XXXI的化合物。
按照与前述步骤(1-4)的反应和步骤(1-5)的反应相同的方式，经由步骤(2-20)的反应可以将式XXXI的化合物转化为式XXXII的化合物。
式XXXII的化合物是其中m为4、n为0且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，可以将式XXXII的化合物转化为其中m为4、n为0且R12为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以对所有步骤中的产物进行分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案2
可经由方案3的反应方案制备式I化合物：其中m为1～4，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为氢、甲基或乙基且R9为氢或甲基，或R8和R9合起来是-CH2CH2-。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案3的反应方案中，
并且，q、t、m、r、R5、R6、R8、R9和R12如上所述，p为2～5，s为1～4，Y是卤化物。R17是具有1～3个碳原子的烷基。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。
使用Wittig反应，经由步骤(3-1)的反应通过用式XXXIV的化合物处理式XXXIII的化合物，可以将式XXXIII的化合物转化为式XXXV的化合物。醛与三芳基磷氢卤化物的反应的任何常规方法均可用于进行步骤(3-1)的反应。Wittig反应的任何条件可用于进行步骤(3-1)的反应。
在诸如雷尼镍、炭上钯、铂金属或其氧化物、三(三苯基膦)氯化铑(I)(威尔金森催化剂)等过渡金属催化剂的存在下，通过在氢气气氛中经由催化氢化来还原烯烃，可以将式XXXV的化合物转化为式XXXVI的化合物。该反应可以在诸如甲苯、乙酸乙酯、乙醇等适宜的溶剂中进行。该类催化氢化中的任何常规条件可用于进行步骤(3-2)的反应。
经由步骤(3-3)的反应，可以用式LVII的化合物使式XXXVI的化合物烷基化以制得式XXXVII的化合物。该反应可以在诸如四氢呋喃、四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等适宜溶剂中进行。通常，在2～3摩尔当量碱的存在下进行该反应将制得其中R10和R11中的一个为具有1～3个碳原子的烷基、另一个为氢的式XXXVII的化合物，或在4～6摩尔当量碱的存在下进行该反应将制得其中R10和R11为具有1～3个碳原子的烷基的式XXXVII的化合物。常用的碱可以是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。该反应通常在-78℃～25℃的温度进行6小时～72小时。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯产物。
在式XXXVII的化合物中，m为1～4并且n为1。
利用BBr3或BCl3等路易斯酸在例如-78℃～25℃的温度于二氯甲烷或氯仿中进行去甲基化，可以将式XXXVII的化合物转化为式XXXVIII的化合物。该类去甲基化反应中的任何常规条件均可进行步骤(3-4)的反应。
按照与前述步骤(1-5)的反应相同的方式，经由步骤(3-5)的反应可以将式XXXVIII的化合物转化为式XXXIX的化合物。
式XXXIX的化合物是其中m为1～4、n为1且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，经由步骤(3-6)的反应可以将式XXXIX的化合物转化为其中R12为H的式XL的化合物。
式XL的化合物是其中m为1～4、n为1且R12为H的式I的化合物。
诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可用于提纯所有步骤的产物。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)在步骤(e’)之后可使所述保护基脱保护。
反应方案3
可经由方案4的反应方案制备式I的化合物：其中m为0，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为1，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为氢、甲基或乙基且R9为氢或甲基，或R8和R9合起来是-CH2CH2-。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案4的反应方案中，
并且，q、t、r、R5、R6、R8、R9和R12如上所述，Y是卤化物。R17是具有1～3个碳原子的烷基。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。
按照与前述步骤(1-3)的反应相同的方式，经由步骤(4-1)的反应可以将式XVIII的化合物转化为式XLI的化合物。
经由步骤(4-2)的反应，可以用式LVII的化合物将式XLI的化合物烷基化。该反应可以在诸如四氢呋喃、四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等适宜溶剂中进行。通常，在2～3摩尔当量碱的存在下进行该反应将制得其中R10为具有1～2个碳原子的烷基和R11为氢的式XLII化合物，或在4～6摩尔当量碱的存在下进行该反应将制得其中R10和R11均为具有1～2个碳原子的烷基的式XLII化合物。用于该目的的常用碱是氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、四丁基氢氧化铵、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。在进行该反应时，通常优选使用四丁基氢氧化铵的水溶液和氢氧化钠水溶液。该反应可以在-78℃～25℃的温度进行6小时～72小时。用于该烷基化的任何常规技术可用于制备式XLII的化合物。
式XLII的化合物是其中m为0、n为1和R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，经由步骤(4-3)的反应可以将式XLII的化合物转化为式XLIII的化合物。
式XLIII的化合物是其中m为0、n为1和R12为H的式I的化合物。
诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可用于提纯所有步骤的产物。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案4
可经由方案5的反应方案制备式I的化合物：其中m为0，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8＝O且R9不存在。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案5的反应方案中，
并且，q、t、r、R5、R6、R8、R9和R12如上所述，Y为离去基团。R17是具有1～3个碳原子的烷基。
可经由步骤(5-1)的反应，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙基酯，利用XLIV与IX的Mitsunobu缩合将式XLIV的化合物转化为式XLV的化合物。该反应在适当的溶剂中进行，例如四氢呋喃。通常用于Mitsunobu反应的任何条件都可用于进行步骤(5-1)的该反应。
经由步骤(5-2)的反应，使用诸如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、三乙胺和吡啶等适宜的碱，通过用式X的化合物对式XLIV的化合物进行酯化或烷基化也可以制备式XLV的化合物。在式X的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴和碘等。通过与离去基团的反应而使羟基酯化的任何常规条件均可用以进行步骤(5-2)的反应。如果式X的化合物易于得到，则步骤(5-2)的反应优于步骤(5-1)。
在吡啶的存在下通过用二氧化硒(XLV)氧化酮甲基，经由步骤(5-3)的反应可以将式XLV的化合物转化为式XLVII的化合物。通常，在25℃～100℃的温度进行该反应2小时～24小时。用于该氧化的任何常规条件可用于进行步骤(5-3)的反应。
式XLVII的化合物是其中m为0、n为0、R8＝O、R9不存在且R12为H的式I的化合物。
通过用CXLIII使式XLVII的化合物酯化可以将式XLVII的化合物转化为式XLVIII的化合物。该反应可通过使用如H2SO4、TsOH等催化剂进行，也可以通过使用如二环己基碳二亚胺等脱水剂进行。这类酯化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(5-4)的反应。
在例如吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等碱的存在下通过用LVII使式XLVII的化合物烷基化还可以将式XLVII的化合物转化为式XLVIII的化合物。该反应可以在例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中在25℃～100℃的温度进行6小时～72小时。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(5-4)的反应。
式XLVIII的化合物是其中m为0、n为0和R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案5
可经由方案6的反应方案制备式I的化合物：其中m为1，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8＝O，R9不存在。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案6的反应方案中，
并且，q、t、r、R5、R6如上所述，R17是具有1～3个碳原子的烷基。
在诸如氢化钠等适宜的碱的存在下，经由步骤(6-1)的反应可以使式XLV的化合物(其按照与前述方案5的反应相同的方式制备)与式XLIX的化合物反应。可在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等常规溶剂中进行所述反应，随后加入诸如二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯或二丙基碳酸酯等二烷基碳酸酯以制得相应的式L的化合物。该类烷基化反应中的任何常规条件可用于进行步骤(6-1)的反应。
式L的化合物是其中m为1、n为0、R8＝O、R9不存在且R12为H的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，经由步骤(6-2)的反应可以将式L的化合物转化为式LI的化合物。
式LI的化合物是其中m为1、n为0、R8＝O、R9不存在且R12为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案6
可经由方案7的反应方案制备式I的化合物：其中m为2～4，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8＝O，R9不存在。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案7的反应方案中，
并且，q、t、m、r、R5和R6如上所述，R15是具有1～2个碳原子的烷基或苄基，且p为1～3。
通过用式LII的化合物使式XLV的化合物烷基化，经由步骤(7-1)的反应可以将式XLV的化合物(其按照与前述方案5的反应相同的方式制备)转化为式LIII的化合物。该反应在近似一摩尔当量的常用碱的存在下进行，所述常用碱将苯乙酮转化为3-酮酯(即γ-酮酯)。在进行该反应时，通常优选但不限于使用六甲基二硅烷的碱金属盐，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。通常在诸如四氢呋喃：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮等惰性溶剂中进行该反应。通常，该反应在-65℃～25℃的温度进行。该类烷基化反应中的任何常规条件可用于执行步骤(7-1)的反应。
式LIII的化合物是其中m为2～4、n为0、R8＝O、R9不存在且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
经由步骤(7-2)的反应，式LIII的化合物通过酯水解可以转化为式LIV的化合物(X是N(R13)，其中R13是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且R12是H)，或通过催化加氢转化为式LIV化合物(X是C(O)，r是0，t是0且R12是H)。用于除去苄基的催化加氢或酯水解的任何常规方法可用来制造式LIV的化合物。
式LIV的化合物是其中m为2～4、n为0、R8＝O、R9不存在且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案7
可经由方案8的反应方案制备式I的化合物：其中m为0～4，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8＝O，R9不存在。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案8的反应方案中，
并且，q、t、m、n、r、R5、R6、R10、R11如上所述，u为1～5。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。R17是具有1～3个碳原子的烷基，Y是卤化物。
按照与前述(3-3)的反应相同的方式，经由步骤(8-1)的反应可以将式LVI的化合物转化为式LVIII的化合物。
式LVIII的化合物是其中m为0～4、n为1、R8＝O、R9不存在且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
经由步骤(8-2)的反应，式LVIII的化合物通过酯水解可以转化为式LIX的化合物(其中X是N(R13)，其中R13是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且R12是H)，或通过催化氢化转化为式LIX化合物(X是C(O)，r是0，t是0且R12是H)。用于酯水解和催化氢化的任何常规方法可用来制造式LIX化合物。
式LIX的化合物是其中m为0～4、n为1、R8＝O、R9不存在且R12为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案8
可经由方案9的反应方案制备式I的化合物：其中m为0，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8是羟基且R9是氢。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案9的反应方案中，
并且，q、t、r、R5和R6如上所述。R17是具有1～3个碳原子的烷基。
通过使用诸如铑-{酰氨基膦-次膦酸酯}(Tetrahedron：Asymmetry，第8卷，第7期，1083-1099，1997)和[Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3)(EP-A-0 295 890)等催化剂将α-酮酸氢化，经由步骤(9-1)的反应可以将式XLVIII的化合物(其按照与前述方案5的反应相同的方式制备)转化为式LX的化合物。可以使用该类氢化反应中的任何常规条件来进行步骤(9-1)的反应。使用HPLC可分离式LX的外消旋混合物(Chirality 11：420-425(1999)。
式LX的化合物是其中m为0、n为0、R8为羟基、R9为氢且R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式，可以将式LX的化合物转化为式LXI的化合物(R12为H)。
式LXI的化合物是其中m为0、n为0、R8为羟基、R9为氢且R12为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以是T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案9
可经由方案10的反应方案制备式I的化合物：其中m为1，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为羟基，R9为氢。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案10的反应方案中，
并且，q、t、r、R5和R6如上所述，R17是具有1～3个碳原子的烷基。
通过将β-酮基还原为醇基，经由步骤(10-1)的反应可以将式L的化合物(其按照与所述方案6的反应相同的方式制备)转化为式LXII的化合物。该反应可以通过利用可将酮还原为醇的常规还原剂进行，例如，通过使用酒石酸处理过的雷尼镍催化剂进行氢化(Harada，T.；Izumi，Y.Chem Lett.1978，1195～1196)或者通过使用手性均相钌催化剂氢化(Akutagawa，S.；Kitamura，M.；Kumobayashi，H.；Noyori，R.；Ohkuma，T.；Sayo，N.；Takaya，M.J.Am.Chem.Soc.1987，109，5856～5858)来进行该反应。还原还可以通过利用处于诸如甲醇、乙醇等溶剂中的硼氢化钠进行。反应通常可在0℃～25℃的温度进行2小时～72小时。
利用HPLC可以分离式LVII的外消旋混合物(Chirality 11：420～425(1999))。
式LXII的化合物是其中m为1、n为0、R8为羟基、R9为氢和R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与步骤(1-6)的反应相同的方式，经由步骤(10-2)的反应可以将式LXII的化合物转化为式LXIII的化合物(R12为H)。
式LXIII的化合物是其中m为1、n为0、R8为羟基、R9为氢和R12为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案10
可经由方案11的反应方案制备式I的化合物：其中m为2～4，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为羟基，R9为氢。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案11的反应方案中，
并且，q、t、r、R5和R6如上所述。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基，p为1～3。
通过将酮基还原为醇基，经由步骤(11-1)的反应可以将式LIII的化合物(其按照与前述方案7的反应相同的方式制备)转化为式LXIV的化合物。可以利用可将酮转化为醇的常规还原剂进行该反应。进行该反应时，通常优选但并不限于使用硼氢化钠作为还原剂。通常，该反应在诸如甲醇、乙醇等溶剂中进行。该反应通常在0℃～25℃的温度进行。
利用HPLC可分离式LXIV的外消旋混合物(Chirality 11：420-425(1999))。
式LXIV的化合物是其中m为2～4、n为0、R8为羟基、R9为氢和R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与前述的步骤(1-6)的反应相同的方式，经由步骤(11-2)的反应通过酯水解或催化氢化可以将式LXIV的化合物转化为式LXV的化合物(R12是H)。酯水解或催化氢化的任何常规方法均可制造式LXV的化合物。
式LXV的化合物是其中m为2～4、n为0、R8为羟基、R9为氢和R12为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案11
可经由方案12的反应方案制备式I的化合物：其中m为0～4，q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，n为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，R8为羟基，R9为氢。R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基。R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案12的反应方案中，
并且，q、t、r、m、n、R5、R6、R10和R11如上所述。R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。
按照与前述步骤(11-1)的反应相同的方式，经由步骤(12-1)的反应可以将式LVIII的化合物(其按照与前述方案8的反应相同的方式制备)转化为式LXVI的化合物。利用HPLC可分离式LXVI的外消旋混合物(Chirality 11：420-425(1999))。
式LXVI的化合物是其中m为0～4、n为1、R8为羟基、R9为氢和R12为具有1～3个碳原子的烷基的式I的化合物。
按照与步骤(1-6)的反应相同的方式，经由步骤(12-2)的反应可以将式LXVI的化合物转化为式LXVII的化合物。
式LXVII的化合物是其中m为0～4、n为1、R8为羟基、R9为氢和R12为H的烷基的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对所有步骤的产物进行分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案12
可经由方案13的反应方案制备式I的化合物：其中q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，y为0、1、2或3，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组。X是C(O)且r为0和t为0；X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案13的反应方案中，
并且，q、t、r、y、R5和R6如上所述。Y是卤化物或离去基团。
通过使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的LXVIII与IX的Mitsunobu缩合经由步骤(13-1)的反应可以将式LXVIII的化合物转化为式LXIX的化合物。反应在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行。Mitsunobu反应中使用的任何常规条件均可用于执行步骤(13-1)的反应。
也可采用诸如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶等合适的碱，经由步骤(13-1)的反应通过利用式X化合物使式LXVIII的化合物醚化或烷基化，也可制备式LXIX的化合物。该反应也可以在诸如二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等溶剂中进行。在式X的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。以卤化物或离去基团使羟基醚化的任何常规条件均可用于进行步骤(13-1)的反应。
可经由步骤(13-2)的反应，在路易斯酸(例如氯化锌、氯化镁、氯化铝和四氯化锡等)的存在下通过使腈与叠氮化物(例如三甲基甲硅烷基叠氮化物)或金属叠氮化物(例如叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂，优选的叠氮化物是叠氮化钠)反应将式LXIX的化合物转化为式LXX的化合物。该反应在如二甲基甲酰胺等溶剂中于80℃～145℃的温度进行6小时～60小时。理想的反应采用使腈与叠氮化钠/氯化铵/二甲基甲酰胺在120℃反应24小时。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案13
可经由方案14的反应制备式LXVIII的化合物：其中y为1～3，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，即下式的化合物：
其中R5、R6和y如上所述。在例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮等溶剂中存在3摩尔当量的碱(例如，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等)时，通过卤代甲烷经由步骤(14-1)的反应可以将式LXXI的化合物烷基化为式LXXII的化合物，由此获得式LXXII的化合物。该烷基化的任何常规条件可用于进行步骤(14-11)的反应。
可经由步骤(14-2)的反应，通过利用将酯基转化为醇的常规还原剂将式LXXII的化合物还原为式LXXIII的化合物。在进行该反应时，通常优选但不限于使用氢化锂铝。在如四氢呋喃等适当的溶剂中进行该反应。这类还原反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(14-2)的反应。
可通过用卤素(优选的卤素是溴或氯)置换羟基而将式LXXIII的化合物转化为式LXXIV的化合物。合适的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。这类卤化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(14-3)的反应。
可通过使LXXIV与碱金属氰化物(例如***或***)或氰化铜反应而将式LXXIV的化合物转化为式LXXV的化合物。该反应可在如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等适当的溶剂中进行。通常用于由卤化物制备腈的任何反应条件均可用于进行步骤(14-4)的反应。
利用BBr3或BCl3等路易斯酸在例如-78℃～25℃的温度于二氯甲烷或氯仿中进行去甲基化，可以将式LXXV的化合物转化为式LXXVI的化合物。该类去甲基化反应中的任何常规条件均可进行步骤(14-5)的反应。
式LXXVI的化合物是其中y为1的式LXVIII的化合物。
经由步骤(14-6)的反应通过水解可以将式LXXV的化合物转化为式LXXVII的化合物。进行该反应时，通常优选利用碱性水解，例如乙醇中的氢氧化钠水溶液等。将腈水解为羧酸中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(14-6)的反应。
经由步骤(14-7)的反应可以将式LXXVII的化合物还原以得到式LXXVIII的化合物。按照与前述步骤(14-2)的反应相同的方式进行该反应。
按照与前述步骤(14-3)的反应相同的方式，经由步骤(14-8)的反应可以将式LXXVIII的化合物转化为式LXXIX的化合物。
按照与前述步骤(14-4)的反应相同的方式，经由步骤(14-9)的反应可以将式LXXIX的化合物转化为式LXXX的化合物。
按照与前述步骤(14-5)的反应相同的方式，经由步骤(14-10)的反应可以将式LXXX的化合物转化为式LXXXI的化合物。
式LXXXI的化合物是其中y为2的式LXVIII的化合物。
经由步骤(14-11)的反应，式LXXX的化合物可以按照与前述步骤(14-6)的反应相同的方式以得到式LXXXII的化合物。
经由步骤(14-12)的反应可将式LXXXII的化合物还原以得到式LXXXIII的化合物。该反应按照与前述步骤(14-2)的反应相同的方式进行。
按照与前述步骤(14-3)的反应相同的方式，经由步骤(14-13)的反应可以将式LXXXIII的化合物转化为式LXXXIV的化合物。
按照与前述步骤(14-4)的反应相同的方式，经由步骤(14-14)的反应可以将式LXXXIV的化合物转化为式LXXXV的化合物。
按照与前述步骤(14-5)的反应相同的方式，经由步骤(14-15)的反应可以将式LXXXV的化合物转化为式LXXXVI的化合物。
式LXXXVI的化合物是y为3时的式LXVIII的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以对所有步骤中的产物进行分离和提纯。
如果R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案14
可经由方案15的反应制备式LXVIII的化合物：其中y为0，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，即下式的化合物：
其中，R5、R6和y如上所述。
在方案15的反应中，R16是具有1～2个碳原子的烷基。P是羟基保护基。Y是氯或溴。
经由两个步骤可以将式LXXXVII的化合物转化为式LXXXVIII的化合物：首先通过使用合适的保护基(如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的保护基)来保护羟基，然后经由步骤(15-1)水解酯以得到羧酸。
来自反应步骤(15-1)的中间体通过与卤化试剂(如亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、溴、四溴化碳等)反应可转化为式LXXXVIII的化合物。该反应在不存在溶剂时进行，或者在二氯甲烷等适宜的溶剂中进行。这类羧酸的卤化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(15-2)的反应。
可经由(15-3)的反应，通过与氨直接反应，或者通过首先使式LXXXVIII的化合物与偶联剂(例如二环己基碳二亚胺、苯并***基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)反应，然后与氨等反应而将式LXXXVIII的化合物转化为式LXXXIX的化合物。氨的酰化中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(15-3)的反应。
可经由步骤(15-4)的反应，通过利用如亚硫酰氯、五氧化二磷、五氯化磷、氯化氧磷、四氯化碳-三苯基膦、氰尿酰氯等试剂进行脱水而将式LXXXIX的化合物转化为式XC的化合物。不加溶剂或在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行该反应。这类脱水反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(15-4)的反应。
可经由步骤(15-5)的反应，通过利用适当的脱保护基(例如，T.Greene的ProtectiveGroups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护基)脱除羟基保护基而将式XC化合物转化为式XCI化合物。
式XCI的化合物是y为0时的式LXVIII的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以对所有步骤中的产物进行分离和提纯。
如果R5和R6中的一个为氢另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案15
可经由方案16的反应方案制备式IX的化合物和式X的化合物，在所述式IX的化合物中t是0或1，r是0、1或2，q是0，即下式的化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-OH (IX)
在所述式X的化合物中t是0或1，r是0、1或2，即下式的化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-Y (X)
在方案16的反应方案中，
其中R1、R2、R3和R4如上所述，且Y是氯或溴。
经由步骤(16-1)的反应可以将式XCII的化合物还原为式XCIII的化合物。使用碱金属氢化物(诸如氢化锂铝)、硼烷二甲硫醚络合物等常规还原剂可以进行该反应。反应在四氢呋喃、醚、二氯甲烷等适宜的溶剂中进行。该类还原反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(16-1)的反应。
式XCIII的化合物是其中t为0且r为1的式IX的化合物。
通过用卤素基团来置换羟基，可以将式XCIII的化合物转化为式XCIV的化合物，所述卤素优选为溴或氯。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。这类卤化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(16-2)的反应。
式XCIV的化合物是其中t为0且r为1的式X的化合物。
可通过使XCIV与碱金属氰化物(例如***或***)反应而将式XCIV的化合物转化为式XCV的化合物。该反应可在如乙醇、二甲亚砜和二甲基甲酰胺等适当的溶剂中进行。通常用于制备腈的任何反应条件均可用于进行步骤(16-3)的反应。
经由步骤(16-4)的反应可通过水解将式XCV化合物转化为式XCVI化合物。进行该反应时，通常优选使碱水解，例如氢氧化钠的水溶液。用于腈水解的任何常规条件可用于进行步骤(16-4)的反应。
经由步骤(16-5)的反应可将式XCVI的化合物还原以获得式XCVII的化合物。按照与前述步骤(16-1)的反应相同的方式进行该反应。
式XCVII的化合物是其中t为1且r为1的式IX的化合物。
按照与前述步骤(16-2)的反应相同的方式经由步骤(16-6)的反应可以将式XCVII的化合物转化为式XCVIII的化合物。
式XCVIII的化合物是其中t为1且r为1的式X的化合物。
按照与前述步骤(16-3)的反应相同的方式经由步骤(16-7)的反应可以将式XCVIII的化合物转化为式XCIX的化合物。
按照与前述步骤(16-4)的反应相同的方式，经由步骤(16-8)的反应可以使式XCIX的化合物进行碱水解以获得式C的化合物。
按照与前述步骤(16-1)的反应相同的方式经由步骤(16-9)的反应可以将式C的化合物转化为式CI的化合物。
式CI的化合物是其中t为1且r为2的式IX的化合物。
按照与前述步骤(16-2)的反应相同的方式，经由步骤(16-10)的反应可以将式CI的化合物转化为式CII的化合物。
式CII的化合物是其中t为1且r为2的式X的化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案16
可经由方案17的反应方案制备式IX的化合物和式X的化合物，在所述式IX的化合物中t是0或1，r是0、1或2，q是1，X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-OH (IX)
在所述式X的化合物中，t是0或1，r是0、1或2，q是1，X是N(R13)，其中R13为氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-Y (X)
在方案17的反应方案中，
其中，R1、R2、R3和R4如上所述，Y是氯或溴。
经由步骤(17-1)的反应，可将式CIII的化合物甲磺酰化以提供式CIV的化合物。任何执行羟基的甲磺酰化反应的常规条件均可用于进行步骤(17-1)。式CIV的化合物随后与式CV的化合物一同受热以制得式CVI的化合物。任何用于制造氨基醇的常规条件均可用来进行步骤(17-2)的反应。
式CV的化合物是式IX的化合物。
在式CVI的化合物中，通过用亚硫酰氯、溴、三溴化磷、草酰氯、四溴化碳等处理式CVI的化合物来以氯或溴置换醇，从而制得式CVII的化合物。可使用以氯或溴置换醇的任何常规方法进行步骤(17-3)的反应。
式CVII的化合物是式X的化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案17
可经由方案18的反应方案来制备式CVIII的化合物，其中R3和R4中的一个为氢，另一个为羟基、氨基、硝基和具有1～2个碳原子的烷氧基，R16是具有1～2个碳原子的烷基，即下式的化合物：
在方案18的反应中，R1、R2、R4和R16如上所述。
通过使用浓硝酸和浓硫酸的混合物或使用纯硝酸或者硝酸水溶液或乙酸溶液，经由步骤(18-1)的反应可以对式CIX的化合物进行硝化以制得式CX的化合物。该反应在0℃～100℃进行4小时～72小时。
按照与前述步骤(5-4)的反应相同的方式经由步骤(18-2)的反应可以将式CX的化合物转化为式CXI的化合物。
式CXI的化合物是R3为硝基时的式CVIII的化合物。
通过使用Zn、Sn或Fe等金属和酸或通过催化氢化，经由步骤(18-3)的反应可以将式CXI的化合物还原为式CXII的化合物。这类还原反应中的任何常规条件可用于进行步骤(18-2)的反应。
式CXII的化合物是R3为氨基时的式CVIII的化合物。
通过首先在较高的温度下使用硫酸水溶液使胺重氮化然后加入0℃～5℃的亚硝酸钠水溶液，经由步骤(18-4)的反应可以将式CXII的化合物转化为式CXIII的化合物。中间体重氮盐溶液随后与硫酸水溶液一同在100℃～110℃加热以制得式CXIII的化合物。这类将氨基转化为酚的任何常规条件可用于进行步骤(18-4)的反应。
式CXIII的化合物是R3为羟基时的式CVIII的化合物。
在碳酸钾、碳酸铯等碱的存在下，通过在二甲基甲酰胺等溶剂中使羟基与碘甲烷或碘乙烷反应经由步骤(18-5)的反应可以将式CXIII的化合物转化为式CXIV的化合物。该类烷基化中的任何常规条件可用于进行步骤(18-5)的反应。
式CXIV的化合物是R3为具有1～2个碳原子的烷氧基时的式CVIII的化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果R1和R2被羟基或氨基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案18
可经由方案19的反应方案制备式CVIII的化合物：R3和R4中的一个为氢，另一个为卤素或氰基，R16是具有1～2个碳原子的烷基，即，下式的化合物：
其中，R1和R2如上所述。
在方案19的反应中，R1、R2、R4和R16如上所述。
通过首先在较高的温度下使用硫酸水溶液使胺重氮化然后加入0℃～5℃的亚硝酸钠水溶液，经由步骤(19-1)的反应可以将式CXII化合物转化为式CXV化合物。
在碘化钾等碘化物离子和铜粉的存在下，中间体重氮盐溶液随后与硫酸水溶液一同在50℃～100℃加热以制得式CXVIII的化合物。这类碘脱重氮化(de-diazoniation)中的任何常规条件可用于进行步骤(19-1)的反应。
式CXV的化合物是R3为碘时的式CVIII的化合物。
经由步骤(19-2)或步骤(19-4)，即通过首先如步骤(19-1)的反应中的重氮化，然后在氯化亚铜和铜粉或铜与HCl的存在下，将中间体重氮盐溶液与硫酸水溶液一同在50℃～100℃加热以制得式CXVI的化合物(R3为氯)，或在溴化亚铜和铜粉或铜与HBr的存在下，将中间体重氮盐溶液与硫酸水溶液一同在50℃～100℃加热以制得式CXVIII的化合物，可以将式CXII的化合物转化为式CXVI的化合物或式CXVIII的化合物。这类氯脱重氮化或溴脱重氮化中的任何常规条件可用于进行步骤(19-2)或步骤(19-4)的反应。
式CXVI化合物是R3为氯时的式CVIII化合物。
式CXVIIII化合物是R3为溴时的式CVIII化合物。
经由步骤(19-3)的反应，即通过首先如步骤(19-1)的反应中的重氮化，然后将中间体重氮盐溶液用NaBF4、HBF4或NH4BF4的冷水溶液进一步处理以获得氟硼酸盐(其可经加热而生成式CXVII化合物)，可以将式CXII化合物转化为式CXVII化合物。
这类氟脱重氮化中的任何常规条件可用于进行步骤(19-3)的反应。
式CXVII化合物是R3为氟时的式CVIII化合物。
在如二甲基甲酰胺等溶剂的存在下通过使式CXVIII化合物与氰化亚铜在75℃～105℃反应6小时～72小时，可以将式CXVIII化合物转化为式CXIX化合物。该类氰基脱卤化中的任何常规条件可用于进行步骤(19-5)的反应。
式CXIX化合物是R3为氰基时的式CVIII化合物。
各步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果R1和R2被羟基或氨基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案19
经由方案20的反应方案可以制备式CVIII化合物：R3和R4中的一个为氢，另一个是具有1～2个碳原子的烷基，R16是具有1～2个碳原子的烷基，即，下式的化合物：
其中，R1和R2如上所述。
在方案20的反应中，R1、R2、R4和R16如上所述。R18是具有1～2个碳原子的烷基。
经由步骤(20-1)的反应，通过在K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Et3N等碱的存在下利用式CXX化合物与式CXV或CXVIII的化合物的Suzuki交叉偶联反应，可以将式CXV或CXVIII的化合物转化为式CXXII化合物。通过例如PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、[Pd(C3H5)Cl]2、PdCl(C3H5)(dppb)等钯络合物来催化该反应。该反应在适宜的溶剂(诸如甲苯、四氢呋喃、四氢呋喃:水)中在25℃～回流温度进行。用于Suzuki偶联的任何常规条件可用于进行步骤(20-1)的反应。
经由步骤(20-1)的反应，通过在惰性气氛下在二氧六环、DMF或HMTP等适宜的溶剂中使由Pd(PPh3)4、Pd2dba3、Pd(PPh3)2Cl2等钯催化的式CXXI化合物与式CXV或CXVIII化合物的Stille交叉偶联反应于25℃～100℃进行6小时～72小时，还可以将式CXV或CXVIII化合物转化为式CXXII化合物。用于Stille偶联的任何常规条件可用于进行步骤(20-1)的反应。
式CXXII化合物是R3为具有1～2个碳原子的烷基时的式CVIII化合物。
各步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果R1和R2被羟基或氨基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案20
可经由方案20的反应方案制备式XXXIII化合物：R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，即下式的化合物：
其中R5和R6如上所述。
通过将醇氧化为醛，经由步骤(21-1)的反应可以将式LXXIII化合物转化为式XXXIII化合物。使用适宜的氧化剂，例如氯铬酸吡啶嗡盐或2，4，6-三氯[1，3，5]三嗪(氰尿酰氯，TCT)在Swern氧化条件(J.O.C.2001，66，7907-7909)下活化的二甲亚砜等进行该反应。该类氧化反应中的任何常规反应条件都可用于进行步骤(21-1)的反应。
产物可以通过本领域中已知的诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
如果R5和R6中的一个被羟基或氨基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案21
可经由方案22的反应制备式XXXIV化合物：p为2～5，R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基，即下式的化合物：
Ph3P+-(CH2)pCO2R15}Br-(XXXIV)
在方案22的反应方案中，R15和p如上所述。
经由步骤(22-1)的反应式CXXIII化合物可以与式CXXIV化合物反应以获得式XXXIV化合物。三苯基膦与氢卤化物的反应中所用的任何常规条件均可用于进行步骤(22-1)的反应。
产物可以通过本领域中已知的诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离和提纯。
反应方案22
可经由方案23的反应方案制备式XLIV化合物：R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，即下式化合物：
其中R5和R6如上所述。
式XLIV化合物可根据George M Rubottom等，J.Org.Chem.1983，48，1550～1552的方法合成。
产物可以通过本领域中已知的诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离和提纯。
如果R5和R6中的一个被羟基或氨基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案23
其中R5和R6中的一个为氢、另一个为卤素的式LXXI化合物(即下式的化合物)可商购或可以根据如下文献中所述的方法制得：
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541～1545
2.4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747或JP 04154773
3.2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101
4.2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423
5.4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388
6.3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175～182
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153和US 5519133
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，卷号日期1982，92，145-151
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633和WO 2002044145
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400
13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976)，16(8)，319～320
14.4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405
15.6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999
16.2-I-3-OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928
17.5-I-3-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684～687
18.2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459～477
19.3-I-4-OHC6H3CO2
J.O.C.(1990)，55(18)，5287～91。
可经由方案24的反应方案合成式LXXI化合物：R5和R6中的一个是氢，另一个是具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
在方案24的反应中，R16是具有1～2个碳原子的烷基。P是羟基保护基。
经由步骤(24-1)的反应，通过用适宜的保护基保护苯酚可以将式CXXV化合物转化为式CXXVI化合物。适宜的保护基可见于T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述。
通过将醛氧化成羧酸可以将式CXXVI化合物转化为式CXXVII化合物。通过使用诸如氯铬酸吡啶嗡盐、高锰酸钾、高锰酸钠等合适的氧化剂进行该反应。该类氧化反应中的任何适宜的条件可用于进行步骤(24-2)的反应。
经由步骤(24-3)的反应，通过对保护基进行脱保护可以将式CXXVII化合物转化为其中R5为具有1个碳原子的烷氧基的式CXXVIII化合物。合适的脱保护条件可以是如T Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
通过在-72℃～0℃的温度使用例如二氯甲烷、氯仿等溶剂用BBr3或BCl3处理式CXXVII化合物4小时～48小时，可以将式CXXVII化合物转化为式CXXIX化合物。该类去甲基化反应中的任何常规条件可用于进行步骤(24-4)的反应。
通过用乙醇或丙醇对式CXXIX化合物进行酯化可以将式CXXIX化合物转化为式CXXX化合物。可以通过使用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，或通过使用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(24-5)的反应。
通过使用诸如K2CO3、Cs2CO3、NaH、吡啶和Et3N等适宜的碱，用具有2～3个碳原子的卤代烷对式CXXX化合物进行酯化或烷基化，从而可以将式CXXX化合物转化为式CXXXI化合物。反应可以在诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷等常规溶剂中进行。反应通常在0℃～60℃的温度进行4小时～48小时。该类烷基化反应中的任何适宜条件可用于进行步骤(24-6)的反应。
经由步骤(24-7)的反应，通过对保护基进行脱保护可以将式CXXXI化合物转化为其中R5为具有2～3个碳原子的烷氧基的式CXXXII化合物。合适的脱保护条件见于T Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述，并通过使用氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液来水解酯基，从而获得羧酸基团。
式CXXXII化合物是其中R5为具有2～3个碳原子的烷氧基和R12为H的式LXXI化合物。
各步骤的产物可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离和提纯。
反应方案24
其中R5和R6中的一个是氢而另一个是具有1～3个碳原子的烷氧基的式LXXI化合物(即下式的化合物)可商购或可以根据如下文献中所述的方法制得：
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343或WO 9725992
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C(2001)，66(23)，7883-7888
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406(第96页)以及Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-2573
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H
台湾科学(1996)，49(1)，51～56
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-228
JP 07070025
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176
8.3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658，DE 2749518
9.4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-466
JP 08119959
10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H
参照US 6194406(第96页)，通过使用碘丙烷和碘乙烷适当合成
11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H
参照WO 9626176适当合成
12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H
参照Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-228，通过使用卤代丙烷适当合成
13.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-169
14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H
参照台湾科学(1996)，49(1)，51～56，通过使用卤代丙烷适当合成。
其中R5和R6中的一个是氢而另一个是具有1～3个碳原子的烷基的式LXXI化合物(即下式的化合物)可商购或可以根据如下文献中所述的方法制备：
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437
J.O.C.2001，66，7883-7888
2.2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H
药学学报(1998)，33(1)，67～71
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-2078
6.2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489和WO 9628423
7.4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C.2001，66，7883-7888
WO 9504046
8.2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S(1974)，96(7)，2121～9.
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345
10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C(1991)，56(14)，4525-4529
11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630
12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-1249
13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843和WO 9628423
14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046
15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
参照J.A.C.S(1974)，96(7)，2121～9，通过使用α-甲酰戊酸乙酯进行合成
16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer(1991)，32(11)2096-2105
17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-丙基苯酚可以甲基化为3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚随后甲酰化为4-甲氧基-3-苯甲醛。用Jones试剂将所得醛氧化以得到相应的酸，用BBr3进行甲基的脱保护将得到题述化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
参照J.O.C.2001，66，7883-7888，通过使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛进行适当合成。
可经由方案25的反应方案制备式I化合物：q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，y为0、1、2或3，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由羟基组成的组。X是C(O)，r为0和t为0；X为N(R13)，其中R13是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案25的反应方案中，
q、t、r、y和R6如上所述。
按照与前述步骤(1-4)的反应相同的方式，经由步骤(25-1)的反应可以将式LXIX化合物转化为式CXXIII化合物。这类去甲基化反应中的任何常规条件可用于进行步骤(25-1)的反应。
按照与前述步骤(13-2)的反应相同的步骤，经由步骤(25-2)的反应可以将式CXXXIII化合物转化为其中R5为羟基的式CXXXIV化合物。
式CXXXIV化合物是其中R5和R6中的一个是氢而另一个为羟基的式I化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，或R5和R6中的一个为氢而另一个选自由羟基或氨基组成的组，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案25
可经由方案26的反应方案制备式I化合物：q为0或1，t为0或1，r为0、1或2，y为0、1、2或3，R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氨基组成的组。X是C(O)，r为0和t为0；X为N(R13)，其中R13是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上所述。
在方案25的反应方案中，
q、t、r、y和R6如上所述。
按照与前述步骤(13-1)的反应相同的方式，经由步骤(26-1)的反应可以将式CXXXV化合物转化为式CXXXVI化合物。
经由步骤(26-2)的反应，通过将硝基还原为胺可以将式CXXXVI化合物转化为式CXXXVII化合物。还原剂可以为Zn、Sn、Fe等金属和酸。还可以通过催化氢化以还原硝基来得到胺。这类将硝基还原为氨基的任何常规条件可用于进行步骤(26-2)的反应。
按照与前述步骤(13-2)的反应相同的方式，经由步骤(26-3)的反应可以将式CXXXVII化合物转化为式CXXXVIII化合物。
式CXXXVIII化合物是其中R5和R6中的一个是氢、另一个为氨基的式I化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯。
如果A是取代有羟基或氨基的苯基，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述。
利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案26
可经由方案26的反应合成式LXXI化合物：R5和R6中的一个是氢，另一个为氨基，即下式的化合物：
其中R5和R6如上所述。
在方案27的反应方案中，P为保护基。
按照与前述步骤(14-1)的反应相同的方式，经由步骤(27-1)的反应可以将式CXXXIX化合物转化为式CXL化合物。
按照与前述步骤(26-2)的反应相同的方式，经由步骤(27-2)的反应可以将式CXL化合物转化为式CXLI化合物。
按照与前述经由步骤(1-4)的去甲基化的和经由步骤(1-6)的酯水解以制得苯酚和羧酸的反应相同的方式，经由方案(27-3)的反应可以将式CXLI化合物转化为式CXLII化合物。
式CXLII化合物是其中R5和R6中的一个是氢而另一个为氨基的式LXXI化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯。
如果R5和R6被氨基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
反应方案27
可经由方案28的反应合成式LXXI化合物：R5和R6中的一个是氢，另一个为羟基，即下式的化合物：
其中R5和R6如上所述。
在方案28的反应方案中，P为保护基。
按照与前述步骤(18-4)的反应相同的方式，经由步骤(28-1)的反应可以将式CXLI化合物转化为式CXLIV化合物。
经由步骤(28-2)的反应，通过用合适的保护基来保护苯酚可以将式CXLIV化合物转化为式CXLV化合物。合适的保护基见于T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中所述。
经由步骤(28-3)的反应，按照与前述步骤(1-6)的反应相同的方式通过酯水解来制得羧酸然后按照与前述步骤(1-4)的反应相同的方式进行去甲基化，可以将式CXLV化合物转化为式CXLVI化合物。
式CXLVI化合物是其中R5和R6中的一个是氢而另一个为羟基的式LXXI化合物。
所有步骤中的产物均可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯。
如果R5和R6被羟基取代，则通常优选通过使用本领域中已知的合适的保护基来保护这些基团。合适的保护基可以如T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所述。
反应方案28
可经由方案29的反应方案制备式LXXXVII化合物：R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢、氨基、羟基、氟、氯、溴、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基组成的组，即下式的化合物：
其中R5、R6和R16如上所述。
经由步骤(29-1)的反应，通过式LXXI化合物与CXLVII的酯化，可以将式LXXI化合物转化为式LXXXVII化合物。可以通过使用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，或通过使用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(29-1)的反应。
反应方案29
在治疗方法中的应用
本发明提供一种用于降低哺乳动物受试对象的尿酸水平或增加哺乳动物受试对象的尿酸***的方法。可通过任何常规测定方法测定哺乳动物的尿酸水平。一般测定血液中的尿酸水平。尿酸还可以在组织中沉积或析出，生成可受到血液尿酸浓度升高或降低的影响的沉积物(例如痛风石)，而且该沉积物反过来还会对尿酸的循环起作用。本发明用于降低尿酸的方法可用于治疗或预防多种疾病，所述疾病包括痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾结石、肾功能障碍、心血管疾病、心血管风险因子和认知障碍。本发明的化合物的施用可通过降低尿酸水平而减缓肾脏疾病的进展。已证实高尿酸水平是心血管疾病的风险因子。在老年人中高尿酸和认知障碍之间显示出明显的关联(Schretlen，D.J.等，“Serum Uric Acid andCognitive Function in Community-Dwelling Older Adults”，Neuropsychology(2007年1月)21(1)：136～140)。因此，本发明降低尿酸的方法可用于治疗或预防认知障碍，包括老年人的认知障碍。众所周知，患有莱施-奈恩综合征的人群具有高尿酸水平，并且遭受这种高尿酸血症的许多引发症，包括痛风。因此，用于降低血尿酸水平和增加尿酸***的本发明可用于治疗患有莱施-奈恩综合征的人群。
血液中尿酸的正常范围在男性中为3.4mg/dL～7.0mg/dL，在停经前女性中为2.4mg/dL～6.0mg/dL，在儿童中为2.5mg/dL～5.5mg/dL。尿酸盐晶体的形成/析出通常出现在水平为6.6mg/dL以上的男性中，和水平为6.0mg/dL以上的女性中。这表明，所谓正常范围内的尿酸水平可能有不利的健康结果，甚至产生痛风。此外，对于整体人群来说可能是正常范围的尿酸水平对于个体而言可能偏高。血液水平正好在这些“正常”范围内时可能出现心血管疾病和尿酸升高的其他后果。因此，高尿酸血症的确诊并不一定是本发明的化合物的有益效果的先决条件。
本发明包括与痛风、高血压、血管炎、心力衰竭、动脉-静脉紊乱、心肌梗死、脑卒中、先兆子痫、子痫、睡眠呼吸暂停、肾功能障碍(包括肾衰竭、终末期肾病[ESRD])、器官移植、利尿剂、噻嗪化物、环孢菌素、阿斯匹林、维生素C、烟酸、左旋多巴(L-DOPA)、细胞毒素药物和某些抗菌剂(例如吡嗪酰胺)、肝硬化、甲状腺功能障碍、甲状旁腺功能障碍、肺癌、贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肿瘤溶解综合征、甲状腺或甲状旁腺功能障碍、莱施-奈恩综合征、吸烟、饮酒和银屑病有关的高尿酸血症的治疗。本发明包括对可导致痛风、尿酸盐晶体形成、肾功能障碍、移植后的移植物衰竭或器官衰竭、内皮病症(例如炎症)、慢性心力衰竭、动脉-静脉功能紊乱、先兆子痫、子痫、高血压和认知障碍的高尿酸血症的治疗。在本发明用于治疗痛风的方法的实施方式中，减少了尿酸的组织沉积物(包括但不限于痛风石)，也降低了痛风突发的发生率和严重程度。
可以通过***性施用的任何常规途径来施用本发明的化合物。所述化合物优选以口服方式施用。因此，优选将所述药物配制成用于口服施用。本发明可使用的其他施用途径包括直肠、胃肠外、注射(例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射或腹腔内注射)或鼻腔。
本发明的各种治疗应用和治疗方法的进一步的实施方式包括对上述化合物的任何一种实施方式进行施用。为了避免不必要的冗述，不再重复每一个此类化合物和化合物组，但将其并入所述治疗应用和治疗方法的描述中，等同于对其进行重复。
人类和非人类哺乳动物受试对象都可根据本发明的治疗方法进行治疗。用于特定受试对象的本发明的特定化合物的最佳剂量可由熟练的临床医师在临床应用中加以确定。在口服施用的情况中，通常以1mg～2500mg，更优选以1mg～1200mg的日剂量对成人施用本发明的化合物。在本发明的其他实施方式中，以400mg～1000mg、600mg～800mg、600mg～1000mg或100mg～300mg的剂量施用本发明的化合物，每天施用一次或两次。典型的成人的平均体重为60至70千克，因此以mg/kg表示的适宜的剂量范围约为0.015mg/kg～42mg/kg、0.015mg/kg～20mg/kg、6.6mg/kg～13mg/kg、10mg/kg～13mg/kg、10mg/kg～16mg/kg或1.67mg/kg～4.3mg/kg，每天施用一次或两次。在治疗儿童时，所述最佳剂量由患者的医师确定。在对小鼠口服施用的情况下，本发明的化合物通常以1mg～300mg化合物/千克体重的日剂量施用。
本发明的化合物可以与其他降尿酸药组合施用。在这样的情况中，本发明的化合物的剂量如上所述。任何常规性或试验性降尿酸药均可以与本发明的化合物联合施用。此类药物的实例包括黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇(100mg/天～1000mg/天；更常见为100mg/天～300mg/天)、非布索坦(40mg/天～120mg/天；更具体为60mg/天～80mg/天)和奥昔嘌醇；普瑞凯希/PEG-尿酸酶(每两周输注4mg～12mg)；排尿酸药剂，如磺吡酮(100mg/天～800mg/天)、丙磺舒(500mg/天)、氯沙坦(25mg/天～200mg/天，更常见为50mg/天～100mg/天)、非诺贝特、JTT-552(URAT-1抑制剂)、苯溴马隆(70mg/天～150mg/天)，以及如阿伐他汀(LIPITOR
)等抑制素。所述其他降尿酸药可以以其常用量施用或者以低于其常用量的量施用(通过施用较低剂量的所述其他药物或通过以较低频率施用所述其他药物)。
本发明的化合物可以与用于降低与痛风发作有关的疼痛的其他药物一起施用，所述其他药物例如非甾体抗炎药(NSAID)、秋水仙素、糖皮质激素和其他镇痛药。
在降低血液中尿酸水平的过程中，可预期本发明的化合物将增加尿液中的尿酸水平。为增加尿液的pH并由此改善尿酸的溶解度，可以将例如柠檬酸盐或碳酸氢盐与本发明的化合物联合施用。
可以对受试对象施用本发明的化合物或盐与一种或多种的其他降尿酸药、镇痛药和pH增加剂的共混物。作为另一种选择，本发明的化合物或盐与一种或多种的其他降尿酸药、镇痛药和pH增加剂不混合在一起形成共混物，而是单独地施用于所述受试对象。当活性成分未混合在一起形成单一共混物或组合物时，便利的是以试剂盒的形式提供所述活性成分，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的本发明的化合物、一个或多个单位口服剂量的一种或多种其他降尿酸药、镇痛药和pH增加剂，以及用于联合施用本发明的化合物与其他活性成分的说明书。优选的是，将试剂盒的各成分包装在一起，例如装在盒中或泡罩包装中。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，并可选地包含药学可接受载体。本发明的药物组合物的其它实施方式包括以上所述的化合物的任何一个实施方式。为了避免不必要的冗述，不再重复每一个此类化合物和化合物组，但将其并入所述药物组合物的描述中，等同于对其进行重复。
优选的是所述组合物适于口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式施用。所述口服组合物通常包含1mg～2500mg，更优选1mg～1200mg的本发明的化合物。在本发明的更具体的实施方式中，所述口服组合物将包含400mg～1000mg、600mg～800mg、600mg～1000mg或100mg～300mg的本发明的化合物。方便的是受试对象每天吞服一个或两个片剂、包衣片剂、糖锭剂或胶囊。然而，也可使所述组合物适于通过***施用的任何其他常规方式进行施用，包括直肠(例如栓剂形式)、胃肠道(例如注射溶液形式)或鼻腔。
可将所述活性成分与药学上惰性的无机或有机载体一起进行加工以制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬胶囊用的所述载体。合适的软胶囊用载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下除了软明胶本身之外通常不需要载体。合适的溶液和糖浆制备用载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂用载体例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物组合物可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
通过参考下述实施例将更好地理解本发明，本文所述的实施例对本发明进行描述而非限制本发明。
实施例
实施例1：化合物EJ的合成
3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚
步骤A：3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苄氧基)苄腈的制备
在0℃将3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苄氧基)甲醇(1.40g，5.2mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，116g，5.7mmol)在干燥THF(15ml)中的溶液逐滴添加至3-羟基苯甲腈(0.688g，5.77mmol)和三苯基膦(1.50g，5.7mmol)在THF(100ml)中的溶液中。使反应混合物在室温搅拌4小时，或者直到所有原料耗尽，以乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.21(s，3H)；1.01(s，9H)；2.23(s，3H)；2.31(s，3H)；5.0(s，2H)；6.74-6.76(d，1H)；6.9(d，1H)；7.26-7.29(m，3H)；7.4(t，1H)。
步骤B：3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2，4-二甲酚的制备
在氩气下将3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苄氧基)苄腈(步骤A，1.88g，5.11mmol)、叠氮化钠(0.432g，6.64mmol)和氯化铵(0.355g，6.643mmol)在干燥DMF(20ml)中的混合物于90℃加热16小时或直到原料耗尽，使反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(4×)。将合并的有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇＝8∶2)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.13(s，3H)；2.22(s，3H)；5.07(s，2H)；5.78(s，1H)；6.74-6.76(d，1H)；6.9(d，1H)；7.26-7.29(d，1H)；7.4(t，1H)7.8(m，2H)；9.14(s，1H)。
实施例2：化合物EK的合成
2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
步骤A：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸的制备
于室温向2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙腈(5g，31mmol)在无水乙醇(25ml)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(20ml)，使反应混合物回流16小时，或者直至所有原料耗尽。将反应混合物浓缩，用氯仿稀释，并通过加入1N HCl将pH调节至4。有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。该固体用己烷洗涤，过滤，在真空下干燥，并经硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.19(s，3H)；3.62(s，2H)；3.82(s，3H)；6.74(m，2H)；7.14(d，1H)。
步骤B：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
在氩气下于室温向2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(步骤A，4.64g，25.7mmol)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中加入p-TsOH(0.7g，3.7mmol)，使反应混合物回流16小时，或者直至所有原料耗尽，浓缩，用EtOAc稀释，并用0.1N HCl、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.25(t，3H)；2.10(s，3H)；3.57(s，2H)；3.82(s，3H)；4.14(q，2H)；6.76(m，2H)；7.14(d，1H)。
步骤C：2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
在氩气下于-78℃向2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤B，4.12g，19.8mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中逐滴加入BBr3(1M的CH2Cl2溶液，25ml)的溶液，30分钟后将冷浴替换成冰浴，使反应混合物在相同的温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物通过加入冰而终止，并通过用水和盐水洗涤而处理。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.23(t，3H)；2.21(s，3H)；3.52(s，2H)；4.13(q，2H)；6.72(m，2H)；7.14(d，1H)。
步骤D：2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸的制备
于0℃向2，6-二甲基苯甲酸(15g，99.8mmol)在硝基甲烷(150ml)中的搅拌溶液中逐滴加入70％HNO3(18.9ml)，随后加入H2SO4(14ml)。使反应混合物在室温搅拌21小时，浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(3×)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝92.5∶7.5)来进行纯化，以得到标题化合物(固体)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.33(s，3H)；2.37(s，3H)；7.34-7.36(d，1H)；7.86-7.88(d，1H)。
步骤E：2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
在氩气下于0℃向2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸(Step D，10g，51.3mmol)和K2CO3(14.16g，102mmol)在干燥DMF(50ml)中的搅拌溶液中加入碘代甲烷(33g，231mmol)。使反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)，再用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.28(s，3H)；2.32(s，3H)；3.83(s，3H)；7.34-7.36(d，1H)；7.91-7.93(d，1H)。
步骤F：3-氨基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯的制备
向2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(步骤E，11g，52.6mmol)在无水乙醇(100ml)中的搅拌溶液中加入二氯化锡二水合物(59.34g，263mmol)，然后将反应混合物在80℃加热2小时，或者直至所有原料耗尽。使反应混合物冷却，通过加入5N NaOH将反应的pH调节至5。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤(3×)。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)来进行纯化，以得到标题化合物(固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.08(s，3H)；2.19(s，3H)；3.90(s，3H)；6.67-6.69(d，1H)；6.84-6.94(d，1H)。
步骤G：3-羟基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯的制备
将3-氨基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯(步骤F，6.82g，38mmol)在浓H2SO4(10.33ml)和水(38ml)中的溶液加热成为均匀溶液，冷却至0℃，再加入水(96ml)。将NaNO2(2.68g，38.8mmol)在水(6ml)中的溶液于0℃加入到反应混合物中，用另外20至25分钟将反应混合物加热到120℃，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(4×)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物(油状物)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.96(s，3H)；2.07(s，3H)；3.80(s，3H)；6.73-6.75(d，1H)；6.84-6.86(d，1H)；9.38(s，1H)。
步骤H：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯甲酸甲酯的制备
于0℃向3-羟基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯(步骤G，1.55g，8.6mmol)和咪唑(0.644g，9.4mmol)在干燥DMF中的搅拌溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.414g，9.4mmol)。使反应混合物在相同的温度搅拌4小时，或者直至所有原料耗尽，用乙酸乙酯稀释(100ml)，用水洗涤(2×)，再用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶***＝5∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：.17(s，6H)；.95(s，9H)；2.02(s，3H)；2.11(s，3H)；3.81(s，3H)；6.73-6.75(d，1H)；6.84-6.86(d，1H)。
步骤I：(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯基)甲醇的制备
于0℃向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯甲酸甲酯(步骤H，1.63g，5.5mmol)在干燥THF(15ml)中的搅拌溶液中逐滴加入LiAlH4(1M的THF溶液，6.1ml)。在相同的温度搅拌4小时后，加入另一份LiAlH4(1.5ml)。使反应混合物进一步搅拌1小时，用冰冷水缓慢终止反应，然后过滤。得到的固体用乙酸乙酯洗涤(3×)，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：.14(s，6H)；.95(s，9H)；2.17(s，3H)；2.24(s，3H)；4.4(s，2H)；4.6(t，1H)；6.6(d，1H)；6.8(d，1H)。
步骤J：2-(3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
于0℃将(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苯基)甲醇(步骤I，1.86g，7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.54g，7.6mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液逐滴加入至2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤C，1.47g，7.6mmol)和三苯基膦(1.99g，7.6mmol)在THF(30ml)中的溶液。使反应混合物在室温搅拌4小时，用***稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：.21(s，6H)；1.0(s，9H)；1.27(t，3H)；2.12(s，3H)；2.24(s，3H)；2.32(s，3H)；3.61(s，2H)；4.3(q，2H)；4.99(s，2H)；6.7(d，1H)；6.8(d，1H)；6.9(m，2H)；7.1(d，1H)。
步骤K：2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
于0℃向2-(3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤J，2.24g，5.0mmol)在干燥THF(20ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(1M的THF溶液，6ml)的溶液，在0℃搅拌20分钟后，移走冰浴，持续搅拌直至所有原料耗尽。将反应混合物浓缩并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.27(t，3H)；2.13(s，3H)；2.26(s，3H)；2.32(s，3H)；3.61(s，2H)；4.3(q，2H)；4.99(s，2H)；6.7(d，1H)；6.8(d，1H)；6.9(m，2H)；7.1(d，1H)。
步骤L：2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸的制备
于室温向2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苯氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤K，1.34g，4mmol)在无水乙醇(35ml)中的搅拌溶液中加入1N NaOH(15ml)。使反应混合物搅拌3小时，或者直至所有原料耗尽，浓缩，用氯仿稀释，通过1M HCl酸化至pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝95∶5，掺有乙酸)来进行纯化，以得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.0(s，3H)；2.19(s，3H)；2.27(s，3H)；3.52(s，2H)；4.94(s，2H)；6.69-6.73(m，2H)；6.75-6.85(m，1H)；7.03-7.05(m，2H)；9.11(s，1H)；12.2(s，1H)。
比较例3：化合物EL的合成
3-((5-(羧甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2，4-二甲基苯基硫酸酯
步骤A：3-((5-(羧甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2，4-二甲基苯基硫酸酯的制备
于室温将SO3·吡啶络合物(0.966g，6.0mmol)添加至2-(3-(3-羟基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸(PN 2123)(0.608g，2.0mmol)在吡啶(20ml)中的搅拌溶液，使反应混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入固体NaHCO3(0.850g，10mmol)，再继续搅拌30分钟。将反应混合物过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝8∶2，掺有乙酸)来进行纯化，以得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.0(s，3H)；2.11(s，3H)；2.21(s，3H)；3.46(s，2H)；4.95(s，2H)；6.73-6.75(d，1H)；6.95-7.0(m，3H)；7.21-7.24(m，1H)；12.2(s，1H)。
实施例4：化合物EM的合成
2-(3-(3-甲氧基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸的制备
步骤A：3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯的制备
在氩气下于0℃向3-羟基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯(1.60g，8.9mmol)和K2CO3(2.45g，17.7mmol)在干燥DMF(10ml)中的搅拌溶液中加入碘代甲烷(5.04g，35.5mmol)。使反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)，再用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.15(s，3H)；2.22(s，3H)；3.80(s，3H)；3.90(s，3H)；6.78(d，1H)；7.0(d，1H)。
步骤B：(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)甲醇的制备
于0℃将LiAlH4(1M的THF溶液，8.16ml)的溶液逐滴加入到3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸甲酯(步骤A，1.32g，6.8mmol)在干燥THF(15ml)中的搅拌溶液。在相同的温度搅拌4小时后，加入另一部分LiAlH4(2ml)。反应混合物进一步搅拌1小时，用冰冷水浴缓慢终止反应，并过滤。得到的固体用乙酸乙酯洗涤(3×)，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物(固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.30(s，3H)；2.37(s，3H)；3.80(s，3H)；4.74(s，2H)；6.78(d，1H)；7.0(d，1H)。
步骤C：2-(3-(3-甲氧基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
在0℃将(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)甲醇(步骤B，0.554g，3.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.673g，3.3mmol)在干燥THF(15ml)中的溶液逐滴添加至2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(0.589g，3.0mmol)和三苯基膦(0.868g，3.3mmol)在干燥THF(20ml)的溶液。使反应混合物在室温搅拌4小时，用***稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.27(t，3H)；2.12(s，3H)；2.26(s，3H)；2.34(s，3H)；3.61(s，2H)；3.82(s，3H)；4.17(q，2H)；5.0(s，2H)；6.7(m，1H)；6.8(d，1H)；6.9(m，2H)；7.1(d，1H)。
步骤D：2-(3-(3-甲氧基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸的制备
于室温将1N NaOH(5ml)加入到2-(3-(3-甲氧基-2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤C，0.578g，1.7mmol)在无水乙醇(15ml)中的搅拌溶液。使反应混合物搅拌3小时，或者直至所有原料耗尽，浓缩，过滤，用氯仿稀释，通过1M HCl酸化至pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝95∶5，掺有乙酸)来进行纯化，以得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.13(s，3H)；225(s，3H)；2.39(s，3H)；3.67(s，2H)；3.82(s，3H)；5.0(s，2H)；6.8(m，2H)；6.94(m，1H)；7.1-7.15(m，2H)。
实施例5：化合物EN的合成
2-(3-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：(2，6-二甲基-3-硝基苯基)甲醇的制备
将1M BH3在THF(33ml)中的溶液添加至2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸(2g，10.2mmol)在干燥THF(20ml)中的搅拌溶液。用4小时将反应混合物加热至75℃，或者直至所有原料耗尽，然后用冰冷水极慢地终止反应，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。有机层用1M HCl、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)来进行纯化，以得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.40(s，3H)；2.42(s，3H)；4.54(s，2H)；7.21(d，1H)；7.65(d，1H)。
步骤B：2-(3-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
于0℃将(2，6-二甲基-3-硝基苯基)甲醇(步骤A，0.174g，0.1mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD，0.211g，1mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液逐滴加入到2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(0.190g，10.5mmol)和三苯基膦(0.274g，10mmol)在THF(10ml)的溶液中。使反应混合物在室温搅拌4小时，用***稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来进行纯化，以得到标题化合物。
步骤C：2-(3-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸的制备
于室温将1N NaOH(5ml)添加至2-(3-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤B，0.180g，0.5mmol)在无水乙醇(15ml)中的搅拌溶液。使反应混合物搅拌3小时，或者直至所有原料耗尽，浓缩，用氯仿洗涤，通过1M HCl酸化至pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上快速层析(氯仿∶甲醇＝95∶5，掺有乙酸)来进行纯化，以得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.47(s，3H)；2.50(s，3H)；3.65(s，2H)；5.0(s，2H)；6.94(m，3H)；7.18(m，1H)；7.25(m，1H)；7.70-7.73(d，1H)。
实施例6：URAT1抑制试验
URAT1(尿酸转运子-1)表达在肾小管的顶端膜上。URAT1介导尿酸由尿液进入血液的重摄取。抑制URAT1能够增加尿液中的尿酸的***，因而是降低血清尿酸浓度的药物的潜在作用模式。例如，丙磺舒和苯溴马隆已经在临床上用于治疗痛风和高尿酸血症，二者均作用于URAT1，从而降低尿酸的重摄取。然而，苯溴马隆因经由与URAT1无关的机制的肝毒性所致已经从市场撤下，而丙磺舒作用于众多的转运蛋白，导致与许多其他药物发生相互作用。
体外的URAT1试验可用于鉴别对降低血清尿酸具有潜在活性的化合物。适宜的试验包括以编码人类URAT1的载体对细胞(例如，人类胚胎肾细胞；“HEK”)进行转染，随后测定转染细胞摄取放射性同位素标记的尿酸的能力。以作为URAT1抑制剂的化合物阻断转染细胞摄取尿酸的能力来评估所述化合物的活性。
测试化合物和化学物质：
苯溴马隆(Sigma，目录号B5774)、丙磺舒(Sigma，目录号P8761)、DMSO(Sigma，目录号D-2650)、[8-14C]尿酸盐(50mCi/mmol～60mCi/mmol；American RadioChemicals，目录号ARC0513)。
将hURAT1亚克隆到表达载体中：
从OriGene Technologies，Inc.获得包含hURAT 1cDNA的质粒载体pCMV6-XL5(目录号SC125624)和表达载体pCMV6-Neo(目录号pCMVNEO)。全长hURAT1cDNA由载体pCMV6-XL5获得，并亚克隆到表达载体pCMV6-Neo中以产生hURAT1表达质粒pCMV6-hURAT1。通过DNA自动测序核定序列。
细胞培养、URAT1表达质粒的转染和稳定表达hURAT1的HEK细胞的建立：
在补充有10％FBS和2mM的L-谷酰胺的EMEM中培养人类胚胎肾293(HEK)细胞(ATTCC，目录号CRL-1573)，并于37℃和5％CO2的条件下温育。对于转染实验，将细胞平板接种于60mm的培养皿，其中每个培养皿1ml培养基。温育18至24小时后，按照制造商的说明，使用Lipofectin转染剂(Invitrogen，目录号18292)用质粒pCMV6-hURAT1或表达载体pCMV6-Neo转染细胞。转染后，细胞在EMEM培养基中生长72小时后，通过加入1mg/ml的Geneticin(GIBCO，Cat.No 10131)选择稳定转染物。使用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法检验表达hURAT1的稳定转染物(下文称为hURAT1-HEK细胞)或仅具有表达载体pCMV6-Neo的细胞(下文称为假性HEK细胞)。
[8-14C]尿酸盐摄取试验
将hURAT1-HEK细胞和假性HEK细胞平板接种在处于EMEM培养基中的浓度为3×105的聚D-赖氨酸细胞培养24孔板(Becton Dickinson，目录号354414)中，并温育过夜。在汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中使用或不使用测试化合物来制备含有最终浓度为50μM的[8-14C]尿酸盐(55mCi/mmol)的反应溶液，所述汉克斯平衡盐溶液(HBSS)包含125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.3mM钙、5.6mM葡萄糖、1.2mM硫酸镁、1.2mM KH2PO4和25mM HEPES(pH7.4)。在摄取试验开始之前，移除培养基，并将细胞在0.6ml的HBSS中温育5分钟。移除HBSS之后，将制备的反应溶液添加至各孔中，并在室温温育5分钟。然后移除反应溶液，以0.6ml的冷HBSS洗涤细胞两次，并用0.2ml的0.1MNaOH裂解20分钟。将细胞溶解产物转移至包含1ml闪烁液(Opti Phase SuperMIX，PerkinElmer，目录号1200-439)的闪烁瓶中，并在Microbeta计数器(1450，Wallac Jet，PerkinElmer)中对放射性进行计数。将测试化合物溶解在DMSO中，然后将相同浓度的DMSO加入不包含测试化合物的假性HEK细胞和hURAT1-HEK细胞的孔中。对各测试化合物进行两次摄取试验，并以三等分试样进行。将各测试条件下的细胞的尿酸盐摄取表示为相对于DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含DMSO的孔得到的放射性值视为细胞的100％摄取。将观测到的浓度-百分比抑制率数据拟合为反曲形浓度-效应模型，其中：
抑制率％＝(100×浓度^斜率)/(IC50^斜率+浓度^斜率)
通过使用Data Analysis ToolboxTM(MDL Information Systems，San Leandro，加州，美国)以非线性最小二乘回归分析确定其95％置信界限的IC50和斜率估值。
对于作为URAT1抑制剂的化合物的活性的评估，尿酸摄取的百分抑制率通常在药物浓度为10μM(表1)和100μM(表2)时进行评价。测试了一些化合物的额外药物浓度以确定IC-50值(表3)。在该实施例中，不必同时对所有化合物进行测试。
表1.各种化合物(10μM)对人URAT1表达HEK293细胞中尿酸摄取的抑制效果
| 抑制率％ | 标准偏差 | |
| 化合物EJ | 43 | 6 |
| 化合物EK | 84 | 10 |
| 化合物EL | -17 | 6.1 |
| 化合物EM | 94.1 | 0.30 |
| 化合物EN | 95.5 | 0.32 |
| 化合物EH | 95.86 | 0.11 |
| 化合物EB | 90 | 0.29 |
| 苯溴马隆 | 94.6 | 0.07 |
表2.各种化合物(100μM)对人URAT1表达HEK293细胞中尿酸摄取的抑制效果
| 抑制率％ | 标准偏差 | |
| 化合物EJ | 85 | 1 |
| 化合物EK | 97 | 0.9 |
| 化合物EL | -5 | 2.4 |
| 丙磺舒(125μM) | 39.9 | 0.74 |
表3
| IC50值(μM) | |
| 化合物EK | 2.154 |
| 化合物EM | 0.6707 |
| 化合物EN | 0.4119 |
| 化合物EB | 0.93 |
| 化合物EH | 0.08 |
| 苯溴马隆 | 0.75 |
| 丙磺舒 | 173.51 |
Claims (23)
1.一种化合物或其药学可接受盐，所述化合物由式I表示
其中
R1和R2独立地选自由氢和具有1或2个碳原子的烷基组成的组；
R3和R4中的一个是氢，另一个选自由羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基和硝基组成的组；
t为0；
q为0；
r为1；
R5和R6中的一个是氢，另一个选自由氢和具有1或2个碳原子的烷基组成的组；
R7是
y为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
R8是氢、甲基或乙基且R9是氢或甲基，或R8是羟基且R9是氢，或R8是O且R9不存在，或R8和R9合起来是CH2CH2；
R10和R11中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基；
R12是氢或具有1～3个碳原子的烷基，
所述药学可接受盐是当R12是氢时的所述化合物的药学可接受盐。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中，R1是甲基，R2是甲基，R5是氢或甲基，且R6是氢。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R7是
4.如权利要求3所述的化合物，所述化合物是3-((3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-2,4-二甲酚。
5.如权利要求2所述的化合物或盐，其中，R7是
R8是氢，R9是氢，m为1，且n为0。
6.如权利要求5所述的化合物或盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
2-(3-(3-羟基-2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(3-甲氧基-2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸；和
2-(3-(2,6-二甲基-3-硝基苄氧基)苯基)乙酸。
7.权利要求1～6中任一项所述的化合物或盐在制造用于降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物受试对象的尿酸***的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中，将所述药物配制用于口服施用。
9.如权利要求7所述的应用，其中，选择所述量以使得对哺乳动物受试对象施用所述药物实现对选自由下列疾病组成的组的疾病的治疗或预防：痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症。
10.如权利要求7所述的应用，其中，将所述药物配制成用于以有效降低所述受试对象血液中的尿酸浓度或增加所述受试对象的尿酸***的组合量与一种或多种其它降尿酸药物组合施用。
11.如权利要求10所述的应用，其中，所述其它降尿酸药物选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和抑制素组成的组。
12.如权利要求10所述的应用，其中，所述其它降尿酸药物以低于单独施用时的常用治疗剂量的量施用。
13.如权利要求10所述的应用，其中，所述药物包含以共混物形式混合在一起的所述化合物或盐和所述一种或多种其他降尿酸药物。
14.如权利要求10所述的应用，其中，所述化合物或盐和所述一种或多种的其它降尿酸药物并未以共混物的形式混合在一起。
15.如权利要求10所述的应用，其中，所述受试对象是人类。
16.一种药物组合物，所述药物组合物用于降低哺乳动物受试对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物受试对象的尿酸***，所述药物组合物包含药学可接受的载体和有效降低所述受试对象血液中的尿酸浓度或增加所述受试对象的尿酸***的量的权利要求1～6中任一项所述的化合物或盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防选自由下列疾病组成的组的疾病：痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症。
18.如权利要求16所述的药物组合物，将所述药物组合物配制用于以有效降低所述受试对象血液中的尿酸浓度或增加所述受试对象的尿酸***的组合量与一种或多种其它降尿酸药物组合施用。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述其它降尿酸药物选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和抑制素组成的组。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述其它降尿酸药物以低于单独施用时的常用治疗剂量的量施用。
21.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含以共混物形式混合在一起的所述化合物或盐和所述一种或多种其他降尿酸药物。
22.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述化合物或盐和所述一种或多种其它降尿酸药物并未以共混物的形式混合在一起。
23.如权利要求16所述的药物组合物，将所述药物组合物配制用于口服施用。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024253A (en) * | 1973-04-20 | 1977-05-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Treatment of elevated histamine and uric acid levels |
| US20040019208A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Alex Nivorozhkin | 5-Aryltetrazole Compounds, compositions thereof, and uses therefor |
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Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1482195A (en) * | 1973-08-23 | 1977-08-10 | Beecham Group Ltd | Biologically active phenyl(thio)ether derivatives |
| US5274000A (en) * | 1982-10-19 | 1993-12-28 | Kotobuki Seiyaku Company Limited | Benzofuran and benzothiophene derivatives, anti-hyperuricemia agents |
| FR2631827B1 (fr) * | 1988-05-27 | 1992-03-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US5064830A (en) * | 1990-08-02 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | Lowering of blood uric acid levels |
| US7419980B2 (en) * | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| EP1841749A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
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| CN101668737A (zh) * | 2007-03-08 | 2010-03-10 | 普莱希科公司 | Ppar活性化合物 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024253A (en) * | 1973-04-20 | 1977-05-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Treatment of elevated histamine and uric acid levels |
| US20080015209A1 (en) * | 2001-06-12 | 2008-01-17 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| US20040019208A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Alex Nivorozhkin | 5-Aryltetrazole Compounds, compositions thereof, and uses therefor |
| US20080015254A1 (en) * | 2003-02-13 | 2008-01-17 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
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