KR20100075539A

KR20100075539A - 옥사디아졸리딘디온 화합물

Info

Publication number: KR20100075539A
Application number: KR1020107008901A
Authority: KR
Inventors: 켄지 네고로; 후미요시 이와사키; 케이 오누키; 토시오 쿠로사키; 카즈유키 츠치야; 카즈유키 쿠라모토; 시게루 요시다; 타카토시 소가
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-10-24
Filing date: 2008-10-22
Publication date: 2010-07-02
Also published as: EP2216330A1; CA2703793A1; MX2010004503A; US20100267775A1; CN101835763A; AU2008314963A1; AR069041A1; JPWO2009054423A1; ZA201002605B; NZ584811A; TW200932219A; WO2009054423A1; SA08290669B1; EP2216330A4; RU2010120681A; IL205066A0

Abstract

[과제] 본 발명은 GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖는 의약, 특히 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결수단] 본 발명자들은 GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 대해서 검토하고, 옥사디아졸리딘디온환의 2위치에, 링커를 통하여 페닐기 등의 치환기와 결합하고 있는 벤질기 등의 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 옥사디아졸리딘디온 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 우수한 GPR40 아고니스트 활성을 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 옥사디아졸리딘디온 화합물은 우수한 인슐린 분비 촉진 작용, 혈당 상승 억제 작용을 가져, 인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

옥사디아졸리딘디온 화합물{OXADIAZOLIDINEDIONE COMPOUND}

본 발명은 의약, 특히 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 옥사디아졸리딘디온 화합물에 관한 것이다.

당뇨병은 만성적인 고혈당을 주 특징으로 하는 질환이고, 인슐린 작용의 절대적 또는 상대적인 부족에 의해 발증한다. 임상에 있어서는 그의 특징으로부터 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병)과 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병)으로 대별된다. 인슐린 비의존성 당뇨병에 있어서, 췌장 β세포로부터의 인슐린 분비 저하는 주요한 발병 원인의 하나이고, 특히 초기의 인슐린 분비 장해에 의한 식후 고혈당이 인정된다.

최근 들어, 대규모 임상 시험에 의해, 당뇨병성 합병증의 발증 및 진전 억제에는 식후 고혈당의 시정이 중요한 것으로 확인되었다. 또한, 식후 고혈당만의 시기에 동맥 경화가 발증하는 것, 식후 경도 고혈당의 지속이 심혈관 질환 등의 원인에 의한 사망율을 높이는 것이 보고되어 있다. 식후 고혈당은 예를 들면 경도라도 심혈관사의 독립된 위험인자인 것을 나타내고 있다. 이상과 같은 지견에 의해, 식후 고혈당에 대한 약물 치료의 필요성이 인식되게 되었다.

현재, 인슐린 분비 촉진제로서는 술포닐우레아요소(SU)제가 주류이지만, 저혈당을 일으키기 쉽고, 장기간 투여에 있어서는 췌장의 피폐에 의해 이차 무효를 야기하는 것이 알려져 있다. 또한, SU제는 식간의 혈당 컨트롤에는 유효하지만, 식후의 과혈당을 억제하는 것은 곤란하다.

GPR40은 지방산의 수용체로서 확인된 췌장의 β세포에 고발현되는 G 단백질 공액형 수용체이고, 지방산의 인슐린 분비 작용에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 1).

따라서, GPR40 수용체 아고니스트는 인슐린 분비 촉진 작용에 기초하여, 식후 고혈당의 시정이 기대되는 점에서, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 그의 경계형(내당능ㆍ공복시 혈당치 이상)의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

특허 문헌 1에서는 광범위한 화합물을 포함하는 화학식 A의 화합물이 GPR40 수용체 조절 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진약이나 당뇨병의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 보고되어 있다. 그러나, 옥사디아졸리딘디온 구조를 갖는 화합물의 구체적 개시는 없다.

[화학식 A]

(식 중, 환 P는 치환기를 가질 수도 있는 방향환을, 환 Q는

이외에 추가로 치환기를 가질 수도 있는 방향환을, X 및 Y는 스페이서를,

는 양이온을 방출할 수 있는 기를 나타냄)

특허 문헌 2에서는 화학식 B의 화합물이 GPR40 수용체 조절 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진약이나 당뇨병의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 B]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 3에서는 화학식 C의 화합물이 GPR40 수용체 조절 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진약이나 당뇨병의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 C]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 4에서는 화학식 D의 옥사디아졸리딘디온 화합물이 플러스 미노겐 활성화 저해 인자 (PAI)-1 저해 작용을 갖고, 혈전, 심방 세동, 심근 허혈, 당뇨병 등의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 D]

(식 중, X는

를 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 5에서는 화학식 E의 2개의 옥사디아졸리딘디온 구조를 갖는 화합물이 인슐린 감수성 증강 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 E]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 6에서는 화학식 F의 옥사졸리딘디온 화합물이 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 F]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 7에서는 화학식 G의 옥사디아졸리딘디온 화합물이 혈당 저하 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 G]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 8에서는 화학식 H의 화합물이 혈당 저하 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 H]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 9에서는 화학식 J의 옥사디아졸리딘디온 화합물이 혈당 저하 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 J]

(식 중의 X는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, 다른 기호는 해당 공보 참조)

특허 문헌 10에서는 화학식 K의 화합물이 고지혈증, 고혈당증, 비만 등에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 K]

(식 중의 A는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, 다른 기호는 해당 공보 참조)

비특허 문헌 2에서는 화학식 L의 옥사디아졸리딘디온 화합물이 혈당 저하 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 L]

(식 중, X는 O, S 또는 N을, Y는 C 또는 N을, n은 1 또는 2를 의미하고, 다른 기호는 해당 문헌 참조)

특허 문헌 11에서는 화학식 M의 화합물이 GPR40 수용체 조절 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진약이나 당뇨병의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 M]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

또한, 본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 12에서는 화학식 N의 화합물이 GPR40 수용체 조절 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진약이나 당뇨병의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 보고되어 있다.

[화학식 N]

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

[비특허문헌]

(비특허문헌 1) 「네이쳐(Nature)」, (영국), 2003년, 422권, p.173-176

(비특허문헌 2) 「유러피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ메디시널ㆍ케미스트리(European Journal of Medicinal Chemistry)」, (프랑스), 2001년, 36권, p.31-42

[특허문헌]

(특허문헌 1) 국제 공개 제2004/041266호 공보

(특허문헌 2) 국제 공개 제2005/063729호 공보

(특허문헌 3) 국제 공개 제2005/063725호 공보

(특허문헌 4) 국제 공개 제2005/030203호 공보

(특허문헌 5) 국제 공개 제94/25448호 공보

(특허문헌 6) 일본 특허 출원 공개 제2000-212174호 공보

(특허문헌 7) 국제 공개 제95/30664호 공보

(특허문헌 8) 국제 공개 제97/41097호 공보

(특허문헌 9) 미국 특허 제5480896호 공보

(특허문헌 10) 일본 특허 출원 공개 (평)7-2848호 공보

(특허문헌 11) 국제 공개 제2005/087710호 공보

(특허문헌 12) 국제 공개 제2007/123225호 공보

GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖는 의약, 특히 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.

본 발명자들은 GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 대해서 검토한 결과, 옥사디아졸리딘디온환의 2위치에, 링커를 통해 페닐기 등의 치환기와 결합하고 있는 벤질기 등의 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 옥사디아졸리딘디온 화합물이 우수한 GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖는 것을 지견하였다. 또한, 이들 옥사디아졸리딘디온 화합물이 우수한 인슐린 분비 촉진 작용을 갖고, 당부하 후의 혈당 상승을 강력히 억제하는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

[화학식 (I)]

(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타내고,

L¹ 및 L³은 동일하거나 또는 서로 상이하고, CH 또는 N을 나타내고,

L²는 O 또는 NH를 나타내고,

R¹은 -H 또는 C_1-6알킬을 나타내고,

R²는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 기를 나타내고,

[화학식 (II)]

[화학식 (III)]

L⁴는 CH 또는 N을 나타내고,

A 및 B는 동일하거나 또는 서로 상이하고, -O-(G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C₁ _-6알킬), G²군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 아미노, -H 또는 -R³을 나타내고(단, A와 B 중 적어도 한쪽은 -H 및 -R³ 이외의 기를 나타냄),

R³은 동일하거나 또는 서로 상이하고, -OH 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬, 할로겐 또는 -O-(C_1-6알킬)을 나타내고,

R⁴는 G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고,

n은 1 또는 2를 나타내고,

G¹군은 -NHCO₂R^Z, -NH₂, -NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -NHCO-(아릴), -NHSO₂R^Z, 1 내지 5개의 C_1-6알킬로 치환될 수도 있는 1,3-디옥솔란-4-일, -OH, -OCOR^Z, -OR^Z, -CO₂R^Z, -CO₂H, -CONHR^Z 및 -CON(R^Z)₂로 이루어지는 군을 나타내고,

G²군은 -CO₂R^Z 및 -R^Z로 이루어지는 군을 나타내고,

R^Z는 동일하거나 또는 서로 상이하고, -OH 및 -OCO-(C_1-6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬을 나타내고,

이하 동일)

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GPR40 수용체 아고니스트 또는 인슐린 분비 촉진제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 즉 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 분비 촉진 방법 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.

즉,

(1) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.

(2) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GPR40 아고니스트.

(3) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 인슐린 분비 촉진제.

(4) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.

(5) 인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

(6) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 분비 촉진 방법 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료 방법.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 그의 경계형(내당능ㆍ공복시 혈당치 이상)), 및 비만 등의 GPR40이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 의해, 이하가 제공된다.

[1] 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 (I)>

(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타내고,

L²는 O 또는 NH를 나타내고,

R¹은 -H 또는 C_1-6알킬을 나타내고,

R²는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 기를 나타내고,

<화학식 (II)>

<화학식 (III)>

L⁴는 CH 또는 N을 나타내고,

A 및 B는 동일하거나 또는 서로 상이하고, -O-(G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬), G²군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 아미노, -H 또는 -R³을 나타내고(단, A와 B 중 적어도 한쪽은 -H 및 -R³ 이외의 기를 나타냄),

n은 1 또는 2를 나타내고,

G²군은 -CO₂R^Z 및 -R^Z로 이루어지는 군을 나타내고,

R^Z는 동일하거나 또는 서로 상이하고, -OH 및 -OCO-(C_1-6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬을 나타냄)

[2] L³이 CH이고, R¹이 -H 또는 메틸이고, R²가 화학식 (II)의 기이고, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H 또는 -R³이고, R³이 동일하거나 또는 서로 상이하고, 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 메틸, 할로겐 또는 -O-메틸인 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[3] A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H, 메틸 또는 할로겐인 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[4] R³이 메틸인 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[5] R¹이 메틸인 [4]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[6] A 또는 B 중 어느 한쪽이 -H이고, n이 2인 [5]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[7] A 또는 B 중 어느 한쪽이 메틸 또는 할로겐이고, n이 1인 [5]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[8] A가 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)인 [6] 또는 [7]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[9] A가 -O-(1개 이상의 -OH로 치환된 C_1-6알킬)인 [8]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[10] L¹이 CH인 [9]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[11] L²가 O인 [10]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[12] L²가 NH인 [10]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[13] 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-[4-({[5'-플루오로-4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-[4-({3-[6-(2-히드록시에톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤질}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[5'-플루오로-4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-[4-({2,2',6'-트리메틸-4'-[3-(프로피오닐아미노)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-{4-[(4'-{3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]프로폭시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[3'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[4'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[4'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,2',3'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-({6-[(4'-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}메틸)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-({6-[(4'-{[(3S)-3-히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}메틸)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-{4-[(4'-{[(2R)-2-히드록시-3-메톡시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-[4-({3-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,4-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤질}옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-[(6-{[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-[4-({[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-{4-[(4'-{[(2S)-3-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-{[6-({[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온, 또는

2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]옥시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온인 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[14] 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온, 또는

2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온인 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[15] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.

[16] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GPR40 아고니스트.

[17] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 인슐린 분비 촉진제.

[18] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.

[19] 인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료약의 제조를 위한 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[20] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 분비 촉진 방법 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료 방법.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서 중에 있어서, 「C_1-6알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6의 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다.

「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.

「시클로알킬」이란, C_3-10의 포화탄화수소환기이고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸기 등이다. 별도의 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기이다.

「아릴」이란, C_6-14의 방향족 탄화수소환기이고, 예를 들면 페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸기 등이다. 별도의 양태로서는 페닐기이다.

본 명세서에 있어서 「치환될 수도 있다」란, 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미하고, 별도의 양태로서는 비치환, 또는 치환기를 1 내지 2개 갖고 있는 것을 의미한다. 「치환되어 있다」란, 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미하고, 별도의 양태로서는 치환기를 1 내지 2개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있다.

본 발명의 어느 양태를 이하에 나타내었다.

(1) (1-1) R¹이 -H 또는 메틸인 화합물. (1-2) 별도의 양태로서, R¹이 -H인 화합물. (1-3) 또 다른 양태로서, R¹이 메틸인 화합물.

(2) (2-1) R²가 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 기인 화합물. (2-2) 별도의 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기인 화합물.

(3) (3-1) R²가 화학식 (II)의 기이고, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H 또는 -R³인 화합물. (3-2) 별도의 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H, 메틸 또는 할로겐인 화합물. (3-3) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H이고, n이 2인 화합물. (3-4) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 메틸 또는 할로겐이고, n이 1인 화합물. (3-5) 또 다른 양태로서, A가 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, B가 -H, 메틸 또는 할로겐인 화합물. (3-6) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A가 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, B가 -H이고, n이 2인 화합물. (3-7) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A가 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, B가 메틸 또는 할로겐이고, n이 1인 화합물. (3-8) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A가 -O-(1개 이상의 -OH로 치환된 C_1-6알킬)이고, B가 -H, 메틸 또는 할로겐인 화합물. (3-9) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A가 -O-(1개 이상의 -OH로 치환된 C_1-6알킬)이고, B가 -H이고, n이 2인 화합물. (3-10) 또 다른 양태로서, R²가 화학식 (II)의 기이고, A가 -O-(1개 이상의 -OH로 치환된 C_1-6알킬)이고, B가 메틸 또는 할로겐이고, n이 1인 화합물.

(4) (4-1) R²가 화학식 (II)의 기이고, R³이 동일하거나 또는 서로 상이하고, 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 메틸, 할로겐 또는 -O-메틸인 화합물. (4-2) 별도의 양태로서는 R²가 화학식 (II)의 기이고, R³이 메틸인 화합물.

(5) (5-1) L¹이 CH 또는 N인 화합물. (5-2) 별도의 양태로서는 L¹이 CH인 화합물. (5-3) 또 다른 양태로서는 L¹이 N인 화합물.

(6) (6-1) L²가 O 또는 NH인 화합물. (6-2) 별도의 양태로서는 L²가 O인 화합물. (6-3) 또 다른 양태로서는 L²가 NH인 화합물.

(7) (7-1) L³이 CH 또는 N인 화합물. (7-2) 별도의 양태로서는 L³이 CH인 화합물. (7-3) 또 다른 양태로서는 L³이 N인 화합물.

(8) (8-1) R²가 화학식 (II)의 기이고, L⁴가 CH 또는 N인 화합물. (8-2) 별도의 양태로서는 R²가 화학식 (II)의 기이고, L⁴가 CH인 화합물. (8-3) 또 다른 양태로서는 R²가 화학식 (II)의 기이고, L⁴가 N인 화합물.

(9) 상기 (1) 내지 (8)에 기재된 각 기가 모순되지 않는 어느 둘 이상의 조합인 화합물.

본 발명에 포함되는 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.

2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온.

또한, 본 발명에 포함되는 화합물의 별도의 양태로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,

2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]옥시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하, 「화학식 (I)의 화합물」이라고 적는 경우가 있음)은 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 명세서 중, 이들 이성체의 일 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 부제(不齊) 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 (R)체, (S)체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다.

또한, 본 발명에는 화학식 (I)의 화합물의 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 화학식 (I)의 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, 「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 것에 한하여 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸로이신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형태의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지된 화합물도 포함한다.

(제조법)

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 그의 기본 골격, 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 대체하여 놓은 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용할 수 있다. 이러한 방법으로서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.

제조 방법 1: 환화 반응

(식 중, Lv는 이탈기를 의미하고, 이하 동일)

본 제조 방법은 화합물 (1)과 화합물 (2)를 이용한 환 구축 반응에 의해, 본 발명 화합물 (I)를 제조하는 방법이다. Lv의 이탈기로서는 클로로, 브로모 등의 할로겐, 메톡시, 에톡시 등의 알콕시기가 바람직하다.

반응은 화합물 (1)과 화합물 (2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

화합물 (1)이 히드록시아미노기 이외에 수산기를 갖는 경우에는 수산기가 카르바모일화되는 경우가 있다. 카르바모일기의 제거는 당업자가 탈카르바모일화에 통상 이용하는 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 또는 물 등의 용매 중, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨 등의 염기를 이용하여 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

제조 방법 2: 커플링 반응

(식 중, Lv¹ 및 Lv²는 어느 한쪽은 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를, 다른쪽은 -B(OH)₂, -B(OR⁰)₂ 또는 -Sn(C_1-6알킬)₃을 나타내고, R⁰은 C_1-6알킬, 또는 2개의 R⁰이 일체가 되어 C_2-6알킬렌을 의미하고, 이하 동일)

본 제조 방법은 화합물 (3)과 화합물 (4)의 커플링 반응에 의해, 본 발명 화합물 (I)를 제조하는 방법이다.

반응은 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 아세트산팔라듐 등의 팔라듐 착체를 촉매로서 이용하고, 에테르류, 알코올류, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류 또는 물 등의 용매 중, 또는 이들 혼합 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하, 화합물 (3)과 화합물 (4)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여 행할 수 있다. 또한, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 tert-부톡시드 등의 염기나 염화리튬, 브롬화리튬 등의 리튬염의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.

제조 방법 3: 환원적 아미노화

본 제조 방법은 화합물 (6)을 이용하여, 화합물 (5)를 환원적 아미노화함으로써, 본 발명 화합물 (I-a)를 제조하는 방법이다.

반응은 화합물 (5)와 화합물 (6)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 환원제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, -45 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에 용매로서는, 예를 들면 알코올류, 에테르류, 또는 이들 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는 중간체로서 반응계 내에 생성되는 이민체를 안정적으로 단리할 수 있는 경우에는 해당 이민체를 얻은 후, 별도 환원 반응을 행할 수도 있다.

〔문헌〕 A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년

일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)

제조 방법 4: 그 밖의 제조 방법

또한, 화학식 (I)의 몇개의 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명 화합물로부터 공지된 아미드화, 산화, 가수분해 등 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다. 예를 들면 이하의 반응을 적응시킬 수 있다.

4-1: 아미드화

아미드 화합물은 카르복실산 화합물과 아민 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다.

이 반응에서는 카르복실산 화합물과 아민 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들 혼합물을 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMA), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI) 또는 그의 염, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸)를 이용하는 것이 원활한 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.

또한, 카르복실산 화합물을 반응성 유도체로 변환시킨 후에 아민 화합물과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 아민 화합물의 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.

4-2: 산화

술피드 화합물의 S원자를 다양한 산화제로 산화함으로써, 술폭시드 화합물 또는 술폰 화합물을 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소수, 데스마틴(Dess-Martin) 시약 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오드옥솔-3(1H)-온) 등을 산화제로서 등량 내지 과잉량 이용하고, 할로겐화 탄화수소류, 아세트산, 물 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

4-3: 가수분해

에스테르기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써, 카르복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, DMF, DMA, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), DMSO, 피리딘, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 황산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산, 포름산, 아세트산 등의 유기산 등의 산 존재하; 또는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 암모니아 등의 염기 존재하, 냉각하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

(원료 화합물의 제조 방법)

본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.

원료 합성

원료 합성 1: O-알킬화

(식 중, Lv³은 -OH 또는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타내고, 이하 동일)

본 제조 방법은 화합물 (7)로 화합물 (8)을 O-알킬화하여, 화합물 (9)를 얻는 제조 방법이다.

Lv³이 -OH인 화합물 (7)을 이용하는 경우, 당업자가 통상 이용하는 광연(光延) 반응으로 행할 수 있다. 예를 들면, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등의 인 화합물과 아조디카르복실산디에틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등의 아조디카르보닐 화합물에 의해 조정되는 활성화제 또는 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등의 시약을 이용하여 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 방향족 탄화수소류 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

Lv³이 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기인 화합물 (7)의 경우, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하, 화합물 (7)과 화합물 (8)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 방향족 탄화수소류 등, DMF 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

원료 합성 2

제1 공정: 옥심화

본 공정은 화합물 (10)을 옥심화하여, 화합물 (11)을 얻는 공정이다.

옥심화는 당업자가 통상 이용하는 옥심화의 방법을 적용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (10)과 히드록실아민 또는 그의 염을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 알코올류, 아세트산, 피리딘, 물 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다. 화합물의 종류에 따라서는 아세트산나트륨, p-톨루엔술폰산 등을 가하면 반응의 진행에 유리한 경우가 있다.

제2 공정: 환원

본 공정은 화합물 (11)을 환원시켜, 화합물 (1)을 얻는 공정이다.

옥심의 환원 반응은 당업자가 통상 이용하는 옥심의 환원 방법을 적용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (11)과 보란-피리딘 착체, 시안화수소화붕소나트륨 등의 환원제를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여 에테르류, 알코올류, 방향족 탄화수소류 등, 아세트산 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 행할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형태의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 제조 반응에 의해 제조할 수도 있다.

단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.

각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머(diastereomer)염으로 유도되는 분별 결정화나, 키랄칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해, 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다. 또한, 특별히 언급이 없는 경우, 이하에 나타내는 시험예는 공지된 방법에 따라서 실시 가능하고, 시판되고 있는 시약이나 키트 등을 이용하는 경우에는 시판품의 지시서에 따라서 실시 가능하다.

시험 방법 1: GPR40 아고니스트 활성 측정

i) 인간 GPR40의 클로닝

이하에 나타내는 절차에 따라서, 인간 게놈의 DNA(Clontech사)를 템플릿으로서, PCR법에 의해 GPR40의 전장(全長) 배열을 취득하였다.

서열 번호 1로 표시되는 염기 서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 포워드 프라이머로서, 서열 번호 2로 표시되는 염기 서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드를 리버스 프라이머로서 이용하였다. 또한, 상기 포워드 프라이머 및 리버스 프라이머의 각각의 5' 말단에는 XbaI 인식 부위를 포함하는 염기 서열이 부가되어 있다. PCR은 Taq DNA 폴리머라아제(Ex Taq DNA polymerase; 메카라바이오사)를 이용하여 5％ DMSO 존재하에서, 94 ℃(15초간)/55 ℃(30초간)/72 ℃(1분간)를 포함하는 사이클을 30회 반복하였다. 그 결과, 약 0.9 kbp의 DNA 단편이 증폭되었다. 이 DNA 단편을 XbaI에서 소화시킨 후, 플라스미드 pEF-BOS-dhfr(Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990)의 XbaI 부위에 삽입함으로써, 플라스미드 pEF-BOS-dhfr-GPR40을 얻었다.

플라스미드 pEF-BOS-dhfr-GPR40에 있어서의 GPR40 유전자의 염기 서열은 DNA 서열 분석기(ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems사)를 이용하여 디데옥시 터미네이터법에 의해 결정하였다. GPR40 유전자의 염기 서열은 서열 번호 3으로 표시되는 염기 서열과 같았다. 서열 번호 3으로 표시되는 염기 서열은 903 염기의 오픈리딩 프레임(ORF)을 갖고 있고, 이 ORF에서 예측되는 아미노산 서열(300 아미노산)은 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 같았다.

ii) GPR40 안정 발현 세포의 취득

GPR40 단백질을 발현시키는 세포로서 CHO dhfr^-세포(디히드로 엽산 리덕타아제(dhfr) 유전자 결실의 CHO 세포)를 사용하였다. 또한, GPR40 단백질을 발현시키기 위한 발현 플라스미드로서, 상기 i)에서 얻어진 플라스미드 pEF-BOS-dhfr-GPR40을 이용하였다. 6웰 플레이트(아사히 테크노 글라스사)에, CHO dhfr^-세포를 80-90％ 콘플루엔트가 되도록, 10％ 소태아 혈청(FCS)을 포함하는 αMEM 배지 중에서 파종하여 밤새 배양 후, 1웰당 2 μg의 플라스미드 pEF-BOS-dhfr-GPR40을 트랜스펙션 시약(Lipofectamine 2000; Invitrogen사)을 이용하여 유전자 도입하였다. 유전자 도입으로부터 24시간 배양한 후, 세포를 희석하여 다시 파종하였다. 그 때, 10％ FCS를 포함하는 αMEM 배지로부터, 10％ FCS를 포함하지만, 핵산을 포함하지 않는 αMEM 배지로 변경하였다. 20일간 배양한 후, 형성된 세포의 콜로니를 개별로 회수하고 배양하여 GPR40을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 취득하였다. 그 중에서 내재성 리간드인 올레산, 리놀레산에 반응성이 높은 세포를 선택하였다.

iii) GPR40 아고니스트 활성 측정

세포내 칼슘 농도의 변동을 지표로 하여, FLIPR(등록 상표, 몰레큘러 디바이스사)로 측정하였다. 이하, 시험 방법에 대해서 나타낸다.

인간 GPR40을 발현시킨 CHO 세포주를 384 구멍 블랙 플레이트(벡톤ㆍ딕킨슨사)에 1 구멍당 6x10³개로 뿌려, CO₂인큐베이터로 밤새 배양하였다.

발광 색소는 칼슘(Calcium)-3 어세이키트(몰레큘러 디바이스사)를 사용하여, 1병에 대하여 HBSS-HEPES 버퍼(PH7.4, 1xHBSS, 20 mM HEPES, 인비트로젠사) 10 ml에 용해시켰다. 프로베네시드(시그마사) 35.68 mg을 1M NaOH 250 μl에서 용해 후, HBSS-HEPES 버퍼 250 μl를 가하여 조정하였다. 형광 색소 용액은 플레이트 1매당, HBSS-HEPES 버퍼 16 ml, 형광 색소 640 μl, 32 μl 프로베네시드를 혼합하여, 조정하였다. 플레이트의 배지를 제거하고, 형광 색소 용액을 1 구멍당 40 μl 분주 후, 실온에서 2시간 인큐베이트하였다. 피검 화합물은 DMSO에서 용해 후, HBSS-HEPES 버퍼로 희석하고, 10 μl를 플레이트에 분주에 의해 반응을 개시하여, 세포내 칼슘 농도의 변동을 FLIPR로 측정하였다. 측정 1분 후의 형광 강도 변화의 용량 반응 곡선에 의해, 피검 화합물의 EC₅₀치를 산출하였다.

그 결과, 본 발명 화합물은 GPR40 아고니스트 활성 작용을 나타내었다. 몇개의 본 발명 화합물에 대해서, EC₅₀치를 표 1에 나타내었다. Ex는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.

시험 방법 2: MIN6 세포를 이용한 인슐린 분비 촉진 작용

마우스 췌장 β 세포주인 MIN6 세포를 이용하여 피검 화합물의 인슐린 분비 촉진 작용을 검토하였다. 이하, 시험 방법을 나타내었다.

96 구멍 플레이트에 5x10⁴개/구멍(200 μl)이 되도록 MIN6 세포를 뿌렸다. 배지는 10％ FBS, 55 μM 2-머캅토에탄올, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM(25 mM 글루코오스)을 이용하였다. 2일 후에 배지를 아스피레이터로 제거하고, 37 ℃로 데운 2.8 mM 글루코오스를 포함하는 KRB-HEPES(116 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.2 mM MgSO₄, 0.25 mM CaCl₂, 25 mM NaHCO₃, 0.005％ FFA 프리 BSA, 24 mM HEPES(pH7.4)) 200 μl로 한번 세정하고, 재차, 동일한 완충액 200 μl를 넣고 1시간, 37 ℃에서 인큐베이트하였다. 상기 완충액을 아스피레이터로 제거하고, 재차, 완충액으로 세정(200 μl) 후, 2.8 mM 또는 22.4 mM 글루코오스를 포함하는 KRB-HEPES에 소정 농도의 피검 화합물을 첨가한 것을 각 구멍에 100 μl씩 가하고, 2시간 37 ℃에서 인큐베이트하였다. 상기 샘플을 분취하여 100배 희석하고, 인슐린 농도를 인슐린 RIA 키트(아마샴 RI사)를 이용하여 정량하였다.

그 결과, 본 발명 화합물의 몇개의 화합물은 본 시험에 있어서 120％ 이상의 인슐린 분비 촉진 작용을 나타내고, 본 발명 화합물이 우수한 해당 작용을 갖는 것이 확인되었다.

시험 방법 3: 정상 마우스 단회 경구 당부하 시험

정상 마우스를 이용하여 피검 화합물의 당부하 후의 혈당 상승 억제 작용에 대해서 검토하였다. 이하, 시험 방법을 나타낸다.

1주간 예비 사육한 웅성 ICR 마우스(6주령)를 밤새 절식하여, 피검 동물로서 이용하였다. 피검 화합물은 0.5％ 메틸셀룰로오스 현탁액으로 하고, 글루코오스(2 g/kg) 부하 30분 전에 경구 투여하였다. 또한, 몇개의 피검 화합물에 대해서는 전(前)채혈(0분 치)하고, 피검 화합물을 경구 투여했을 때의 글루코오스 부하 후, 5, 15, 30, 60, 120분의 혈당치를 측정하였다. 대조군은 0.5％ 메틸셀룰로오스 투여로 하였다. 평가는 이하의 방법으로 행하였다.

(평가 1) 피검 화합물을 10 mg/kg에서 경구 투여했을 때의 글루코오스 부하 30분시의 대조군에 대한 혈당 상승 억제율(％)을 산출하였다. 그 결과, 본 발명 화합물의 몇개의 화합물은 혈당 상승 억제 작용을 나타내고, 본 발명 화합물이 우수한 해당 작용을 갖는 것이 확인되었다. 결과를 표 2에 나타내었다. Ex는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.

(평가 2) 피검 화합물을 10, 3, 1, 0.3, 또는 0.1 mg/kg에서 경구 투여했을 때의 글루코오스 부하 30분시의 대조군에 대한 혈당 상승 억제율(％)을 산출하고, 혈당 상승 억제율이 20％ 이상을 나타낸 최소 투여량, 또는 대조군에 대하여 유의(Dunnet 다중 비교 검정)한 저하를 나타낸 최소 투여량을 최소 유효 용량(MED)으로 하였다. 결과를 표 3에 나타내었다. Ex는 실시예 화합물 번호를 나타낸다. 또한, 표 3 중, 「이하」라고 기재가 있는 MED에 대해서는 기재된 용량 미만에서는 시험을 실시하지 않은 것을 나타낸다.

(평가 3) 전채혈에서의 혈당치, 및 피검 화합물을 30, 10, 3, 1 또는 0.3 mg/kg에서 경구 투여했을 때의 글루코오스 부하 후, 5, 15, 30, 60, 120분의 혈당치로부터, 0 내지 120분의 혈당치의 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 산출하고, 대조군에 대하여 유의(Dunnet 다중 비교 검정)한 저하를 나타낸 용량 및 혈당 상승 억제율이 20％가 되는 용량(ED₂₀치)을 산출하였다. 그 결과, 비교 화합물(국제 공개 제2005/087710호 공보에 기재된 실시예 36의 화합물)은 30 mg/kg의 용량에서 유의한 혈당치의 저하를 나타내고, ED₂₀치는 17.8 mg/kg이었다. 한편, 본 발명 화합물 중에는 3 mg/kg 이하의 용량이라도 유의한 혈당치의 저하를 나타내고, ED₂₀치가 3 mg/kg 이하인 화합물이 있었다.

이상의 각 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 GPR40 아고니스트 작용을 갖는 점에서, 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 그의 경계형(내당능ㆍ공복시 혈당치 이상)) 등의 GPR40이 관여하는 질환의 예방ㆍ치료제로서 유용한 것은 분명하다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 해당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 약제용 부형제, 약제용 담체 등을 이용하고, 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 쪽의 형태일 수도 있다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁시켜 사용할 수도 있다.

외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 비즈 왁스(White Beeswax), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로마크로콜, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.

통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에, 또는 2 내지 4회에 나누어 투여한다. 정맥 투여하는 경우에는 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 3 mg/kg, 바람직하게는 약 0.0001 내지 0.3 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회에 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.

화학식 (I)의 화합물은 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제이거나 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.

병용할 수 있는 약제로서는 인슐린, GLP-1 수용체 아고니스트, SU제, DPP4 저해제, α-글리코시다아제 저해제, SGLT 저해제, 비구아니드제 및 인슐린 저항성 개선제를 들 수 있고, 구체적으로는 바이에타, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 아카르보스, 보글리보스, 메트포르민 및 피오글리타존 등의 약제를 들 수 있다.

<실시예>

이하, 실시예에 기초하여 화학식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 표시되는 구체적 실시예의 제조법으로만 한정되는 것이 아니고, 화학식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

또한, 실시예, 제조예 및 후술 표 중에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.

PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식(구조식 중에 HCl 또는 H₂SO₄가 있는 경우에는 그의 화합물이 각각 염산염 또는 황산염인 것을 의미함), Syn: 제조법(숫자만의 경우에는 동일하게 제조한 화합물의 실시예 번호를, 숫자 앞에 P가 있는 경우에는 동일하게 제조한 화합물의 제조예 번호를 각각 나타냄), Data: 물리 화학적 데이터(NMR1: DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR에서의 δ(ppm), NMR2: CDCl₃ 중의 ¹H NMR에서의 δ(ppm), NMR3: CD₃OD 중의 ¹H NMR에서의 δ(ppm), FAB+:FAB-MS[M+H]⁺, FAB-:FAB-MS[M-H]^-, ESI+:ESI-MS[M+H]⁺, ESI-:ESI-MS[M-H]^-, APCI+:APCI-MS[M+H]⁺, APCI-:APCI-MS[M-H]^-, EI:EI-MS[M]⁺, CI:CI-MS[M+H]⁺), Me:메틸, Et:에틸, Boc:tert-부톡시카르보닐, TBS:tert-부틸디메틸실릴, Ac:아세틸.

제조예 1

빙냉하 tert-부틸[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트(2.13 g), 트리에틸아민(5.3 ml) 및 DMSO(15 ml)의 혼합물에 삼산화황-피리딘 착체(3.02 g)의 DMSO(15 ml) 용액을 적하하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 제거 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸(5-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 2.00 g을 얻었다.

제조예 2

tert-부틸(5-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트(1.99 g), THF(20 ml) 및 메탄올(20 ml)의 혼합물에 히드록실아민 염산염(747 mg) 및 아세트산나트륨(955 mg)의 수용액(4 ml)을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산(50 ml) 및 시안화수소화붕소나트륨(4.90 g)을 가하여 실온에서 27시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름-메탄올(4:1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 얻어진 고체(0.79 g)에 THF(10 ml) 및 클로로카르보닐이소시아네이트(0.293 ml)를 가하고 실온에서 1.5시간 교반하여, 석출한 고체를 여과 분리하고, 감압하 가열 건조함으로써, tert-부틸{5-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 염산염 805 mg을 얻었다.

제조예 3

tert-부틸{5-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 염산염(773 mg)의 메탄올(5 ml) 용액에 4M 염화수소디옥산 용액(15 ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔사에 아세트산에틸을 가하여, 생성된 고체를 여과 분리 후, 감압하 가열 건조함으로써 2-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 염산염 712 mg을 얻었다.

제조예 4

3-브로모-2-메틸페놀(2.60 g), 이미다졸(1.23 g) 및 DMF(30 ml)의 혼합물에 실온에서 tert-부틸(디메틸)실릴클로라이드(2.70 g)를 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산(30 ml) 및 물(100 ml)을 가하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여, (3-브로모-2-메틸페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 3.86 g을 얻었다.

제조예 5

(3-브로모-2-메틸페녹시)(tert-부틸)디메틸실란(3.85 g)의 THF(40 ml) 용액에 -75 ℃에서 1.57M n-부틸리튬 헥산 용액(9.0 ml)을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 -75 ℃에서 붕산트리이소프로필(3.6 ml)의 THF(7 ml) 용액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 교반 후, 실온까지 3시간 걸쳐 승온하였다. 반응 혼합물에 메탄올(7 ml)을 가한 후, 반응 혼합물을 1M 염산(30 ml)에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸페닐)보론산 3.05 g을 얻었다.

제조예 6

질소 분위기하, 3-브로모-2-메틸벤조산메틸(53.00 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스-1,3,2-디옥사보롤란(88.10 g), 이염화비스트리페닐포스핀팔라듐(8.12 g), 트리페닐포스핀(6.07 g), 아세트산칼륨(68.10 g) 및 디옥산(530 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 29시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산메틸 54.00 g을 얻었다.

제조예 7

질소 분위기하, tert-부틸(3,5-디메톡시페녹시)디메틸실란(10.00 g)의 THF(80 ml) 용액에 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액(26 ml)을 -78 ℃에서 적하하여 가하였다. 반응액을 실온까지 승온하고, 동온에서 5시간 교반 후, 재차 -78 ℃까지 냉각하였다. 그 후, 반응액에 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(9.12 ml)의 THF(20 ml) 용액을 적하하여 가하고, 반응액을 실온까지 승온하여, 동온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 얼음-메탄올 욕에서 냉각하, 디에틸에테르(100 ml), 물(250 ml)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과로 건조제를 제거하여, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(6 ml)을 가하여, 빙냉 후, 고체를 여과 분리하고, 소량의 냉메탄올로 세정 후, 감압하 건조함으로써 tert-부틸[3,5-디메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]디메틸실란 6.67 g을 얻었다.

제조예 8

3-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(5.77 g)의 아세트산(50 ml) 용액에 10％ 팔라듐-활성탄(50％ 함수품, 4.42 g)을 가하고, 4 kg/㎠의 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과로 제거하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압하 농축함으로써, 3,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 6.26 g을 얻었다.

제조예 9

3,6-디메틸피리딘-2(1H)-온(7.23 g)의 아세트산(60 ml) 용액에 10 ℃ 부근에서 브롬(2.6 ml)의 아세트산(25 ml) 용액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하여, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액(100 ml)을 천천히 가하고, 그 후, 물(100 ml)을 가하여, 아세트산에서 pH6으로 조정하였다. 석출물을 여과 분리하고, 물로 세정 후, 감압하 60 ℃에서 건조함으로써, 5-브로모-3,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 6.91 g을 얻었다.

제조예 10

브로모-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(3.00 g), 아세트산 2-히드록시에틸(1.74 ml), 수소화나트륨(미네랄 오일 약 40％ 첨가, 642 mg) 및 DMF(30 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 메탄올(15 ml), THF(15 ml), 1M 수산화나트륨 수용액(15 ml)을 가하여, 실온에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(15 ml)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 2-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]에탄올 1.59 g을 얻었다.

제조예 11

질소 분위기하, 탄산나트륨(5.67 g), 물(28 ml), 4-브로모-3-메틸페놀(5.00 g), (3-포르밀페닐)보론산(4.40 g), 에탄올(20 ml) 및 톨루엔(40 ml)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.54 g)을 가하고, 80 ℃에서 13시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 반응 혼합물에 활성탄(0.5 g)을 가하고, 5분간 교반 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 얻어진 여액을 분액하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘과 활성탄(0.5 g)을 가하였다. 여과로 건조제와 활성탄을 제거하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-카르발데히드 4.42 g을 얻었다.

제조예 12

질소 분위기하, tert-부틸[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]디메틸실란(9.49 g), 3-브로모-2-메틸벤조산메틸(5 g), 아세트산팔라듐(II)(245 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(896 mg), 인산삼칼륨(9.27 g), 톨루엔(100 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 17시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-카르복실산메틸 8.40 g을 얻었다.

제조예 13

3-(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤조산메틸(4.00 g)의 tert-부탄올(40 ml) 용액에 이탄산디-tert-부틸(4.84 g)을 가하고 95 ℃에서 13시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 3-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,4-디메틸피리딘-3-일}-2-메틸벤조산메틸 3.24 g을 얻었다.

제조예 14

4'-메톡시-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-카르복실산메틸(2.70 g)의 디클로로메탄(15 ml) 용액에 빙냉하, 염화알루미늄(3.80 g)을 가하고, 실온까지 승온하였다. 반응 혼합물에 실온에서 도데칸-1-티올(4.6 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어, 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4'-히드록시-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-카르복실산메틸 2.30 g을 얻었다.

제조예 15

질소 분위기하, 빙냉하에서 THF(40 ml)에 수소화알루미늄리튬(700 mg)을 가하고, 이어서 4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-카르복실산메틸(4.67 g)의 THF(20 ml) 용액을 적하하여 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하 2시간 교반 후, 아세트산에틸(0.4 ml), 포화염화암모늄 수용액(10 ml)을 적하하여 천천히 가하고, 동온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸-메탄올-트리에틸아민(87:10:3)의 혼합 용액(100 ml)을 가하고, 0.5시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하여, 불용물을 제거하였다. 얻어진 여액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액(100 ml)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과로 건조제를 제거하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, (4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-일)메탄올 3.74 g을 얻었다.

제조예 16

(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-일)메탄올(3.58 g)의 클로로포름(70 ml) 용액에 이산화망간(4.55 g)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 승온하고, 동온에서 11시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 클로로포름으로 세정하였다. 여액을 감압하 농축함으로써, 4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-카르발데히드 3.39 g을 얻었다.

제조예 17

3-[6-(2-히드록시에톡시)-2,4-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤즈알데히드(1.67 g)의 피리딘(7 ml) 용액에 무수 아세트산(1.0 ml)을 적하하여 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올(2 ml)을 가하여, 10분간 교반 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 물을 가하여 분액 후, 수층을 재차 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여, 10％ 시트르산 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과로 건조제를 제거하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 아세트산 2-{[5-(3-포르밀-2-메틸페닐)-4,6-디메틸피리딘-2-일]옥시}에틸 1.48 g을 얻었다.

제조예 18

2,2'-{[3'-(히드록시메틸)-2',6-디메틸비페닐-3,4-디일]비스(옥시)디에탄올(0.95 g), 이산화망간(1.25 g) 및 THF(20 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 이산화망간(1.25 g)을 가하고, 60 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 이산화망간(2.50 g)을 가하고, 60 ℃에서 4일간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 4',5'-비스(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-카르발데히드를 42 mg 얻었다. 얻어진 4',5'-비스(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-카르발데히드(74 mg) 및 피리딘(1.5 ml)의 혼합물에 실온에서 무수 아세트산(0.085 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올(0.5 ml)을 가하여, 10분간 교반 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (3'-포르밀-2',6-디메틸비페닐-3,4-디일)비스(옥시에탄-2,1-디일)디아세테이트 78 mg을 얻었다.

제조예 19

2,2',6'-트리메틸-4'-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]비페닐-3-카르발데히드(1.00 g)를 THF(60 ml) 및 물(100 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 4-메틸모르폴린 4-옥사이드 및 2.5 중량％ 사산화오스뮴tert-부탄올 용액(3.1 ml)을 순차 가하였다. 동온에서 30분 교반한 후, 실온으로 승온하여 12시간 교반하였다. 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가하여 1시간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 4'-(2,3-디히드록시-2-메틸프로폭시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-카르발데히드 1.22 g을 얻었다.

제조예 20

4'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2'-메틸비페닐-3-카르발데히드(2.60 g), 피리딘(1.5 ml), N,N-디메틸피리딘-4-아민(1.07 g) 및 클로로포름(25 ml)의 혼합 용액에 빙냉하 무수 아세트산(1.65 ml)을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 동온에서 11시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액(100 ml)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과로 건조제를 제거하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 아세트산 3-[(3'-포르밀-2-메틸비페닐-4-일)옥시]-1,1-디메틸프로필 1.57 g을 얻었다.

제조예 21

3-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,4-디메틸피리딘-3-일}-2-메틸벤조산메틸(3.20 g)의 THF(48 ml) 용액에 빙냉하, 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(22 ml)을 적하에 의해 가하였다. 동온에서 40분 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 재차 빙냉하, 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(11 ml)을 적하에 의해 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 포화타르타르산칼륨나트륨 수용액을 가하여 10분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, tert-부틸{5-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-4,6-디메틸피리딘-2-일}카르바메이트 2.87 g을 얻었다.

제조예 22

질소 분위기하, 빙냉하에서 THF(50 ml)에 수소화알루미늄리튬(1.00 g)을 가하고, 이어서 3-[6-(2-아세톡시에톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤조산메틸(4.64 g)의 THF(40 ml) 용액을 적하하여 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 동온에서 2시간 교반 후, 물(3.0 ml)을 적하하여 천천히 가하고, 그 후 THF(100 ml)를 가하여 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 황산나트륨을 가하여 건조 후, 셀라이트 여과하여 THF로 세정하였다. 얻어진 여액을 감압하 농축함으로써, 2-({5-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-3,6-디메틸피리딘-2-일}옥시)에탄올의 조 정제물을 3.84 g 얻었다. 얻어진 2-({5-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-3,6-디메틸피리딘-2-일}옥시)에탄올의 조 정제물(3.84 g)의 클로로포름(75 ml) 용액에 이산화망간(5.65 g)을 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 승온하여, 동온에서 17시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하여, 클로로포름으로 세정하였다. 여액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-[6-(2-히드록시에톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤즈알데히드 3.38 g을 얻었다.

제조예 23

-76 ℃로 냉각한 메틸2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸페닐)이소니코틴산(4.1 g)의 톨루엔(41 ml) 용액에 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(27.5 ml)을 -70 ℃ 이하에서 적하하고, -75 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(10 ml), 포화타르타르산칼륨나트륨 수용액(30 ml)을 가하여, 실온까지 승온한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 여과 분별하여, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸페닐)이소니코틴알데히드 3.09 g을 얻었다.

제조예 24

빙냉하, 2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸페닐)이소니코틴알데히드(3.09 g)의 에탄올(31 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(428 mg)을 가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, [2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸페닐)피리딘-4-일]메탄올 2.57 g을 얻었다.

제조예 25

4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-카르발데히드(3.39 g)의 THF(35 ml) 용액에 빙냉하 1.0M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(11.0 ml)을 적하하여 가하여, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 ml)로 희석하여, 포화염화암모늄 수용액(50 ml)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과로 건조제를 제거하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 4'-히드록시-2,2'-디메틸비페닐-3-카르발데히드 2.23 g을 얻었다.

제조예 26

빙냉하 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(13.40 g), 트리에틸아민(11.15 ml), 아세트산에틸(134 ml)의 혼합물에 메실클로라이드(5.67 ml)를 적하하고, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 유상물에 4-히드록시벤즈알데히드(9.77 g), 탄산세슘(26.10 g), DMF(134 ml)를 가하고 50 ℃에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 1M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세정, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체에 헥산을 가하여, 고체를 여과 분리하고, 감압하 가열 건조하여, 4-[(3-브로모-2-메틸벤질)옥시]벤즈알데히드를 8.14 g 얻었다. 또한 여액으로부터 감압하 용매를 증류 제거하고, 감압하 가열 건조하여, 4-[(3-브로모-2-메틸벤질)옥시]벤즈알데히드 4.37 g을 얻었다.

제조예 27

빙냉한 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(6.09 g)의 DMF(51 ml) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 약 40％ 첨가, 1.21 g)을 가하고, 동온에서 25분간 교반한 후, 6-클로로니코티노니트릴(3.50 g)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 6-[(3-브로모-2-메틸벤질)옥시]니코티노니트릴 7.66 g을 얻었다.

제조예 28

-75 ℃로 냉각한 6-[(3-브로모-2-메틸벤질)옥시]니코티노니트릴(8.90 g)의 디클로로메탄(50 ml) 용액에 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄 톨루엔 용액(44 ml)을 -70 ℃ 이하로 적하하고, -73 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(10 ml), 포화타르타르산칼륨나트륨 수용액(40 ml)을 가하여, 실온까지 승온하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 여과 분별하여, 여액을 물로 세정한 후 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 6-[(3-브로모-2-메틸벤질)옥시]니코틴알데히드 9.01 g을 얻었다.

제조예 29

질소 분위기하, (4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메탄올(51.50 g), 4-히드록시벤즈알데히드(21.17 g)의 THF(500 ml) 용액에 빙냉하, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(47.40 g)을 가하고, 이어서 트리부틸포스핀(47 ml)을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하여, THF로 세정 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-[(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드 59.68 g을 얻었다.

제조예 30

4-[(4'-히드록시-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드(7.00 g), tert-부틸(3-브로모프로필)카르바메이트(5.77 g), 탄산세슘(7.90 g) 및 DMF(70 ml)의 현탁액을 60 ℃에서 13시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, tert-부틸[3-({3'-[(4-포르밀페녹시)메틸]-2,2',6-트리메틸비페닐-4-일}옥시)프로필]카르바메이트 9.20 g을 얻었다.

제조예 31

4-[(4'-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드(1.23 g)의 THF(12.3 ml) 용액에 1M 염산(5 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 4-[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드 770 mg을 얻었다.

제조예 32

4-[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드(770 mg) 및 트리에틸아민(0.38 ml)의 디클로로메탄(4.0 ml) 용액에 빙냉하, tert-부틸(디메틸)실릴클로라이드(414 mg)의 디클로로메탄(1.6 ml) 용액을 가하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 물 및 클로로포름을 가하여 분액 후, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드 350 mg을 얻었다.

제조예 33

4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드(350 mg) 및 요오드화메틸(0.4 ml)의 아세토니트릴(3.5 ml) 용액에 산화은(I)(227 mg)을 가하고, 60 ℃에서 13시간 교반하였다. 고체를 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메톡시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드 132 mg을 얻었다.

제조예 34

질소 분위기하, 아세트산 2-{[5-(3-포르밀-2-메틸페닐)-4,6-디메틸피리딘-2-일]옥시}에틸(856 mg)의 에탄올(17 ml) 용액에 빙냉하 수소화붕소나트륨(150 mg)을 가하고, 동온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 시트르산 수용액(20 ml)을 천천히 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과로 건조제를 제거하고, 여액을 감압하 농축함으로써, 아세트산 2-({5-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-4,6-디메틸피리딘-2-일}옥시)에틸의 조 정제물을 934 mg 얻었다. 얻어진 아세트산 2-({5-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-4,6-디메틸피리딘-2-일}옥시)에틸의 조 정제물(934 mg) 및 4-히드록시벤즈알데히드(383 mg)의 THF(7 ml) 용액에 트리부틸포스핀(0.85 ml), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(860 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 11시간 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, THF로 세정 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 아세트산 2-[(5-{3-[(4-포르밀페녹시)메틸]-2-메틸페닐}-4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]에틸 599 mg을 얻었다.

제조예 35

아세트산 2-({5-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2-일}옥시)에틸(750 mg), 4-히드록시벤즈알데히드(365 mg) 및 트리부틸포스핀(0.80 ml)의 THF(7.5 ml) 용액을 빙냉하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(816 mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 아세트산에틸로 세정 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 에탄올(3 ml) 및 THF(6 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(3 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 4-({3-[6-(2-히드록시에톡시)-2-메틸피리딘-3-일]벤질}옥시)벤즈알데히드 850 mg을 얻었다.

제조예 36

아세트산 2-{[5-플루오로-3'-(히드록시메틸)-2,2'-디메틸비페닐-4-일]옥시}에틸(1.00 g), 4-히드록시벤즈알데히드(0.45 g), 트리부틸포스핀(0.98 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 빙냉하, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.00 g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 불용물을 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 얻어진 고체(1.20 g), THF(10 ml) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물에 실온에서 1M 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔사를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔사를 감압하 건조하여, 고체(0.99 g)를 얻었다. 얻어진 고체(0.99 g), 피리딘(3 ml)의 혼합물에 실온에서 무수 아세트산(0.48 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올(5 ml)을 가하여, 10분간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 아세트산 2-({5-플루오로-3'-[(4-포르밀페녹시)메틸]-2,2'-디메틸비페닐-4-일}옥시)에틸 1.00 g을 얻었다.

제조예 37

질소 분위기하, 5-브로모-6-메틸피리딘-2-온(2.00 g)의 DMF(20 ml) 현탁액에 빙냉하 수소화나트륨(미네랄 오일 약 40％ 첨가, 468 mg)을 가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온 후, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 4-메틸벤젠술폰산 3-히드록시-3-메틸부틸(3.02 g)을 가하고, 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액 및 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-메틸부탄-2-올 2.13 g을 얻었다.

상기 제조예 1 내지 37의 방법과 동일하게 하고, 제조예 화합물 38 내지 235를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 4 내지 30에 제조예 화합물의 제조법, 구조 및 물리 화학적 데이터를 나타내었다.

실시예 1

tert-부틸[3-({3'-[(4-포르밀페녹시)메틸]-2,2',6-트리메틸비페닐-4-}옥시)프로필]카르바메이트(9.10 g)의 에탄올(91 ml) 용액에 히드록실아민염산염(1.50 g) 및 2.8M 아세트산나트륨 수용액(8.4 ml)을 순차 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 잔사에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산(91 ml)에 용해하고, 시안화수소화붕소나트륨(2.84 g)을 가하여 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름을 가한 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하고, 분액 조작을 행하였다. 수층을 클로로포름-2-프로판올(10:1)로 추출하여, 얻어진 유기층을 합하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(136 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 클로로카르보닐이소시아네이트(1.53 ml)를 적하에 의해 가하여, 동온에서 30분 교반한 후, 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 (3-{[3'-({4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시}메틸)-2,2',6-트리메틸비페닐-4-일]옥시}프로필)카르바메이트 7.20 g을 얻었다.

실시예 2

tert-부틸(3-{[3'-({4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시}메틸)-2,2',6-트리메틸비페닐-4-일]옥시}프로필)카르바메이트(7.20 g)의 아세트산에틸(3.6 ml) 용액에 빙냉하 4M 염화수소디옥산 용액(6.1 ml)을 적하에 의해 가하여 1시간 교반한 후, 실온으로 승온하여 4시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 석출한 고체를 여과 분리하고, 감압하 가열 건조함으로써 2-(4-{[4'-(3-아미노프로폭시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 염산염 5.83 g을 얻었다.

실시예 3

2-(4-{[4'-(3-아미노프로폭시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 염산염(500 mg), 아세트산(0.082 ml), EDCI 염산염(273 mg) 및 3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리딘-3-올(194 mg)의 DMF(7.5 ml) 현탁액에 트리에틸아민(0.27 ml)을 빙냉하 적하에 의해 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. N,N-디메틸프로판-1,3-디아민(0.18 ml)을 가하여 10분간 교반한 후, 1M 염산을 가하고 클로로포름-2-프로판올(10:1)을 가하여, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 거품상물을 424 mg 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(5 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.79 ml)을 가하여 1시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)로 정제하여, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물에 디에틸에테르를 가하여 분쇄한 후, 여과 분리함으로써 나트륨 2-(4-{[4'-(3-아세트아미드프로폭시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-3,5-디옥소-1,2,4-옥사졸리딘-4-이드 299 mg을 얻었다.

실시예 4

2-(4-{[4'-(3-아미노프로폭시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 염산염(800 mg)의 피리딘(8 ml) 용액에 메탄술폰산 무수물(0.8 ml)을 적하에 의해 가하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 1M 염산 및 클로로포름-2-프로판올(10:1)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하여, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 거품상물을 318 mg 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(8 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.56 ml)을 가하여 1시간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 디에틸에테르를 가하여 분쇄한 후, 여과 분리함으로써 나트륨 3,5-디옥소-2-{4-[(2,2',6'-트리메틸-4'-{3-[메탄술포닐)아미노]프로폭시}비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 198 mg을 얻었다.

실시예 5

아세트산 2-[(3-{[3'-({4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시}메틸)-2,2',6-트리메틸비페닐-4-일]옥시}프로필)아미노]-2-옥소에틸(375 mg)의 THF(3.75 ml) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(1.5 ml)을 가하여 2시간 교반하였다. 1M 염산을 가하고, pH를 약 5로한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하여 클로로포름-이소프로판올(10:1)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하여, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 거품상물을 278 mg 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(3.75 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.61 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)로 정제하여, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물에 디에틸에테르를 가하여 분쇄하고, 여과 분리함으로써 나트륨2-[4-({4'-[3-(글리코로일아미노)프로폭시]-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일}메톡시)벤질]-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 220 mg을 얻었다.

실시예 6

4-[(4'-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드(997 mg)의 에탄올(10 ml) 용액에, 히드록실아민염산염(180 mg) 및 2.8M 아세트산나트륨 수용액(1 ml)을 순차 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물에 아세트산(5 ml) 및 시안화수소화붕소나트륨(408 mg)을 가하여 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름을 가하여 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하고 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(15 ml)에 용해하고, 에톡시카르보닐이소시아네이트(0.23 ml)를 빙냉하에서 적하에 의해 가하였다. 동온에서 1시간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.2 ml)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 5％ 시트르산 수용액을 가하여 pH를 약 5로한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하여, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-디메틸1-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 700 mg을 얻었다.

실시예 7

2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-디메틸1-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(700 mg)의 THF(7 ml) 용액에 1M 염산(1.3 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 50 ℃에서 14시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 거품상물을 325 mg 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(7 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.64 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)로 정제를 행하여 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물에 디에틸에테르를 가하여 분쇄하고, 여과 분리함으로써 나트륨 2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 258 mg을 얻었다.

실시예 8

{[3'-({4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시}메틸)-2,2',6-트리메틸비페닐-4-일]옥시}아세트산에틸의 에탄올(18 ml) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(7 ml)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1M 염산을 가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, {[3'-({4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시}메틸)-2,2',6-트리메틸비페닐-4-일]옥시}아세트산 1.69 g을 얻었다.

실시예 9

아세트산 (1S)-2-({3'-[(4-포르밀페녹시)메틸]-2,2'-디메틸비페닐-4-일}옥시)-1-메틸에틸을 에탄올(5 ml) 및 THF(5 ml)에 용해하고, 히드록실아민염산염(104 mg) 및 아세트산나트륨(142 mg)의 수용액(1.5 ml)을 가하여, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 시럽상 물질을 얻었다. 얻어진 시럽상 물질을 메탄올(4 ml) 및 THF(4 ml)에 용해하고, 시안화수소화붕소나트륨(218 mg)을 가하여 빙냉하고, 4M 염화수소디옥산 용액(1.7 ml)을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 5.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1M 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 시럽상 물질을 얻었다. 얻어진 시럽상 물질의 THF(5 ml) 용액을 빙냉하고, 에톡시카르보닐이소시아네이트(0.13 ml)를 가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(2.5 ml)을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 시럽상 물질(250 mg)을 얻었다. 얻어진 시럽상 물질(250 mg)을 THF(5 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.53 ml)을 가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 분리 후, 감압하 가열 건조하여, 나트륨 2-{4-[(4'-{[(2S)-2-히드록시프로필]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 225 mg을 얻었다.

실시예 10

아세트산 3-[(3'-포르밀-2-메틸비페닐-4-일)옥시]-1,1-디메틸프로필(500 mg), 2-(4-아미노벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(320 mg) 및 아세트산(6 ml)의 혼합물을 실온에서 12.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(623 mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 거품상물을 700 mg 얻었다. 얻어진 거품상물(700 mg)을 에탄올(3.5 ml) 및 THF(3.5 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(2.7 ml)을 가하여, 반응 혼합물을 50 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(1.3 ml)을 가하고, 50 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 1M 염산을 가하여 약산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 엿(飴)상물을 170 mg 얻었다. 얻어진 엿상물(170 mg)을 THF(5 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.35 ml)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 분리 후, 감압하 가열 건조하여, 나트륨2-[4-({[4'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2'-메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 140 mg을 얻었다.

실시예 11

아세트산 2-[(3'-포르밀-2,2'-디메틸비페닐-4-일)옥시]에틸(600 mg), 2-(4-아미노벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(478 mg) 및 아세트산(7.5 ml)의 혼합물을 실온에서 20.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(814 mg)을 가하고, 실온에서 40.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물을 메탄올(6 ml)에 용해하고, 나트륨메톡시드(415 mg)를 가하여, 50 ℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 10％ 시트르산 수용액을 가하여, 클로로포름-2-프로판올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 거품상물을 570 mg 얻었다. 얻어진 거품상물(570 mg)을 THF(10 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(1.2 ml)을 가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 분리 후, 감압하 가열 건조하여, 나트륨2-[4-({[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 550 mg을 얻었다.

실시예 12

4'-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2,2'-디메틸비페닐-3-카르발데히드(491 mg), 2-(4-아미노벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(359 mg) 및 아세트산(6.5 ml)의 혼합물을 실온에서 20.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(611 mg)을 가하고, 실온에서 40.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물을 THF(10 ml)에 용해하고, 1M 염산(10 ml)을 가하여, 반응 혼합물을 50 ℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 약산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 거품상물을 370 mg 얻었다. 얻어진 거품상물(370 mg)을 THF(10 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.75 ml)을 가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 분리 후, 감압하 가열 건조하여 나트륨 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2'-디메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 250 mg을 얻었다.

실시예 13

4-({3-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸벤질}옥시)벤즈알데히드(1.15 g)의 에탄올(20 ml) 용액에 히드록실아민 염산염(600 mg) 및 2.8M 아세트산나트륨 수용액(4 ml)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물(50 ml)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 시럽상 물질을 1.16 g 얻었다. 얻어진 시럽상 물질(1.16 g)의 에탄올(10 ml) 및 THF(10 ml) 용액에 시안화수소화붕소나트륨(712 mg)을 가하고, 그 후 빙냉하 4M 염화수소디옥산 용액(5.7 ml)을 적하하여 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하여, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 시안화수소화붕소나트륨(300 mg)을 가하고, 그 후 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, 5M 수산화나트륨 수용액(8 ml), 물(30 ml)을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 시럽상 물질을 1.56 g 얻었다. 얻어진 시럽상 물질(1.56 g)의 THF(14 ml) 용액에 빙냉하, 에톡시카르보닐이소시아네이트(0.30 ml)를 적하하여 가하고, 빙냉하 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, 1M 수산화나트륨 수용액(4.0 ml) 및 에탄올(4 ml)을 가하여 실온까지 승온 후, 동온에서 18시간 정치하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(50 ml)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 얻어진 시럽상 물질(1.43 g)을 메탄올(4 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(2.83 ml)을 가하여, 그대로 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제하고, 거품상물을 433 mg 얻었다. 얻어진 거품상물(400 mg)의 메탄올(30 ml) 용액에 나트륨메톡시드(890 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 승온하여, 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, 1M 염산(30 ml) 및 물(100 ml)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(2 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.65 ml)을 가하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제하여, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물에 디에틸에테르(20 ml)를 가하여 분말 고체화하였다. 고체를 여과 분리하여, 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 60 ℃에서 건조함으로써, 나트륨2-[4-({3-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸벤질}옥시)벤질]-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 224 mg을 얻었다.

실시예 14

3-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,4-디메틸피리딘-3-일]벤즈알데히드(300 mg), 2-(4-아미노벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(238 mg)의 아세트산(5 ml) 용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(406 mg)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 유상물(400 mg)을 얻었다. 유상물의 메탄올(5.8 ml) 용액에 실온에서 1M 수산화나트륨 수용액(0.75 ml)을 가하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 분말화하고, 분말을 여과 분리하여, 감압하 가열 건조하고, 나트륨 2-[4-({3-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,4-디메틸피리딘-3-일]벤질}아미노)벤질]-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 373 mg을 얻었다.

실시예 15

아세트산(1S)-3-[(5-{3-[(4-포르밀페녹시)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2-일)옥시]-1-메틸프로필의 에탄올(4 ml) 및 THF(4 ml) 용액에 히드록실아민 염산염(71 mg) 및 아세트산나트륨(97 mg)의 수용액(1 ml)을 가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여 시럽상 물질을 얻었다. 얻어진 시럽상 물질을 메탄올(3 ml) 및 THF(3 ml)에 용해하고, 시안화수소화붕소나트륨(149 mg)을 가하여 빙냉하고, 4M 염화수소디옥산 용액(1.2 ml)을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 약산성으로 한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 약염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 시럽상 물질을 얻었다. 얻어진 시럽상 물질의 THF(10 ml) 용액을 얼음-메탄올 욕에서 냉각하고, 에톡시카르보닐이소시아네이트(0.081 ml)를 가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(0.30 ml)을 가하고, 실온까지 승온하여 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하여 약산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 시럽상 물질을 얻었다. 얻어진 시럽상 물질의 메탄올(3 ml) 용액에 나트륨메톡시드(40 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨메톡시드(60 mg)를 가하고, 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 10％ 시트르산 수용액(10 ml)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(4 ml)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.30 ml)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제하여, 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물에 디에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 분리 후, 감압하 가열 건조하여, 나트륨 2-(4-{[3-(6-{[(3S)-3-히드록시부틸]옥시}-2-메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]옥시}벤질)-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 50 mg을 얻었다.

실시예 16

4-[(2'-클로로-4'-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2-메틸비페닐-3-일)메톡시]벤즈알데히드(1.22 g), 에탄올(5 ml), 메탄올(5 ml) 및 THF(5 ml)의 혼합물에 히드록실아민염산염(218 mg), 아세트산나트륨(279 mg)의 수용액(3 ml)을 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 유상물에 시안화수소화붕소나트륨(775 mg), 아세트산(10 ml)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 얻어진 거품상물 650 mg에 THF(10 ml)를 가하고 빙냉하여, 에톡시카르보닐이소시아네이트(0.2 ml)를 적하하고 잠시 빙냉하 교반한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(2.6 ml)을 가하여, 실온에서 25시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여, 디에틸에테르로 세정 후, 수층에 1M 염산을 가하여 약산성(pH5)으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여 얻어진 거품상물 588 mg에 1M 염산(2.6 ml), THF(5 ml), 메탄올(1 ml)을 가하고 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여 얻어진 유상물 218 mg에 1M 수산화나트륨 수용액(0.425 ml), 메탄올(3 ml), THF(3 ml)를 가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)에 의해 정제하여, 나트륨 2-{4-[(2'-클로로-4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2-메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-이드 148 mg을 얻었다.

실시예 17

tert-부틸{5-[3-({4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사졸리딘-2-일)메틸]페녹시}메틸)-2-메틸페닐]-4,6-디메틸피리딘-2-일}카르바메이트 염산염(2.19 g)을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 4M 염화수소디옥산 용액(4.8 ml)을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 8로 하였다. 석출한 고체를 여과 분리하여, 감압하 건조하고 디에틸에테르로 세정함으로써, 2-(4-{[3-(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]옥시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 1.39 g을 얻었다.

실시예 18

2-(4-{[3-(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]옥시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(1.00 g)의 아세트산(30 ml) 용액에 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드(0.53 ml)를 가하고 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.98 g)을 가하여 6시간 교반한 후, 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 THF(10 ml)에 용해하고, 5M 염산(2 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 7로 한 후, 클로로포름-2-프로판올(10:1)로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 거품상물을 얻었다. 얻어진 거품상물을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 얼음-메탄올 욕에서 냉각하, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 10분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)로 정제하여, 거품상물을 366 mg 얻었다. 얻어진 거품상물의 톨루엔(5 ml) 용액에 헥산-2,5-디온(0.27 ml) 및 아세트산(0.027 ml)을 가하여, 딘 스타크 장치를 이용하여 14시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고 pH를 약 7로 하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 거품상물(17 mg)을 얻었다. 얻어진 거품상물에 THF(0.2 ml) 및 1M 염산(0.036 ml)을 가하여 10분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 2-{4-[(3-{6-[(2-히드록시에틸)아미노]-2,4-디메틸피리딘-3-일}-2-메틸벤질)옥시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 염산염 18 mg을 거품상물로서 얻었다.

실시예 19

2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온(1.72 g), 아세토니트릴(8.5 ml) 및 물(0.6 ml)의 혼합물에 빙냉하에서 진한 황산(0.18 ml) 및 물(0.6 ml)의 혼합물을 천천히 가한 후, 외부 온도 50 ℃에서 가온 용해하였다. 이 용액에 아세토니트릴(7.5 ml)을 적하하여 천천히 가하면서, 서서히 실온까지 냉각하여 고체의 석출을 확인한 후, 추가로 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 분리하고, 아세토니트릴(2 ml)로 세정 후, 감압하 40 ℃에서 3시간 건조하여, 2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 황산염 1.56 g을 미황색 결정으로서 얻었다.

상기 실시예 1 내지 19의 방법과 동일하게 하여, 실시예 화합물 20 내지 119를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 31 내지 45에 실시예 화합물의 구조를 나타내었다. 또한, 이들 실시예 화합물의 제조법 및 기기 분석 데이터를 표 46 내지 57에 나타내었다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 GPR40 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 그의 경계형(내당능ㆍ공복시 혈당치 이상)) 및 비만 등의 GPR40이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

<서열표 프리텍스트>

이하의 서열표의 숫자 색인 <223>에는 「인공적 서열(Artificial Sequence)」의 설명을 기재한다. 구체적으로는 서열 목록의 서열 번호 1의 배열로 표시되는 염기 서열은 인공적으로 합성한 프라이머의 염기 서열이다. 또한, 서열 목록의 서열 번호 2의 배열로 표시되는 염기 서열은 인공적으로 합성한 프라이머의 염기 서열이다.

SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> oxadiazolidinedione compounds <130> A08031 <160> 4 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Description of Artifical Sequence:an artificailly synthesized pri mer seqence <220> <223> Inventor: Negoro, Kenji; Iwasaki, Fumiyoshi; Ohnuki, Kei; Inventor: Kurosaki, Toshio; Tsuchiya, Kazuyuki; Kuramoto, Kazuyuki; Inventor: Yoshida, Shigeru; Soga, Takatoshi <400> 1 ggtctagaat ggacctgccc ccgca 25 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Description of Artifical Sequence:an artificailly synthesized pri mer seqence <400> 2 ggtctagatt acttctggga cttgccc 27 <210> 3 <211> 903 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atggacctgc ccccgcagct ctccttcggc ctctatgtgg ccgcctttgc gctgggcttc 60 ccgctcaacg tcctggccat ccgaggcgcg acggcccacg cccggctccg tctcacccct 120 agcctggtct acgccctgaa cctgggctgc tccgacctgc tgctgacagt ctctctgccc 180 ctgaaggcgg tggaggcgct agcctccggg gcctggcctc tgccggcctc gctgtgcccc 240 gtcttcgcgg tggcccactt cttcccactc tatgccggcg ggggcttcct ggccgccctg 300 agtgcaggcc gctacctggg agcagccttc cccttgggct accaagcctt ccggaggccg 360 tgctattcct ggggggtgtg cgcggccatc tgggccctcg tcctgtgtca cctgggtctg 420 gtctttgggt tggaggctcc aggaggctgg ctggaccaca gcaacacctc cctgggcatc 480 aacacaccgg tcaacggctc tccggtctgc ctggaggcct gggacccggc ctctgccggc 540 ccggcccgct tcagcctctc tctcctgctc ttttttctgc ccttggccat cacagccttc 600 tgctacgtgg gctgcctccg ggcactggcc cactccggcc tgacgcacag gcggaagctg 660 cgggccgcct gggtggccgg cggggccctc ctcacgctgc tgctctgcgt aggaccctac 720 aacgcctcca acgtggccag cttcctgtac cccaatctag gaggctcctg gcggaagctg 780 gggctcatca cgggtgcctg gagtgtggtg cttaatccgc tggtgaccgg ttacttggga 840 aggggtcctg gcctgaagac agtgtgtgcg gcaagaacgc aagggggcaa gtcccagaag 900 taa 903 <210> 4 <211> 300 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Asp Leu Pro Pro Gln Leu Ser Phe Gly Leu Tyr Val Ala Ala Phe 1 5 10 15 Ala Leu Gly Phe Pro Leu Asn Val Leu Ala Ile Arg Gly Ala Thr Ala 20 25 30 His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu Asn Leu 35 40 45 Gly Cys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val 50 55 60 Glu Ala Leu Ala Ser Gly Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro 65 70 75 80 Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala Gly Gly Gly Phe 85 90 95 Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu 100 105 110 Gly Tyr Gln Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Cys Ala 115 120 125 Ala Ile Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Gly Leu 130 135 140 Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly Ile 145 150 155 160 Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro 165 170 175 Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe 180 185 190 Leu Pro Leu Ala Ile Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala 195 200 205 Leu Ala His Ser Gly Leu Thr His Arg Arg Lys Leu Arg Ala Ala Trp 210 215 220 Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr 225 230 235 240 Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser 245 250 255 Trp Arg Lys Leu Gly Leu Ile Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn 260 265 270 Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val 275 280 285 Cys Ala Ala Arg Thr Gln Gly Gly Lys Ser Gln Lys 290 295 300

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 (I)>

(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타내고,
L¹ 및 L³은 동일하거나 또는 서로 상이하고, CH 또는 N을 나타내고,
L²는 O 또는 NH를 나타내고,
R¹은 -H 또는 C_1-6알킬을 나타내고,
R²는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 기를 나타내고,
<화학식 (II)>

<화학식 (III)>

L⁴는 CH 또는 N을 나타내고,
A 및 B는 동일하거나 또는 서로 상이하고, -O-(G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬), G²군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 아미노, -H 또는 -R³을 나타내고(단, A와 B 중 적어도 한쪽은 -H 및 -R³ 이외의 기를 나타냄),
R³은 동일하거나 또는 서로 상이하고, -OH 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬, 할로겐 또는 -O-(C_1-6알킬)을 나타내고,
R⁴는 G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C₁ _-6알킬을 나타내고,
n은 1 또는 2를 나타내고,
G¹군은 -NHCO₂R^Z, -NH₂, -NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -NHCO-(아릴), -NHSO₂R^Z, 1 내지 5개의 C_1-6알킬로 치환될 수도 있는 1,3-디옥솔란-4-일, -OH, -OCOR^Z, -OR^Z, -CO₂R^Z, -CO₂H, -CONHR^Z 및 -CON(R^Z)₂로 이루어지는 군을 나타내고,
G²군은 -CO₂R^Z 및 -R^Z로 이루어지는 군을 나타내고,
R^Z는 동일하거나 또는 서로 상이하고, -OH 및 -OCO-(C_1-6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬을 나타냄)
제1항에 있어서, L³이 CH이고, R¹이 -H 또는 메틸이고, R²가 화학식 (II)의 기이고, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(G¹군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H 또는 -R³이고, R³이 동일하거나 또는 서로 상이하고, 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 메틸, 할로겐 또는 -O-메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)이고, R^Z가 1개 이상의 -OH로 치환될 수도 있는 C_1-6알킬이고, A 또는 B의 나머지 다른쪽이 -H, 메틸 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제3항에 있어서, R³이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서, A 또는 B 중 어느 한쪽이 -H이고, n이 2인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서, A 또는 B 중 어느 한쪽이 메틸 또는 할로겐이고, n이 1인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제6항 또는 제7항에 있어서, A가 -O-(-NHCOR^Z, -NHCO-(시클로알킬), -OH 및 -OR^Z로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C_1-6알킬)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, A가 -O-(1개 이상의 -OH로 치환된 C_1-6알킬)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제9항에 있어서, L¹이 CH인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서, L²가 O인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서, L²가 NH인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({[5'-플루오로-4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({3-[6-(2-히드록시에톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤질}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[5'-플루오로-4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({2,2',6'-트리메틸-4'-[3-(프로피오닐아미노)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-{4-[(4'-{3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]프로폭시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[3'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[4'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[4'-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,2',3'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}메틸)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}메틸)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-히드록시-3-메톡시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({3-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2,4-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤질}옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[(6-{[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-{[6-({[4'-(2-히드록시에톡시)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온, 또는
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}-2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸벤질]옥시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({[5'-플루오로-4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메틸}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-[4-({3-[6-(2-히드록시에톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-일]-2-메틸벤질}아미노)벤질]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[5'-플루오로-4'-(2-히드록시에톡시)-2,2'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}-2,2',5'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온, 또는
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일)메틸]아미노}벤질)-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GPR40 아고니스트.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 인슐린 분비 촉진제.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료약의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 분비 촉진 방법 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료 방법.