JP2006507344A - ビタミンdレセプターモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
VDR介在生物学的効果の利益があるかもしれない別の主な疾患は乾癬である。乾癬は最も一般的な皮膚病の一つであり、銀色雲母状の薄片で覆われた、紅斑、境界が極めて明瞭な丘疹および円形プラークを特徴とする慢性炎症性皮膚病状である。
(発明の要約)
[式中、変数R、R'、R1、R2、ZB、およびZCは以下に定義する。]
本発明の発見は、本明細書に記載の化合物は置換基ZCがアリール核と直接結合した炭素原子と連結した基を有する(すなわち、非炭素原子の介在がない)と、カルシウム動員(高カルシウム血症)作用が低下し、1,25(OH)2D3の望ましい細胞分化および抗増殖効果を示すことである。
(発明の詳細な説明)
定義:
に示す置換基ZCを有するフェニル環以外のジフェニル核上に位置することである。
用語「炭素原子連結基(carbon atom linked group)」は、本発明化合物の式Iの定義内の化学置換基ZCを特定するために用いる。その定義的特徴は、それが結合するアリール環と結合する第一原子および点としての炭素原子である。例えば構造式(C):
において、矢印は式(I)のアリール核と直接連結する炭素原子を特定する。本発明のすべての化合物はZC置換基として炭素原子連結基を含む。
において、L1が-O-であり、L2が結合であり、L3が-CH2-であり、RBがtBuであり、構造式が
であるときに二価の原子が存在しないことを示す。
ビタミンレセプター調節(VDRM)活性を有する本発明の化合物は式(I)で示されるかまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体である。
[式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する;
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる;
ZBは式:
で示される基である;
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである;
RBは分岐C3-C5アルキルである;
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me,
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)-NH-5-テトラゾリル,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHS(O)Et,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr,
-C(O)NHSO2iPr,
-C(O)NHS(O)tBu,
-C(O)NHSO2tBu,
-C(O)NHCH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2CH2SO2Me,
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)S(O)Et,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr,
-C(O)N(Me))SO2iPr,
-C(O)N(Me))S(O)tBu,
-C(O)N(Me)SO2tBu,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me,
-CH2CO2Et,
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et,
-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et,
-CH2NHS(O)iPr,
-CH2NHSO2iPr,
-CH2NHS(O)tBu,
-CH2NHSO2tBu,
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン,
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル),
-CH2S(O)Me,
-CH2S(O)Et,
-CH2S(O)2Me,
-CH2S(O)2Et,
-CH2S(O)iPr,
-CH2S(O)2iPr,
-CH2S(O)tBu,
-CH2S(O)2tBu,
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2,
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe,
-CH2C(O)-N-ピロリジン,
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me,
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2,
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me,
-CH2CH2CO2Et,
-CH2CH2C(O)NH2,
-CH2CH2C(O)NHMe,
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2S(O)2Et,
-CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr,
-CH2CH2S(O)tBu,
-CH2CH2S(O)2tBu,
-CH2CH2S(O)NH2,
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2,
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2,
-CH2CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である]。
または
を構成することができよう。
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる;
ZBは式:
で示される分岐アルキルを末端に持つ基である;
ここでRBは1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、または3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニルである;
(L1)および(L2)および(L3)は独立して二価の連結基であり、ここで、
L1は-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
L2は-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であるか;または
L1とL2が一緒になって基
L3は、結合、-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
ZCは、
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH または
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル
から選ばれる基である。]。
[式中、RおよびR'は独立してメチルまたはエチルである;
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる;
ZBは式:
ZCは、
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩であり、ここで、該化合物は下記表1に記載の化合物コード番号1〜468から選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表1
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩でもあり、ここで、該化合物は下記表2に記載の化合物コード番号1A〜468Aから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表2
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩もある、ここで、該化合物は下記表3に記載の化合物コード番号1B〜81Bから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表3
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩もある、ここで、該化合物は下記表4に記載の化合物コード番号1C〜162Cから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表4
式(I)で示される本発明化合物は下記方法により製造することができよう。化学分野の当業者は反応物質を最終反応生成物に目的とする置換基を提供する類似分子に変更してよいことを理解するであろう。
反応式に用いた記号の定義:
BBr3 -三臭化ホウ素
BF3-OEt2 -三フッ化ホウ素エーテレート
BnBr -臭化ベンジル
CH3CN -アセトニトリル
DMAP -4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF -N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO -ジメチルスルホキシド
DPPF -ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DPPB -1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
EDCI -3-エチル-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸
Et3N -トリエチルアミン
EtOH -エタノール
H2NCH2CO2Me -メチルグリシネート
HN(OMe)Me -N-メチル-O-メチルヒドロキシルアミン
HNMe2 -ジメチルアミン
K2CO3 -炭酸カリウム
KOH -水酸化カリウム
LAH -水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS -リチウムヘキサメチルジシラジド
mCPBA -メタクロロ過安息香酸
MeI -ヨウ化メチル
MeOH -メタノール
NaBH4 -水素化ホウ素ナトリウム
NaH -水素化ナトリウム
NaI -ヨウ化ナトリウム
NMP -N-メチルピロリジン-2-オン
Na-S-R3 -ナトリウムアルキルメルカプチド
PBr3 -三臭化リン
Pd(OAc)2 -酢酸パラジウム(II)
Pd-C -パラジウム/炭素
pTSA -パラ-トルエンスルホン酸
Pyr -ピリジン
R2MgBr -アルキル臭化マグネシウム
R3MgBr -アルキル臭化マグネシウム
R5MgBr -アルキル臭化マグネシウム
R2S(O)2NH2 -アルキルスルホンアミド
tBuC(O)CH2Br -2-ブロモピナコロン
Tf2O -トリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)
TFA -トリフルオロ酢酸
THF -テトラヒドロフラン。
反応式の説明:
ジフェニル酸およびジフェニルアシルアミノテトラゾールの製造(反応式1)
官能化側鎖類似体の製造(反応式2)
アルキル化ピナコロール側鎖の製造(反応式3)
アルキルスルホニルメチル側鎖類似体の製造(反応式4)
不斉中心連結ジフェニル骨格(scaffold)の製造(反応式5)
第3アルコール側鎖類似体の製造(反応式6)
直接連結テトラゾールの製造(反応式7)
アミドの製造(反応式8)
エステルの製造(反応式9)
ジフェニルアルキル骨格の別の合成法(反応式10)
ペンチノールフェニルアルキルフェニル酸の合成(反応式11)
Cis-フェノールフェニルアルキルフェニル酸の合成(反応式12)
trans-フェノールフェニルアルキルフェニル酸の合成(反応式13)
反応式1:ジフェニル骨格の合成
以下の実施例では種々の標準的略語を用い、例えば「RT」は室温、「Rt」またはtretは保持時間の記号であり、「Hex」はヘキサンを表す。濃縮は真空(減圧)(1-10mm)下、RT〜約70℃で蒸発させて行う。
実施例1
ラセミ3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
NMR 400 mHz(DMSO):δ 0.49(t, J=7.3Hz, 6H), 1.91(q, J=7.3Hz, 4H), 2.02(s, 6H), 6.61(d, J=8.3Hz, 2H), 6.73(d, J=8.3Hz, 2H), 6.76(s, 2H), 8.94(s, 2H)。
高Res. EI-MS: 284.1794; C19H24O2の理論値: 284.1776
NMR(300mHz, DMSO):δ 0.52(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 1.95(q, J=7.3Hz, 4H), 2.04(s, 3H), 2.12(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.57(d, J=9.1Hz, 1H), 6.63(d, J=8.1Hz, 1H), 6.81(m, 2H), 8.97(s, 1H)。
ES-MS: 400(M+NH4)。
NMR(300mHz, DMSO):δ 0.53(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.07(s, 2H), 6.61(d, J=8.8Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 6.91(d, J=1.8Hz, 1H), 7.10(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.25(m, 2H)。
ES-MS: 532.5(M+NH4)。
NMR(300mHz, DMSO):δ 0.55(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.11(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.78(d, J=5.5Hz, 1H), 6.89(m, 3H), 7.10(dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 7.23(m, 2H)。
高Res. EI-MS, m/e: 516.2171; C26H35F3O5Sの理論値: 516.2157。
E.3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン
NMR 300 MHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.09(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.76(m, 4H), 4.02(m, 1H), 4.78(d, J=5.5Hz, 1H), 6.83(m, 2H), 6.92(dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 7.74(d, J=8.1Hz, 1H)。
高Res. FAB-MS: 426.2750; C27H38O4の理論値: 426.2770。
NMR mHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.02(dd, J=3.3, 9.9Hz, 1H), 4.78(d, J=5.1Hz, 1H), 6.83(m, 2H), 6.92(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 12.60(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 435.2498; C26H36O4+Naの理論値: 435.2511。
エナンチオマー1、実施例3A
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 411.2521; C26H36O4-Hの理論値: 411.2535。
エナンチオマー2、実施例3B
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 413.2728; C26H36O4+Hの理論値: 413.2692
実施例3A 代替方法
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1からの製造
エナンチオマー1、実施例3A
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 435.2533; C26H36O4+Naの理論値: 435.2511
高Res. ES-MS: 430.2943; C26H36O4+NH4の理論値: 430.2943。
実施例3A(2のキラルHPLCから得られる)および3A(4Aの加水分解から得られる)のHPLC相関:
実施例3B 代替方法
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2からの製造。
エナンチオマー2、実施例3B
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=8.0m。
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 435.2536; C26H36O4+Naの理論値: 435.2511。
実施例3B(2のキラルHPLCから得られる)および3B(4Bの加水分解から得られる)のHPLC相互作用:
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマーの製造
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
エナンチオマー1、実施例4A
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 15% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=5.4 m
NMR、実施例1に同じ。
高Res. ES-MS: 444.3130; C27H38O4+NH4の理論値: 444.3114。
エナンチオマー2、実施例4B
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 15% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=8.0 m
NMR、実施例1に同じ。
高Res. ES-MS: 444.3134; C27H38O4+NH4の理論値: 444.3114。
NMR mHz(DMSO):δ 0.60(t, J=7.3Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 2.06(q, J=7.3Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.42(d, J=2.9Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.70(d, J=8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.4, 9.3Hz, 1H), 6.71(d, 8.8Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.09(m, 2H), 7.37(d, J=7.8Hz, 1H), 12.30(s, 1H)。
高Res. ES-MS: 490.2633; C27H39NO5S+Hの理論値: 490.2627。
NMR 300 MHz(DMSO):δ 0.52(t, J=7.3Hz, 6H), 1.96(q, J=7.3Hz, 4H), 2.04(s, 3H), 2.12(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.63(d, J=8.1Hz, 1H), 6.75(dd, J=2.2, 8.1Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.89(m, 3H), 7.44(m, 5H), 8.96(s, 1H)。
高Res. FAB-MS: 374.2237; C26H30O2の理論値: 374.2246。
NMR 300 MHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.06(s, 2H), 7.10(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 7.34(d, J=7.0Hz, 1H), 7.39(m, 4H)。
高Res. FAB-MS: 506.1743; C27H29F3O4Sの理論値: 506.1739。
NMR 400 MHz(DMSO):δ 0.51(t, J=7.3Hz, 6H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52(t, J=8.1Hz, 2H), 2.75(t, J=8.1Hz, 2H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 5.03(s, 2H), 6.87(m, 5H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(d, J=7.3Hz, 1H), 7.37(m, 2H), 7.43(d, J=7.1Hz, 2H)。
高Res. ES-MS: 476.3178; C31H38O3+NH4の理論値: 476.3165。
NMR 400 MHz(DMSO):δ 0.49(t, J=7.3Hz, 6H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.95(q, J=7.3Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52(t, J=7.7Hz, 2H), 2.75(t, J=7.7Hz, 2H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 6.61(d, J=8.3Hz, 1H), 6.73(d, J=8.3Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.86(m, 2H), 6.97(d, J=7.8Hz, 1H), 8.98(s, 1H)。
高Res. ES-MS: 391.2218; C24H32O3+Naの理論値: 391.2249。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.50(t, J=7.3Hz, 6H), 1.05-1.14(m, 12H), 1.98(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52(t, J=7.7, 2H), 2.75(t, J=7.7, 2H), 4.02(q, J=7.2Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 6.55(d, J=8.3Hz, 1H), 6.82-6.89(m, 4H), 6.98(d, J=8.1, 1H)。
高Res. ES-MS: 489.2990; C30H42O4+Naの理論値: 489.2981。
F.3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシルエチル-3-メチルフェニル]ペンタン
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6):δ 0.52(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 2.01(q, J=7.32Hz, 4H), 2.13(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.46(t, J=7.3Hz, 2H), 2.74(t, J=7.3Hz, 2H), 5.06(s, 2H), 6.58(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(m, 4H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 461.2669; C28H38O4+Naの理論値: 461.2668。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.51(t, J=7.3Hz, 6H), 1.14(s, 9H), 1.96(q, J=7.3Hz, 4H), 2.11(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.48(t, J=7.2, J=8.8Hz, 2H, DMSO下ピーク), 2.69(t, J=7.2, J=8.8Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.88(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.55(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-6.87(m, 4H), 6.99(d, J=8.3Hz, 1H)。
ES-MS: 466.2(M+H)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6):δ 0.53(t, J=7.0Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 6.96(q, J=6.96Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.50(t, J=6.9, J=8.4Hz, 2H, DMSO下ピーク), 2.71(t, J=6.9, J=8.4Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.75(m, 1H), 4.01(dd, J=2.9, J=6.9Hz, 1H), 6.80(d, J=8.4, 1H), 6.89(m, 4H), 7.01(d, J=8.0Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 490.3301; C30H45NO3+Naの理論値: 490.3297。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6):δ 0.55(t, J=7.0Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.04(q, J=7.0Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.75(dd, J=7.4, 9.9Hz, 1H), 4.02(dd, J=3.3, 9.9Hz, 1H), 4.78(d, J=5.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.96(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.62(m, 2H)。
高Res. ES-MS: 466.3328; C30H44NO3+Hの理論値: 466.3321。
(エナンチオマー1)実施例10Da
JB5-A03275-45-1
(エナンチオマー2)実施例10Db
NMR 300 mHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.13(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.07(s, 2H), 6.59(d, J=9.1Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 7.06(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 442.2953; C27H36O4+NH4の理論値: 442.2957。
NMR 300 mHz(DMSO):δ 0.53(t, J=7.3Hz, 6H), 1.10(s, 9H), 1.34(d, J=6.6Hz, 3H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.32(q, J=6.6Hz, 1H), 6.88(m, 3H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.71(d, J=8.1Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 456.3107; C28H38O4+NH4の理論値: 456.3114。
NMR 300 mHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.19(d, J=5.9Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.48(s, 3H), 3.08(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.35(d, J=7.7Hz, 1H), 4.57(br q, J=5.9Hz, 1H), 6.84(m, 3H), 7.06(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 456.3107; C28H38O4+NH4: 456.3114。
D. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー
エナンチオマー1 実施例10Da
NMR 300 mHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=6.2Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.48(s, 3H), 3.08(dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.35(d, J=7.7Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 6.84(m, 3H), 7.06(dd, J=1.1, 8.4Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 458.3257; C28H40O4+NH4の理論値: 458.3270。
エナンチオマー2 実施例10Db
NMR 300 mHz(DMSO): エナンチオマー1に同じ。
MS: 440.29(M+)。
高Res. ES-MS: ; C27H39NO5S+Hの理論値:
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt= m
NMR 300 mHz(DMSO):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), d, J=5.9Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.48(s, 3H), 3.08(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 4.35(d, J=7.7Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 6.84(m, 3H), 7.04(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 12.60(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 875.5439; [C27H38O4+Na] + C27H38O4の理論値: 875.5438。
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt= m
NMR 300 mHz(DMSO): エナンチオマー1と同じ。
高Res. ES-MS: 449.2657; C27H38O4+Naの理論値: 449.2668。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
NMR 300 mHz(DMSO): 0.57(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.09(m, 7H), 2.40(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.76(dd, J=7.3, 10.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=3.3, 10.2Hz, 1H), 4.79(d, J=5.5Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 12.23(s, 1H), 16.00(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 480.2983; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
NMR 300 mHz(DMSO): 1のエナンチオマーに同じ。
高Res. ES-MS: 480.2968; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
1-[4-(1-エチル-1-{4-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-3-メチル-フェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オンの製造
1H NMR(CDCl3):δ 0.04(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.60(t, J=7.0Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.96(s, 9H), 2.04-2.09(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.66(dd, J=5.6, 3.6Hz, 1H), 3.82-3.86(m, 4H), 3.97(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.65(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83-7.06(m, 4H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C33H52O4Si(M+)の理論値: 540.9; 実測値: 541.2。
1H NMR(CDCl3):δ 0.04(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.59(t, J=7.1Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.94(s, 9H), 2.05(q, J=7.1Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.66(dd, J=6.0, 3.6Hz, 1H), 3.70(t, J=5.6Hz, 1H), 3.84(dd, J=9.8, 5.2Hz, 1H), 3.97(dd, J=9.8, 3.6Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 6.65(d, J=8.4Hz, 1H), 6.88-7.02(m, 4H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C32H56NO3Si(M+NH4)+の理論値: 530.9; 実測値: 530.2。
1H NMR(CDCl3):δ 0.04(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.61(t, J=7.2Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.96(s, 9H), 2.09(q, J=7.2Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.67(dd, J=5.4, 3.4Hz, 1H), 3.85(dd, J=9.8, 5.4Hz, 1H), 3.97(dd, J=9.8, 3.4Hz, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84-6.92(m, 2H), 7.08(s, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 10.21(s, 1H)。 ES-MS(m/z): C32H51O3Si(M+H)+の理論値: 511.8; 実測値: 511.2。
1H NMR(CDCl3):δ 0.05(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.61(t, J=7.4Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 0.97(s, 9H), 2.05(q, J=7.4Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.21-3.27(m, 3.5 H), 3.66-3.72(m, 1.5 H), 3.83(s, 2H), 3.86(t, J=5.9Hz, 1H), 3.98(dd, J=9.8, 3.4Hz, 1H), 6.65(d, J=8.3Hz, 1H), 6.86-6.88(m, 1H), 6.92(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.00(bs, 1H), 7.14(d, J=8.2Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C35H60O4SSi(M+H)+の理論値: 619.0; 実測値: 619.6。
1H NMR(CDCl3):δ 0.60(t, J=7.4Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05(q, J=7.4Hz, 4H), 2.18(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.32(bs, 4H), 3.71(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 3.86(t, J=9.3Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 4.09(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.89(bs, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.13(d, J=7.5Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C29H46O4S(M+H)+の理論値: 504.8; 実測値: 504.4。
1H NMR(CDCl3):δ 0.61(t, J=7.3Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 1.45(bs, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.44(bs, 1H), 2.70-3.20(b, 5H), 3.58(bs, 2H), 3.71(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 6.71(d, J=8.4Hz, 1H), 6.80-7.01(m, 5H)。ES-MS(m/z): C34H57N2O6S(M+NH4)+の理論値: 621.9; 実測値: 621.3。
1H NMR(CDCl3):δ 0.60(t, J=7.5Hz, 6H), 1.26(s, 9H), 1.48(bs, 9H), 2.05(q, J=7.5Hz, 4H), 2.23(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.60-3.20(m, 5H), 3.57(bs, 2H), 4.46(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.50(d, J=8.1Hz, 1H), 6.80-7.01(m, 5H)。ES-MS(m/z): C34H51O6Sの理論値: 601.9; 実測値: 602.2。
1H NMR(CDCl3):δ 0.61(t, J=7.2Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.05(q, J=7.2Hz, 4H), 2.25(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.25(s, 4H), 3.81(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.49(d, J=8.3Hz, 1H), 6.85-7.00(m, 4H), 7.13(d, J=7.7Hz, 1H)。 ES-MS(m/z): C29H44NO4S(M+H)+の理論値: 502.7; 実測値: 502.2。
1H NMR(CDCl3), δ 0.59(t, J=7.8Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 2.00-2.28(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.35(t, J=5.6Hz, 1H), 3.70(bd, J=8.6Hz, 1H), 3.85(t, J=9.1Hz, 1H), 3.97(dd, J=12.3, 5.6Hz, 2H), 4.09(dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H), 6.53(t, J=5.9Hz, 1H), 6.69(d, J=7.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.91-7.01(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H)。 ES-MS(m/z): C29H44NO5S(M+H)+の理論値: 518.7; 実測値: 518.3。
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルベンズアミドのエナンチオマー1および2の製造
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
実施例15A、2071445(エナンチオマー1):
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例14に同じ。
実施例15B、2071447(エナンチオマー2):
HPLC: ChiralPak AD(4.6x250 mm); 60% EtOH/Hept; 1.0ml/m(流速); rt=6.3 m; @ 240 nm。
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例14に同じ。
1H NMR(CDCl3):δ 0.60(t, J=7.4Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.05(q, J=7.4Hz, 4H), 2.24(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.36(t, J=6.0Hz, 2H), 3.94-4.02,(m, 2H), 4.82(s, 2H), 6.46-6.57(m, 2H), 6.82-7.23(m, 5H)。ES-MS(m/z): C29H42NO5S(M+H)+の理論値: 516.7; 実測値: 516.4。
1H NMR(CDCl3):δ 0.62(t, J=7.2Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.09(q, J=7.2Hz, 4H), 2.25(s, 3H), 2.61(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.51(d, J=8.8Hz, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.93(d, J=9.0Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C26H38NO4(M+NH4)+の理論値: 428.6; 実測値: 428.3。
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1の製造
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー-1)
(エナンチオマー1)
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー2
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー2)
B. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー2
A. 2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
(エナンチオマー1)
H-NMR ppm CDCl3中: 7.24(2H, d, J=9.0 Hz); 7.14(2H, d, J=9.2 Hz); 6.84(1H, s); 6.83(1H, d, J=8.0 Hz); 6.66(1H, d, J=8.0 Hz); 4.70(1H, s); 2.20(3H, s); 2.05(4H, q, J=7.2 Hz); 0.61(6H, t, J=7.2 Hz)。 LC-MS: 401.1(M-1)。
H-NMR ppm CDCl3中: 7.89(2H, d, J=8.0 Hz); 7.23(2H, d, J=8.0 Hz); 6.84(1H, s); 6.83(1H, d, J=8.2 Hz); 6.65(1H, d, J=8.2 Hz); 4.58(1H, s); 3.89(3H, s); 2.18(3H, s); 2.08(4H, q, J=7.2 Hz); 0.61(6H, t, J=7.2 Hz)。 LC/MS: 313.1(M+1), 311.1(M-1)。
G. 4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-安息香酸
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}安息香酸のエナンチオマー1および2の製造
(エナンチオマー-1)
(エナンチオマー-2)
実施例22、(エナンチオマー1):
NMR & LC/MS: ラセミ物質、実施例21Fに同じ。
実施例23、(エナンチオマー2)
NMR & LC/MS: ラセミ物質、実施例21Fに同じ。
1H NMR(CDCl3):δ 0.62(t, J=7.5Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.07(q, J=7.5Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.71(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.87(t, J=8.8Hz, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 4.24(d, J=5.4Hz, 1H), 6.26(t, J=5.4Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 6.88(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.32(d, J=7.8Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C29H42NO5(M+H)+の理論値: 484.7; 実測値: 484.2。
B. (4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)酢酸
1H NMR(CD3OD):δ 0.66(t, J=7.2Hz, 6H), 1.05(s, 9H), 2.15(q, J=7.2Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.63-3.68(m, 1H), 3.91(dd, J=10.0, 7.8Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.16(dd, J=10.0, 2.9Hz, 1H), 6.81(d, J=9.3Hz, 1H), 6.86(d, J=2.1Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C28H40NO5(M+H)+の理論値: 470.6; 実測値: 470.2。
(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)酢酸のエナンチオマー1および2の製造
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1)、実施例25A:
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例24に同じ。
(エナンチオマー2)、実施例25B:
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例24に同じ。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
(エナンチオマー1)
NMR 300 mHz(DMSO): 0.57(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.09(m, 7H), 2.40(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.76(dd, J=7.3, 10.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=3.3, 10.2Hz, 1H), 4.79(d, J=5.5Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 12.23(s, 1H), 16.00(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 480.2983; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
(エナンチオマー2)
NMR 300 mHz(DMSO): 1のエナンチオマーに同じ。
高Res. ES-MS: 480.2968; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
1H NMRおよびES-MS: 純粋なエナンチオマー1、実施例11と同じ。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
(エナンチオマー1)
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.57(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.41(s, 3H), 3.07(br s, 1H), 4.37(br s, 1H), 4.57(q, J=5.8, 1H), 6.87(m, 3H), 7.06(d, J=7.8Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.50(d, J=7.8Hz, 1H), 12.24(s, 1H), 16.0(s, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 494.3127; C28H39N5O3 + Hの理論値: 494.3131。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
(エナンチオマー2)
高Res ES(+)MS m/z: 494.3144; C28H39N5O3 + Hの理論値: 494.3131。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー1)
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.55(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=5.9Hz, 3H), 1.98-2.07(m, 7H), 2.32(s, 3H), 3.07(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.93(d, J=6.3Hz, 2H), 4.36(br s, 1H), 4.55(q, J=7.2Hz, 1H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.24(d, J=8.3Hz, 1H), 8.61(t, J=5.9Hz, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 498.3224; C30H43NO5 + Hの理論値: 498.3219。
B. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.55(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=5.9Hz, 3H), 1.98-2.07(m, 7H), 2.32(s, 3H), 3.07(s, 1H), 3.84(d, J=5.8Hz, 2H), 4.37(br s, 1H), 4.56(q, J=6.3Hz, 1H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.89(dd, J=2.4, J=8.3Hz, 1H), 7.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.25(d, J=7.8Hz, 1H), 8.48(t, J=5.9Hz, 1H)
高Res ES(+)MS m/z: 484.3041; C29H41NO5 + Hの理論値: 484.3063。
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー2)
NMR 実施例31Aに同じ。
高Res ES(+)MS m/z: 498.3200; C30H43NO5 + Hの理論値: 498.3219。
B. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2
NMR 実施例31Bと同じ。
高Res ES(+)MS m/z: 484.3080; C29H41NO5 + Hの理論値: 484.3063。
(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジルオキシ)-酢酸のエナンチオマー1の製造
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー1)
1H NMR & ES-MS: (実施例13B)と同じ。
(エナンチオマー1)
1H NMR(CDCl3), δ 0.06(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.61(t, J=7.3Hz, 6H), 0.90(s, 9H), 0.97(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.18(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.67(dd, J=5.7, 3.2Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.85(dd, J=9.7, 5.7Hz, 1H), 3.98(dd, J=9.7, 3.5Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 4.60(s, 2H), 6.65(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(d, J=2.1Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H)。)。
D. (4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジルオキシ)-酢酸のエナンチオマー1
1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.3Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.71(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.09(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 4.62(s, 2H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.90-7.02(m, 4H), 7.16(d, J=7.5Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C28H41O6(M-H)-の理論値: 455.6; 実測値: 455.2。
D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
(D-エピマー1)
A. D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1
(D-エピマー1)
1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.2Hz, 6H), 1.00(s, 9H), 1.49(d, J=7.1Hz, 3H), 2.05(q, J=7.2Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.69(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.84(t, J=9.1Hz, 1H), 4.07(dd, J=9.1, 2.5Hz, 1H), 4.72-4.81(m, 1H), 6.42(d, J=7.9Hz, 1H), 6.68(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(d, J=2.4Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C30H44NO5(M+H)+の理論値: 498.3; 実測値: 498.3。
B. D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1
1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.5Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 1.50(d, J=7.3Hz, 3H), 2.05(q, J=7.5Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.71(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 3.85(t, J=8.9Hz, 1H), 4.09(dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H), 4.74-4.83(m, 1H), 6.33(d, J=7.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 6.85(d, J=2.2Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.2, 2.2 Hz), 6.98-7.03(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.30(d, J=8.0Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C29H42NO5(M+H)+の理論値: 484.3; 実測値: 484.3。
H-NMR(300mHz, CDCl3):δ 7.38(1H, d, J=1.6 Hz), 7.07(1H, dd, J=8.4Hz, J=1.6 Hz), 6.95(1H, d, J=8.4 Hz), 5.53(1H, br s), 1.80(4H, m), 0.76(6H, t, J=7.6 Hz)。
IR(CHCl3): 3600cm-1, 3540cm-1。
EI(+)TOF MS: 実測値 m/z 214.076; 理論値 m/z. 214.0761。
TLC(CHCl3): Rf 〜0.7
H-NMR(300 mHz, DMSO-d6):δ 6.85-7.30(3H, m), 5.65(0.85H, q, J=6.8 Hz), 5.43(0.15H, q, J=6.8 Hz), 2.43((1.7H, q, J=7.6 Hz), 2.28(0.3H, q, J=7.6 Hz), 1.72(2.55H, d, J=7.6 Hz), 1.52(0.45H, d, J=7.6 Hz), 0.90(2.55H, t, J=7.6 Hz) 0.85(0.45H, t, J=7.6 Hz)。
H-NMR(300 mHz, DMSO-d6):δ 7.37(0.85H, d, J=2.1 Hz), 7.22(0.85H, dd, J=2.1, J=8.6 Hz), 7.18(0.15H, d, J=2.1 Hz), 7.03(0.15H, dd, J=2.0Hz, J=8.4 Hz), 6.88(0.15H, d, J=8.4 Hz), 6.85(0.85H, d, J=8.6 Hz), 5.71(0.85H, m), 5.52(0.15H, m), 5.25(2H, s), 2.45(1.70H, q, J=7.6 Hz), 2.30(0.30H, q, J=7.6 Hz), 1.75(2.55H, d, J=7.6 Hz), 1.53(0.45H, d, J=7.6 Hz), 1.17(9H, s), 0.91(2.55H, t, J=7.6 Hz), 0.88(0.45H, t, J=7.6 Hz)。
EI(+)TOF MS: 実測値 m/z 294.139; 理論値m/z 294.1387。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): 7.21(1H, d, J=2.3 Hz), 6.99(2H, d, J=8.7 Hz), 6.95(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.6 Hz), 6.75(2H, d, J=8.7 Hz), 6.62(1H, d, J=8.6 Hz), 4.91(2H, s), 4.86(1H, s), 2.02(4H, q, J=7.3 Hz), 1.28(9H, s), 0.62(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z: 389.3 [M+H]; calc. m/z 389.1883 [M+H]。
H-NMR(300 mHz, DMSO-d6): δ 7.40(2H, d, J=8.7 Hz), 7.33(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(1H, d, J=2.1 Hz), 6.98(1H, dd, J=2.1Hz, J=8.6 Hz), 6.78(2H, d, J=8.6 Hz), 5.22(2H, s), 2.07(4H, q, J=7.3 Hz), 1.17(9H, s), 0.55(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB+ MS m/z: 521.0 [M+H]; calc. 521.1376 [M+H]。
ES MS: 521.3 [M+1], 538.3 [M+NH4], 543.2 [M+Na]。
H-NMR(400 mHz, CDCl3): δ 7.91(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.8 Hz), 6.59(1H, d, J=8.8 Hz), 4.90(2H, s), 3.89(3H, s), 2.07(4H, q, J=7.2 Hz), 1.25(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.2 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M]: 431.1; calc. m/z 431.3。
ES(+)MS: m/z 431.3 [M+H], 448.3 [M+NH4]。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.92(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, m), 7.15(1H, d, J=2.3), 6.93(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.8 Hz), 6.84(1H, d, J=8.8 Hz), 4.17(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.89(s, 3H), 3.87(t, J=8.9Hz,), 3.62(1H, dt, J=2.6, J=8.9, J=3.0), 2.60,(1H, d, J= 3.0 Hz), 2.09(4H, q, J=7.3 Hz), 1.01(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M]: 432.2; C25H33ClO4の理論値: m/z 432.2。
IR(CHCl3): 1718cm-1
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.73(2H, d, J=8.7 Hz), 7.00-7.06(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.1 Hz), 4.10(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.86(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.92(9H, s), 0.55(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS m/z 417.2 [M-H]。
IR(CHCl3): 1601cm-1。
I. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[4-カルボキシフェニル]ペンタン
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.3)7.00-7.12(3H, m), 4.85(1H, d, J=5.1 Hz), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.87(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 0.94(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS: 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS: 417.2 [M-1]。
IR(CHCl3): 1691cm-1。
実施例36、エナンチオマー1
HPLC: Chiralpak AD(4.6x150 mm); 100% 3Aアルコール; 0.6ml/m(流速); rt=7.3m; 240nm; ee 99.7%(HPLCによる)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.3)7.00-7.12(3H, m), 4.85(1H, d, J=5.1 Hz), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.87(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 0.94(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS: 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS: 417.2 [M-1]。
実施例37、エナンチオマー2
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.3)7.00-7.12(3H, m), 4.85(1H, d, J=5.1 Hz), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.87(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 0.94(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS: 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS: 417.2 [M-1]。
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.01-7.39(3H, m), 5.70(0.9H, q, J=6.9 Hz), 5.53(0.1H, q, J=6.9 Hz), 2.41((1.8H, q, J=7.6 Hz), 2.24(0.2H, q, J=7.6 Hz), 1.74(2.7H, d, J=7.6 Hz), 1.48(0.3H, d, J=7.6 Hz), 0.91(2.7H, t, J=7.6 Hz)), 0.89(0.3H, t, J=7.6 Hz)。
ES GC MS m/z 328.0; C12H12ClF3O3Sの理論値 m/z 328.0148。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): 6.5-7.3(6H, m) 4.57(1H, s), 2.21(3H, s), 2.05(4H, q, J=7.3 Hz), 0.62(6H, t, J =7.3 Hz)。
ES(-)MS m/z 435.1 [M-H]。
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.15(1H, d, J=2.3 Hz), 7.11(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.04(1H, d, J=2.3 Hz), 7.02(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.4 Hz), 6.89(1H, dd, J=8.6Hz, J=2.3 Hz), 6.62(1H, d, J=8.6 Hz), 4.91(2H, s), 2.32(3H, s), 2.03(4H, q, J=7.2 Hz), 1.26(9H, s), 0.60(6H, t, J=7.2 Hz)。
ES(+)MS m/z, [M+NH4]: 552.2。
さらなるNMRデータ: COSYデータは一緒にグループ化される2つの芳香族環のスピン系を可能にした。OCH2を選択的に励起し、NOEをオルソのみがカップリンされる6.62δの共鳴で観察する。芳香族メチル(2.32δ)が励起され、NOEは7.04δでメタカップリングプロトンに観察される。これら共鳴は同じスピン系の部分ではなく、OCH2および芳香族メチルが異なる環にあることが必要である。したがって、トリフラートは反応中に移動し、単離された生成物は上記構造を有する。(HMBCデータはこの結論も支持する。)
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.82(1H, d, J=8.8 Hz), 7.20(1H, d, J= 2.3 Hz), 7.03-7.05(2H, m), 6.92(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.6 Hz), 6.63(1H, d, J=8.6 Hz), 4.92(2H, s), 3.89(3H, s), 2.57(3H, s), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 1.27(9H, s), 0.63(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z: 462.4 [M+NH4]。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 445.2; calc. m/z 445.1。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.89(1H, d, J=8.8 Hz), 7.13(1H, d, J=1.78 Hz), 7.00(2H, m), 6.93(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.8 Hz), 6.80(1H, d, J=8.8 Hz),(4.17(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.86(1H, m), 3.85(3H, s), 3.74(1H, m), 2.60,(1H, d, J= 3.0 Hz), 2.54(3H, s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 1.01(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 447.1; calc m/z 447.2。
IR(CHCl3): 1717cm-1
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.72(1H, d, J=8.0 Hz), 7.00-7.10(5H, m), 4.84(1H, d, J=5.6 Hz), 4.09(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.85(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.45(1H, m), 2.47(3H, s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 0.91(9H, s), 0.55(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 450.2 [M+NH4]、455.2 [M+Na]。
ES(-) MS m/z 431.1 [M-1]。
IR(CHCl3): 1689cm-1。
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.06-7.85(3H, m), 5.85(0.9H, q, J=6.9 Hz), 5.60(0.1H, q, J=6.9 Hz), 3.94(0.3H, s), 3.93(2.7H, s), 2.50 (1.8H, q, J=7.6 Hz), 2.32(0.2H, q, J=7.6 Hz), 1.82(2.7H, d, J=7.6 Hz), 1.53(0.3H, d, J=7.6 Hz), 0.97(2.7H, t, J=7.6 Hz), 0.94(0.3H, t, J=7.6 Hz)。
IR(CHCl3): 1726cm-1
ES GC MS m/z 238.1, M+; Calc. C13H15ClO2 m/z 238.1
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.74(1H, d, J=8.2 Hz), 7.29(1H, d, J= 1.7 Hz), 7.08(1H, dd, J=1.7Hz, J=8.2 Hz), 6.81(2H, m), 6.63(1H, d, J=8.9 Hz), 3.91(3H, s), 2.20(3H, s), 2.09(4H, q, J=7.3 Hz), 1.27(9H, s), 0.70(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 347.1 [M+1]。
IR(CHCl3): 1725cm-1。
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.70(1H, d, J=8.2 Hz), 7.28(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.07(1H, dd, J =1.8, J =8.2), 6.858 -6.87(2H, m), 6.50(1H, d, J=9.2 Hz), 4.84(2H, s), 3.91(3H, s), 2.23(3H, s), 2.05(4H, q, J=7.3 Hz), 1.53(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 445.2 Calc. m/z 445.2。
IR(CHCl3): 1725cm-1。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.75(1H, d, J=8.8 Hz), 7.27(1H, d, J=1.8 Hz), 7.16(1H, d, J =2.0 Hz), 7.07(1H, dd, J=1.8Hz, J=8.8 Hz), 6.94(1H, dd, J=2.0Hz, J=8.8 Hz), 6.83(1H, d, J=8.8 Hz), 4.18(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.92(3H, s), 3.89(1H, m), 3.74(1H, m), 2.60,(1H, broad s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 1.04(9H, s), 0.63(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 447.3; calc. m/z 447.2
IR(CHCl3): 1733cm-1。
E. ラセミ3'-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタン
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.69(1H, d, J=8.0 Hz), 7.10-7.20(2H, m), 6.80-6.95(3H, m),4.78(1H, d, J=5.6 Hz), 4.02(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.76(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.44(1H, m), 2.10(3H, s), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.93(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 433.2 [M+H], 450.1 [M+NH4], 455.1 [M+Na]。
ES(-)MS m/z 431.2 [M-H]。
IR(CHCl3): 1701cm-1。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): 6.90-7.76(6H, m), 5.45(1H, s), 3.93(3H, s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 0.64(6H, t, J =7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 367.0 [M+H]。
IR(CHCl3): 1726cm-1。
H-NMR(300 mHz, CDCl3):δ 7.72(1H, d, J=8.2 Hz), 7.26(1H, m), 7.17(1H, d, J =2.3, 7.06(1H, dd, J=1.8Hz, J=8.2 Hz), 6.90(1H, dd, J=8.7Hz, J=2.3 Hz), 4.91(2H, s), 3.92(3H, s), 2.05(4H, q, J=7.3 Hz), 1.26(9H, s), 0.62(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 465.1 [M+H], 482.1 [M+NH4]。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.89(1H, d, J=8.8 Hz), 7.13(1H, d, J=1.78 Hz), 7.00(2H, m), 6.93(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.8 Hz), 6.80(1H, d, J=8.8 Hz),(4.17(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.86(1H, m), 3.85(3H, s), 3.74(1H, m), 2.60,(1H, d, J= 3.0 Hz), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 1.01(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 489.2(M+Na)。
IR(CHCl3): 1717cm-1。
D. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタン
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.30(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.6 Hz), 4.14(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.49(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.95(9H, s), 0.58(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 475.2 [M+Na]。
IR(CHCl3): 1701cm-1。
3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタンの光学異性体の分離
(異性体1)
(異性体2)
エナンチオマー1、実施例41
HPLC: Chiralpak AD(4.6x250 mm); 0.1% TFA含有3:2ヘプタン:イソプロピルアルコール; 1.0ml/m(流速); rt=7.8 m; 270 nm; ee 99.9%(HPLCによる)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 7.04 to 7.30(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.6 Hz), 4.14(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.49(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.95(9H, s), 0.58(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 475.2 [M+Na]。
エナンチオマー2、実施例42
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.30(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.6 Hz), 4.14(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.49(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.95(9H, s), 0.58(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 475.1 [M+Na]。
1H NMR(400 mHz, CDCl3):δ 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H), 1.74-1.85(m, 4H), 0.75(t, J=7.4Hz, 6h)。
1H NMR(400 mHz, CDCl3):δ 7.53(d, J=8.8Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 6.83(d. J= 8.9Hz, 1H), 6.64(d, J=8.9Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 2.20(s, 3H), 2.01(q, J=7.2Hz, 4H), 0.60(t, J=7.2Hz, 6H)。
1H NMR(400 mHz, CDCl3):δ 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 6.48(d, J=8.8Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.01(q, J=7.2Hz, 4H), 1.25(s, 9H)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.52-0.63(m, 6H), 1.26(s, 9H), 2.03-2.10(m, 4H), 2.24(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.50(d, J=9.4Hz, 1H), 6.82-6.86(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53(d, J=8.9Hz, 2H)。
LC/MS(m/z): C25H31NO2(M+H)+の理論値: 378.6; 実測値: 395.3。
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.62(m, 6H), 1.27(s, 9H), 2.02-2.11(m, 4H), 2.17(s, 3H), 4.87(s, 2H), 6.50(d, J=9.4Hz, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.94(d, J=7.9Hz, 2H)。
LC/MS(m/z): C25H32N4O2(M+H)+の理論値: 421.7; 実測値: 421.2。
F. 1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール
1H NMR(CDCl3), δ 0.59-0.64(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05-2.12(m, 4H), 2.13(s, 3H), 3.75(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 3.89(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 6.68(d, J=8.2Hz, 1H), 6.85(d, J=2.2Hz, 1H), 6.92(dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 8.01(d, J=8.4Hz, 2H)。
LC/MS(m/z): C25H34N4O2(M+H)+の理論値: 423.7; 実測値: 423.2。
1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オールのエナンチオマーの分離
エナンチオマー1
エナンチオマー2
実施例44、エナンチオマー1
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.67(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05-2.12(m, 4H), 2.14(s, 3H), 3.74(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 3.89(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 2H), 7.99(d, J=8.0Hz, 2H)。 LC/MS(m/z): C25H34N4O2(M+H)+の理論値: 423.7; 実測値: 423.3.
実施例45, エナンチオマー2
1H NMR(CDCl3), δ 0.59-0.66(m, 6H), 1.01(s, 9H), 2.05-2.15(m, 4H), 2.16(s, 3H), 3.71(dd, J=2.5, 8.7Hz, 1H), 3.87(t, J=9.0Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(d, J=1.7Hz, 1H), 6.95(dd, J=2.2, 8.5Hz, 1H), 7.31(d, J=8.2Hz, 2H), 8.01(d, J=8.2Hz, 2H)。 LC/MS(m/z): C25H34N4O2(M+H)+の理論値: 423.7; 実測値: 423.3。
(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
(エピマー1, D-)
(エピマー1, D-)
1H NMR(CDCl3), δ 0.62(t, J=7.3Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.35(d, J=6.3Hz, 3H), 1.51(d, J=7.5Hz, 3H), 2.06(q, J=7.3Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(bs, 1H), 3.79(s, 3H), 4.58(q, J=6.3Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 6.32(d, J=8.1Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 6.84-7.05(m, 4H), 7.30(d, J=8.3Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 511.7; 実測値: 512.3。
B. (D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
1H NMR(CDCl3):δ 0.62(t, J=7.5Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 1.57(d, J=7.0Hz, 3H), 2.06(q, J=7.5Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.19(d, J=0.9Hz, 1H), 4.58(dq, J=6.2, 0.9Hz, 1H), 4.74-4.82(m, 1H), 6.28(d, J=7.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-7.06(m, 4H), 7.31(d, J=7.9Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 511.7; 実測値: 512.3.)。
ES-MS(m/z): C30H42NO5(M-H)-の理論値: 496.7; 実測値: 496.3。
(L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
(エピマー-1, L-)
(エピマー-1, L-)
1H NMR(CDCl3), δ 0.62(t, J=7.2Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.36(d, J=6.1Hz, 3H), 1.51(d, J=7.4Hz, 3H), 2.06(q, J=7.2Hz, 4H), 2.15(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(bs, 1H), 3.79(s, 3H), 4.58(dq, J=6.1, 0.9Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 6.32(d, J=7.3Hz, 1H), 6.69(d, J=8.5Hz, 1H), 6.84-7.05(m, 4H), 7.30(d, J=8.3Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 511.7; 実測値: 512.3。
B. (L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
1H NMR(CDCl3):δ 0.62(t, J=7.0Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.36(d, J=6.1Hz, 3H), 1.57(d, J=7.4Hz, 3H), 2.06(q, J=7.0Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.19(d, J=1.3Hz, 1H), 4.59(q, J=6.1,Hz, 1H), 4.74-4.82(m, 1H), 6.29(d, J=7.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-7.07(m, 4H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C30H42NO5(M-H)-の理論値: 496.7; 実測値: 496.3。
(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
(エピマー-2, D-)
(エピマー-2, D-)
B. (D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
(L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
(エピマー-2、L-)
(エピマー-2, L-)
B. (L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー1の製造
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.64(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.02-2.10(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.28(bs, 3H), 3.53(bs, 1H), 3.71(dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.6Hz, 1H), 6.86(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 8.1Hz, 1H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H)。 LC/MS(m/z): C28H41NO4(M+H)+の理論値: 456.7; 実測値: 456.2。
1H NMR(CDCl3), δ 0.59-0.66(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05-2.15(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.71(dd, J=1.9, 9.1Hz, 1H), 3.86(t, J=9.1Hz, 1H), 4.10(dd, J=1.9, 9.1Hz, 1H), 6.72(d, J=8.2Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.93(d, J=8.7Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 1H)7.67(dd, J=1.7, 8.0, 1H), 10.20(s, 1H)。
LC/MS(m/z): C26H36O3(M+H)+の理論値: 397.7.; 実測値: N/A。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60-0.67(m, 6H), 1.03(s, 9H), 2.04-2.13(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.50(d, J=2.0Hz, 1H), 3.72(d, J=8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.9Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 6.72(d, J=8.1Hz, 1H), 6.88(d, J=1.7Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.3, 8.7Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.11(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4, 1H), 8.06(s, 1H), 8.97(bs, 1H)。
LC/MS(m/z): C29H37NO4S(M+H)+の理論値: 494.5; 実測値: 494.2。
D. 5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー1
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.65(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.01-2.10(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.50(d, J=2.6Hz, 1H), 2.97-3.06(m, 1H), 3.65(dd, J=3.8, 14.5Hz, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.87(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 9.3Hz, 1H), 4.52(dd, J =3.8, 11.2Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.3, 8.5Hz, 1H), 6.87-7.04(m, 5H), 8.56(bs, 1H)。
LC/MS(m/z): C29H39NO4S(M+H)+の理論値: 496.6; 実測値: 496.2。
5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー2の製造
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.64(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.01-2.10(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.28(bs, 3H), 3.54(bs, 1H), 3.71(dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.86(d, J=2.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.13(d, J=8.3Hz, 1H)。LC/MS(m/z): C28H41NO4(M+H)+の理論値: 456.7; 実測値: 456.3。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60-0.65(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.07-2.14(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.58-3.74(m, 1H), 3.87(t, J=8.9Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H), 6.72(d, J=8.6Hz, 1H), 6.87(d, J=2.5, 8.6, 1H), 7.06(s, 1H), 7.17(dd, J=1.8, 8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4, 1H), 10.20(s, 1H)。
LC/MS(m/z): C26H36O3(M+H)+の理論値: 397.7.; 実測値: 397.3。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60-0.67(m, 6H), 1.03(s, 9H), 2.05-2.12(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.51(d, J=2.5Hz, 1H), 3.70-3.75(m, 1H), 3.88(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 9.2Hz, 1H), 6.72(d, J=8.3Hz, 1H), 6.88(d, J=1.8Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.11(dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0, 1H), 8.06(s, 1H), 9.02(bs, 1H)。
LC/MS(m/z): C29H37NO4S(M+H)+の理論値: 494.5; 実測値: 494.2。
D. 5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー2
1H NMR(CDCl3), δ 0.56-0.63(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.00-2.10(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.51(d, J=2.1Hz, 1H), 2.97-3.06(m, 1H), 3.65(dd, J=3.9, 14.7Hz, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.86(t, J=8.9Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.52(dd, J =3.8, 11.2Hz, 1H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 6.86-7.03(m, 5H), 8.56(bs, 1H)。LC/MS(m/z): C29H39NO4S(M+H)+の理論値: 496.6.; 実測値: 496.2。
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1および2
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
1H NMR(CDCl3):δ 0.58-0.65(m, 6H), 0.97(s, 6H), 1.02(s, 3H), 1.33(d, J=6.2Hz, 1H), 1.36(d, J=6.2Hz, 2H), 2.00-2.10(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.25(s, 1H), 2.33(s, 2H), 2.57(d, J=9.6Hz, 0.33H), 2.58(d, J=9.6Hz, 0.66H), 2.89(s, 3H), 3.18(dd, J=9.6, 1.3Hz, 1H), 3.69(s, 1H), 3.79(s, 2H), 3.91(s, 0.66H), 4.32(bs, 1.34H), 4.59(dq, J=6.2, 1.3Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 6.84-7.11(m, 5H)。
ES-MS(m/z): C31H45NO5(M+H)+の理論値: 512.7; 実測値: 512.3。
B. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマーの分離
(エナンチオマー1)
HPLC: ChiralPak AD、iPrOH:Hept=5:95中0.1%TFA; 0.6ml/m(流速); rt=21.8 m; @ 240nm;
NMR & LC/MS:ラセメートに同じ。
(エナンチオマー2)
HPLC: ChiralPak AD、iPrOH:Hept=5:95中0.1%TFA; 0.60ml/m(流速); rt=26.7 m; @ 240 nm;
NMR & LC/MS:ラセメートに同じ。
C. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1
1H NMR(CDCl3):δ 0.58-0.65(m, 6H), 0.98(s, 9H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 2.06(q, J=7.1Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.25(s, 0.9H), 2.31(s, 2.1H), 2.93(s, 3H), 3.16(bs, 1H), 3.18(d, J=1.3Hz, 1H), 3.95(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.59(q, J=6.2Hz, 1H), 6.68-7.11(m, 6H)。
ES-MS(m/z): C30H42NO5(M-H)-の理論値: 496.7; 実測値: 496.3。
D. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー2
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6):δ 0.54(t, J=6.9Hz, 6H), 2.05(q, J=6.9Hz, 4H), 2.12(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.91(m, 3H), 7.05(d, J=8.41Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.29-7.47(m, 5H), 7.72(d, J=8.05, 1H)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.54(t, J=7.2Hz, 6H), 2.02(q, J= 7.2Hz, 4H), 2.12(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.42(d, J=6.0Hz, 2H), 4.94(t, J=5.6Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 6.87-6.94(m, 5H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(d, J=7.6, 1H), 7.38(t, J=7.2Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2Hz, 2H)
高Res. FAB-MS: 388.2397; C27H32O2の理論値: 388.2402。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.48(t, J=7.6Hz, 6H), 0.97(s, 9H), 1.93(q, J=7.2Hz, 4H), 2.05(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.60(t, J=8.0Hz, 2H), 2.69(t, J=8.4Hz, 2H), 4.98(d, J=4.4Hz, 2H), 6.77-6.84(m, 5H), 6.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.32(t, J=7.2Hz, 2H), 7.38(d, J=7.2Hz, 2H)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.51(t, J=6.8Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 1.96(q, J=7.2Hz, 4H), 2.03(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.66(t, J=6.4Hz, 2H), 2.74(t, J=6.4Hz, 2H), 6.61(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 6.95(d, J=8.0Hz, 1H), 8.97(s, J=8.0Hz, 1H)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.53(t, J=7.2Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.05(q, J=7.2Hz, 4H), 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.66(t, J=8.4Hz, 2H), 2.74(t, J=8.0Hz, 2H), 6.84(dd, J=1.6Hz, J=6.4Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.00(d, J=7.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.0Hz, J=6.4Hz, 1H), 7.21-7.24(m, 2H)。
ES-MS: 530.25(M+NH4)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6):δ 0.53(t, J=7.2Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.07(q, J=7.2Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.69(t, J=7.6Hz, 2H), 2.75(t, J=6.4Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03(dd, J=1.6Hz, J=6.8Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 440.3167; C28H38O3 + NH4の理論値: 440.3165。
G. 3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタン
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6):δ 0.54(t, J=7.0Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.07(q, J=6.6Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.68(d, J=7.0Hz, 2H), 2.73(d, J=5.9, 2H), 6.85-6.90(m, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 426.3003; C27H36O3 + NH4の理論値: 426.3008。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6):δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.80(s, 9H), 1.30-1.36(m, 1H), 1.58-1.64(m, 1H), 2.07(q, J=6.9Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.74-2.82(m, 1H), 2.99-3.04(m, 1H), 4.41(d, J=6.2, 1H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H),
高Res ES(+)MS m/z: 428.3145; C27H38O3 + NH4の理論値: 428.3165。
化合物の化合物-塩、立体異性体、およびプロドラッグ:
CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK OD、CHIRALPAK OJ、CHIRALPAK OA、CHIRALPAK OB、CHIRALPAK OC、CHIRALPAK OF、CHIRALPAK OG、CHIRALPAK OK、およびCHIRALPAK CA-1。
<<重複
本発明化合物-塩、立体異性体、およびプロドラッグ:
CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK OD、CHIRALPAK OJ、CHIRALPAK OA、CHIRALPAK OB、CHIRALPAK OC、CHIRALPAK OF、CHIRALPAK OG、CHIRALPAK OK、およびCHIRALPAK CA-1。
およびヨウ化ナトリウムとの反応により製造し、基
が突き出たエステルプロドラッグを得ることができよう。
本発明の新規化合物を含む医薬製剤:
本発明化合物の使用方法:
カルシウム調節異常を特徴とする病状
細胞増殖異常を特徴とする病状
細胞分化異常を特徴とする病状
免疫反応異常を特徴とする病状
皮膚状態の異常を特徴とする病状
神経変性病状を特徴とする病状
炎症を特徴とする病状
ビタミンD感受性を特徴とする病状
過剰増殖障害を特徴とする病状。
座瘡
光線角化症
脱毛症
アルツハイマー病
無重力における骨維持
骨折治癒
乳癌
癌の化学的予防(Chemoprovention)
クローン病
大腸癌
I型糖尿病
宿主-移植片拒絶
高カルシウム血症
II型糖尿病
白血病
多発性硬化症
骨髄異形成症候群
皮脂分泌不足
骨軟化症
骨粗鬆症
皮膚の弾力性不足
皮膚の保水性不足
乾癬性関節炎
前立腺癌
乾癬
腎性骨ジストロフィー
関節リウマチ
強皮症
皮膚癌
全身性エリテマトーデス
マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護
潰瘍性大腸炎
白斑
しわ。
治療的または予防的効果を得るために本発明に従って投与する化合物の特定用量はもちろん、例えば投与する化合物、投与経路、および治療する病状を含む症例を取り囲む特定の環境により決定されよう。典型的な1日用量は典型的には本発明の活性化合物を約0.0001mg/kg(体重)/日〜約50mg/kg/日の範囲の医薬的有効量を含むであろう。好ましくは本発明化合物の用量は0.0001〜5mg/kg(体重)/日であろう。
ポリエチレングリコール軟膏USP (p.2495)
ポリエチレングリコール 3350 400 g.
ポリエチレングリコール 400 600 g.
総量 1000 g.
2成分を水浴で65℃に加熱する。冷却し、凝結するまで撹拌する。硬めの製剤を所望する場合は100gまでのポリエチレングリコール400を等量のポリエチレングリコール 3350に置換する。
親水性軟膏USP (p.1216)
メチルパラベン 0.25 g.
プロピルパラベン 0.15 g.
ラウリル硫酸ナトリウム 10 g.
プロピレングリコール 120 g.
ステアリールアルコール 250 g.
白色ワセリン 250 g.
精製水 370 g.
総量 約1000 g.
ステアリールアルコールおよび白色ワセリンを蒸気浴で融解し、約75℃に温める。予め水に溶解したその他の成分を加え、75℃に温め、次いで混合物を凝結するまで撹拌する。
製剤(A1): 式(I)で示されるビタミンDレセプターモジュレーター、またはその医薬的に許容される塩または脂肪族エステルプロドラッグ誘導体;
成分(B1): 以下からなる群から選ばれる骨粗鬆症を治療するための常套的な1またはそれ以上の補助剤:
a. エストロゲン、
b. アンドロゲン、
c. カルシウム添加剤、
d. ビタミンD代謝物、
e. チアジド利用剤、
f. カルシトニン、
g. ビスホスホネート、
h. SERMS、および
i. フロリド;
成分(C1): 所望により担体または希釈剤。
乾癬のための組み合わせ療法:
成分(A2): 式(I)で示されるビタミンDレセプターモジュレーター、またはその医薬的に許容される塩または脂肪族エステルプロドラッグ誘導体;
成分(B2): 以下からなる群から選ばれる骨粗鬆症を治療するための常套的な1またはそれ以上の補助剤:
a. 局所用グルココルチコイド、
b. サリチル酸、または
c. 粗コールタール、
成分(C2): 所望により担体または希釈剤。
実験結果:
表3
実験結果の要約
「AA」=1α,25-ジヒドロキシビタミンD3
「BB」= 3-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール
「CC」= 1-(4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン
3. VDR CTF(Caco-2細胞)試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
4. OCNプロモーター試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
5. マウス高カルシウム血症試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
6. 角化細胞増殖アッセイは下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
7. IL-10誘導アッセイは下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
アッセイ方法
アッセイ方法の使用:
アッセイ方法の簡単な説明、有用性、および受入基準:
1. RXR-VDRヘテロダイマーアッセイ
2. Caco-2細胞同時トランスフェクションアッセイ
3. OCN(オステオカルシン)プロモーターアッセイ
4. マウス高カルシウム血症アッセイ
5. 角化細胞増殖アッセイ
6. IL-10誘導アッセイ
7. 他の化合物アッセイ標準
高カルシウム血症を誘導するのに必要な用量閾値÷骨効果に必要な用量閾値
高カルシウム血症を誘導するのに必要な用量閾値÷角化増殖を誘導するのに必要な用量閾値
アッセイ方法の詳細:
(1) RXR-VDRヘテロダイマー化アッセイに関する材料および方法
・FuGENE6トランスフェクション試薬(Roche Cat # 1814443)
・D-MEM高グルコース(Gibco BRL Cat# 11054-020)、10% FBS、1%抗生物質-抗真菌剤(Ab-Am)
FBS加熱不活化(Gibco BRL Cat# 10092-147)
Ab-Am(Gibco BRL Cat# 15240-062)
・増殖培地を入れたT-152cm2培養フラスコ中でSaOs-2細胞を増殖させる。
・濁度を5-6x105細胞/mlに保つ。
・細胞1:3で、1週間に2回継代する。
・トリプシンEDTA(Gibco BRL Cat# 25300-020)を加え、インキュベーションする。
・プレーティング用培地に細胞を再浮遊させ、増殖培地に移す。
・フェノールレッド不含低グルコースHBSS(Gibco BRL Cat # 14175-095)、1% Ab-Am
プレーティング用培地:
・フェノールレッド不含低グルコースD-MEM(Gibco BRL Cat # 11054-020)、1% Ab-Am
D-MEM
ストリップド(Stripped)FBS(Hyclone Cat# SH30068.03 Lot# AHM9371)
Ab-Am
トランスフェクション/処理用培地:
・フェノールレッド不含、低グルコースD-MEMのみ
・Corning Coastar T-152cm2培養フラスコ(Cat# 430825)を用いて細胞を増殖させる。
平ウェルプレート:
・ウェルプレートを用いて細胞をプレートする。
・滅菌深ウェルプレートを用いて処理用培地を作製する。
・以下からなるSteady-Gloルシフェラーゼ試薬(Promega(Cat# E2550))を用いる:
a. E2533アッセイ用基質凍結乾燥生成物、および
b. E2543アッセイ緩衝液。
・室温で解凍する
・保存
細胞回収
トリプシンを加え、インキュベーションする。
細胞が分離したようであるときは、細胞を増殖用培地に再浮遊する。
新鮮増殖培地を入れた新しいフラスコに細胞を移し継代する。
ウェルプレートおよび2つの余分のプレートにプレートする。
D. 細胞のカウント
血球計数器を用いて細胞をカウントする。
細胞浮遊液を血球計数器のチャンバーに入れる。
細胞をカウントする。
プレートに播種:
14プレート@165μl/ウェルにプレートする。
滅菌フラスコのプレーティング用培地に細胞浮遊液を加える。
混合
細胞をウェルに加える。
細胞をインキュベーターに入れる。
細胞はトランスフェクション前に約75%コンフルエントであるべきである。
工程1: DNAおよび培地
レポーター遺伝子pFR-LUCを加える。
Gal4-RXR-DEFおよびVP16-VDR-LBDを加える。
工程2:FuGENEおよび培地
FuGENE6トランスフェクション試薬を加える。
インキュベーションする。
工程3:FuGENE、DNA、および培地複合物
インキュベーションする。
工程4:FuGENE、DNA、および培地複合体をウェルプレートに
インキュベーションする。
第3日:投与
処理調製物
DMSO中の化合物の保存溶液を作製する。
すべての化合物が溶解するまでボルテックスで撹拌する。
D-MEM(低グルコース、フェノールレッド不含)でさらに希釈する。
化合物をクワドラプリケートで加え、最終容量とする。
インキュベーションする。
第4日:ルシフェラーゼアッセイ
すべてのウェルから培地の部分を除去し、残りをそのままにする。
Steady-Gloルシフェラーゼ試薬混合物/ウェルを加える。
インキュベーションする。
蛍光カウンター、Top Count NXT(Packard)を用いて各ウェルをカウントする。
プレート間の遅延を定め、バックグラウンドを減らす。
(2) Caco-2細胞アッセイの材料と方法
(3) OCNプロモータアッセイの材料と方法
(4) マウス高カルシウム血症アッセイの材料と方法:
(5) 角化細胞増殖アッセイ:
(6) ヒトIL-10誘導アッセイの材料と方法:
A. 50mlにヒト血液を回収し、培地RPMI-1640で希釈する。
B. フィコールで滅菌チューブを作製する。
C. 希釈した血液をチューブに加える。
D. 遠心する。
E. 上層を捨て、中間層から細胞を回収する。
F. 全細胞を4つのチューブに分け、培地を加える。
G. 遠心する。
H. 培地を吸引除去し、再浮遊する。
I. 全細胞を回収する。
J. 1200rpmで10分間遠心する。
K. 2% FBS含有RPMI-1640に再浮遊させ、細胞をカウントする。
L. DMSO中のTPAを作製する。
M. PHAを水に溶解する。
N. ウェルプレートにTPA/PHA処理PBMCをプレートする。
O. インキュベーションする。
P. プレーンRPMI-1640培地ですべての化合物希釈物を作製する。
Q. 希釈した化合物を加える。
R. インキュベーションする。
試料回収およびアッセイ:
S. 遠心してすべての細胞を除去し、イムノアッセイでIL-10について上清をアッセイする。
1) T. 製造業者の記載に従って抗ヒトIL-10抗体コートビーズを用いてIL-10アッセイを行う(Linco Research Inc.、St. Charles、MO)。
Claims (30)
- 式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体:
[式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する;
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる;
ZBは式:
で示される基である;
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである;
RBは分岐C3-C5アルキルである;
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me,
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)-NH-5-テトラゾリル,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHS(O)Et,
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr,
-C(O)NHSO2iPr,
-C(O)NHS(O)tBu,
-C(O)NHSO2tBu,
-C(O)NHCH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2CH2SO2Me,
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)S(O)Et,
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr,
-C(O)N(Me))SO2iPr,
-C(O)N(Me))S(O)tBu,
-C(O)N(Me)SO2tBu,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me,
-CH2CO2Et,
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et,
-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et,
-CH2NHS(O)iPr,
-CH2NHSO2iPr,
-CH2NHS(O)tBu,
-CH2NHSO2tBu,
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン,
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル),
-CH2S(O)Me,
-CH2S(O)Et,
-CH2S(O)2Me,
-CH2S(O)2Et,
-CH2S(O)iPr,
-CH2S(O)2iPr,
-CH2S(O)tBu,
-CH2S(O)2tBu,
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2,
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe,
-CH2C(O)-N-ピロリジン,
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me,
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2,
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me,
-CH2CH2CO2Et,
-CH2CH2C(O)NH2,
-CH2CH2C(O)NHMe,
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2S(O)2Et,
-CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr,
-CH2CH2S(O)tBu,
-CH2CH2S(O)2tBu,
-CH2CH2S(O)NH2,
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2,
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2,
-CH2CH2CH2S(O)Me,
-CH2CH2CH2S(O)Et,
-CH2CH2CH2S(O)2Me,
-CH2CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である]。 - 式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体:
[式中、RおよびR'は独立してメチル、エチル、プロピル、または1-メチルエチルである;
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる;
ZBは式:
で示される分岐アルキルを末端に持つ基である;
ここでRBは、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、または3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニルである;
(L1)および(L2)および(L3)は独立して二価の連結基であり、ここで、
L1は-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
L2は-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であるか;または
L1とL2が一緒になって基
L3は、結合、-CH2-、-CHOH-、-CH(Me)-、-C(O)-、または-C(Me)OH-であり、
LCは、
-C(O)CH2S(O)Me,
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2CH2S(O)2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH,
-C(O)C(O)NH2,
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH または
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル
から選ばれる基である。]。 - 式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体:
[式中、RおよびR'は独立してメチルまたはエチルである;
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる;
ZBは式:
ZCは、
-C(O)NH2,
-C(O)NMe2,
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
- プロドラッグがメチルエステル、エチルエステルN,N-ジエチルグリコールアミドエステル、またはモルホリニルエチルエステルである請求項1〜12記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
- 塩がナトリウムまたはカリウムである請求項1〜12記載の化合物の塩誘導体。
- 請求項1〜12記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤。
- 以下を含む骨粗鬆症を治療するための製剤:
成分(A1):請求項1〜12記載のビタミンDレセプターモジュレーター;
成分(B1):a. エストロゲン、b. アンドロゲン、c. カルシウム添加剤、d. ビタミンD代謝物、e. チアジド利尿剤、f. カルシトニン、g. ビスホスホネート、h. SERMS、およびi. フロリドからなる群から選ばれる1またはそれ以上の補助剤;および
成分(C1):所望により担体または希釈剤。 - (A1)と(B1)の重量比が10:1〜1:1000である請求項16記載の製剤。
- 以下を含む乾癬を治療するための製剤:
成分(A2):請求項1〜11記載のビタミンDレセプターモジュレーター;
成分(B2):a. 局所用グルココルチコイド、b. サリチル酸、c. 粗コールタールからなる群から選ばれる骨粗鬆症治療のための常套的な1またはそれ以上の補助剤;および
成分(C2):所望により担体または希釈剤。 - (A2)と(B2)の重量比が1:10〜1:100000である請求項18記載の製剤。
- 医薬的有効量の請求項1〜12記載の少なくとも1の化合物を投与することを含む、座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞保護、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療方法。
- 乾癬を治療するための請求項20記載の方法。
- 骨粗鬆症を治療するための請求項20記載の方法。
- 医薬的有効量の請求項1〜12記載の化合物を必要とする哺乳動物に投与するビタミンDレセプター介在性の病的状態を治療または予防する方法。
- 座瘡、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、無重力における骨維持、骨折治癒、乳癌、前立腺癌、大腸癌、糖尿病、I型、宿主-移植片拒絶、液性高カルシウム血症、誘導性糖尿病、白血病、狼瘡、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、乾癬性(phoriatic)関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、およびしわの病的作用を防御または軽減するための哺乳動物の治療に用いる請求項1〜12記載の化合物。
- 請求項1〜12記載の化合物を単独または医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬的有効量の製剤を投与することによりマスタードの効果を予防または軽減するための哺乳動物の治療方法。
- ビタミンDレセプター介在性の病状を治療または予防するのに用いる請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 実施例のいずれかを参照して実質的に本明細書に記載の請求項1記載の化合物。
- 実施例のいずれかを参照して実質的に本明細書に記載の請求項1記載の化合物の製造方法。
- ビタミンDレセプターに介在するアッセイおよび表を参照して本明細書に実質的に記載の請求項1記載の化合物の使用。
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