WO2005028453A1 - フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途 - Google Patents

フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途 Download PDF

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Shinya Kusuda
Yoshisuke Nakayama
Hisao Tajima
Takahiko Sakamoto
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Definitions

  • Phenylacetic acid derivative its production method and use
  • the present invention relates to a phenylacetic acid derivative useful for treating hyperlipidemia and the like, a method for producing the same, and a use thereof.
  • PPAR Peroxisome Proliferator Activated eceptor
  • cDNA is cloned from various animal species, and several isoform genes are found. In mammals, ⁇ , ⁇ , and ⁇ are known (J. Steroid Biochem. Mol. Biol. ., 51, 157 (1994); Gene Expr., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinol., 6, 1634 (1992)).
  • y type is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine
  • ⁇ type is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina
  • ⁇ type is universal without mainly showing tissue specificity (See Endocrinology., 137, 354 (1996)).
  • thiazolidine derivatives such as pioglitazone, ciglitazone, rosiglitazone, and troglitazone are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are used for correcting hypoglycemia in diabetic patients. Medicine.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • it is a compound that has been shown to be extremely promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
  • PPAR ⁇ One of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is PPAR ⁇ , which has been found to increase the transcriptional activity of PPAR ⁇ (Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell., 83, 803 (1995); Cell., 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). Therefore, PPAR y activators (agonists) that increase the transcriptional activity of PPAR y are considered promising as hypoglycemic and / or lipid lowering agents.
  • PP AR ⁇ Agonisuto the PP AR y protein own expression from a child, which is known to enhance (Genes & Dev., See 1Q, 974 (1996)), to the activity I spoon the PP AR ⁇
  • drugs that increase the expression of PPAR0 protein itself are considered to be clinically useful.
  • the nuclear receptor PP AR ⁇ is involved in adipocyte differentiation (see J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997); Cell., 83, 803 (1995)), and is a thiazolidin that can activate it. Derivatives are known to promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported in humans that thiazolidine derivatives increase body fat and cause weight gain and obesity (see Lancet., MS, 952 (1997)). Based on these factors, agonists of PPAR ⁇ (agonist) and the expression of the protein itself can be increased. ⁇ ⁇ ARy protein expression enhancers have hypoglycemic and lipid-lowering effects.
  • disorders of glucose and lipid metabolism eg, diabetes, hyperlipidemia (hypercholesterolemia), low HD L (high density lipoprotein) blood, high LDL (low density lipoprotein) blood , High TG (triglyceride) blood, etc.
  • arteriosclerosis cardiovascular disease, obesity, metabolic syndrome, etc.
  • hypertension cardiovascular disease, etc.
  • fibrate compounds such as clofibrate
  • fibrate compounds are known as lipid-lowering drugs, but it has also been found that one of the intracellular target proteins of fibrate compounds is PPAR ⁇ (Nature., 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). From these facts, PPAR agonists are considered to have lipid lowering, and are expected to be useful as preventive and / or therapeutic agents for hyperlipidemia and the like.
  • PPARa has an anti-obesity effect as a biological activity involved therein (see pamphlet of W097 / 36579).
  • agonists of PPAR ⁇ promote the metabolism of lipids (cholesterol, HDL, LDL, triglyceride, etc.) (see J. Lipid Res.,, 17, (1998)).
  • HDL high lipoprotein
  • LDL low density lipoprotein
  • VLDL very low density lipoprotein
  • agonists that activate PPAR ⁇ ⁇ PPARa protein expression enhancers that enhance the expression of PPAR ⁇ protein itself have a lipid-lowering effect.
  • hyperlipidemia hypercholesterolemia, low HDL blood, high LDL blood, hypertriglyceridemia, etc.
  • arteriosclerosis cardiovascular disease, obesity, metapolitic syndrome, etc.
  • hypertension cardiovascular It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for systemic diseases.
  • P PARS is sometimes referred to as PPARj3, or NUC1 in humans.
  • hNUClB a PPAR subtype different from human NUC1 by 1 amino acid
  • HDL high-density lipoprotein
  • agonists capable of activating P PAR ⁇ may be reduced in foam cells due to, for example, HDL cholesterol elevating action and LDL lowering action, and may be used in, for example, disorders of lipid metabolism (eg, hyperlipidemia (hypercholesterolemia). , Hypo-HDL, hyper-LDL, hyper-TGemia, etc.), arteriosclerosis, cardiovascular disease, obesity, metabolic syndrome, etc.), hypertension, cardiovascular disease, etc. It is expected to be useful as an agent.
  • PPARS activity increases fatty acid acidity, especially in skeletal muscle (see Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 15924 (2003)). This also indicates that PPARS agonists are useful for improving lipid metabolism disorders and treating obesity.
  • PPAR ⁇ agonist is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for skin inflammatory diseases (eg, dermatitis (atopic dermatitis, etc.), erythroderma dermatitis, pruritus, etc.), and for wounds (eg, burns) , Trauma, etc.) are also expected to be effective as treatment enhancers.
  • skin inflammatory diseases eg, dermatitis (atopic dermatitis, etc.), erythroderma dermatitis, pruritus, etc.
  • wounds eg, burns
  • abnormal myelin coating of the corpus callosum was observed in PPAR ⁇ -deficient mice (see Mol. Cell Biol., 20, 5119 (2000)), and PPAR S agonist prevented and / or prevented certain neurological diseases. It may be useful as a therapeutic.
  • some PPARy agonists have reported liver damage to some drugs, and caution is required when using them as pharmaceuticals.
  • a 2A is a 1 O— group
  • a 3A is a CH group and the like
  • nA is 1 to 5
  • R 1A is a halogen atom, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group and the like
  • R 2A is C 1 to 4 alkyl group, a trihalomethyl group or the like
  • R 3A Is a hydrogen atom, C 1-8 alkyl group, etc .
  • R 4A is one A 4A — CR 8A R 9A _COOR 7A group, etc.
  • An object of the present invention is to develop a safe PPAR agonist that is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia or the like and has reduced side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, among the compounds represented by the general formula (A), the compounds represented by the following general formula (I) have extremely low toxicity, In particular, they found that hepatotoxicity could be avoided, and completed the invention.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a halogen atom, a C 1-4 alkoxy group, a nitro group, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a trihalomethylthio group , (wherein, R 7 and R 8 each independently represent.
  • a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group Shiano group, C L ⁇ 4 alkylthio or NR 7 R 8 group represents, R 3 represents a C 1-8 alkyl group or a phenyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms; R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group; R 5 and R 6 Waso respectively independently, a hydrogen atom, or represents a C 1 to 4 alkyl groups, or R 5 and R 6 form a connexion carbocycle such together with the adjacent carbon atoms X represents a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom which may have a substituent. And ring A represents a cyclic group which may have a substituent, a compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • the cyclic group which may have a substituent represented by ring A is 4- (triphenylomethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) piperidine-1-yl Group, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl group, 4-phenylbiperidine-11-yl group, 4-pheninolepiperazine-1-yl group, 1,3-dihydro-12H-isoindole-12-yl group, 4- (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl group, or 3,4-
  • the compound described in the above item 1 which is a dihydro 1H-isoquinoline-12-yl group,
  • the cyclic group which may have a substituent represented by ring A is 4- (trifluoromethyl) piperidine-1-inole group, 2,2-diphnooleol 1,3-benzobenzoxol-5-inole 2.
  • the compound according to the above 2 which is a group or a 3,4-dihydro 1 H-isoquinoline 12-yl group,
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to the above item 1, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to the above item 5 which is a preventive and / or therapeutic agent for PPAR-mediated disease
  • the C 1 to 8 alkyl group shown is in R ⁇ R 2 and R 4, for example, methylcarbamoyl Honoré, Echiru, n -. Puropinore, isopropylidene Honoré, n- butyl / Les, Isobuchinore, sec- butyl, tert- heptyl And linear and branched alkyl groups such as pentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.
  • halogen atom represented by R 1 and R 2 examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the C 1-4 alkoxy group represented by R 1 and R 2 include linear groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy groups. And branched alkoxy groups.
  • Examples of the trihalomethyl group represented by R 1 and R 2 include a methyl group tri-substituted by an iodine atom, a bromine atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Examples of the trihalomethoxy group represented by R 1 and R 2 include a methoxy group tri-substituted by an iodine atom, a bromine atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Examples of the trihalomethylthio group represented by R 1 and R 2 include a methylthio group tri-substituted by an iodine atom, a bromine atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Examples of the C 1-4 alkylthio group represented by R 1 and R 2 include straight-chains such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like. And branched alkylthio groups.
  • Examples of the C 1-4 alkyl group represented by R 5 , R 6 , R 7 and R 8 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. And straight-chain and branched alkyl groups.
  • C 1-8 alkyl group in the “C 1-8 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms” for R 3 , for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropyl
  • halogen atoms for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropyl
  • examples thereof include linear and branched alkyl groups such as nore, n-butynole, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl groups.
  • halogen atom in the “C 1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms” for R 3 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the carbon ring formed by R 5 and R 6 taken together with the adjacent carbon atom include C 3-10 saturated carbon atoms.
  • Examples of the C3-10 saturated carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexagene And the like.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A includes, for example, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • the carbocycle include C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic and bridged carbocyclic rings.
  • Examples of the C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic and bridged carbocyclic rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexyl.
  • heterocyclic ring examples include a 4- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • a heterocyclic ring or a partially or entirely saturated heterocyclic ring is exemplified.
  • a 4- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and ⁇ Z or one sulfur atom, or Examples of those partially or wholly saturated include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridin, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, cepin, oxazole.
  • Examples of the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A include a Cl-8 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n —Putinole, isoptinole, sec-butylinole, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., linear or branched alkyl groups, etc.), halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine)
  • a C-4 alkoxy group for example, straight-chain and branched alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy groups, etc.
  • Nitro group, trihalomethyl group for example, tri-substit
  • carbocycle and the heterocycle in the “carbocycle optionally having substituent (s)” and “heterocycle optionally having substituent (s)” which are the substituents are those in the cyclic group represented by ring A.
  • Examples of the substituent in the “carbocycle optionally having a substituent” and the “heterocycle optionally having a substituent” which are substituents include, for example, a Cl-8 alkyl group (for example, methyl , Ethyl, n-propyl, isopropynole, n-butynole, isoptinole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, linear or branched alkyl groups such as hexyl, heptyl, octyl, etc.), halogen Atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Cl-4 alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isoptoxy, sec-butoxy, tert-butoxy groups, etc.) A chain-like alkoxy group,
  • a Cl-4 alkylthio group
  • Examples of the substituent in the “nitrogen atom which may have a substituent” represented by X include a Cl-8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butyl).
  • / Re isopti / re, sec-butinore, tert-butinore, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and other linear or branched alkyl groups, etc.
  • arylalkyl groups for example, benzyl, A phenyl group), a phenyl group, an alkoxycarbonyl group (tert-butoxycarbonyl group) and the like.
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, H, / 3 configuration, enantiomer, diastereomer)
  • Optically active substance with optical activity D, L, d, 1 body
  • polar form high polar form, low polar form
  • salts of the compounds represented by formula (I) are Is included.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and ammonium salts (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt).
  • organic amines triethynoleamine, methinoleamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N— Methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (acetic acid Salt, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Malate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate, etc.) Etc.).
  • the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) means a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized. Further, the N-oxide form of the compound of the present invention may be the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid addition salt.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol). Preferably, the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compound of the present invention also include the solvates of the compound of the present invention such as alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, acid adduct salts, and N-oxides. .
  • the compound of the present invention can be converted into the above-mentioned salt, the above-mentioned N-oxide form, and the above-mentioned solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is an enzyme or a A compound which is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with stomach acid or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated ( For example, when the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to an eicosanoyl group, an alanyl group, a pentylamino group, a ponylamino group, a (5-methyl-12-oxo-1,1,3-dioxolen-14-inole) methoxycarbonyl group, Tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compound, etc.); when the compound represented by
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or a non-hydrate. Further, prodrugs of the compound represented by the general formula (I) are described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, “Molecular Design,” pp.
  • the compound may change to the compound represented by the general formula (I) under physiological conditions.
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • the PPARagonist II antagonists of the present invention include all modes of action, ie, PPAR ⁇ , y, ⁇ , ⁇ + y ⁇ + ⁇ , ⁇ + ⁇ , and ⁇ + ⁇ + ⁇ agonists and antagonists.
  • the preferred mode of action of the present invention is a P PAR ⁇ agonist.
  • R 1 or R 2 is preferably a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, or a halogen atom, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a fluorine atom.
  • R 3 is preferably a C 1-5 alkyl group, a C 1-2 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a phenyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group. Isopropyl, butyl, tert-butynole, pentyl, phenyl or 2,2,2-trifluoroethyl.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methynole group or an ethyl group.
  • R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • carbocyclic ring R 5 and R 6 are connection formed such together with the carbon atom adjacent is a C. 3 to 7 saturated carbocyclic ring, more preferably a cyclopropane, consequent Robutan or cyclopentane ring.
  • X is preferably a sulfur atom or an oxygen atom, more preferably It is a sulfur atom.
  • the carbocycle represented by ring A is preferably a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, more preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane , Cyclodecane or a benzene ring, more preferably a benzene ring.
  • the heterocyclic ring represented by ring A is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and zo or one sulfur atom.
  • the aromatic heterocycle or a part or all of the aromatic heterocycle is saturated, and more preferably piperidine, piperazine, 1,3-benzodioxole, 1,3-dihydro- 1 H-isoindole, 3,4- Dihydro-1H-isoquinoline and 3,6-dihydro-12H-pyridine rings, and particularly preferred are piberidine and piperazine rings.
  • the substituent in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A is preferably a halogen atom, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a trihalomethylthio group, or a substituent.
  • a phenyl group (wherein, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group as a substituent), a pyridyl group which may have a substituent, a phenyl group, a phenyl group, and a furyl group; More preferably, a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethylthio group, a phenyl group, a pyridine-12-yl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-phenylenophenyl group, 3-funolelopheninole group, thiophene-2-yl group, thiophene-3-yl group, furan-2-yl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 5 It is a triflate Ruo b methylpyridine one 2-I le group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, a method described below, a method described in Examples, or Transformations: It can be produced by using a combination of methods described in A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999). In each of the following production methods, the starting compound may be used as a salt. As such salts, those described as the salts of the aforementioned general formula (I) are used.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has the general formula ( ⁇ )
  • Equation (1-1) (In the formula, R 13 represents a C 1-8 alkyl group or a carboxyl group-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above.). Equation (1-1)
  • This Mitsunobu reaction includes, for example, organic solvents (eg, dichloromethane, Among ezino compounds, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, tonolene, etc., azo compounds (getyl azodicarboxylate (DE AD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine (AD DP) , 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethinolephosphine, polymer support triphenylenolephosphine, etc.) and the corresponding alcohol compounds And at a temperature of 0 to 60 ° C.
  • organic solvents eg, dichloromethane, Among ezino compounds, tetrahydro
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacinole group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, and a 2-chloro group.
  • Examples include an oral trityl group or a solid support to which those groups are bonded.
  • the protecting group for the carboxyl group is not particularly limited as long as it is a group other than those described above that can be easily and selectively eliminated. For example, those described in Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, dohn Wiley & Sons Inc, 1999) are used.
  • Deprotection reactions of carboxyl groups include, for example, (1) alkali hydrolysis, (2) deprotection under acidic conditions, (3) deprotection by hydrogenolysis, and (4) silyl.
  • a deprotection reaction of a group (5) a deprotection reaction using a metal, and (6) a deprotection reaction using a metal complex.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in a hydroxide of an alkali metal (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.).
  • Alkaline earth metal hydroxides eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.)
  • acetic acid trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide Z-acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (for example, ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, Toluene, etc., ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). It is.
  • a water-miscible organic solvent eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc. It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent eg, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Trapping reagents eg, triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, In the presence of formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • an organic acid salt eg, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • a phosphine-based reagent eg, triphenyl
  • a metal complex for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium acetate (II), trisium chloride
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using triphenylphosphine) rhodium (I) or the like.
  • the deprotection reaction can be carried out by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the target compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, silica gel or magnesium silicate. It can be purified by a method such as high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, column chromatography, ion exchange resin, scavenger resin or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after the completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, silica gel or magnesium silicate. It can be purified by a method such as high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, column chromatography, ion exchange resin, scavenger resin or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after the completion of several reactions.
  • Examples of pharmacological tests other than those described in Examples, particularly in vivo measurement experiments using animals, include the following methods.
  • the blood glucose and blood lipid lowering effects of the compounds of the present invention can be measured by the methods described below.
  • the body weight and blood sugar level of KKAy / Ta Jcl mice are measured, and the blood glucose level is used as an index for grouping and assignment. After the next day, the animals are fed a feed or a powdered feed containing the compound of the present invention for 6 days. After repeated administration, body weight and food consumption are measured, and the dose is calculated based on the average food consumption. In addition, blood insulin, free fatty acid (NEFA), and GOT and GPT are measured in addition to blood glucose and plasma TG.
  • NEFA free fatty acid
  • GOT and GPT are measured in addition to blood glucose and plasma TG.
  • the effect of lowering blood glucose, blood insulin, NEFA or plasma TG levels during satiation in KKAy / Ta mice has the potential to prevent and / or treat diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. Suggestive.
  • Body weight and blood glucose, NEFA and TG, as well as HbAlc concentration of Zucker fa / fa rats (strain name Crj- [ZUC] -fa / fa) and normal control lean rats (strain name Crj- [ZUC] -lean) Is measured.
  • the compound is divided into groups based on the HbAlc value and body weight, and the compound of the present invention is repeatedly orally administered from the next day.
  • the vehicle is administered for the control group.
  • OGTT oral glucose tolerance test
  • the effect of lowering blood glucose, blood insulin, NEFA, HbAlc level or plasma TG level during satiation in Zucker fa / fa rats can be used as a preventive measure for diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. Possibility of 1 "life.
  • the decrease of fasting blood glucose level and the improvement of glucose tolerance in OGTT suggest the possibility as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes.
  • the cynomolgus monkeys are subjected to further facility quarantine and play I at the testing facility.
  • the body weight of the animals is measured, the animals are divided into groups, and a medium or a drug solution containing 3 to 10 OmgZkgZday of the compound of the present invention is repeatedly and intranasally administered once a day using a feeding catheter and a syringe.
  • a fasting plasma TG level in IE-treated cynomolgus monkeys may be a potential preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. It is suggested. Similarly, this is confirmed in suppressing TG elevation after food loading. In addition, suppression of blood glucose elevation after diet loading suggests its potential as a preventive and / or therapeutic agent for dysuria. In addition, other blood biochemical parameters can be used to assess the presence or absence of toxicity changes.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof has a P PAR ⁇ agonist effect, and includes, for example, an HDL cholesterol increasing effect, an LDL clearance increasing effect. It has the action of promoting the export and reverse transfer of cholesterol and especially cholesterol, the action of suppressing foaming of macrophages, and the action of inhibiting cholesterol biosynthesis.
  • disorders of sugar and lipid metabolism eg, diabetes, Hyperlipidemia (hypercholesterolemia, low HDL blood, high LDL blood, high TG blood, etc.), arteriosclerosis, cardiovascular disease, obesity, metapolic syndrome, etc., hypertension, cardiovascular disease, It is expected to be applied as a preventive and / or therapeutic agent for skin inflammatory diseases.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof includes: 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound; 2) kinetics of the compound; Improved absorption, lower dosage, and And / or 3) may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • a compound of the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a concomitant drug of a prodrug thereof and another drug may be administered in the form of a combination preparation comprising both components in one formulation. Also, it may be in the form of separate preparations for administration. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. In addition, administration with a time difference may be performed by administering the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof first, and then administering another drug later. The drug may be administered first, and the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different. .
  • the other drug may be a low molecular weight compound, a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. And so on.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the other drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by mass per 1 part by mass of the compound of the present invention.
  • Other drugs may be administered in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof may supplement the lipid-lowering effect, and may have other functions for enhancing or enhancing Z.
  • the drug ie lipid improving drug
  • examples of the drug, ie lipid improving drug include MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, squalene synthetase inhibitor, fibrate drug (fibric acid derivative), AC AT (Asinole CoA: cholesterol monophosphate (9-acinoletransferase) inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption inhibitor, ileal Na + / bile acid cotransporter (ileal Na + / bUe acid transporter (IBAT) inhibitor, LDL receptor activator 'expression enhancer, knee lipase inhibitor, probucol, nicotinic acid, cholesterol ester transfer protein (CE
  • T P inhibitors, other anti-hypercholesterolemia therapeutics and the like.
  • MTP inhibitor examples include BMS-201038, BMS-212122, BMS-200150, GW-328713, -103757 and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include atorvastatin, flupastatin, oral pastatin, pitapastatin, prapastatin, rospastatin, simpastatin and the like.
  • ACAT inhibitors include F_12511, F_1394, CI-1011, melinamide and the like.
  • squalene synthetase inhibitor examples include TAK-475 and the like.
  • fibrate drugs include gemfive sulphate, clofibrate, beza fibrate, fenofibrate, clinofibrate, and simfibrate.
  • ACAT inhibitor include Cl-1011, FCE27677, RP73163 and the like.
  • cholesterol absorption inhibitor include ezetimibe, soysterol and the like.
  • Bile acid absorption inhibitors include, for example, cholestyramine, colesevelam, colestimide and the like.
  • LDL receptor activator 'expression enhancers include MD-700, LY295427 and the like. Knee lipase inhibitors include, for example, orlistat and the like.
  • a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof preferably an HMG-COA reductase inhibitor, a fibrate drug (fibric acid derivative), a cholesterol absorption inhibitor, Bile acid absorption inhibitor, knee lipase inhibitor, nicotinic acid preparation.
  • Therapeutic agents include, for example, sulfonylurea hypoglycemic drugs, biguanide drugs, ⁇ -dalcosidase inhibitors, rapid-acting insulin secretagogues, insulin drugs, DPP (dipeptidyl peptidase) 4 inhibitors, GLP It may be used in combination with 1 agonists, 3 adrenergic receptor agonists, drugs for treating diabetic complications, etc.
  • the sulfonylurea hypoglycemic agents e.g., Kisami de to Aseto, grayed Ribenkurami de, Darikurajido, Gurikurobirami de, Kuronorepurono ⁇ 0 Mi de, preparative Razamido, Toruputamido, Gurimepiri de, and the like.
  • biguanide-based drugs include pfuorumin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors include, for example, acarpose, poglibose and the like.
  • fast-acting insulin secretagogues include nateglinide, repaglinide and the like.
  • Examples of the DIII-4 inhibitor include NVP-DPP728A and the like.
  • GL II-1 agonists include, for example, exendin 4.
  • Examples of the adrenergic receptor agonist include AJ-9677, BMS-210285, CP-331679, KUL-1248, LY_362884, L-750335, CP-331648 and the like.
  • As a drug for treating diabetic complications for example, eha. Norestat, Xenarestat, Fidarestat, Zoponorestat, AS-3201, SG-210 and the like.
  • agents for complementing and / or enhancing the anti-obesity effect of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof, that is, as an anti-obesity agent may be used in combination with an appetite suppressant, a lipase inhibitor, a 3-adrenergic receptor agonist, a serotonin / norepinephrine / dopamine reuptake inhibitor, and the like.
  • appetite suppressants include, for example, leptin, mazindol, amphetamine, methamphetamine and the like. ⁇
  • lipase inhibitors include orlistat.
  • adrenergic receptor agonist examples include AJ-9677, BMS-210285, CP-331679, KUL-1248, LY-362884, L-750335, CP-331648 and the like.
  • Serotonin 'norlepinephrine' dopamine reuptake inhibitors include, for example, sibutramine and the like.
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or another drug that complements and / or enhances the prophylactic or therapeutic effect of the prodrug is provided by the mechanism described above. Based on this, it includes not only what has been discovered to date, but also what will be discovered in the future.
  • a pharmaceutical composition containing a concomitant drug of another drug for the above purpose it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once a day, several times a day, in the range of lmg to 100 mg, once to several times Per adult or per adult, It is administered parenterally once to several times a day in the range of lmg to 100 mg or continuously intravenously in the range of 1 hour to 24 hours a day.
  • a pharmaceutical composition containing a concomitant drug of another drug a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, and an injection, an external preparation, a suppository for parenteral administration It is used as eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances may be intact or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybutadiene).
  • lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc. binders
  • binders hydroxypropylcellulose, polybutadiene.
  • disintegrant calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • solubilizer solubilizer
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, Includes syrups, elixirs, etc.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the dosage forms for external use include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, These include eye drops and nasal drops. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by triturating or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristate ester, palmitate ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), wax (Such as beeswax, spermaceti, and ceresin), surfactants (such as polyoxyethylene alkyl ether phosphate), higher alcohols (such as setanol, stearyl alcohol, and setstearyl alcohol), and silicon oil (such as dimethylpolysiloxane) , Hydrocarbons (hydrophilic serine, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethinoresenorelose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropyl / resenolose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (Triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption enhancers, rash preventives, alone or as a mixture of two or more. Used. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (Polyoxyalkylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, an absorption promoter, and a rash inhibitor are used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, , Calcium, magnesium, etc.), water, a dissolution aid, a tackifier, and a rash preventive agent alone or as a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be dissolved or suspended in one or more selected from water, alcohols (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers, suspending agents, etc. It is prepared by turbidity or emulsification. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium salt sodium, sodium citrate Alternatively, it may contain an isotonic agent such as citric acid. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a dissolution aid (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), It may contain suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like.
  • sterile solid preparation for example, a lyophilized product
  • sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation.
  • the inhalation solution is used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form.
  • preservatives such as benzalcoium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents such as benzalcoium chloride, paraben, etc.
  • buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickener such as a carboxybutyl polymer
  • an absorption enhancer if necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkonium chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters are appropriately selected as necessary.
  • atomizers When administering liquids for inhalation, atomizers (atomizers, nebulizers 1) are usually used, and when administering powders for inhalation, inhalers for powdered drugs are usually used.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, including suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration, formulated in a conventional manner. .
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof has a PPAR ⁇ agonist action, for example, an action of increasing HD L cholesterol, an action of increasing LDL clearance.
  • Lipids especially It has a cholesterol export-promoting effect and a reverse lipid transfer-promoting effect ⁇ cholesterol biosynthesis inhibitory activity.
  • sugars and lipid metabolism disorders for example, diabetes, hyperlipidemia (hypercholesterolemia, Prevention of low HD L, high LDL, high TG, etc.), arteriosclerosis, cardiovascular disease, obesity, metabolic syndrome, etc.), hypertension, cardiovascular disease, skin inflammatory disease, etc. / Or useful as a therapeutic agent.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR is a value measured by 1 H NMR, and the solvent in kakkoko indicated by NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name patch (registered trademark, Advanced Chemistry Development Inc.) or according to IUPAC nomenclature.
  • Example 5 [3- (2- ⁇ 5-isopropyl-1-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl]]-1,3-oxazole-4-yl ⁇ ethoxy) phenyl] acetic acid
  • Example 7 [3- (2- ⁇ 5-isopropyl-1-2- [4- (trifluoromethyl) pheninole] —1,3-oxazonole-1-inole ⁇ ethoxy) -14-methylph: nyl] acetic acid
  • Example 11 1 [4-methyl-3- (2- ⁇ 5-phenyl-1-2-] [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 3-oxazol-4-yl ⁇ ethoxy) phenyl] acetic acid
  • Example 15 [3- (2- ⁇ 5-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl)-1,3-oxazole-14-yl ⁇ ethoxy) phenyl] acetic acid
  • Example 16 [3— (2— ⁇ 5— (2,2,2-trifluoroethyl) 1-2— [4- (trifluoromethyl) phenyl] —1,3-oxazole-14- ⁇ Ethoxy) phenyl] acetic acid
  • Example 17 [3- (2- ⁇ 5-propyl-1-2- [4- (trifluoromethyloxy) pheninole] -11,3-oxazonole-1-4-inole) ethoxy) feninole] acetic acid
  • Example 1 9 [3- (2- ⁇ 5-l-butyl-2— [4- (trifluoromethyl) Phenyl) — 1,3-oxazole-4-yl ⁇ ethoxy) phenyl] acetic acid
  • Example 20 [3- (2- ⁇ 5-butyl-1-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl]]-1,3-oxazole-14-yl ⁇ ethoxy) -14-methylphenyl] acetic acid
  • Example 21 [4-Echinolene 3 .— (2— ⁇ 5-Methinole 2— [4-1 (trif norenolomethinole) pheninole] 1,1,3-oxazonole 1—4-Inole ⁇ ethoxy) phenyl) acetic acid
  • Example 22 (3- ⁇ 2- [2- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxo-1-yl-5-yl) -1-5-methyl-1,3-oxoxazole-1-yl] Ethoxy ⁇ 1-methylphenyl) acetic acid
  • Example 23 (3- ⁇ 2- [2- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxo-one-5-inole) -15-propinole-1,3-oxazonole-1-inole] ethoxy ⁇ phenyl) Acetic acid
  • Example 24 (3- ⁇ 2- [2- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -1-5-propyl_1,3-oxazole-4-yl] ethoxy ⁇ -4 Monomethylphenyl) acetic acid
  • Example 26 (3- ⁇ 2- [2- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxo-mono-1-yl-5-yl) -1-5-isopropisolate 1,3-oxazonole-1-4-yl] Ethoxy ⁇ —4-methylphenyl) acetic acid
  • Example 2 7 (3- ⁇ 2- [2- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxo-one-5-inole) -15-ethinole-1,3-oxazonole-1-inole] ethoxy ⁇ — 4 monomethylphenyl) acetic acid
  • Example 29 9 4- (Trifluoromethyl) 1-1-piperidinecarpothioamia To a suspension of the compound prepared in Example 28 (3.80 g) in tetrahydrofuran (25 mL) was added triethylamine (2.9 mL) and thiocarboamine. Dimidazole (3.80 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a brown oil.
  • Example 30 Methyl ⁇ 5-methyl-1-2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-1-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetate
  • Example 31 1 2- ⁇ 5-monomethyl-1-2- [4- (trifluoromethyl) piperidin-1 1-inole] -1,3-thiazono-1--4-inole Ethanore
  • Example 32 2 Methyl [2-fluoro-3- (2- ⁇ 5-methyl-2_ [4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] _1,3-thiazol-1-yl] ethoxy Phenyl) acetate
  • Example 31 Compound (227 mg) prepared in 1, methyl (2-fluoro-13-hydroxyphenyl) acetate (184 mg) and triphenylphosphine
  • Example 33 [2-Fluoro-3- (2- ⁇ 5-methyl-2-] [4- (trifnorelomethinole) piperidine-1-inole] —1,3-thiazonole-41-inole ⁇ Ethoxy) phenyl] acetic acid
  • methanol 5 mL
  • tetrahydrofuran 5 mL
  • the reaction mixture was adjusted to pH 4 with 2N hydrochloric acid, diluted with water, and the obtained crystals were separated by filtration.
  • Example 32 Using the compound prepared in Example 31 or the corresponding alcohol derivative instead, and methyl (2-fluoro-3-hydroxyphenyl) acetate or the corresponding alcohol derivative instead, Example 32 ⁇ The same operation as in Example 33 was performed to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 34 (3- ⁇ 2- [2 -— (1,1, -biphenyl-41-yl) —5—methyl-1,3-oxazole-4-yl] ethoxy ⁇ —4-methylphenyl) acetic acid
  • Example 3 4 (4 -methyl-1 3- ⁇ 2-[5 -methyl-1 2-(4-pheninolebiperidine-1 1 -inole)-1, 3 -thiazonole 1 -inole] Ethoxy) phenyl) acetic acid
  • Example 34 (2-Fluoro-3- ⁇ 2- [5-methyl-1- (4-phenyl / leviperidin-1-1-inole) -11,3-thiazono-1--4-inole] ethoxy ⁇ phenyl) Acetic acid
  • Example 34 (3- ⁇ 2- [5-Methyl-12- (4-phenylbiperazine-1-1-inole) -11,3-thiazol-4-yl] ethoxy ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 34 [3- (2- ⁇ 5-methinolyl 2- [4- (4-methinolephenyl) piperazine-1-inole] —1,3-thiazol-4-yl ⁇ ethoxy) phenyl Acetic acid
  • Example 34 (3- ⁇ 2- [2- (1,3-dihydro 2H-isoindone 1-2-inole) -1 5-methino 1 1,3-thiazono 1 4-n-]] d Toxic mono (2-fluorophenyl) acetic acid
  • Example 34 [3- (2- ⁇ 2- (4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl]]-5-methyl-1,3-thiazol-1-yl ⁇ ethoxy B) 1-Fluorophenyl] acetic acid
  • Example 34 [3- (2- ⁇ 2- [4- (4-chlorophenyl) piperazine-1-1-inole] —5-methinole-1,3-thiazono-one 4-inole ⁇ ethoxy) 1-4-Methylphenyl] acetic acid
  • Example 34 [3- (2- ⁇ 2- [4- (4-chlorofurnyl) piperidine-1-11yl] _5-methyl-1-1,3-thiazol-4-yl ⁇ eth Xy) 14-methylphenyl] acetic acid
  • Example 34 (1 1): (3- ⁇ 2— [2- (3,4-dihydro-1-IH—isoquinolin-1-yl) -1-5-methyl-1,3-thiazole-1-yl]] Et Xy ⁇ —4-Methylphenyl) acetic acid
  • Example 34 (4-Methyl-3- (2- [5-methyl-2- (4-phenyl-1-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-1 ⁇ ))-1,3-thia Sol-4-yl] ethoxy ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 34 [3- (2- ⁇ 2- [4_ (4-fluorophenyl) piperidin-11-yl]]-5-methinole-1,3_thiazanolone 4-inole ⁇ ethoxy 1) 4-methylphenyl] acetic acid
  • Example 34 (4-Methyl-3- (2- [5-methyl-12- (4-phenylpyperazine_1-yl) -11,3-thiazole-1-yl] ethoxy) F) acetic acid
  • Example 3 4 (15): ⁇ 4-Methyl-3— [2 -— (5-Methyl-1-2-—4-—5- (Trifluoromethyl) pyridine-1--2-yl] piperazine-1— Yl ⁇ —1,3-thiazol-4-yl) ethoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 35 Methyl (3- ⁇ 2- [2- (4-promophenyl) -1-5-methyl-1,1,3-oxazono-1-4-inole] ethoxy ⁇ —4-methinolephenylacetate
  • Example 32 methyl [2- (4-promophenyl) -1,5-methyl-1,1,3-oxazole_-4-yl] acetate, and methyl (2-funoleo-1-3) —Hydroxypheninole) Acetate was replaced with methyl (3-hydroxy-14-methylphenyl) acetate, and subjected to the same operation as in Example 31 ⁇ Example 32 to give titles having the following physical property values. The compound was obtained.
  • Example 36 Methyl [4-methyl-3- (2- ⁇ 5-methyl-1-2- [4- (pyridin-1-2-inole) pheninole]-1,3-oxazono-le-41-inole ⁇ ethoxy) Phenyl] acetate
  • Example 33 The same operation as in Example 33 was performed using the compounds prepared in Examples 36 and 37 instead of the compound prepared in Example 32 to obtain the following compound of the present invention. .
  • Example 38 [4-Methyl-1-3- (2- ⁇ 5-methyl-1-2-] [4- (pyridin-2-ynole) pheninole] —1,3-oxazonole-4-inole ⁇ ethoxy) Feninole] acetic acid
  • Example 3 8 [3- (2- ⁇ 2- [4- (furan-3-yl) phenyl] -5-methyl-1,3-oxazole-14-yl ⁇ ethoxy) One 4-metylphenyl] acetic acid
  • Example 35 Using the compound produced in Example 35 or a derivative corresponding thereto instead of 3-furylboronic acid and a corresponding polanic acid instead of 3-furylboronic acid, the same operation as in Example 37 ⁇ Example 33 was carried out. The following compounds of the present invention were obtained.
  • Example 39 (3- ⁇ 2- (2- (4,1-fluoro-1,1,1-biphenyl-14-inole) -15-methyl-1,3-oxazole-14-inole] ethoxy ⁇ -14-methylphenyl) acetic acid
  • Example 3 9 (3- ⁇ 2- [2-(3,1-fluoro-1,1,1, biphenylen 4-)) 5-5-methino 1,1,3-oxazono 1-4-ino] et Xyl ⁇ (1-methylphenyl) acetic acid
  • Example 3 9 [4-Methynole-3- (2- ⁇ 5-methyl-12- [4- (thiophene-2- ⁇ fr) phenyl]-1,3-oxazole-4-yl ⁇ eth Xy) Funyl] acetic acid
  • Example 3 9 [3— (2— ⁇ 2- [4— (furan 2-yl) fueno]] — 5-methinolay 1,3-oxazono ure 4-ethoxy) ethoxy) 1-4 Methylphenyl] acetic acid
  • Example 3 9 [3- (2- ⁇ 2-—4- (furan-2-yl) phenyl] —5-isopropyl-1-1,3-oxoxazole-1-yl ⁇ ethoxy) -14 1-methylphenyl] acetic acid
  • Example 3 9 [3- (2- ⁇ 5-isopropyl-1-2- [4- (thiophene-2-inole) pheninole] —1,3-oxazonole-41-inole ⁇ ethoxy 1) 4-Methylphenyl] acetic acid
  • Example 3 9 (3- ⁇ 2-[5-isopropyl-1-2- (4,1-methoxy-1,1-, 1-biphenyl-2-yl) -11,3-oxazonore-1-4] Ethoxy) —— 4-Methylphenyl) acetic acid
  • Example 3 9 (3- ⁇ 2- (5-Isopropyl-2- (4, -methinole-1,1,1-biphenyl-14-yl))-1,3-oxoxazole-4-yl] ethoxy ⁇ (1-Methylphenyl) acetic acid
  • the measurement method of the present invention is an improvement of the measurement accuracy and the improvement of the measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention as described below.
  • TK thymidine kinase
  • TK promoter Upstream of the TK promoter, a response element of Gal4 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence obtained by repeating UAS four times were inserted to construct 4X UAS-TK-Luc., Which was used as a reporter gene.
  • the following Enhansa sequence (SEQ ID NO: 1) is shown.
  • Sequence number 1 Enhancer sequence which repeated Gal4 protein response element
  • -T CGACGGAGTACTGTCCTCCG
  • X 4AGCT-3 A vector for expressing the protein was prepared as follows. That is, Pica Gene Basic The structural gene was replaced with that of the chimeric receptor protein using Vector 2 (trade name, Toyo Ink, catalog No. 309-04821) as the basic expression vector, while leaving the promoter-enhancer region intact.
  • the amino terminus of the human PPARa, 0 / or ⁇ ligand binding region is a nuclear translocation signal derived from SV40 T-antigen, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (SEQ ID NO: 2) is arranged.
  • Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (SEQ ID NO: 2) is arranged.
  • the carboxy terminal the hemagglutinin epitope of Influenza, TVr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
  • the DNA sequence was such that SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon were arranged in this order.
  • the structural gene portion used as the ligand binding region of human PPAR and ⁇ or ⁇ is described in R.
  • Luciferase using human PPARa, ⁇ or ⁇ CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal bovine serum (GIBCO BRL, catalog No. 26140-061) was added to Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%, and penicillin G at a final concentration of 5 OU / mL was added. The cells were cultured in a medium containing 50 g / mL of streptomycin sulfate at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the cells were dispersed by trypsin treatment, replated at a cell density of 8000 cells / 100 ⁇ l DMEM-10% dialyzed serum / well in a 96-well plate, and cultured for several hours. When the cells adhered, 100 ⁇ L of a DMEM-10% dialyzed serum solution of the compound of the present invention containing twice the assay concentration was added. After culturing at 37 ° C for 42 hours, the cells were lysed, and the luciferase activity was measured according to a conventional method.
  • Carbacyclin activates PPAR ⁇ , but the transcriptional activity (Fold Increase) at 30 ⁇ final concentration is 1 and expressed as a relative value to this value.
  • Table 1 shows the PPARS transcription activation degree of the compounds.
  • the compound of the present invention showed excellent agonist activity against PPAR ⁇ .
  • mice Seven-week-old male mice (C57BL / 6 NC rj) were fed a high cholesterol diet (CRF-1 solid diet mixed with 5.5% peanut oil, 1.5% cholesterol, 0.5% cholic acid, Oriental Pyo Service) After 6 days of loading, fasted rats were weighed and the concentrations of the following various parameters were measured. The measurement items are LDL, HDL, TG value, NEFA, TC value. Five animals were assigned to each group based on the TC concentration, and the groups were divided so that the average values of the other parameters would not be biased. From the next day, the compound was suspended in a vehicle (0.5% aqueous methylcellulose solution) once daily for 6 consecutive days, and administered orally by gavage, and loading with a high cholesterol diet was continued. The day after the end of the last administration (7 days after the start of administration), blood lipids (TG, HDL, LDL, NEFA, TC values) were measured.
  • CPF-1 solid diet mixed with 5.5% peanut oil, 1.5% cholesterol, 0.5% cholic acid,
  • Table 2 shows the HDL increasing effect and LDL decreasing effect of the compound produced in Example 33, assuming that the value of the vehicle administration group is 100% and expressed as a relative value.
  • the compound of the present invention increased HDL and decreased LDL depending on the dose, and thus is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is extremely low in toxicity and thus is useful as a safe pharmaceutical.
  • a PPAR agonist it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia.

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Abstract

一般式(I)(I)(式中、R1およびR2は水素原子、C1～8アルキル基等;R3は1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1～8アルキル基、フェニル基;R4は水素原子等;R5およびR6は水素原子、C1～8アルキル基等;Xは硫黄原子または酸素原子等;環Aは置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、またはその塩に関する。一般式(I)で示される本発明化合物は、毒性が極めて低いため、安全な医薬品として有用であり、かつPPARδアゴニスト作用を有することより、糖・脂質代謝異常疾患、高血圧、循環器系疾患等の予防および/または治療剤として有用である。

Description

フエニル酢酸誘導体、 その製造方法および用途
技術分野
本発明は、 高脂血症等の治療に有用なフエニル酢酸誘導体、 その製造方法 および用途に関する。
明 田
背景技術
最近、 脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究 において、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体
(Peroxisome Proliferator Activated eceptor；以 f、 P P A Rと略 dする。 ) が注目されている。 P P ARは、 さまざまな動物種から cDNAがクローニン グされ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見出され、 哺乳類では α、 δ、 γの 3種類が知られている（J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 51, 157 (1994)； Gene Expr., 4, 281 (1995) ； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) ； Mol. Endocrinol., 6, 1634 (1992) 参照） 。 さらに、 y型は主に脂肪組織、 免 疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸で、 α型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている (Endocrinology., 137, 354 (1996) 参照） 。
ところで、 ピオグリタゾン、 シグリタゾン、 ロシグリタゾン、 トログリタ ゾン等のチアゾリジン誘導体は、 インスリン非依存型糖尿病 （NIDDM) に対 する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖を是正するために用い られる血糖降下薬である。 また、 高インスリン血症の是正または改善、 耐糖 能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵抗性改善薬とし て極めて有望であると考えられている化合物である。 ' また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の 1つが P P AR γであり、 P P A R γの転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology., 137, 4189 (1996) ； Cell., 83, 803 (1995) ； Cell., 83, 813 (1995) ； J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995) 参照） 。 従って、 P P AR y の転写活性を増大させる P P A R y活性化薬 （ァゴ二スト） は、 血糖降下薬 および または脂質低下薬として有望であると考えられる。 また、 P P AR γァゴニストは P P AR y蛋白自身の発現を亢進することが知られているこ とから （Genes & Dev., 1Q， 974 (1996) 参照） 、 P P AR γを活性ィ匕するの みならず P P A R 0蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考え られる。
核内受容体 P P AR γは脂肪細胞分化に関わっており （J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) ； Cell., 83, 803 (1995) 参照） 、 これを活性ィ匕できるチアゾリ ジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒ トにお いて、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起する との報告がなされた （Lancet., MS， 952 (1997) 参照） 。 これらのこと力 ら P P A R γの作動薬 （ァゴ二スト） 、 また蛋白自身の発現を増加できる Ρ Ρ AR y蛋白発現促進薬は、 血糖低下作用、 脂質低下作用を有していることか ら、 例えば、 糖 ·脂質代謝異常疾患 （例えば、 糖尿病、 高脂血症 （高コレス テロ一ノレ血症、 低 HD L (高密度リポ蛋白） 血症、 高 L D L (低密度リポ蛋 白） 血症、 高 T G (トリグリセライド） 血症等） 、 動脈硬化症、 心血管疾患、 肥満症、 メタボリックシンドローム等） 、 高血圧、 循環器系疾患等の予防お よび/または治療剤として有用であることが期待される。
また、 フイブラート系化合物、 例えばクロフイブラートは脂質低下薬とし て知られているが、 フイブラート系化合物の細胞内標的蛋白質の 1つが P P AR αであることも判明している （Nature., 347, 645 (1990) ； J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 51, 157 (1994)； Biochemistry., 32, 5598 (1993)参照）。 これらのことから、 P PARひ作動薬は、 脂質低下"乍用を有していると考え られ、 高脂血症等の予防および/または治療剤として有用であることが期待 される。
これ以外にも、 PPARaが関与する生物活性として、 抗肥満作用を有し ていることが報告された （W097/36579号パンフレット参照） 。 また、 PP A R αの作動薬によって脂質 （コレステロール、 HDL、 LDLおよびトリ グリセライド等） の代謝促進作用が報告された （J. Lipid Res.， ， 17 (1998) 参照） 。 すなわち、 高密度リポ蛋白 （HDL) コレステロール上昇作用、 低 密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールや超低密度リポ蛋白 （VLDL) コ レステロール、 さらにはトリグリセドの低下作用を有していることが報告さ れている。 フィプラート系化合物の 1つ、 ベザフイブラートによって血中脂 肪酸組成や高血圧の改善、 インスリン抵抗性の改善が認められたと報告され ている （Diabetes., ， 348 (1997) 参照） 。 従って、 P PAR αを活性化す るァゴニストゃ P PAR α蛋白自身の発現を亢進する P PAR a蛋白発現促 進薬は、脂質低下作用を有していることから、例えば、脂質代謝異常疾患（例 えば、 高脂血症 （高コレステロール血症、 低 HDL血症、 高 LDL血症、 高 トリグリセライド血症等） 、 動脈硬化症、 心血管疾患、 肥満症、 メタポリッ クシンドローム等） 、 高血圧、 循環器系疾患等の予防および Zまたは治療剤 として有用であることが期待される。
一方、 P PARSは、 ときに PPARj3、 あるいはヒ トの場合には NUC1 とも称されている。 これまでに P PAR δの生物活性として、 hNUClB (ヒ ト NUC1と 1アミノ酸異なる PPARサブタイプ） がヒ ト P PARひや甲状 腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている (WO96/01430号パンフレット参照） 。 また、 最近では、 P PARS蛋白質 に高い親和性を有し、 P PAR δを有意に活性化する化合物 （ァゴ二スト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コレステロ ール上昇作用、 並びに非 HD Lコレステロール低下作用を有していることが 報告された （W097/28149号パンフレット ； WO01/00603号パンフレット、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA.98, 5306 (2001) 参照） 。 マクロファージは酸化 LDLを取り込み、 泡沫化が起こり、 これが血管内皮に沈着して脂質代謝疾 患を引き起こすことが判明している。 従って、 P PAR δを活性化できるァ ゴニストは、 例えば、 HDLコレステロール上昇作用、 LDL低下作用によ つて泡沫細胞が減少し、 例えば、 脂質代謝異常疾患 （例えば、 高脂血症 （高 コレステロール血症、 低 HDL血症、 高 LDL血症、 高 TG血症等） 、 動脈 硬化症、 心血管疾患、 肥満症、 メタボリックシンドローム等） 、 高血圧、 循 環器系疾患等の予防おょぴ Ζまたは治療剤として有用であることが期待され る。 最近、 P PAR Sの活性ィヒは、 特に骨格筋において脂肪酸酸ィヒを亢進す ることが報告されている (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.100, 15924 (2003) 参照） 。 これも脂質代謝異常の改善や肥満症の治療に対して P PAR Sァゴ ニストが有用であることを示している。
脂質代謝異常に対する作用だけでなく、 P PAR Sの活性化はケラチノサ ィトの細胞分化を促し、 生体のバリヤ一機能としての皮膚構造の保持に関わ つている。 P PAR δ欠損マウ;^では TPA (12 - O - tetradecanoylphorbol - 13 - acetate) 処理による皮膚の過増殖性変化が見られる （Mol. Cell Biol., 20, 5119 (2000) 参照） 。 また、 T P Aによる皮膚炎症に対して抗炎症作用 を示した （J. Invest. Dermatol., 122， 971 (2004) 参照） 。 従って、 PPAR δァゴニストは皮膚炎症性疾患 （例えば、 皮膚炎 （アトピー性皮膚炎等） 、 皮膚紅痛症、 搔痒症等） の予防および/または治療剤として有用であり、 創 傷（例えば、火傷、外傷等） の治療促進薬としての効果も期待される。 また、 P PAR δ欠損マウスでは脳梁のミエリン被覆異常が観察されており （Mol. Cell Biol., 20, 5119 (2000) 参照） 、 PPAR Sァゴニストはある種の神経疾 患の予防および/または治療剤として有用である可能性がある。 しかし、 PPARyァゴニストのうち、 一部の薬物では肝障害が報告され ており、 医薬品としての使用には注意を要する。 また、 副作用である肝毒性 はチアゾリジン構造に由来するとの推測もされているが、 具体的にどのよう な構造の化合物が肝毒性を回避できるかは報告がなく、 PPARァゴニスト を開発する上で毒性の回避を可能とする構造を探索することは非常に有用で める Q
一方、 一般式 （A)
Figure imgf000006_0001
(式中、 は。 1〜4アルキレン基等； A2Aは一 O—基； A3Aは CH基等； nAは 1〜5 ； R1Aはハロゲン原子、 トリハロメチル基、 トリハロメ トキシ 基等； R2Aは C 1〜4アルキル基、 トリハロメチル基等； Cy c 1Aは 1， 3 —チアゾリレン基、 1， 3—ォキサゾリレン基等； Cy c 2Aは炭素環基、 へ テロ環基； R3Aは水素原子、 C 1〜8アルキル基等； R4Aは一 A4A— CR8A R9A_COOR7A基等 （基中、■ A4Aは単結合； R7A、 R8A、 R9Aは水素原 子、 Cl〜4アルキル基） を表わす。 ) で示される化合物が P PAR受容体 制御薬として有用であることが知られている （W099/46232号パンフレツト 参照） 。 発明の開示
本発明の課題は、 高脂血症等の予防および Zまたは治療剤等として有用で あり、 かつ副作用が軽減された安全な P P A Rァゴニストを開発することに ある。 前記課題に鑑み、 本発明者らは鋭意検討を行った結果、 前記一般式 （A) で示される化合物のうち、 以下に示す一般式 （I ) で示される化合物が極め て低毒性であり、 特に肝毒性を回避可能であることを見出し、 発明を完成し た。
すなわち、 本発明は、
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立して、水素原子、 C 1〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 C l〜4アルコキシ基、 ニトロ基、 トリハロメチル基、 トリ ハロメ トキシ基、 トリハロメチルチオ基、 シァノ基、 C l〜4アルキルチオ 基、または N R 7 R 8基（基中、 R 7および R 8はそれぞれ独立して、水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 R 3は 1〜 3個のハロゲン 原子で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基、 またはフエ二ル基を表わ し、 R 4は水素原子、 または C 1.〜 8アルキル基を表わし、 R 5および R 6はそ れぞれ独立して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わすか、 または R 5と R 6は隣接する炭素原子と一緒になつて炭素環を形成してもよく、 Xは 硫黄原子、 酸素原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表わし、 環 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ） で示される化合物、 その 塩またはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグ、
2 . 環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 4— (トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル基、 4— (ト リフルォロメチル） ピペリジン一 1—ィル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 3 一ベンゾジォキソールー 5—ィル基、 4一フエ二ルビペリジン一 1ーィル基、 4—フエニノレピペラジン一 1ーィル基、 1, 3—ジヒドロ一 2 H—イソイン ドール一 2—ィル基、 4— (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1ーィル基、 または 3, 4—ジヒ ドロー 1H—イソキノリン一 2—ィル基である前項 1記 載の化合物、
3. 環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 4— (トリフルォ ロメチル） ピぺリジン一 1ーィノレ基、 2， 2—ジフノレオロー 1， 3—べンゾ ジォキソールー 5—ィノレ基、 または 3， 4—ジヒ ドロー 1 H—ィソキノリン 一 2—ィル基である前項 2記載の化合物、
4. (1) [3— (2— {5—メチルー 2— [4- (トリフルォロメチル） ピペリジン一 1—ィノレ] —1, 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） フエ ニル] 酢酸、 （2) [3— (2— {5—イソプロピル一 2— [4— (トリフ ルォロメチル） フエニル] —1, 3—ォキサゾーノレ一 4一イノレ} ェトキシ) 一 4ーメチノレフエ二ノレ] 酢酸、 （3) [3— (2— {5—ェチル一2— [4 ― (トリフルォロメチノレ) ピぺリジン一 1—ィル] —1， 3—チアゾール一 4—ィル } エトキシ） 一 4—メチルフエニル]酢酸、 (4) [3- (2- {5 —イソプロピル一 2— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] —1, 3 —ォキサゾール一 4ーィル } エトキシ） 一 4—メチルフエニル] 酢酸、 （5) (3— { 2 - [2— (2, 2—ジフノレオロー 1, 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィル） 一5—イソプロピル一 1， 3—ォキサゾールー 4—ィル] ェトキ シ} 一 4—メチルフエニル) 酢酸、 （6) [3— （2— { 5—ェチルー 2— [4一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル] —1， 3 _ォキサゾール一4一 ィル } エトキシ） —4—メチルフエニル] 酢酸、 （7) (3— {2— [2— (2, 2—ジフルオロー 1， 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル） 一5—メ チル一 1， 3—ォキサゾーノレ— 4—ィル] エトキシ } —4—メチルフエニル） 酢酸、 （8) [2—フルオロー 3— (2— {5—メチルー 2— [4— （トリ フルォロメチル） ピぺリジン— 1—ィル] —1, 3—チアゾールー 4—ィル } エトキシ） フエニル] 酢酸、 （9) (2—フルオロー 3— {2- [5—メチ ル—2— (4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） 一1, 3—チアゾールー 4 一ィル] エトキシ } フエニル） 酢酸、 （10) (3— {2— [5—メチルー 2— （4—フエニノレピペラジン一 1ーィノレ） 一1, 3—チアゾーノレ一 4ーィ ル] エトキシ } フエニル） 酢酸、 （11) (3— {2— [2— （1， 3—ジ ヒ ドロー 2 H Tソインドーノレ一 2—ィノレ） 一5—メチノレ一 1, 3—チアゾ ール一 4—ィル] エトキシ } 一 2—フルオロフェニル） 酢酸、 （12) [3 一 （2— { 2 - [4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル] —5 ーメチノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 4—イノレ} エ トキシ） 一2—フノレオロフェ ニル] 酢酸、 または （13) (3— {2— [2— (3, 4—ジヒ ドロー 1H —イソキノリン一 2—ィル） 一 5—メチルー 1， 3—チアゾールー 4—ィル] エトキシ } 一 4一メチルフエニル） 酢酸である前項 1記載の化合物、
5. 前項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和 物、 またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
6. PPAR介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前項 5記載の医 薬組成物、
7. PPARが PPARSであ.る前項 6記載の医薬組成物、
8. PPAR δ介在性疾患が高脂血症または肥満症である前項 7記載の医薬 組成物、
9. 前項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和 物、 またはそのプロドラッグと、 ΜΤΡ阻害薬、 HMG— CoA還元酵素阻 害薬、 スクアレンシンセターゼ阻害薬、 フィプラート系薬剤、 A CAT阻害 薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 コレステロール吸収阻害薬、 胆汁酸吸収 阻害薬、 回腸 N a +/胆汁酸共輸送体阻害薬、 LDL受容体活性化薬、 LDL 受容体発現増強薬、膊リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、 およびコレステロールェステル転送蛋白阻害薬から選択される 1種以上とを 組み合わせてなる医薬、
10. 前項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはその溶媒 和物、 またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴と する P PAR介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、 および
11. P PAR介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前 項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 ま たはそのプロドラッグの使用に関する。
R\ R2および R4で示.される C 1〜8アルキル基としては、 例えば、 メチ ノレ、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチ/レ、 イソブチノレ、 sec— ブチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基等の直鎖 状およぴ分岐状のアルキル基が挙げられる。
R1および R2で示されるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素が挙げられる。
R1および R2で示される C 1〜4アルコキシ基としては、 例えば、 メトキ シ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブト キシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ基等の直鎖状および分岐状のアルコキ シ基が挙げられる。
R1および R 2で示されるトリハロメチル基としては、例えば、ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子または塩素原子によってトリ置換されたメチル基が挙 げられる。
R1および R2で示されるトリハロメトキシ基としては、 例えば、 ヨウ素原 子、 臭素原子、 フッ素原子または塩素原子によってトリ置換されたメ トキシ 基が挙げられる。
R1および R2で示されるトリハロメチルチオ基としては、 例えば、 ヨウ素 原子、 臭素原子、 フッ素原子または塩素原子によってトリ置換されたメチル チォ基が挙げられる。 R 1および R 2で示される C 1〜4アルキルチオ基としては、 例えば、 メチ ルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチ ォ、 イソプチルチオ、 sec—プチルチオ、 tert—ブチルチオ基等の直鎖状およ ぴ分岐状のアルキルチオ基が挙げられる。
R 5、 R 6、 R 7および R 8で示される C 1〜4アルキル基としては、例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、ィソブチル、 sec -プチル、 tert-プチル基等の直鎖状およぴ分岐状のアルキル基が挙げられる。
R 3で示される 「1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜8 アルキル基」 における 「C 1〜8アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基等の直鎖状お よび分岐状のアルキル基が挙げられる。
R 3で示される 「1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜8 アルキル基」 におけるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 が挙げられる。
R 5および R 6が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する炭素環としては、 例えば、 C 3〜1 0飽和炭素瑋等が挙げられる。 C 3〜 1 0飽和炭素環とし ては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェ ン環等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 例えば炭素環または複素環等が挙げられる。 炭素環としては、 例 えば、 C 3〜1 5の単環、 二環、 三環式炭素環および架橋式炭素環等が挙げ られる。 C 3〜1 5の単環、 二環、 三環式炭素環および架橋式炭素環として は、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 シクロヘプタン、 シク口オクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シ クロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 フルオレン、 フ ェナントレイン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 ペルヒ ド 口ペンタレン、 インダン （ジヒドロインデン） 、 ぺノレヒ ドロインデン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ぺノレヒ ドロナフタレン、 ぺノレヒ ドロアズレン、 ぺノレヒ ドロフスレ才レン、 ペルヒドロフエナントレイン、 ぺノレ ヒ ドロアントラセン、 ぺノレヒ ドロアセナフチレン、 ぺノレヒ ドロフエ二レン、 ビシクロペンタン、 ビシクロへキサン、 ビシクロヘプタン ( [ 2 . 2 . 1 ] ビシク口ヘプタン) 、 ビシクロオクタン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタン環等が挙げられる。 複素環としては、 例えば、 1〜4個の窒素 原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 4〜1 8員 の単環、 二環または三環式芳香族性複素環、 またはその一部または全部が飽 和したもの等が挙げられる。 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ ぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 4〜1 8員の単環、 二環または三環式芳香 族†生複素環、 またはその一部または全部が飽和したものとしては、 例えばピ ロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ ール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ピロ口ピリジン、 ベンゾォキ サゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾール、 クロメン、 ベンゾォキ セピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼ ピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 力ノレ パゾー Λ^、 β一カルボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キ サンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノ キサチイン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 ピリ ドナ フチリジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドイン ドール、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジ ン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラ ゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリ ジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピ リミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリ ダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピ ン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テ トラヒドロジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフラ ン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロ ォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テト ラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 パーヒ ド 口チェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロォキサゾーノレ （ォキサゾ リジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール （ィ ソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チア ゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソ チアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキ サジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジ ヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テ トラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼ ピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロ ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、 テ'トラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テ トラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジ ヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン （ジヒ ド 口インドール） 、 イソインドリン （ジヒドロイソインドール （例えば、 1 ， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドーノレ等） ） 、 ジヒドロべンゾフラン、 パー ヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフ ラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノ ーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロ イソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソベンゾチ才フェン、 ジヒ ドロインダ ゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリ ン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリ ン （例えば、 3 ， 4—ジヒドロ一 1 H—イソキノリン等） 、 パーヒ ドロイソ キノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ドロフタ ラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒ ドロナ フチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ド 口キノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒ ド 口キナゾリン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒドロシンノリン、 テトラ ヒ ドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロ ベンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒ ド 口べンゾォキサゾ一ノレ、 ノ ーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチ ァゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、 パ ーヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベン ゾァゼピン、 ジヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルパゾール、 テトラヒ ドロカルパゾール、 パーヒ ド ロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ド ロアタリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒ ドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 テトラピリ ドナフチリジ ン、 テトラヒドロ一 一力ルポリン、 ジヒドロアゼピノインドール、 へキサ ヒドロアゼピノインドール、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒ ドロピラゾ口ナフチリジン、 ジヒドロアゼピノインダゾール、 へキサヒ ドロ ァゼピノインダゾーノレ、 ジヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒ ドロピ ラゾロピリ ドアゼピン、 テトラヒ ドロピリミ ドインドール、 ジヒドロチアジ ノインドール、 テトラヒ ドロチアジノインドール、 ジヒド:ロォキサジノイン ドール、 テトラヒドロォキサジノインドール、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ベンゾジォキソール （例えば、 1， 3—ベンゾジォキソーノレ等） 、 ベンゾジ ォキサン、 クロメン、 クロマン.環等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 C l〜8アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プ ロピノレ、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基等の直鎖状おょぴ分岐状の アルキル基等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 C l〜4 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボ キシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ基等の 直鎖状および分岐状のアルコキシ基等） 、 ニトロ基、 トリハロメチル基 （例 えば、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子または塩素原子によってトリ置換 されたメチル基等） 、 トリハロメトキシ基 （例えば、 ヨウ素原子、臭素原子、 フッ素原子または塩素原子によってトリ置換されたメ トキシ基等） 、 トリハ ロメチルチオ基 （例えば、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子または塩素原 子によってト リ置換されたメチルチオ基等） 、 シァノ基、 C l〜4ァノレキル チォ基 （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピル チォ、 n—ブチノレチォ、 イソプチノレチォ、 sec—ブチノレチォ、 tert—プチノレチ ォ基等） 、 N R 9 R 1 Q基 （基中、 R 9および R 1 Qはそれぞれ独立して、 水素原 子または C 1〜4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィ ソプロピル、 n—プチノレ、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—プチル基等の直 鎖状および分岐状のアルキル基等） を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよ い炭素環、 置換基を有していてもよい複素環等が挙げられ、 これらの置換基 は置換可能な位置に 1〜 5個任意に置換していてもよい。 置換基である 「置 換基を有していてもよい炭素環」 および 「置換基を有していてもよい複素環」 における炭素環およぴ複素環は、 環 Aで示される環状基中の炭素環およぴ複 素環と同じ意味を表わす。 置換基である 「置換基を有していてもよい炭素環」 および 「置換基を有していてもよい複素環」 における置換基としては、 例え ば、 C l〜8アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプ ロピノレ、 n—ブチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシル、ヘプチル、ォクチル基等の直鎖状おょぴ分岐状のアルキル基等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 C l〜4アルコキシ基 （例 えば、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキ シ、 イソプトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ基等の直鎖状おょぴ分岐 状のアルコキシ基等） 、 ニトロ基、 トリハロメチル基 （例えば、 ヨウ素原子、 臭素原子、フッ素原子または塩素原子によってトリ置換されたメチル基等）、 トリハロメトキシ基 （例えば、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子または塩 素原子によってトリ置換されたメトキシ基等） 、 トリハロメチルチオ基 （例 えば、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子または塩素原子によってトリ置換 されたメチルチオ基等） 、 シァノ基、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メ チルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチル チォ、 イソブチルチオ、 sec—プチルチオ、 tert—プチルチオ基等） 、 N R 1 1 R 1 2基 （基中、 R 1 1および R 1 2はそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜 4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n ーブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル基等の直鎖状および分岐 状のアルキル基等） を表わす。 ） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
Xで示される 「置換基を有していてもよい窒素原子」 における置換基とし ては、 例えば、 C l〜8アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピ ノレ、 イソプロピノレ、 n—プチ/レ、 イソプチ/レ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基等の直鎖状おょぴ分岐状のアル キル基等） 、 ァリールアルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチル基） 、 フ ェニル基、 アルコキシカルボニル基 （tert—ブトキシカルボニル基） 等が挙げ られる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 /3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高 極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合 物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすベて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性のものが好まし レ、。 適当な塩として、 例えばアルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウ ム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アン モニゥム塩（テトラメチルァンモユウム塩、テトラプチルァンモニゥム塩等）、 有機アミン （トリエチノレアミン、 メチノレアミン、 ジメチルァミン、 シクロべ ンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァ ミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩、 酸付加 物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸 塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が 挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシド体とは、 一般式 （I ) で示 される化合物の窒素原子が酸化されたものを表わす。 また、 本発明化合物の N—ォキシド体は、 さらに上記のアルカリ （土類）金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩となっていてもよい。
一般式 （I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 溶媒和物は 非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 また、 本発明化合物の溶媒和物に は、 上記本発明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機ァ ミン塩、 酸付加物塩、 N—ォキシド体等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、 公知の方法で上記の塩、 上記の N—ォキシド体、 上記の 溶媒和物に変換することができる。
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合物 をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば、 一般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 そのアミノ基がァ シル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示さ れる化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノ力 ルポニル化、 （5—メチル一2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物 等） ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基が ァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 サクシニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチル アミノメチルカルボ二ルイ匕された化合物等） ；一般式 （ I ) で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミド化 された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェ チルエステノレィ匕、 フエニルエステ/レイ匕、 カノレボキシメチノレエステノレィ匕、 ジメ チルァミノメチルエステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 トキ シカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （ 5—メチ ル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シ クロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化 合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製 造することができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグ は水和物およぴ非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I ) で示 される化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 「分子設計」 1 6 3〜1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で 一般式 （I ) で示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一 般式 （I ) で示される化合物は同位元素 （例えば、 3H、 14C、 35 S、 125 I 等） 等で標識されていてもよい。
本発明の P PARァゴニストゃアンタゴニストには、 すべての作用様式、 すなわち P PAR α、 y、 δ、 α + y α + δ、 γ + δおよび α + γ + δァ ゴニストやアンタゴニストが包含される。 また、 本発明の好ましい作用様式 は、 P PAR δァゴニストである。
本発明の化合物を表わす一般式 （I ) において、 環 Α、 X、 R\ R2およ ぴ R 3が表わすそれぞれの定義はいずれも好ましレ、。 以下に好ましい基、 およ ぴ好ましい環を列記するが、 ここで用いられる記号はすべて前記と同じ意味 を表わす。
R1または R 2として好ましくは、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 ハロゲ ン原子であり、 より好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 またはフッ 素原子である。
R3として好ましくは、 C l〜5アルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された C 1〜2アルキル基、 またはフエニル基であり、 より好ましくはメ チル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 tert—ブチノレ基、 ペンチル基、 フエニル基または 2， 2, 2—トリフルォロェチル基である。
R4として好ましくは、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基であり、 より 好ましくは水素原子、 メチノレ基またはェチル基である。
R5および R 6として好ましくは、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基で あり、 より好ましくは水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 特に好ま しくは水素原子である。
R5および R6が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する炭素環として好ま しくは、 C 3〜 7飽和炭素環であり、 より好ましくはシクロプロパン、 シク ロブタンまたはシクロペンタン環である。
Xとして好ましくは、 硫黄原子、 または酸素原子であり、 より好ましくは 硫黄原子である。
環 Aで示される炭素環として好ましくは、 C 3〜l 0の単環または二環式 炭素環であり、 より好ましくはシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペン タン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカンまたはベンゼン環であり、 さらに好ましくはベンゼン環である。 環 Aで示される複素環として好ましくは、 1〜 2個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子およひゾまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 1 0員の単環または二 環式芳香族性複素環またはその一部または全部が飽和したものであり、 より 好ましくはピペリジン、 ピぺラジン、 1， 3—べンゾジォキソール、 1， 3 —ジヒドロ一 2 H—イソインドール、 3 , 4—ジヒドロ一 1 H—イソキノリ ン、 3， 6—ジヒ ドロ一 2 H—ピリジン環であり、 特に好ましくはピベリジ ン、 ピぺラジン環である。
環 Aで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における置換基とし て好ましくは、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 トリハロメ トキシ基、 ト リハロメチルチオ基、 置換基を有していてもよいフエニル基 （基中、 置換基 としてハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基） 、 置換 基を有していてもよいピリジル.基、 チェニル基、 フリル基であり、 より好ま しくはフッ素原子、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 トリ フルォロメチルチオ基、 フエニル基、 ピリジン一 2—ィル基、 4—クロロフ ェニル基、 4—フノレオロフェニノレ基、 3—フノレオロフェニノレ基、 チォフェン —2—ィル基、 チォフェン一 3—ィル基、 フラン— 2—ィル基、 4—メチル フエニル基、 4—メ トキシフエニル基、 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル基である。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 以下に示 す方法、 実施例に記載した方法あるいは、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc， 1999) に記載された方法等を組 み合わせて用いることで製造することができる。 なお、 以下の各製造方法に おいて、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記 した一般式 （I ) の塩として記載したものが用いられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000022_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （III)
Figure imgf000022_0002
(式中、 R 1 3は C 1〜8アルキル基、 またはカルボキシル基の保護基を表わ し、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を光延反応に 付し、 一般式 （1—1 )
Figure imgf000022_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を得、 さらに所望により、 カルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことにより 製造することができる。
この光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ、 ベンゼン、 トノレ ェン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル （D E AD) 、 ァゾジ カルボン酸ジイソプロピル、 1 , 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン (AD D P ) 、 1， 1， ーァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミド） 等） およびホスフィン化合物 （例えば、 トリフエニルホスフィン、 トリブチルホ スフイン、 トリメチノレホスフィン、 ポリマーサポート トリフエ二ノレホスフィ ン等） の存在下、 相当するアルコール化合物と 0〜6 0 °Cの温度で反応させ ることにより行なわれる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—プチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （B n ) 基、 フエナシノレ基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の基が結合した固相担体等が挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レヽ。 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, dohn Wiley & Sons Inc, 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基の脱保護反応は公知であり、 例えば、 （1 ) アルカリ加水 分解、 （2 ) 酸性条件下におけ.る脱保護反応、 （3 ) 加水素分解による脱保 護反応、 （4 )シリル基の脱保護反応、 （5 )金属を用いる脱保護反応、 （6 ) 金属錯体を用レヽる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等) 中、 アルカリ金属の水酸 化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム 等） または炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはそ の水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。 ( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸
(例えば、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （例えば、 臭化水素 Z酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （例えば、 エーテル系 (テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル 等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 (ァセトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェ チル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （例えば、 パラジ ゥム—炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル 等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存 在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリノレ等) 中、 テトラプチルアンモニゥムフ ルォライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジクロ ロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセ トニトリル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラップ試薬 （例えば、 水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメド ン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等） および Zまたは有機酸塩 （例えば、 2—ェ チルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （例えば、 トリフエ-ルホスフィン等） の存在下または非 存在下、 金属錯体 （例えば、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 0 ) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) 、 酢酸パラ ジゥム （II) 、 塩ィ匕トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I ) 等） を 用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を 行なうことができる。 当業者には容易に理解できることではあるが、 これら の脱保護反応を使レ、分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製 造することができる。
出発原料または試薬として用いる一般式（Π) または （III) で示される化合 物は、 それ自体公知であるか、 あるいは後記実施例記載の方法または公知の 方法、 例；?：ば 「 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) 」 に記載された方法を用いることにより容易に製造 することができる。
本明細書中の各反応において、 加熱を伴う反応は、 当業者にとって明らか なように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことが できる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用レ、てもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマト グラフィー、 イオン交換樹脂、 スカベンジャー樹脂または洗浄、 再結晶等の 方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 V、くつかの反応終了後に行なつてもよい。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験、 特に動物を用いたインビボ測定実験として、 例えば、 以下に示す方法がある。 以下に示す方法により本発明化合物の血糖 および血中脂質の低下作用を測定することができる。
血糖および血中脂質の低下作用 ( 1 ) ：
KKAy/Ta Jclマウスの体重おょぴ血糖値を測定し、 血糖値を指標に群分け を行ない、 割り付ける。 翌日以降 6日間、 本発明化合物を含む飼料、 もしく は粉末飼料を与えて飼育する。 反復投与後、 体重と摂餌量を測定し、 平均摂 餌量から投与用量を換算する。 また、 血糖値、 血漿中 T G値に加えて、 血中 インスリン '遊離脂肪酸 （NEFA) 、 および G O T · G P Tを測定する。
KKAy/Taマウスにおける飽食時の血糖、 血中ィンスリン、 NEFA値あるい は血漿中 T G値の低下作用は糖尿病、 高脂血症、 動脈硬化症等の予防および または治療剤としての可能性.を示唆するものである。
血糖および血中脂質の低下作用 （2 ) ：
Zucker fa/faラット（系統名 Crj- [ZUC] -fa/fa)、および正常対照動物 lean ラット （系統名 Crj- [ZUC] -lean) の体重および血糖 · NEFA · T G、 並ぴ に HbAlc濃度を測定する。 この中で HbAlc値および体重を指標にして群分 けし、 翌日以降、 本発明化合物を反復経口投与する。 なお、 対照群について は媒体を投与する。
反復投与開始後、平均摂餌量を算出し、血糖 · NEFA * T G、並びに HbAlc 濃度を測定する。 また、 経口糖負荷試験 （OGTT) を実施し、 耐糖能改善作用 を評価する。 OGTTは、 その前日より絶食とし、 翌日、 グルコース液 2 g Z SmLZk gを負荷後、 60分および 120分後の血糖値および、 血中イン スリン. NEFA . T G、 GOT, GP T並びに肝湿重量を測定する。
Zucker fa/faラットにおける飽食時の血糖、血中ィンスリン、 NEFA、 HbAlc 値あるいは血漿中 T G値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症等の予 防おょぴ Zまたは治療剤としての可能 1"生を示唆するものである。また、 OGTT における空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および Zまた' は治療剤としての可能性を示唆する。
血中コレステロールおょぴ血中脂質低下作用 （3) ：
SDラットに高コレステロール飼料（5.5%ピーナツ油、 1.5%コレステロ一 ル、 0.5%コール酸を混合した CRF-1 固形飼料、 オリエンタルバイオサービ ス） を負荷後、 絶食下ラットの体重を測定し、 次の各種パラメーター濃度を 測定する。 測定項目は、 LDL、 HDL、 TG値、 NEFA、 TC値である。 HDL濃度に基づく群分けを行ない、 翌日から 6日間連続で毎日一回化合物 を媒体 （0.5%メチルセルロース水溶液） に懸濁させて強制経口投与するとと もに高コレステロール飼料の負荷を継続する。 最終投与終了後血中脂質 （T G、 HDL、 LDL、 NEFA, TC値） を測定する。
SDラットにおける空腹時血漿 TG値、 丁〇値ならぴに1^01^値の低下作 用は高脂血症や動脈硬化症等の予防およぴノまたは治療剤としての可能性を 示唆する。
血糖およぴ血中脂質の低下作用 （4) ：
力二クイザルを試験実施施設にてさらに施設検疫および劇 Iィヒする。 動物の 体重を測定し、 群分けを行ない媒体或いは本発明化合物を 3〜10 OmgZ k gZday含む薬液を栄養カテーテルおよび注射筒を用いて 1日 1回、反復経 鼻胃内投与する。 投与後、 採血し、 上述の血液学的検査 （赤血球数 ·へマト クリット ·血色素量 ·血小板数 ·白血球数の測定） および血液化学的検查 （G OT · GPT ·アル力リフォスファターゼ ·総蛋白質 ·尿中窒素 ·クレアチ ニン ·クレアチュンキナーゼ '総ピリルビン'血糖' TC . HDL . LDL ·
TGの測定） をする。 また、 本発明化合物の投与開始前、 投与開始後 14日 目の投与後、 1、 2、 4時間および給餌 （1時間の摂取時間） 後、 1、 2、 3時間に採血し、 血糖' TC ' HDL · LDL · TGを測定する。
； IE常力二クイザルにおける空腹時血漿 TG値、 丁〇値ならぴに1^01^直の 低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防およびノまたは治療剤としての可' 能性を示唆するものである。 同様に、 食餌負荷後の TG上昇を抑制する点に おいてもこれは確認される。 また、 食餌負荷後の血糖上昇を抑制する点は糖 尿病の予防および または治療剤としての可能性を示唆する。 加えて、 他の 血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて評価できる。
[毒性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全である。
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグは、 P PAR δァゴニスト作用を有しており、 例えば、 HDLコレステロール上昇作用.、 LDLクリアランス増加作用や脂質、 特に コレステロールの搬出促進作用および逆転送促進作用、 マクロファージの泡 沫化抑制作用、 コレステロール生合成阻害作用を有していることから、 例え ば、 糖 ·脂質代謝異常疾患 （例えば、 糖尿病、 高脂血症 （高コレステロール 血症、 低 HDL血症、 高 LDL血症、 高 TG血症等） 、 動脈硬化症、 心血管 疾患、 肥満症、 メタポリックシンドローム等） 、 高血圧、 循環器系疾患、 皮 膚炎症性疾患等の予防および/または治療剤としての応用が期待される。
一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはその プロドラッグは、 1) その化合物の予防および または治療効果の補完およ ぴノまたは増強、 2) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および /または 3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよレ、。
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはその プロドラッグと他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合 剤め形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつても よレ、。 別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投 与が含まれる。 また、 時間差による投与は、一般式（I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグを先に投与し、 他の薬 剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示され る化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグを後に投与 してもよく、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
他の薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリぺプ チド、 ポリヌクレオチド （D NA、 R NA、 遺伝子） 、 アンチセンス、 デコ ィ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、 投与時間、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができ る。 例えば、 本発明化合物 1質量部に対し、 他の薬剤を 0.01〜： L00質量部用 いればよい。 他の薬剤は任意の 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与し てもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグの予防および/または治療効果を; ¾完および/または増 強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 ま たはそのプロドラッグの脂質低下作用の補完および Zまたは増強のための他 の薬剤、 すなわち脂質改善薬としては、 例えば、 M T P (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 阻害薬、 HMG— C o A還元酵素阻害薬、 ス クアレンシンセターゼ阻害薬、 フイブラート系薬剤（フイブリン酸誘導体） 、 A C AT (アシノレ C o A： コレステロ一ノレ （9—アシノレトランスフェラーゼ） 阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 コレステロール吸収阻害薬、 胆汁酸 吸収阻害薬、 回腸 N a +/胆汁酸共輸送体 （ileal Na+/bUe acid transporter； IBAT) 阻害薬、 L D L受容体活性化薬'発現増強薬、 膝リパーゼ阻害薬、 プ ロブコール製剤、 ニコチン酸製剤、 コレステロールエステル転送蛋白 （C E
T P) 阻害薬、 その他の抗高コレステロール血症治療薬等が挙げられる。
MT P阻害薬としては、例えば、 BMS-201038、BMS-212122、BMS-200150、 GW-328713, ： -103757等が挙げられる。 HMG— C o A還元酵素阻害薬と しては、 ァトルバスタチン、 フルパスタチン、 口パスタチン、 ピタパスタチ ン、 プラパスタチン、 ロスパスタチン、 シンパスタチン等が挙げられる。 A C A T阻害薬としては、 F_12511、 F_1394、 CI-1011、 メリナミ ド等が挙げ られる。スクアレンシンセターゼ阻害薬としては、 TAK-475等が挙げられる。 フイブラート系薬剤としては、 ゲムフイブ口ジル、 クロフイブラート、 ベザ フイブラート、 フエノフイブラート、 クリノフイブラート、 シンフィブラー ト等が挙げられる。 A C AT阻害薬としては、例えば、 Cl-1011, FCE27677, ： RP73163等が挙げられる。 コレステロール吸収阻害薬としては、 例えば、 ェ ゼチマイブ、 ソイステロール等が挙げられる。 胆汁酸吸収阻害薬として、 例 えば、 コレスチラミン、 コレセベラム、 コレスチミ ド等が挙げられる。 L D L受容体活性化薬'発現増強薬としては、 例えば、 MD-700、 LY295427等が 挙げられる。 膝リパーゼ阻害薬としては、 例えば、 ォーリスタツト等が挙げ られる。 フイブラート系薬剤と HMG - C o A還元酵素阻害薬を併用した場 合に、 時折、 横紋筋融解症が伴うことが知られており、 腎不全患者ゃ腎機能 の低下した患者には禁忌となっている。 本発明化合物、 その塩またはその溶 媒和物、 またはそのプロドラッグと上述の脂質改善薬との併用においては、 横紋筋融解症が発生することなく脂質代謝異常を是正できる可能性がある。 本発明化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグと併用 する併用薬として好ましくは、 HMG— C ο A還元酵素阻害薬、 フィブラー ト系薬剤 （フィプリン酸誘導体） 、 コレステロール吸収阻害薬、 胆汁酸吸収 阻害薬、 膝リパーゼ阻害薬、 ニコチン酸製剤である。
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはその プロドラッグの血糖低下作用の補完および/または増強、 そして糖尿病合併 症治療の効果増強のための他の薬剤、 すなわち糖尿病治療薬としては、 例え ば、 スルフォニル尿素系血糖低下薬、 ビグアナイド系製剤、 α—ダルコシダ ーゼ阻害薬、 速効型インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 D P P (ジぺ プチジルぺプチダーゼ） 4阻害薬、 G L P—1作動薬、 3アドレナリン受 容体作動薬、 糖尿病合併症治療薬等と併用することが考えられる。
スルフォニル尿素系血糖低下薬としては、 例えば、 ァセトへキサミ ド、 グ リベンクラミ ド、 ダリクラジド、 グリクロビラミ ド、 クロノレプロノヽ0ミ ド、 ト ラザミド、 トルプタミド、 グリメピリ ド等が挙げられる。 ビグアナイド系製 薬としては、 例えば、 塩酸プフ.オルミン、 塩酸メ トフオルミン等が挙げられ る。 α—ダルコシダーゼ阻害薬としては、 例えば、 ァカルポース、 ポグリボ ース等が挙げられる。 速効型インスリン分泌促進薬としては、 例えば、 ナテ グリニド、 レパグリニド等が挙げられる。 D Ρ Ρ 4阻害薬としては、例えば、 NVP-DPP728A等が挙げられる。 G L Ρ— 1作動薬としては、 例えば、 ェキ センディン （exendin) 4が挙げられる。 ]3 3アドレナリン受容体作動薬とし ては、例えば、 AJ-9677、 BMS-210285、 CP- 331679、 KUL- 1248、 LY_ 362884、 L-750335, CP-331648等が挙げられる。糖尿病合併症治療薬としては、例え ば、 ェハ。ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 フィダレスタツト、 ゾポノレレスタ ット、 AS-3201、 SG-210等が挙げられる。 一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはその プロドラッグの抗肥満作用の補完および/または増強の効果増強のための他 の薬剤、 すなわち抗肥満薬としては、 例えば、 食欲抑制薬、 脖リパ ゼ阻害 薬、 3アドレナリン受容体作動薬、 セロトニン · ノルェピネフリン · ドパ ミン再取込阻害薬等と併用することが考えられる。 食欲抑制薬としては、 例 えば、 レプチン、 マジンドール、 アンフェタミン、 メタンフェタミン等が挙 げられる。 脬リパーゼ阻害薬としては、 ォーリスタツト等が挙げられる。 13 3アドレナリン受容体作動薬としては、 例えば、 AJ-9677、 BMS-210285, CP-331679, KUL-1248, LY- 362884, L-750335, CP-331648等が挙げら れる。 セロトニン 'ノルェピネフリン ' ドパミン再取込阻害薬としては、 例 えば、 シブトラミン等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 またはその プロドラッグと他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグの予防おょぴ または治療効果を補完および/または増 強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出され ているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグ、 または一般式 （I ) で示される化合物、 その塩または その溶媒和物、 またはそのプロドラッグと他の薬剤の併用剤を含有してなる 医薬組成物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口 または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で 一日一回から数回経口投与されるカ または成人一人当たり、 一回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるカ また は一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグ、 または一般式 （I ) で示される化合物、 その塩または その溶媒和物、 またはそのプロドラッグと他の薬剤の併用剤を含有してなる 医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として 用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 .結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよレ、。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与の中で、 外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリー' ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造 される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等） 、炭化水素類（親水ヮセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレングリコーノレ、 プロピレングリコー/レ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリープ油、 ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ /レセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル (プロピレングリコーノレ、 1， 3 -プチレングリコール等) 、 高級アルコ ール （2—へキシルデカノール.、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等） 、 湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解捕助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリクムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば、 塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤 を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば、 米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール、 エタノーノレのようなアルコール類等およ びそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕 助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の 注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カルボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤等を必要に応じ て適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネプライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤およぴ膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。
[発明の効果]
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグは、 P P AR δァゴニスト作用を有しており、 例えば、 HD Lコレステロール上昇作用、 L D Lクリアランス増加作用、 脂質、 特に コレステロールの搬出促進作用、 脂質の逆転送促進作用ゃコレステロール生 合成阻害作用を有していることから、 例えば、 糖'脂質代謝異常疾患 （例え ば、 糖尿病、 高脂血症 （高コレステロール血症、 低 HD L血症、 高 L D L血 症、 高 T G血症等） 、 動脈硬化症、 心血管疾患、 肥満症、 メタボリックシン ドローム等） 、 高血圧、 循環器系疾患、 皮膚炎症性疾患等の予防および/ま たは治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されてい るカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積 比を表わす。 NMRは1 H NMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されて いるカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I U P A Cの規則に準じて命名 を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） または ACD/Nameパッチ （登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いるか、 または、 I U P A C命名法に準じて命名したものである。
実施例 1 ：メチル [ 3— ( 2 - { 5ーェチル— 2— [ 4 - (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] — 1， 3—ォキサゾーノレ一 4ーィル } エトキシ） 一4 一メチルフエニル] ァセタート
Figure imgf000038_0001
アルゴン雰囲気下、 メチル （3—ヒドロキシ一 4—メチルフエニル） ァセ タート （l.OOg) の塩化メチレン （22mL) 溶液に 2— { 5—ェチル一 2— [ 4 一 （トリフルォロメトキシ） フエ二ノレ] —1， 3—ォキサゾールー 4ーィル } エタノール（2.00g)、 トリフエニルホスフィン（2.18g)および 1， 1， 一 （ァ ゾジカルボニル） ジピペリジン （2.10g) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 混合物を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 下記の物性値を有する標題化合物 を得た （2.38g)。
TLC： Rf 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
iH NMR (CDC13)： δ 8.05-7.99 (m， 2H), 7.30-7.24 (m, 2H)， 7.05 (d, J= 7.5Hz， 1H)， 6.77-6.72 (m， 2H)， 4.24 (t, J= 6.5Hz, 2H), 3.67 (s, 3H)， 3.56 (s， 2H), 3.00 (t, J= 6.5Hz, 2H)， 2.75 (q, J= 7.5Hz, 2H)， 2.15 (s， 3H)， 1.29 (t， J= 7.5Hz, 3H)。
実施例 2 ： [ 3 - ( 2 - { 5—ェチル一2— [ 4 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] —1， 3—ォキサゾール一4—ィル } エトキシ） 一4—メチルフ ェニル] 酢酸
Figure imgf000039_0001
実施例 1で製造した化合物 （1.90g) のテトラヒドロフラン （lOmL) とメ タノール （lOmL) の混合溶液に、 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (lOmL) を 加えて室温で 0.5時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 (25mL) を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、ろ液を濃縮して下記の物性値を有する標題ィ匕合物（3.66g)を得た。 TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
iH NMR (CDCls)： δ 8.00 (m， 2H)， 7.25 (d， J= 8.1Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.76-6.71 (m， 3H)， 4.22 (t, J= 6.6Hz, 2H), 3.58 (s， 2H), 2.99 (t， J= 6.6Hz， 2H)， 2.76 (q, J= 7.5Hz， 2H)， 2.14 (s, 3H), 1.29 ( t， J= 7.5Hz， 3H)。 実施例 3〜実施例 27
メチル （3—ヒドロキシ一 4—メチルフエニル） ァセタートまたはその代 わりに相当するアルコール誘導体、および 2— {5—ェチル一2— [4一 （ト リフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] — 1, 3—ォキサゾーノレ一 4一イノレ} エタ ノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、 実施例 1→実施例 2 と同様の操作に付し、 以下の本発明化合物を得た。
実施例 3 ： [3— （2— { 5_メチル一 2— [4— （トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1一ィル] — 1， 3—チアゾール一 4—ィル } エトキシ） フエ ニル] 酢酸
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
Ή NMR (CDC13)： δ 7.24-7.17 (m, 1H)， 6.87-6.77 (m, 3H), 4.16 (t， J= 7.0Hz, 2H), 4.00 (brd, J= 13.0Hz, 2H), 3.59 (s， 2H), 2.93 (t， J= 7.0Hz, 2H), 2.90 (dt， J= 2.5， 13.0Hz, 2H), 2.29-2.12 (m, 1H)， 2.24 (s, 3H) , 1.93 (brd, J= 13.0Hz, 2H), 1.67 (dq， J= 4.5, 13.0Hz, 2H)。
実施例 4 ： [3— (2- {5—プロピル一 2— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 1， 3—ォキサゾールー 4—ィル } エトキシ） フエニル] 酢酸 TLC： Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
¾ NMR (CDCla)： δ 8.08 (d， J= 8.0Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.0Hz, 2H)， 7.22 (td， J= 7.5, l.OHz, 1H)， 6.82 (m， 3H), 4.23 (t， J= 6.5Hz, 2H), 3.60 (s， 2H), 2.99 (t， J= 6.5Hz, 2H), 2.70 (t， J= 7.5Hz, 2H), 1.74 (sext, J= 7.5Hz, 2H), 1.00 (t， J= 7.5Hz, 3H)。 ·
実施例 5 ： [3- (2- {5—イソプロピル一 2— [4- (トリフルォロメ チル） フエニル] — 1， 3—ォキサゾールー 4—ィル } エトキシ） フエニル] 酢酸 TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ； Ή NMR (CDC13)： δ 8.08 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.21 (dt， J= 7.5, l.OHz, IH), 6.82 (m， 3H), 4.22 (t, J= 6.6Hz， 2H), 3.60 (s， 2H), 3.17 (sept, J= 7.0Hz, 1H)， 3.00 (t, J= 6.5Hz, 2H), 1.34 (d， J=7.0Hz, 6H)。 実施例 6 ： [4—メチルー 3 _ ( 2— { 5—プロピル一 2— [4— (トリフ ルォロメチノレ） フエ二ノレ] — 1， 3—ォキサゾーノレ一 4—イノレ} エトキシ） フエ二ノレ] 酢酸
TLC： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 12.22 (brs, 1H)， 8.09 (d， J= 8.4Hz， 2H), 7.83 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J= 7.5Hz, IH), 6.84 (s， 1H)， 6.69 (d, J= 7.5Hz, IH), 4.19 (t, J= 6.3Hz， 2H), 3.47 (s， 2H), 2.96 (t， J= 6.3Hz, 2H), 2.70 (t， J= 7.2Hz, 2H)， 2.02 (s， 3H), 1.66- 1.59 (m, 2H)， 0.91 (t， J= 7.2Hz, 3H)。
実施例 7 ： [3— （2— { 5—イソプロピル一 2— [4— (トリフルォロメ チル） フエ二ノレ] — 1 , 3—ォキサゾーノレ一 4—イノレ} エトキシ） 一4ーメ チルフ: ニル] 酢酸
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.22 (brs, 1H)， 8.10 (d, J= 8.4Hz, 2H)， 7.84 (d, J= 8.4Hz， 2H)， 7.00 (d, J= 7.2Hz, 1H)， 6.84 (d, J= 1.2Hz, IH), 6.68 (dd, J= 7.2Hz， 1.2Hz, 1H)， 4.20 (t， J= 6·3Ηζ, 2H), 3.46 (s， 2H)， 3.27-3.13 (m, 1H)， 2.97 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 2.03 (s， 3H), 1.26 (d， J= 7.5Hz, 6H)。
実施例 8 : [3 - (2 - { 5—ェチルー 2— [4 - (トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1一ィル] — 1， 3—チアゾール一 4—ィル } エトキシ） 一4 —メチルフエ二ノレ] 酢酸
TLC： Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 12.22 (brs, 1H)， 7.01 (d， J= 7.2Hz, 1H)， 6.81 (s， IH), 6.69 (d， J= 7.2Hz, 1H)， 4.12 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 3.98-3.78 (m, 2H)， 3.47 (s， 2H), 3.06-2.76 (m， 4H), 2.63 (q, J= 7.2Hz, 2H), 2.54 (m， 1H)， 2.04 (s， 3H), 1.94-1.76 (m， 2H)， 1.60-1.44 (m, 2H)， 1.12 (t， J= 7.2Hz, 3H)0
実施例 9 ： [ 3— ( 2 - { 5—イソプロピル _ 2— [ 4— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] 一 1， 3—ォキサゾール—4—ィル } エトキシ） 一 4— メチルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
Ή NMR (DMSO-de) '■ δ 12.23 (brs, 1H)， 8.04-7.99 (m， 2H)， 7.48-7.45 (m， 2H)， 7.00 (d, J =7.5Hz, 1H)， 6.84 (s， 1H)， 6.70-6.67 (m, IH), 4.19 (t， J= 6.3Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.22-3.13 (m, IH), 2.95 (t， J= 6.3Hz, 2H) , 2.03 (s， 3H)， 1.25 (d, J= 6.9Hz， 6H)。
実施例 1 0 : [ 4—メチルー 3— （ 2— { 5—ペンチルー 2— [ 4— (トリ フスレオロメチノレ） フエ二ノレ] - 1 , 3—ォキサゾール一4—イノレ} エトキシ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.25 (クロロホノレム ：メタノーノレ = 9 : 1 ) ；
NMR (CDCls)： δ 8.07 (d， J= 8.1Hz, 2H)， 7.65 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.03 (d， J= 7.5Hz， 1H)， 6.75 (s， IH), 6.74 (d, J= 7.5Hz, 1H)， 5.89 (bs， IH), 4.22 (t， J= 6.6Hz， 2H), 3.55 (s, 2H), 2.99 (t， J= 6.6Hz， 2H )， 2.71 (t， J= 7.5Hz, 2H), 2.13 (s， 3H), 1.66 (quintet, J= 7.5Hz, 2H)， 1.35 (m, 4H)， 0.90 (t, J= 6.6Hz， 3H)。
実施例 1 1 : [ 4 _メチル一3— ( 2— { 5—フエニル一 2— [ 4— (トリ フルォロメチル） フエニル] - 1 , 3—ォキサゾール一4ーィル } エトキシ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO-de)： δ 8.25 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.89 (d， J= 8.4Hz, 2H)， 7.85 (d， J= 7.5Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.5Hz, 2H)， 7.43 (m, 1H)， 6.97 (d, J= 7.5Hz, IH), 6.89 (s， 1H)， 6.69 (d, J= 7.5Hz， 1H)， 4.35 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.48 (s， 2H), 3.30 (bs, 1H), 3.29 (t， J= 6.0Hz, 2H), 1.91 (s， 3H)。
実施例 12 : [3- (2- { 5—メチルー 2— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —1， 3—チアゾールー 4ーィル } エトキシ） フエニル] 酢酸 TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =8 : 1) ；
¾ NMR (DMSO-de)： δ 12.27 (brs, 1H), 8.05 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.4Hz， 2H), 7.19 (dd, J= 8.4, 7.5Hz, 1H)， 6.88-6.74 (m, 3H), 4.28 (t， J= 6.6Hz， 2H)， 3.50 (s， 2H), 3.14 (t, J= 6.6Hz, 2H), 2.46 (s, 3H )。
実施例 13 ： [4—メチルー 3— （2— { 5—メチル一2— [4— (トリフ ノレオロメチル） フエニル] —1， 3—チアゾール一 4—ィル } エトキシ） フ ヱニル] 酢酸
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =8 ： 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 12.23 (brs, 1H)， 8.05 (d， J= 7.8Hz, 2H)， 7.81 (d, J= 7.8Hz， 2H)， 7.01 (d， J= 7.2Hz, IH), 6.86 (s， IH), 6.70 (d， J= 7.2Hz, IH), 4.27 (t, J= 6.3Hz, 2H), 3.48 (s, 2H)， 3.16 (t, J= 6.3Hz, 2H), 2.46 (s， 3H), 2.02 (s， 3H)。
実施例 14 ： [4—メチルー 3— （2— { 5—メチルー 2— [4- (トリフ ルォロメ トキシ） フエニル] —1， 3—ォキサゾールー 4—ィル } エトキシ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
iH NMR (CDClg)： δ 7.98 (d， J= 9.0Hz, 2H), 7.24 (d， J= 9·0Ηζ, 2H), 7.04 (d， J= 8.1Hz, 1H)， 6.74 (m， 2H), 4.21 (d, J= 6.3Hz, 2H)， 3.56 (s， 2H), 2.98 (d， J= 6.3Hz, 2H)， 2.36 (s， 3H)， 2.14 (s, 3H)。
実施例 15 : [ 3— ( 2— { 5—イソプロピル一 2— [4- (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] —1， 3—ォキサゾール一 4ーィル } エトキシ） フエ ニル] 酢酸
TLC： Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； iH NMR (CDCI3)： δ 8.00 (m, 2H)， 7.25 (d, J= 8.lHz， 2H)， 7.19 (t, J= 8.1Hz, 1H), 6.80 (m， 3H)， 4.18 (t， J= 6.6Hz, 2H)， 3.56 (s， 2H)， 3.14 (septet, J= 6.9Hz， 1H)， 2.97 (t， J= 6.6Hz， 2H)， 1.32 (d， J= 6.9Hz, 6H)。
実施例 1 6 : [3— （2— { 5— (2， 2， 2—トリフルォロェチル） 一 2 — [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] — 1, 3—ォキサゾール一4— ィル } ヱトキシ） フヱニル] 酢酸
TLC： Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 12.29 (brs, 1H)， 8.13 (d, J= 8.4Hz, 2H)， 7.90 (d, J= 8.4Hz, 2H)， 7.19 (t， J= 7.2Hz， 1H)， 6.82-6.79 (m, 3H)， 4.23-4.04 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.06 (t， J= 6.3Hz, 2H)。
実施例 1 7 : [3— （2— {5—プロピル一 2— [4 - (トリフルォロメ ト キシ） フエ二ノレ] 一 1， 3—ォキサゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） フエ二ノレ] 酢酸
TLC： Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
Ή NMR (CDC13)： δ 8.00 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 6.86-6.78 (m, 3H), 4.21 (t, J= 6.6Hz, 2H)， 3.59 (s， 2H), 2.97 (t， J= 6.6Hz, 2H)， 2.68 (t， J= 7.5Hz, 2H), 1.74 (sixtet, J= 7.5Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.5Hz, 3H)。
実施例 1 8 ： [4一メチル— 3— （2— { 5—プロピル _ 2— [4- (トリ フルォロメ トキシ） フエニル] — 1， 3—ォキサゾール一4—ィル } ェトキ シ） フ ニル] 酢酸
TLC： Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
iH NMR (CDCla)： δ 8.00 (m， 2H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (d, J= 7·5Ηζ， 1H)， 6.77 (s, 1H)， 6.75 (d, J= 7.5Hz, 1H)， 4.23 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 2.99 (t, J= 6.3Hz, 2H)， 2.69 (t， J= 7.2Hz, 2H)， 2.14(s， 3H), 1.71 (sixtet, J= 7.2Hz, 2H), 0.99 (t， J= 7.5Hz， 3H)。
実施例 1 9 : [3- (2- { 5一プチルー 2— [4- (トリフルォロメトキ シ） フエニル] — 1 , 3—ォキサゾール一4ーィル } エトキシ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.31 (ク口口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
iH NMR (CDCla)： δ 8.00 (m， 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.86-6.78 (m, 3H)， 4.21 (t， J= 6.6Hz， 2H), 3.59 (s, 2H), 2.97 (t, J= 6.6Hz, 2H), 2.70 (t， J= 7.5Hz, 2H)， 1.66 (quintet, J= 7.5Hz, 2H)， 1.40 (sixtet, J= 7. 5Hz， 2H), 0.95 (t， J= 7.5Hz， 3H)。
実施例 2 0 ： [3 - (2 - { 5 _ブチル一2— [4— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] — 1 , 3—ォキサゾール一 4—ィル } エトキシ） 一 4—メチ ルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.93 (d, J= 8.7Hz, 2H)， 7.17 (d, J= 8.7Hz, 2H), 6.89 (d, J= 7.5Hz, 1H)， 6.68 (s， 1H)， 6.61 (d， J= 7.5Hz, 1H)， 4.54 (bs， 1H)， 4.11 (t， J= 6.3Hz, 2H), 3.43 (s， 2H), 2.88 (t， J= 6.3Hz, 2H )， 2.66 (t, J= 7.2Hz, 2H)， 2.06 (s， 3H), 1.60 (quintet, J= 7.2Hz， 2H), 1.36 (sixtet, J= 7.2Hz, 2H), 0.92 (t， J= 7.2Hz, 3H)。
実施例 2 1 ： [4—ェチノレ一 3.— (2— { 5—メチノレー 2— [4一 （トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ] 一 1， 3—ォキサゾーノレ一 4—イノレ} エトキシ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 8 : 1) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 12.24 (brs， 1H)， 8.09 (d, J= 8.1Hz, 2H)， 7.84 (d, J= 8.1Hz, 2H)， 7.00 (d， J= 7.5Hz， 1H)， 6.85 (s, 1H)， 6.72 (d， J= 7.5Hz， 1H)， 4.19 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 3.48 (s， 2H), 2.96 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 2.44 (q， J= 7.5Hz， 2H), 2.38 (s， 3H), 0.98 (t, J= 7.5Hz, 3H)。
実施例 2 2 : (3— { 2 - [2— (2， 2—ジフルオロー 1， 3 _ベンゾジ ォキソ一ルー 5—ィル） 一 5—メチル一 1， 3—ォキサゾール一4—ィル] エトキシ } 一 4—メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;
Ή NMR (DMSO-d6)： δ 7.84 (s, 1H)， 7.76 (d, J= 8.4Hz, 1H)， 7.51 (d, J= 8.4Hz, IH), 7.00 (d， J= 7.5Hz, 1H)， 6.83 (s， IH), 6.69 (d, J= 7.5Hz, IH), 4.16 (t, J= 6.3Hz, 2H), 3.46 (s， 2H), 2.92 (t， J= 6.3Hz, 2H), 2.34 (s， 3H)， 2.04 (s, 3H)。
実施例 23 : (3— { 2 - [2— (2, 2—ジフルオロー 1, 3—べンゾジ ォキソ一ノレ一 5—ィノレ） 一5—プロピノレー 1， 3—ォキサゾーノレ一 4ーィノレ] エトキシ } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0,30 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 7.85 (s, IH), 7.77 (dd, J= 8.1， 0.9Hz， IH), 7.51 (dd, J= 8.1， 0.9Hz, 1H)， 7.18 (dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H)， 6.79 (m, 3H)， 4.18 (t， J= 6.6Hz, 2H)， 3.49 (s， 2H)， 2.92 (t， J= 6.6Hz， 2H)， 2.69 (t， J= 7.2Hz, 2H), 1.65 (sixtet, J= 7.2Hz， 2H)， 0.93 (t, J= 7.2Hz, 3H)。
実施例 24 : (3— { 2 - [2- (2, 2—ジフルオロー 1, 3—べンゾジ ォキソール— 5—ィル） 一 5—プロピル _1， 3—ォキサゾールー 4—ィル] エトキシ } —4一メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 7.84 (d, J= 1.5Hz， 1H)， 7.77 (dd, J= 8.4， 1.5Hz， 1H)， 7.51 (d, J= 8.4Hz, IH), 7.01 (d， J= 7.5Hz, 1H)， 6.85 (s， 1H)， 6.70 (d， J= 7.5Hz, 1H)， 4.19 (t, J= 6.3Hz, 2H)， 3.48 (s， 2H), 2.94 (t， J= 6.3Hz， 2H)， 2.68 (t, J= 7.2Hz, 2H)， 2.30 (s， 3H), 1.64 (sixtet, J= 7.2Hz, 2H), 0.92 (t, J= 7.2Hz， 3H)。
実施例 25 : (3— { 2 - [2— (2， 2—ジフルオロー 1, 3—べンゾジ ォキソール一 5—ィル） 一5—イソプロピル一 1, 3—ォキサゾール一4— ィル] エトキシ } フヱニル） 酢酸 TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 7.87 (d, J= 0.9Hz， 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 0.9Hz, 1H)， 7.52 (d, J= 8.4Hz， 1H)， 7.18 (dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.79 (m, 3H)， 4.17 (t， J= 6.6Hz， 2H)， 3.50 (s, 2H), 3.18 (septet, J= 6.9Hz, 2H), 2.93 (t, J= 6.6Hz, 2H)， 1.27 (d, J= 6,9Hz， 2H)。
実施例 2 6 ： ( 3 - { 2 - [ 2 - ( 2 , 2—ジフルオロー 1 , 3—ベンゾジ ォキソ一ノレ一 5—ィル） 一 5—イソプロピゾレー 1， 3—ォキサゾーノレ一 4— ィル] エトキシ } —4—メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 7.87 (d， J= 1.8Hz， 1H)， 7.78 (dd, J= 8.4, 1.8Hz, 1H)， 7.52 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.5Hz, 1H)， 6.84 (s， 1H)， 6.69 (d， J= 7.5Hz, 1H), 4.19 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 3.48 (s, 2H), 3.18 ( septet, J= 6.9Hz， 1H), 2.95 (t， J= 6.3Hz, 2H)， 2.04 (s， 3H)， 1.26 (d, J= 6.9Hz, 6H)。
実施例 2 7 : ( 3— { 2 - [ 2— ( 2 , 2—ジフルオロー 1 , 3—ベンゾジ ォキソ一ノレ一 5—ィノレ） 一 5—ェチノレ一 1， 3—ォキサゾーノレ一 4ーィノレ] エトキシ } —4一メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム；メタノ一ル= 9 : 1 ) ;
1H匪 R (DMSO-de)： δ 7.86 (d， J= 1.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 1.8Hz, 1H)， 7.52 (d, J= 8.4Hz， 1H), 7.01 (d, J= 7.5Hz, 1H)， 6.84 (s， 1H)， 6.69 (d， J= 7.5Hz， 1H)， 4.18 (t， J= 6.3Hz， 2H)， 3.48 (s， 2H)， 2.94 (t , J= 6.3Hz, 2H)， 2.73 (q, J= 7.5Hz, 2H)， 2.04 (s， 3H)， 1.21 (t， J= 7.5Hz, 3H)。
実施例 2 8 : 4— （トリフルォロメチル） ピぺリジン 塩酸塩
4一 （トリフルォロメチル） ピリジン （9.33g) のメタノール （80mL) 溶 液に、 アルゴン雰囲気下、 濃塩酸 （16mL) および酸化第二白金 （510mg) を 加え、 水素加圧下、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物をセライト （商品名） でろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過した。 ろ液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 (50mL) を加 えた後、 濃縮することにより、 下記の物性値を有する標題ィヒ合物 （13.0g) を 得た。
TLC： Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
iH NMR (CDCls)： δ 1.72 (dd， J= 13.0， 4.0Hz, 1H), 1.81 (dd, J= 13.0, 4.0Hz, 1H), 2.05-2.20 (m， 2H), 2.41-2.80 (m, 1H)， 3.06 (dt， J= 13.0， 3.0Hz, 2H)， 3.40-3.60 (m， 2H)。
実施例 2 9 : 4 - (トリフルォロメチル） 一 1—ピペリジンカルポチオアミ 実施例 2 8で製造した化合物 （3.80g) のテトラヒドロフラン （25mL) 懸 濁液に、 トリェチルァミン（2.9mL)およびチォカルボジィミダゾ ル (3.80g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、 褐色油状物を得た。 この油状物のエタノール (30mL) およびテトラヒドロフ ラン (15mL) の混合溶液を氷水で冷却し、 アンモニアガスをパブリングして 飽和させた後、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた黄色固 体をジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 下記の物性値を有する標題化合物
(2.19g) を得た。
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDCla)： δ 1.76-1.61 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 2.44-2.24 (m, 1H)， 3.15-3.03 (m, 2H)， 4.65 (brd, J= 13.0Hz， 2H)， 5.83 (brs, 2H)。
実施例 3 0 ：メチル { 5—メチル一 2— [ 4 - (トリフルォロメチル） ピぺ リジン一 1—ィル] —1， 3—チアゾール一4—ィル } ァセタート
実施例 2 9で製造した化合物 （2.18g) のエタノール （10mL) 溶液に、 メ チル 4—プロモー 3 _ォキソペンタノアート （2.37g) を加えて、 室温で一 晚撹拌した。 反応混合物に水おょぴ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 4 ： 1→2 ： 1 ) で精製し、 下記の物性値を有する標題 化合物 （2.86g) を得た。
TLC： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
iH NMR (CDC13)： δ 1.67 (dq， J= 5.0, 13.0Hz, 2H), 1.93 (brd, J= 13.0Hz,
2H)， 2.23 (s, 3H)， 2.31-2.11 (m, 1H), 2.89 (dt， J= 2.5， 13.0Hz, 2H)， 3.53 (s，
2H), 3.70 (s， 3H), 4.00 (brd, J= 13.0Hz, 2H)。
実施例 3 1 ： 2 - { 5一メチル一 2— [ 4 - (トリフルォロメチル） ピペリ ジン一 1 —ィノレ] — 1， 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ） エタノーノレ
水素化リチウムアルミニウム（336mg)の無水テトラヒドロフラン（35mL) 溶液を氷水で冷却し、 実施例 3 0で製造した化合物 （2.85g) の無水テトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液を滴下し、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物を 氷水で冷却しながら、飽和硫酸ナトリウム水溶液 (1.8mL) を滴下し、室温で
1時間撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテル （20mL) を加え、 撹拌した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 セライトでろ過した。 ろ液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.46g) を得た。
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDCls)： δ 1.68 (dq， J= 4.5, 13.0Hz， 2H), 2.00- 1.90 (m, 2H),
2.21 (s, 3H)， 2.33-2.13 (m， 1H)， 2.67 (t， J= 5,5Hz， 2H), 2.92 (dt， J= 3.0，
13.0Hz, 2H), 3.85 (t， J= 5.5Hz, 2H), 3.98 (brd, J= 13.2Hz, 2H), 4.29 (br, 跳
実施例 3 2 ：メチル [ 2—フルオロー 3— ( 2 - { 5—メチルー 2 _ [ 4— (トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1—ィル] _ 1， 3—チアゾール一4 ーィル } エトキシ） フエニル] ァセタート
Figure imgf000050_0001
実施例 3 1で製造した化合物 （227mg) 、 メチル （ 2—フルォロ一 3—ヒ ドロキシフエニル） ァセタート （184mg) およびトリフエニルホスフィン
(262mg) の無水ジクロロメタン （5mL) 溶液に、 アルゴン気流下、 室温で ァゾジカルボン酸ジェチル （435mg) を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反 応混合物を濃縮して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→7 ： 3 ) で精製し、 下記の物性値を有す る標題化合物 （306mg) を得た。
TLC： Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) ；
iH NMR (CDCla)： δ 1.68 (qd， J= 12.7, 4.4Hz, 2H), 1.94 (d, J= 12.7Hz, 2H)， 2.13-2.28 (m, 1H)， 2.26 (s, 3H), 2.89 (td, J= 12.7， 2.7Hz, 2H), 2.98 (t, J= 6.9Hz, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01 (d， J= 12,7Hz， 2H), 4.25 (t, J= 6.9Hz, 2H), 6.74-6.83 (m, 1H)， 6.85-7.02 (m， 2H)。
実施例 3 3 ： [ 2—フルオロー 3— ( 2— { 5—メチルー 2— [ 4— （トリ フノレオロメチノレ） ピぺリジン一 1—ィノレ] — 1， 3—チアゾーノレ一 4一イノレ} エトキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000050_0002
実施例 3 2で製造した化合物 （306mg) のメタノール （5mL) およびテト ラヒドロフラン （5mL) の混合溶液に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2.00mL) を室温でカ卩えて、 2時間撹拌した。反応混合物を 2 N塩酸で p H 4に調製し、 水で希釈後、 得られた結晶をろ別した。 結晶を水で洗浄後、 乾燥し、 下記の 物性値を有する標題化合物 (226mg) を得た。 TLC： Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ； iH NMR (DMSO-de) ： δ 1.47 (qd, J= 12.7, 4.4Hz, 2H), 1.86 (d， J= 11.5Hz, 2H)， 2.19 (s， 3H), 2.47-2.63 (m， 1H)， 2.86 (t， J= 6.7Hz, 2H), 2.94 (dt, J= 12.7， 2.7Hz， 2H)， 3.57 (d， J= 1.5Hz, 2H)， 3.86 (d, J= 12.7Hz, 2H), 4.20 (t, J= 6.7Hz, 2H)， 6.80-6.87 (m, IH), 6.97-7.09 (m， 2H)， 12.20-12.70 (brs,跳
実施例 3 4〜実施例 3 4 ( 1 5 )
実施例 3 1で製造した化合物またはその代わりに相当するアルコール誘導 体、 およびメチル （2—フルオロー 3—ヒドロキシフエニル） ァセタートま たはその代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、 実施例 3 2→実施例 3 3と同様の操作に付し、 以下の本発明化合物を得た。
実施例 3 4 ： ( 3 - { 2 - [ 2— （1 , 1， ービフエ二ルー 4一ィル） —5 —メチルー 1， 3—ォキサゾールー 4一ィル] エトキシ } —4一メチルフエ ニル） 酢酸
TLC： Rf 0.57 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1 ) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 2.06 (s, 3H), 2.35 (s， 3H)， 2.94 (t, J= 6.23Hz, 2H), 3.49 (s， 2H), 4.19 (t， J= 6.23Hz, 2H), 6.71 (d, J= 7.57Hz, 1H)， 6.86 (s， 1H)， 7.02 (d， J= 7.57Hz, 1H)， 7.38 (t, J= 7.57Hz, IH), 7.47 (t， J= 7.57Hz, 2H)， 7.70 (d, J= 7.57Hz, 2H)， 7.78 (d, J= 8.30Hz， 2H)， 7.98 (d， J= 8.30Hz, 2H)， 12.25 (s， 1H)。
実施例 3 4 ( 1 ) ： ( 4一メチル一 3— { 2 - [ 5—メチル一 2— （4—フ ェニノレビペリジン一 1—ィノレ） - 1 , 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ] エ トキシ } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.65 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9 ) ；
NMR (DMSO-de) ： δ 12.23(brs, IH), 7.34-7.13(m, 5H), 7.02(d， J= 7.5Hz， 1H)， 6.82(d, J= 1.2Hz, IH), 6.79(dd, J= 7.5, 1.2Hz, IH), 4.12(t, J= 6.3Hz, 2H)， 3.96-3.83(m, 2H), 3.48(s, 2H), 2.99(dt， J= 12.3, 2.7Hz， 2H), 2.86(t, J= 6.3Hz, 2H)， 2.78_2.62(m， 1H)， 2.20(s, 3H)， 2.05(s, 3H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.67(dq， J= 12.3, 3.9Hz, 2H)。
実施例 34 (2) ： (3— {2— [2— （4ークロロフヱ-ル） 一 5—メチ ル一 1， 3—ォキサゾール一 4—ィル] エトキシ } 一 4—メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 2.04 (s, 3H)， 2.34 (s， 3H)， 2.93 (t, J= 6.3Hz, 2H), 3.48 (s， 2H)， 4.17 (t， J= 6.3Hz， 2H), 6.70 (dd, J= 7.5, 1.5Hz， 1H), 6.84 (d, J= 1.5Hz， 1H)， 7.01 (dd, J= 7.5， 0.7Hz, 1H)， 7.54 (d, J= 9.0Hz, 2H)， 7.90 (d， J= 9.0Hz, 2H)， 12.22 (s， 1H)。
実施例 34 (3) ： (2—フルオロー 3— { 2 - [5—メチル一2— (4— フエ二/レビペリジン一 1—ィノレ） 一 1， 3—チアゾーノレ一 4ーィノレ] ェトキ シ} フエニル） 酢酸
TLC:Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 1.67 (qd, J= 12.3, 4.2Hz， 2H), 1.81 (t， J= 12.3Hz, 2H), 2.20 (s， 3H)， 2.71 (tt， J= 8.4， 3.6Hz, 1H)， 2.87 ( t， J= 6.6Hz, 2H)， 3.00 (td， J= 12.3， 2.1Hz, 2H), 3.58 (s, 2H)， 3.90 (d, J= 12.3Hz， 2H), 4.21 (t， J= 6.6Hz, 2H)， 6.73-6.89 (m, 1H)， 6.93-7.13 (m, 2H), 7.13-7.35 (m, 5H), 12.37 (s, 1H)。
実施例 34 (4) ： (3- {2- [5—メチル一2— (4—フエ二ルビペラ ジン一 1—ィノレ） 一 1， 3—チアゾールー 4一ィル] エトキシ } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.54 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
iH NMR (DMSO-de) ： δ 12.25(brs， 1H)， 7.28-7.13(m, 3H)， 6.96(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.86-6.75(m, 4H)， 4.14(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.51(s， 2H)， 3.48-3.39(m, 4H)， 3.26-3.15(m, 4H)， 2.86(t， J= 6.9Hz， 2H)， 2.21(s， 3H)。 実施例 34 (5) ： [3- (2- {2- [4- (4—クロロフヱニル） ピぺ ラジン一 1—ィル] —5—メチルー 1, 3—チアゾールー 4ーィル } ェトキ シ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.51 (メタノール：ジクロロメタン =1 ： 9) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 12.25(brs, 1H)， 7.24(d, J= 9.0Hz, 2H)， 7.19(t, J= 8.1Hz, 1H)， 6.97(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.84-6.75(m, 3H), 4.14(t， J= 6.9Hz, 2H), 3.5l(s, 2H), 3.48-3.39(m, 4H), 3.27-3.15(m, 4H)， 2.86(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.21(s， 3H)。
実施例 34 (6) ： [3— (2— {5—メチノレー 2— [4— (4—メチノレフ ェニル） ピぺラジン一 1—ィノレ] —1， 3—チアゾールー 4ーィル } ェトキ シ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.48 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (DMSO-de) - δ 12.26(brs, IH), 7.18(t, J= 8.1Hz, IH), 7.04(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.86(d, J= 8.4Hz， 2H)， 6.84-6.75(m, 3H)， 4.14(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.5l(s, 2H), 3.48-3.38(m, 4H), 3.21-3.08(m, 4H), 2.86(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.21(s， 3H), 2.20(s， 3H)。
実施例 34 (7) ： (3- {2- [2- (1, 3—ジヒ ドロー 2 H—イソィ ンドーノレ一 2—ィノレ) 一 5—メチノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 4—- ノレ] エ ト キシ } 一 2—フルオロフヱニル） 酢酸
TLC： Ef 0.52 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 2.23 (s, 3H), 2.91 (t， J= 6.6Hz, 2H)， 3.58 (d, J= 0.9Hz， 2H), 4.24 (t， J= 6.6Hz, 2H), 4.66 (s， 4H)， 6.80-6.87 (m， 1H)， 6.98-7.10 (m, 2H), 7.27-7.34 (m， 2H), 7.35-7.41 (m, 2H)， 12.41 (brs, 1H)。 実施例 34 (8) ： [3— (2- {2— [4— (4—クロロフヱニル） ピぺ ラジン一 1—ィル] — 5—メチルー 1， 3—チアゾール一 4ーィル } ェトキ シ） 一2—フルオロフヱニル] 酢酸
TLC： Rf 0.56 (メタノール：ジクロロメタン =1 ： 9) ；
Ή NMR (DMSO-de) ： δ 12.4l(brs, IH), 7.24(d, J= 9.0Hz, 2H)， 7.09-6.92(m, 4H)， 6.88-6.78(m, IH), 4.2l(t, J= 6.6Hz， 2H)， 3.57(d, J= 1.5Hz, 2H), 3.48-3.37(m, 4H)， 3.28_3.16(m， 4H), 2.88(t, J= 6.6Hz， 2H), 2.21(s， 3H)。
実施例 34 (9) ： [3- (2- {2- [4- (4—クロロフヱニル） ピぺ ラジン一 1—ィノレ] — 5—メチノレ一 1, 3—チアゾーノレ一 4一イノレ} ェトキ シ） 一4—メチルフエニル] 酢酸
TLC:Rf 0.48 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 12.2l(brs, IH), 7.24(d, J= 9.0Hz, 2H)， 7.0l(d, J= 7.5Hz， IH), 6.97(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.81_6.78(d， J= 1.2Hz, 1H)， 6.69(dd， J= 7.5, 1.2Hz， 1H)， 4.13(t, J= 6·6Ηζ， 2H)， 3.48(s， 2H), 3.46-3.37(m, 4H), 3.26-3.15(m, 4H), 2.87(t， J= 6.6Hz, 2H), 2.21(s， 3H), 2.05(s, 3H)。
実施例 34 (10) ： [3— (2 - { 2 - [4— (4—クロロフ-二ル） ピ ペリジン一 1一ィル] _5—メチル一 1, 3—チアゾールー 4—ィル } エト キシ） 一4一メチルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 1.55-1.64 (m， J= 12.5, 4.0Hz, 1H)， 1.68 (dd, J= 12.5, 4.0Hz, 1H)， 1.74-1.87 (m, 2H)， 2.05 (s， 3H)， 2.20 (s, 3H)， 2.73 (tt, J= 12.5, 3.5Hz, IH), 2.85 (t， J= 6.5Hz， 2H), 2.99 (dt, J= 12.5, 2.5Hz， 2H)， 3.48 (s, 2H)， 3.89 (brd， J= 12.5Hz, 2H)， 4.12 (t, J= 6.5Hz， 2H), 6.69 (dd, J= 7.0, 1.1Hz, IH), 6.82 (d, J= 1.1Hz, 1H)， 7.02 (d， J= 7.5Hz, 1H)， 7.27 (d， J= 8.5Hz， 2H)， 7.34 (d， J= 8.5Hz, 2H)， 12.20 (brs, 1H)。
実施例 34 (1 1) ： (3— {2— [2— (3， 4—ジヒドロ一 IH—イソ キノリン一2—ィル） 一 5—メチル一 1, 3—チアゾール一4—ィル] エト キシ } —4一メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.55 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
iH NMR (DMSO-de) ： δ 12.20(brs， IH), 7.26-7.12(m, 4H)， 7.02(d, J= 7.5Hz, 1H)， 6.82(d, J= 1.5Hz， IH), 6.69(dd, J= 7.5, 1.5Hz, 1H)， 4.5l(s, 2H), 4.14(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.6l(t, J= 6.0Hz, 2H)， 3.48(s， 2H), 2.95-2.82(m， 4H), 2.22(s, 3H)， 2.05(s, 3H)。
実施例 34 (12) ： (4—メチル一3— {2- [5—メチルー 2— (4— フエニル一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一^ fル） 一 1, 3—チア ゾールー 4—ィル] エトキシ } フエニル） 酢酸
TLC:Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
iH NMR (CDC13)： δ 2.15 (s， 3H), 2.27 (s， 3H), 2.61-2.68 (m， 2H)， 2.98 (t， J= 6.6Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (t， J= 5.8Hz， 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 4.20 (t， J= 6·6Ηζ， 2H), 6.06-6.11 (m, 1H)， 6.72-6.79 (m, 2H), 7.05 (d， J= 7.5Hz, IH), 7.21-7.43 (m， 5H)。
実施例 34 (13) ： [3— (2 - { 2 - [4_ (4一フルオロフェニル） ピぺリジン一 1一ィル] — 5—メチノレ一 1， 3 _チアゾーノレ一 4—イノレ} ェ トキシ） 一 4 _メチルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.38 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
iH NMR (DMSO-de) ： δ 12.2l(brs, 1H)， 7.27(dd, J= 8.7, 5.7Hz, 2H)， 7.10(t, J= 8.7Hz, 2H), 7.02(d, J= 7.5Hz, IH), 6.82(d, J= 1.2Hz， 1H)， 6.70(dd， J= 7.5， 1.2Hz, IH), 4.12(t， J= 6.6Hz, 2H), 3.96-3.82(m, 2H), 3.48(s， 2H), 2.98(t， J= dt, 12.3, 2.4Hz, 2H), 2.86(t， J= 6.6Hz， 2H), 2.72(tt, J= 12.3, 3.3Hz， 1H)， 2.20(s, 3H), 2.05(s， 3H), 1.87_1.73(m， 2H)， 1.64(dq， J= 12.3， 4.2Hz, 2H)。
実施例 34 (14) ： (4—メチル一3— {2- [5—メチル一2— （4— フエ二ルビペラジン _ 1一ィル） 一1， 3—チアゾール一 4一ィル] ェトキ シ} フエ二ノレ） 酢酸
TLC： Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
iH NMR (CDCla)： δ 2.14 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H)， 2.96 (t， J= 6.6Hz, 2H), 3.21-3.27 (m, 4H), 3.49-3.58 (m, 6H), 4.17 (t， J= 6.6Hz， 2H), 6.72-6.76 (m， 2H), 6.86-6.97 (m， 3H)， 7.04 (dd, J= 8.1, 0.7Hz, 1H)， 7.24-7.31 (m， 2H)。 実施例 3 4 ( 1 5 ) ： { 4—メチルー 3— [ 2— ( 5—メチル一 2— { 4— [ 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1—ィル } —1， 3—チアゾール一4—ィル） エトキシ] フエ二ル} 酢酸
TLC： Rf 0.47 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9 ) ；
Ή NMR (CDCls) ： δ 8.44_8.38(m, 1H)， 7.65(dd, J= 9.0， 2.4Hz, 1H), 7.04(d, J= 7.2Hz， 1H), 6.80_6.71(m, 2H), 6.65(d, J= 9.0Hz, 1H)， 4.19(t， J= 6.6Hz， 2H), 3.79-3.69(m, 4H), 3.57(s, 2H)， 3.54-3.46(m, 4H), 2.96(t， J= 6.6Hz, 2H), 2.27(s， 3H)， 2.14(s, 3H)。
実施例 3 5 ：メチル （3— { 2 - [ 2— （4一プロモフエニル） 一 5—メチ ノレ一 1， 3—ォキサゾーノレ一 4—ィノレ] エ トキシ } — 4—メチノレフエ二ノレ） ァセタート
実施例 3 0で製造した化合物.の代わりにメチル [ 2— ( 4—プロモフエ二 ル） 一 5—メチル一 1， 3—ォキサゾール _ 4—ィル] ァセタート、 および メチル （2—フノレオ口一 3—ヒドロキシフエ二ノレ） ァセタートの代わりにメ チル （3—ヒ ドロキシ一 4—メチルフエニル） ァセタートを用いて、 実施例 3 1→実施例 3 2と同様の操作に付し、 下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2 ) ；
iH NMR (CDCls)： δ 2.15 (s， 3H), 2.37 (s， 3H)， 2.98 (t， J= 6.3Hz, 2H), 3.56 (s， 2H)， 3.67 (s， 3H)， 4.23 (t， J= 6.3Hz, 2H), 6.78-6.71 (m, 2H)， 7.05 (d， J= 7.8Hz, IH), 7.56 (d, J= 8.7Hz， 2H), 7.84 (d， J= 8.7Hz， 2H)。 実施例 3 6 ：メチル [ 4ーメチルー 3— ( 2 - { 5—メチル一 2— [ 4— （ピ リジン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] —1， 3—ォキサゾーノレ一 4一イノレ} ェトキ シ） フエニル] ァセタート
Figure imgf000057_0001
実施例 3 5で製造した化合物 （300mg) 、 トリ n—プチル （ 2—ピリジル） スズ （273mg) 、 塩ィ匕リチウム （85mg) およびテトラキス （トリフエニノレホ スフイン）パラジウム （39mg)のジォキサン（3mL)溶液をアルゴン気流下、 1 1 5 °Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 水で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 下記の物性値を有する標 題化合物 （240mg) を得た。
TLC： Rf 0.09 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 。
実施例 3 7 ：メチル [ 3 - ( 2— { 2 - [ 4 - (フラン一 3—ィル) フエ二 ル] — 5—メチル一 1， 3—ォキサゾール一 4—ィル } エトキシ） 一 4ーメ チルフエニル] ァセタート
Figure imgf000057_0002
実施例 3 5で製造した化合物 （300mg) 、 3—フリルポラン酸 （97mg) 、 炭酸ナトリウム （92mg) およびテトラキス （トリフエ二 ホスフィン） パラ ジゥム （39mg) のジメ トキシェタン （6mL) およぴ水 (2mL) の混合溶液を 9 0 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 9： 1→4： 1 )で精製し、下記の物性値を有する標題ィヒ合物 (260mg) を得た。
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 。
実施例 3 8〜実施例 3 8 ( 1 )
実施例 3 2で製造した化合物の代わりに実施例 3 6および実施例 3 7で製 造した化合物を用いて、 実施例 3 3と同様の操作に付し、 以下の本発明化合 物を得た。
実施例 3 8 ： [ 4—メチル一 3— ( 2 - { 5—メチル一 2— [ 4— (ピリジ ン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] —1， 3—ォキサゾーノレ一 4—イノレ} エトキシ） フエ二ノレ] 酢酸
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 2.05 (s， 3H)， 2.37 (s, 3H), 2.95 (t, J= 6.32Hz, 2H), 3.45 (s， 2H)， 4.18 (t， J= 6.32Hz, 2H), 6.69 (d， J= 7.51Hz, 1H)， 6.86 (s， IH), 7.01 (d, J= 7.51Hz, 1H)， 7.38 (ddd, J= 7.50， 4.76, l.lOHz, IH), 7.90 (ddd, J= 8.06， 7.50, 1.74Hz, IH), 8.01 (d， J= 8.24Hz, 2H), 8.01-8.05 (m， 1H)， 8.22 (d, J= 8.24Hz， 2H), 8.68 (ddd, J= 4.76， 1.74, 0.91Hz, 1H)。
実施例 3 8 ( 1 ) ： [ 3— ( 2 - { 2 - [ 4— (フラン一 3—ィル） フエ二 ル] — 5—メチル一 1， 3—ォキサゾール一 4—ィル } エトキシ） 一 4—メ チルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 2.06 (s, 3H), 2.35 (s， 3H), 2.93 (t, J= 6.32Hz, 2H)， 3.49 (s， 2H)， 4.17 (t， J= 6.32Hz， 2H), 6.70 (d， J= 7.51Hz, 1H)， 6.85 (s， IH), 7.02 (d, J= 7.51Hz, IH), 7.01-7.02 (m, 1H)， 7.73 (d， J= 8.24Hz, 2H)， 7.75-7.78 (m, IH), 7.90 (d， J= 8.24Hz, 2H)， 8.28 (s， IH), 12.25 (brs, 1H)。 実施例 3 9〜実施例 3 9 ( 8 )
実施例 3 5で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、 および 3—フリルボラン酸の代わりに相当するポラン酸を用いて、 実施例 3 7→実 施例 3 3と同様の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。
実施例 3 9 : ( 3 - { 2— [ 2— （4， 一フルオロー 1， 1， ービフエニル 一 4ーィノレ） 一 5—メチルー 1， 3—ォキサゾール一4—ィノレ] エトキシ } 一 4 _メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.54 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9 ) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 12.24(brs, 1H)， 7.97(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.77(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.76(dd, J= 8.7, 5.7Hz， 2H), 7.30(t, J= 8.7Hz, 2H), 7.02(d， J= 7.5Hz, 1H), 6.85(d, J= 1.2Hz， 1H)， 6.70(dd, J= 7.5, 1.2Hz, 1H)， 4.18(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 2.94(t， J= 6.3Hz， 2H), 2.35(s, 3H), 2.05(s， 3H)。 実施例 3 9 ( 1 ) ： ( 3— { 2 - [ 2 - ( 3， 一フルォロ一 1， 1， 一ビフ ェニノレー 4—ィノレ） 一5—メチノレ一 1， 3—ォキサゾーノレ一 4ーィノレ] エ ト キシ } 一 4一メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.54 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9 ) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 12.25(brs, 1H), 7.98(d， J= 8.7Hz, 2H), 7.83(d, J= 8.7Hz, 2H)， 7.62-7.44(m, 3H)， 7.26-7.17(m, 1H)， 7.02(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.85(d， J= 1.2Hz, 1H), 6.70(dd， J= 7.8, 1.2Hz, 1H), 4.18(t， J= 6.3Hz, 2H), 3.49(s, 2H)， 2.94(t, J= 6.3Hz, 2H)， 2.36(s, 3H)， 2.06(s, 3H)。
実施例 3 9 ( 2 ) ： [ 4ーメチノレ一 3— ( 2— { 5—メチル一2— [ 4— （チ ォフェン一 2—^ fル） フ ニル] —1， 3—ォキサゾールー 4ーィル } エト キシ） フ ニル] 酢酸
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-de)： δ 2.05 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H), 2.93 (t， J= 6.32Hz, 2H), 3.47 (s， 2H)， 4.17 (t， J= 6.32Hz, 2H)， 6.70 (dd， J= 7.51, 1.28Hz, 1H)， 6.85 (dd, J= 1.28， 0.73Hz, IH), 7.01 (dd, J= 7.51, 0.73Hz, IH), 7.16 (dd, J= 4.94, 3.66Hz, 1H)， 7.60 (dd, J= 4.94, 1.10Hz, 1H)， 7.61 (dd, J= 3.66, 1.10Hz, 1H)， 7.77 (d， J= 8.60Hz, 2H)， 7.92 (d， J= 8.60Hz, 2H)。
実施例 39 (3) ： [4—メチノレ一 3— （2— {5—メチル一 2— [4— （チ ォフェン一 3—ィノレ） フエ二ノレ] — 1， 3—ォキサゾーノレ一 4—イノレ} エ ト キシ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 2.06 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H), 2.94 (t, J= 6.32Hz, 2H)， 3.48 (s, 2H)， 4.18 (t， J= 6.32Hz, 2H)， 6.70 (dd, J= 7.51， 0.92Hz， IH), 6.85 (d， J= 0.92Hz, IH), 7.02 (d, J= 7.51Hz, IH), 7.61 (dd, J= 5.13, 1.46Hz， 1H)， 7.66 (dd, J= 5.13, 2.93Hz， IH), 7.84 (d, J= 8.61Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.61Hz, 2H), 7.99 (dd, J= 2.93, 1.46Hz, 1H)。
実施例 3 9 (4) ： [3— (2— { 2- [4— (フラン一 2—ィル） フエ二 ノレ] — 5—メチノレー 1， 3—ォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 4ーメ チルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
Ή NMR (DMSO-de)： δ 2.05 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)， 2.93 (t， J= 6.32Hz， 2H), 3.48 (s， 2H)， 4.18 (t， J= 6.32Hz, 2H)， 6.62 (dd, J= 3.48, 1.83Hz, IH), 6.70 (dd, J= 7.69, 1.10Hz, 1H)， 6.85 (d, J= 1.10Hz, 1H)， 7.02 (d, J= 7.69Hz, 1H)， 7.06 (d, J= 3.48Hz, 1H)， 7.80 (d, J= 8.60Hz， 2H)， 7.79 (d, J= 1.83Hz, 1H)， 7.94 (d， J= 8.60Hz, 2H)， 12.24 (brs， 1H)。
実施例 3 9 (5) ： [3- (2- { 2— [4— (フラン一 2—ィル） フエ二 ル] — 5—イソプロピル一 1， 3—ォキサゾール一 4ーィル } エトキシ） 一 4一メチルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
iH NMR (CDC13)： δ 1.33 (d, J= 6.96Hz, 6H)， 2.13-2.18 (m， 3H)， 3.02 (t， J= 6.50Hz, 2H)， 3.15 (septet, J= 6.96Hz, IH), 3.58 (s， 2H)， 4.24 (t， J= 6.50Hz, 2H)， 6.49 (dd, J= 3,30， 1.83Hz， IH), 6.72 (d， J= 3.30Hz, 1H)， 6.76 (d, J= 7.51Hz, IH), 6.78 (s， 1H)， 7.05 (d， J= 7.51Hz, 1H)， 7.49 (d， J= 1.83Hz, IH), 7.71 (d， J= 8.42Hz, 2H)， 7.98 (d， J= 8.42Hz, 2H)。
実施例 3 9 ( 6 ) ： [ 3— ( 2— { 5—イソプロピル一 2— [ 4— （チオフ ェン一 2—ィノレ） フエ二ノレ] —1， 3—ォキサゾーノレ一 4一イノレ} エ トキシ） 一 4—メチルフエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
Ή NMR (CDC13)： δ 1.33 (d， J= 7.0Hz, 6H) 2.16 (s， 3H) 3.02 (t, J= 6.6Hz， 2H) 3.15 (septet, J= 7.0Hz, IH) 3.58 (s， 2H) 4.24 (t， J= 6·6Ηζ， 2H) 6.74-6.78 (m， 2H) 7.05 (d， J= 7.5Hz, IH) 7.09 (dd, J= 4.8， 3.3Hz, IH) 7.31 (dd, J= 4.8, 1.2Hz, IH) 7.37 (dd, J= 3.3, 1.2Hz, IH) 7.65 (d, J= 8.7Hz, 2H) 7.97 (d, J= 8.7Hz, 2H)。
実施例 3 9 ( 7 ) ： ( 3— { 2— [ 5—イソプロピル一 2— ( 4， 一メ トキ シ一 1 , 1， 一ビフエ二ルー 4—ィル） 一 1 , 3—ォキサゾーノレ一 4ーィノレ] エトキシ } —4一メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDCla)： δ 1.32 (d, J= 6.9Hz, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.02 (t， J= 6.5Hz, 2H) 3.15 (septet, J= 6,9Hz， IH) 3.58 (s， 2H) 3.85 (s， 3H) 4.24 (t， J= 6.5Hz, 2H) 6.74-6.78 (m， 2H) 6.98 (d, J= 6.9Hz， 2H) 7.04 (d, J= 7.5Hz, IH) 7.56 (d, J= 6·9Ηζ， 2H) 7.60 (d， J= 8.7Hz, 2H) 8.01 (d, J= 8.7Hz， 2H)。
実施例 3 9 ( 8 ) ： ( 3— { 2— [ 5—イソプロピルー2— （4， ーメチノレ —1， 1， 一ビフエニル一 4—ィル） - 1 , 3—ォキサゾールー 4—ィル] エトキシ } 一 4一メチルフエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.61 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9 ) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.23(brs, 1H)， 7.97(d, J= 8.4Hz， 2H), 7.76(d， J= 8.4Hz, 2H), 7.6l(d, J= 7.8Hz， 2H), 7.28(d, J= 7.8Hz, 2H), 7.0l(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.87(d, J= 1.2Hz， 1H), 6.70(dd, J= 7.5, 1.2Hz， 1H)， 4.2l(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.19(septet， J= 7.2Hz, 1H)， 2.97(t, J= 6.3Hz, 2H)， 2.34(s, 3H)， 2.06(s， 3H)， 1.27(d, J= 7.2Hz, 6H)。
[生物学的実施例]
一般式 （I ) で示される本発明化合物が、 P P A Rァゴニスト活性を有す ることは以下の実験で証明された。
P P ARァゴニスト活性の測定：
( 1 ) ヒト P P ARを用いたルシフェラーゼアツセィの材料の調製
本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向 上およぴ測定感度の改良を加えたものである。
すなわち、 チミジンキナーゼ （T K) プロモーター支配下にルシフェラー ゼ遺伝子が発現するべクターを作成する目的で、 Pica Gene Basic Vector 2 (商 品名、 東洋インキ社、 カタログ No. 309-04821) からルシフェラーゼ構造遺 伝子を切り出し、 T Kプロモーターをもつ p Τ Κ (クロンテック社、 カタ ログ No. 6179-1) から、 必要最小のプロモーター活性として、 T Kプロモー ター （-105/+51) 支配下のル、ンフェラーゼ遺伝子発現ベクター pTK-Luc.を 作成した。 T Kプロモーター上流に、酵母の基本転写因子である Gal4蛋白の 応答配列、 U A Sを 4回繰り返したェンハンサー配列を揷入し、 4 X UAS-TK-Luc.を構築し、 レポーター遺伝子とした。 以下に用いたェンハンサ 一配列 （配列番号 1 ) を示す。
配列番号 1 ： Gal4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサー配列
5，-T (CGACGGAGTACTGTCCTCCG) X 4AGCT-3' 酵母 Gal4蛋白の D NA結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒト P P AR o!、 γまたは δのリガンド結合領域を融合させた、 キメラ受容体蛋白 を発現するベクターを以下のように作成した。 すなわち、 Pica Gene Basic Vector 2 (商品名、東洋ィンキ社、 カタログ No.309-04821) を基本発現べク ターとして、 プロモータ一 'ェンハンサー領域はそのままに、 構造遺伝子を キメラ受容体蛋白のそれに交換した。
Gal4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列を コードする DN A下流に、 ヒ ト PPARo;、 yまたは δのリガンド結合領域 をコードする DNAが、 フレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 のプロモーター 'ェンハンサー領域下流に揷入した。 この際、 発現 したキメラ蛋白が核内に局在すべく、 ヒト PPARa、 0/または δのリガン ド結合領域のァミノ末端には、 SV40 T-antigen由来の核移行シグナル、 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (配列番号 2) を配し、 一方、 カルボキシ末 端には発現蛋白質の検出用にェピトープタグシークェンスとして、 インフル ェンザのへマグルチ二ンェピトープ、 TVr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (配列番号 3 ) と翻訳停止コドンを順に配するような D N A配列とした。 ヒト P PARひ、 γまたは δのリガンド結合領域として用いた構造遺伝子 部分は、 R. Mukherjeeら （J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 51, 157 (1994)参 照） 、 M. E. Greenら （Gene Expr., 4, 281 (1995)参照） 、 A. Elbrechtら (Biochem. Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)参照または A. Schmidt ら （Mol. Endocrinol., 6, 1634 (1992)参照） に記載された、 ヒ ト P PARの構 造比較から、
ヒ ト PPARCEリガンド結合領域： Seri67-i r468
ヒ ト PPARyリガンド結合領域：
Figure imgf000063_0001
ヒ ト PPARSリガンド結合領域： Seri39-i r44i
(ヒ ト P PAR 1、 ヒ ト PPARy 2では Ser204-Tyr506に相当し、 全く同 じ塩基配列である。 ） をコードする DNAを使用した。 また、 基本転写に対 する影響をモニターすべく、 P PARリガンド結合領域を欠失した Gal4蛋白 の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列のみをコード する DNAを有する発現ベクターも併せて調整した。
(2) ヒ ト PPARa、 γまたは δを用いたルシフェラーゼアツセィ 宿主細胞として用いた CV— 1細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCO BRL社、 カタログ No.26140-061) を終濃度 10 %になるように添加し、 さらに終濃 度 5 OU/mLのぺニシリン Gと 50 g/mLの硫酸ストレプトマイシン を加えた培地にて、 5 %炭酸ガス中、 37 °Cで培養した。
レポーター遺伝子、 Gal4-PPAR発現ベクターの両 DNAを、 宿主細胞内へ 導入するトランスフエクシヨンに際し、細胞を予め 10 cm dishに 2 X 10 6cells播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地 10mlを加えた。 レポーター遺伝子 10 // g、 Gal4-PPAR発現ベクター 0.5 μ gと LipofectAMINE (商品名、 GIBCO BRL社、カタ口グ No.18324-012) 50 μ Lをよく混和し、 上記培養 dishに添カ卩した。 37 °Cで培養を 5〜 6時 間続け、 1 OmLの透析牛胎児血清 （GIBCO BRL社、 カタログ No. 26300-061) 20 %を含む培地を加えた。 37 °Cで一晚培養した後、細胞をト リプシン処理によつて分散させ、 8000cells/l00 μ 1 DMEM- 10 %透析血清 /wellの細胞密度で 96穴プレートに再播種し、 数時間培養し細胞が付着し たとき、 検定濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DMEM-10%透析血清 溶液 100 μ Lを添加した。 37 °Cで 42時間培養し、 細胞を溶解させ、 常 法に従ってルシフエラーゼ活性を測定した。
力ルバサイクリン （Carbacyclin) は P P AR δを活性化するが、 30 μ Μ 終濃度における転写活性ィ匕度 （Fold Increase) を 1としてこの値に対する相 対値として表記すると、 実施例 33で製造した化合物の PPARS転写活性 化度は表 1の通りである。 表 1
Figure imgf000065_0002
その結果、 本発明化合物は、 P P AR δに対して優れたァゴニスト活性を 示した。
血中コレステロールおよび血中脂質低下作用：
7週齢の雄性マウス (C 57 B L/6 NC r j ) に高コレステロール飼料 (5.5%ピーナツ油、 1.5%コレステロール、 0.5%コール酸を混合した CRF-1 固形飼料、 ォリェンタルパイォサービス） を 6日間負荷後、 絶食下ラットの 体重を測定し、次の各種パラメーター濃度を測定した。測定項目は、 LDL、 HDL、 TG値、 NEFA、 TC値である。 T C濃度に基づいて 1群 5匹ず つ割り付け、 他のパラメータ一の平均値に偏りが生じないように群分けを行 なった。 翌日から 6日間連続で毎日一回化合物を媒体 （0.5%メチルセルロー ス水溶液） に懸濁させて強制経口投与するとともに高コレステロール飼料の 負荷を継続した。 最終投与終了日の翌日 （投与） 開始後 7日目） 、 血中脂質 (TG、 HDL、 LDL、 NEFA、 TC値） を測定した。
媒体投与群の値を 100 %として相対値として表記すると、 実施例 33で 製造した化合物の H D L上昇作用、 L D L低下作用は表 2の通りである。
表 2
Figure imgf000065_0001
その結果、 本発明化合物は用量に応じて HDLを上昇させ、 また LDLを 低下させたので、 高脂血症治療剤として有用である。
[製剤例]
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 1 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
• [3 - (2- { 5—ェチル一2— [4一 （トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] —1， 3—ォキサゾーノレ一 4一^ fノレ） エトキシ） 一 4—メチルフエ二ノレ] 酢酸 （ 100 g ) ；
'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） (20 g) ； •ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） （10 g) ；
•微結晶セルロース （870 g) 。
製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過し、 5ml ずつァンプルに充填し、 ォートクレープで加熱滅菌して、 1ァンプル中 20 m gの活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。
• [3— (2— {5—ェチルー 2— [4— （トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] —1， 3—ォキサゾールー 4—ィル } エトキシ） 一4—メチルフエニル] 酢酸 （ 200 g ) ；
•マンニトール (2 k g) ；
•蒸留水 （50L) 。 産業上の利用可能性
一般式 （I) で示される本発明化合物、 その塩またはその溶媒和物、 また はそのプロドラッグは毒性が極めて低いため、 安全な医薬品として有用であ り、 また PPARァゴニストであるため、 高脂血症等の予防おょぴ または 治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 （ I )
Figure imgf000068_0001
(式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立して、水素原子、 C：!〜 8アルキル基、 ハロゲン原子、 C l〜4アルコキシ基、 ニトロ基、 トリハロメチル基、 トリ ハロメ トキシ基、 トリハロメチルチオ基、 シァノ基、 C l〜4アルキルチオ 基、 または N R 7 R 8基（基中、 R 7および R 8はそれぞれ独立して、水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 R 3は 1〜 3個のハロゲン 原子で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基、 またはフエ二ル基を表わ し、 R 4は水素原子、 または C 1〜8アルキル基を表わし、 R 5および R 6はそ れぞれ独立して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わすか、 または R 5と R 6は隣接する炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく、 Xは 硫黄原子、 酸素原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表わし、 環 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ） で示される化合物、 その 塩またはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグ。
2 . 環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 4— (トリフノレ ォロメチル） フエ-ル基、 4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル基、 4— (トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1—ィル基、 2， 2—ジフルオロー 1，
3—ベンゾジォキソール一 5ーィル基、 4—フエニルピペリジン一 1 ル 基、 4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル基、 1， 3—ジヒドロ一 2 H—イソ インドーノレ一 2—イノレ基、 4— ( 4—クロ口フエ二ノレ） ピぺラジン一 1ーィ ル基、 または 3, 4—ジヒドロ一 1H—イソキノリン一 2—ィル基である請 求の範囲 1記載の化合物。
3. 環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 4— (トリフル ォロメチル） ピぺリジン一 1 fル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 3—ベン ゾジォキソール一 5—^ fル基、 または 3， 4—ジヒ ドロ一 1H—イソキノリ ンー 2—ィル基である請求の範囲 2記載の化合物。
4. (1) [3— (2— {5—メチノレー 2— [4— （トリフノレオロメチノレ） ピぺリジン一 1ーィノレ] —1， 3—チアゾーノレ一 4一イノレ} エトキシ） フエ ニル] 酢酸、 （2) [3— (2— {5—イソプロピル一 2— [4- (トリフ ノレオロメチノレ） フエニル] —1， 3—ォキサゾール— 4—ィル } ェトキシ) —4—メチルフエニル] 酢酸、 （3) [3— (2— {5—ェチル一2— [4 - (トリフルォロメチル) ピペリジン一 1—ィル] - 1， 3一チアゾールー 4ーィル } エトキシ） —4—メチルフエニル] 酢酸、 （4) [3— (2— {5 —イソプロピル一 2— [4一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル] _1， 3 —ォキサゾールー 4—ィル } エトキシ） 一 4—メチルフエニル] 酢酸、 （5) (3— { 2 - [2— (2, 2—ジフノレオロー 1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィル） 一5—イソプロピル一 1， 3—ォキサゾール一4一ィル] ェトキ シ} 一 4ーメチルフヱニル） 酢酸、 （6) [3— (2— { 5—ェチル一2— [4— (ト リフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] - 1 , 3—ォキサゾーノレ一 4— ィル } エトキシ） 一 4一メチルフエ二ル] 酢酸、 （7) (3— {2— [2— (2， 2—ジブノレオロー 1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） 一5—メ チノレ一 1, 3—ォキサゾールー 4—ィノレ] エ トキシ } —4—メチノレフエ二ノレ） 酢酸、 （8) [2—フルオロー 3— (2— {5—メチル一2— [4— (トリ フルォロメチル） ピぺリジン一 1—ィル] —1, 3—チアゾール _ 4ーィル } エトキシ） フエニル] 酢酸、 （9) (2—フルオロー 3— {2— [5—メチ ノレ一 2— (4—フエニルピペリジン一 1ーィノレ） 一 1， 3—チアゾーノレ一 4 —ィル] エトキシ } フヱニル） 酢酸、 （10) (3— {2— [5—メチルー 2— (4—フエニノレピペラジン一 1—ィノレ） 一1, 3—チアゾーノレ一 4—ィ ル ΐ エトキシ } フエニル） 酢酸、 （11) (3— {2— [2— (1， 3—ジ ヒ ドロ一 2 Η—イソインドーノレ一 2—ィノレ） 一5—メチノレ一 1, 3—チアゾ 一ルー 4—ィル] エトキシ } 一 2—フルオロフヱニル） 酢酸、 （12) [3 - (2— { 2 - [4— (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 5 —メチルー 1， 3—チアゾール一 4—ィル } ェトキシ） 一 2—フルオロフェ ニル] 酢酸、 または （13) (3— {2— [2— (3, 4—ジヒ ドロー 1H —イソキノリン一 2—ィル） 一 5—メチル一 1， 3—チアゾール一4—ィル] ェトキシ } 一 4一メチルフエニル） 酢酸である請求の範囲 1記載の化合物。
5. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはそ の溶媒和物、 またはそのプロドラッグを含有してなる医薬糸且成物。
6. PP A R介在性疾患の予防および または治療剤である請求の範囲 5 記載の医薬組成物。
7. P PARが P PARSである請求の範囲 6記載の医薬組成物。
8. PPAR δ介在性疾患が高脂血症または肥満症である請求の範囲 7記 載の医薬組成物。
9. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはそ の溶媒和物、 またはそのプロドラッグと、 ΜΤΡ阻害薬、 HMG— CoA還 元酵素阻害薬、 スクアレンシンセターゼ阻害薬、 フイブラート系薬剤、 AC AT阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 コレステロール吸収阻害薬、 胆 汁酸吸収阻害薬、回腸 N a +Z胆汁酸共輸送体阻害薬、 LDL受容体活性化薬、 LDL受容体発現増強薬、 滕リパーゼ阻害薬、 プロブコール製剤、 ニコチン 酸製剤、 およびコレステロールエステル転送蛋白阻害薬から選択される 1種 以上とを組み合わせてなる医薬。
10. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩または その溶媒和物、 またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする P PAR介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。
11. P PAR介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはその溶媒 和物、 またはそのプロドラッグの使用。
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