JP5397862B2 - 金ナノ粒子組成物、ｄｎａチップ、近赤外線吸収材、ドラッグデリバリーシステム（ｄｄｓ）用薬物保持体、着色剤、バイオセンサー、化粧品、生体内診断用組成物および治療用組成物 - Google Patents

金ナノ粒子組成物、ｄｎａチップ、近赤外線吸収材、ドラッグデリバリーシステム（ｄｄｓ）用薬物保持体、着色剤、バイオセンサー、化粧品、生体内診断用組成物および治療用組成物 Download PDF

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Description

本発明は、例えば、バイオセンサー、ＤＮＡチップ、腫瘍などの診断剤や治療薬などに利用し得る金ナノ粒子組成物に関する。
現在、医薬品や、化粧品、食品、配線材料、偏光材料、電極材料、近赤外線吸収材、偽造防止インク、電磁波シールド材、表面増強蛍光センサー、生体マーカー、ナノ導波路、記録材料、記録素子、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）用薬物保持体、バイオセンサー、ＤＮＡチップ、検査薬など、幅広い産業分野において、金ナノ粒子が利用されている（例えば、特許文献１及び２参照）。
この金ナノ粒子は電磁波が照射されるとプラズモン吸収と呼ばれる光の吸収現象を引き起こし自己発熱することが知られている。そして、この金ナノ粒子は形状や大きさが異なると、その吸収波長も異なる。例えば、一般的な金ナノ粒子は５３０ｎｍ付近に吸収域を有するが、アスペクト比が１.１〜８.０のロッド状の金ナノ粒子はロッドの短軸に起因する５３０ｎｍ付近の吸収域の他に、ロッドの長軸に起因する長波長側の吸収域（４００ｎｍ〜１２００ｎｍ）を有する（例えば、特許文献１及び２参照）。
また、この金ナノ粒子は、人体に対する毒性の低さから医療分野、特に、腫瘍等の診断・治療分野でも注目を集めている。ところで、悪性腫瘍すなわち癌細胞は、例えば、４０〜５０度Ｃの熱が加えられることにより不可逆的なダメージを負うことが知られている。そこで、生体内の悪性腫瘍などに金ナノ粒子のようなエネルギー受容体を搬送した後、体外からそのエネルギー受容体に対してエネルギーを供給することによりそのエネルギー受容体を発熱させ、悪性腫瘍などを殺滅あるいは不活性化することが考案されている（例えば、特許文献３参照）。
特開２００５−３２０６１６号公報 特開２００５−２５５５８２号公報 特表２００７−５２１１０９号公報
ところで、一般に、生体は、６００ｎｍ以下の波長の電磁波（紫外線領域および可視光線領域）や、１０００ｎｍ以上の波長の電磁波（赤外線領域）を吸収する。なお、具体的には、前者の電磁波は主に体内の色素やヘモグロビンなどに吸収され、後者の電磁波は主に体内の水分に吸収される。このため、金ナノ粒子組成物が６００ｎｍ以下の波長の電磁波や、１０００ｎｍ以上の波長の電磁波を吸収して発熱する性質があるとしても、その金ナノ粒子組成物は、生体内において発熱することがない。
また、上述のようなロッド状の金ナノ粒子は、プラズモン吸収波長が５５０ｎｍから１２００ｎｍまでの領域に存在し、外部からそのような電磁波が照射されれば、生体内でも自己発熱することができる。しかし、生体内の非常に小さな孔を通して金ナノ粒子を疾患部まで搬送する必要がある場合、例えば、悪性腫瘍が形成する新しい血管と、既存血管との接合部分に形成される１００ｎｍ程度の穴を通して金ナノ粒子を悪性腫瘍まで搬送する必要がある場合、ロッド状の金ナノ粒子は、その形状から疾患部への到達が困難である。
本発明の課題は、ロッド状の金ナノ粒子よりも生体内の小さな孔を通りやすく、自己発熱性のエネルギー受容体として利用することができる金ナノ粒子組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を克服するために、金ナノ粒子の合成、有機リガンド分子の選定、金ナノ粒子組成物の吸収波長、発熱性などに関して多くの実験を行った結果、７００ｎｍから８００ｎｍまでの波長領域内に少なくとも１つの吸収ピーク（プラズモン吸収ピーク）を有する金ナノ粒子組成物を完成するに到った。
本発明に係る金ナノ粒子組成物は、球状の金ナノ粒子および有機リガンド分子を含有する。有機リガンド分子は、金ナノ粒子に結合している。なお、ここにいう「結合」とは、例えば、配位結合や水素結合などである。そして、この金ナノ粒子組成物は、少なくとも１つの吸収ピーク（プラズモン吸収ピーク）の波長が６００ｎｍから１０００ｎｍまでの領域内に存在する。なお、少なくとも１つの吸収ピークの波長は６５０ｎｍから９００ｎｍまでの領域内に存在するのがより好ましい。この波長域の電磁波は生体内での吸収が小さく、金ナノ粒子組成物が生体内に存在していたとしても、エネルギー受容体がこの波長域の電磁波を効率よく吸収して発熱することができるからである。
また、本発明において、金ナノ粒子は、塩化金酸溶液中において塩化金酸を還元することによって製造されるのが好ましい。なお、塩化金酸溶液中における塩化金酸の還元方法としては、例えば、還元剤を添加する方法や、紫外線を照射する方法、アルコールを添加する方法、超音波を照射する方法などが挙げられる。
また、本発明において、有機リガンド分子は、金ナノ粒子と結合可能な官能基を少なくとも１つ有する有機化合物である。官能基としては、硫黄含有官能基、窒素含有官能基、リン含有官能基、酸素含有官能基が好ましい。なお、この有機リガンド分子は、金粒子の成長を抑制して金粒子をナノサイズにとどめる役目のみならず、金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長を調整する役目をも担う。
また、本発明において、有機リガンド分子は、下記一般式（I）で示される少なくとも１種のジアミンであるのが好ましい。
Figure 0005397862
 （式中、Ｒ1およびＲ7はＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｈ、ＣＯＯＨ、ハロゲン元素、フェニル基およびアセン系芳香族炭化水素よりなる群から選択される置換基または連結基である。Ｒ2〜Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり，Ｒ2〜Ｒ6のうち少なくとも１つはＮＨ2である。また、Ｒ8〜Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり、Ｒ8〜Ｒ12のうち少なくとも１つはＮＨ2である。）
なお、これらのジアミンの中でも、下記一般式（II）で示される少なくとも１種のジアミンであるのが好ましい。
Figure 0005397862
 （式中、Ｒ2〜Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり，Ｒ2〜Ｒ6のうち少なくとも１つはＮＨ2である。また、Ｒ8〜Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり、Ｒ8〜Ｒ12のうち少なくとも１つはＮＨ2である。）
また、これらのジアミンの中でも、下記化学構造式（III）〜（V）で示される２，２−ビス（３−アミノフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサフルオロプロパンおよび２，２−ビス（４−アミノフェニル）ヘキサフルオロプロパンが特に好ましい。なお、これらのジアミンは、単独で用いられてもよいし、混合されて用いられてもよい。
Figure 0005397862
Figure 0005397862
Figure 0005397862
なお、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、ＤＮＡチップ、近赤外線吸収材、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）用薬物保持体、着色剤、バイオセンサー、化粧品、生体内診断用組成物、治療用組成物などに利用することができる。また、この金ナノ粒子組成物は、水中に分散した状態で存在してもかまわない。また、この金ナノ粒子組成物は、コーティング剤や充填材などとして種々の用途に使用することができる。
また、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、ナノプローブを利用して生体内に導入された後、６００ｎｍ以上１０００ｎｍ以下の波長の電磁波が照射されれば、そのナノプローブを加熱する。このため、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、生体の診断や治療に利用することができる。このような診断や治療では、人体を切開する必要がなく、患者に対する精神的、肉体的負担が小さく好ましい。
本発明に係る金ナノ粒子組成物は、生体が吸収することのない６００ｎｍから１０００ｎｍまでの領域内に少なくとも１つの吸収ピークの波長がある。このため、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、生体内においても、体外から６００ｎｍから１０００ｎｍまでの領域内の波長の電磁波が照射されると自己発熱する。このため、この金ナノ粒子組成物は、癌などの悪性腫瘍に対する温熱治療に利用することができる。また、本発明に係る金ナノ粒子組成物は数ｎｍ〜数十ｎｍ程度の球状粒子である。このため、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、ロッド状の金ナノ粒子よりも生体内の小さな孔を通りやすく、例えば、脳に存在するＢＢＢ（blood brain barrier）といわれる血液脳関門などの細部にまで投入することができる可能性があり、脳腫瘍等の診断や治療にも応用することができる。
このため、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、ロッド状の金ナノ粒子よりも生体内の小さな孔を通りやすく、自己発熱性のエネルギー受容体として利用することができる。
また、本発明に係る金ナノ粒子組成物は、上記用途以外に、ＤＮＡチップや、近赤外線吸収材、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）用薬物保持体、着色剤、バイオセンサー、化粧品、生体内診断用組成物、治療用組成物、体外診断薬、検査薬、生体マーカー、配線材料、電極材料、触媒、表面増強蛍光センサー、表面増強ラマンセンサー、近赤外光カットフィルム、近赤外光カットフィルター、近赤外光カットガラス、カラーフィルター、熱線カットフィルター、光学フィルター材料、波長吸収材、電磁波遮蔽材料、塗料、塗膜、電磁波シールド材、導電性ペースト、導電性塗料、導電性塗膜、導電性フィルム、ナノ導波路、偽造防止インク、記録材料、記録素子などの基本材料としても利用することができる。
実施例１で作製した球状金ナノ粒子組成物の透過型電子顕微鏡写真である。 実施例１で作製した球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルである。 実施例１で作製した球状金ナノ粒子組成物の近赤外線照射による温度上昇特性を示すグラフ図である。 球状金ナノ粒子組成物の近赤外線照射による温度上昇特性を測定した測定装置の概略図である。 実施例２で作製した球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルである。 実施例３で作製した球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルである。 実施例４で作製した球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルである。
符号の説明
１ カンテン
２ セル容器
３ 近赤外線フィルター
４ 導光管
５ 照明電源
６ ガラスファイバープローブ
７ 温度計測器
以下に本発明の実施の形態に係る球状金ナノ粒子組成物について説明する。本実施の形態に係る球状金ナノ粒子組成物中の金ナノ粒子は、図１に示されるように１０ｎｍ以下の真球形状を呈する。なお、本願において、「球状」とは、図１の倍率の透過型電子顕微鏡写真において真円と確認できる程度の形状を意味する。
また、本実施の形態に係る球状金ナノ粒子組成物は、少なくとも１つの吸収ピークの波長が６００ｎｍから１０００ｎｍまでの領域内に存在する。ちなみに、現在、この領域内にプラズモン吸収波長が存在する金ナノ粒子組成物は存在しない。
なお、一般的な金ナノ粒子では５３０ｎｍ近傍でプラズモン吸収が生じるが、本発明に係る球状金ナノ粒子組成物ではそのプラズモン吸収が長波長側にシフトする。これは、おそらく、金ナノ粒子を修飾する有機リガンド分子の構造や、有機リガンド分子と金ナノ粒子との結合状態に起因すると推測される。なぜならば、球状の金ナノ粒子単体（有機リガンド分子なし）のプラズモン吸収波長は５３０ｎｍであり、２，２−ビス（３−アミノフェニル）ヘキサフルオロプロパン）、２，２−ビス（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサフルオロプロパンおよび２，２−ビス（４−アミノフェニル）ヘキサフルオロプロパン）単体では６００ｎｍ以上の長波長側において光の吸収が認められないからである。
また、本実施の形態の球状金ナノ粒子組成物には、必要に応じて蛍光色素や、生体適合性を向上させるための親水性高分子、分散剤、保存安定剤、界面活性剤などの機能性分子を添加することができる。なお、蛍光色素としては、例えば、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）や、フィコエリスリン、ローダミンなどが挙げられる。また、上記親水性高分子としては、例えば、ポリエチレングリコールや、タウリン、ポリグルタミン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアミノ酸などが挙げられる。
以下、実施例を示して、本実施の形態に係る球状金ナノ粒子組成物についてさらに詳述する。
０．２ｍｍｏｌの塩化金酸水溶液（和光純薬株式会社製）に１０ｍＬのエタノールを添加し、さらに５ｍＬのエタノールに０．５ｍｍｏｌの２，２−ビス（３−アミノフェニル）ヘキサフルオロプロパン）（以下「３３−６ＦＤ」と称する）（東京化成株式会社製）を溶解させたものを添加した後、その混合液を室温で５分攪拌した。その後、その混合液に２５４ｎｍの波長の紫外線を照射して、３３−６ＦＤを有機リガンド分子とする球状金ナノ粒子組成物分散液を得た。
そして、この球状金ナノ粒子組成物分散液を乾燥させて球状金ナノ粒子組成物を得、この球状金ナノ粒子組成物の粒子径を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）（日立製作所製 Ｈ７１００ＴＥ型）により測定した。図１の透過型電子顕微鏡写真に示されるように、球状金ナノ粒子組成物の最大粒子直径は５〜７ｎｍ程度であることが明らかとなった。なお、図１の透過型電子顕微鏡写真において、金ナノ粒子組成物は、複数の黒い粒として写っている。
次に、球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長を分光光度計（Amersham Biosciences 社製Ultraspec 2100型）により測定した。本実施例の球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルを図２に示す。図２から明らかなように、本実施例の球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長は７２０ｎｍであった。
また、図４に示す測定装置を用いて球状金ナノ粒子組成物の温度上昇特性を確認した。測定方法は次の通りである。先ず、ガラス製のセル容器２にカンテン１を入れ、そのカンテン１に１０ｍｇの球状金ナノ粒子組成物を注入する。次いで、そのカンテン１にガラスファイバープローブ６を挿入した後、８００ｎｍ〜１０５０ｎｍの近赤外線をカンテン１に照射しながらガラスファイバープローブ６によりカンテン１の温度を測定した。なお、この温度測定は、近赤外線照射開始時点から３０分間行われた。
なお、図４中、符号３は近赤外線フィルターであり、符号４は導光管であり、符号５は照明電源であり、符号７は温度計測器である。
そして、この測定の結果、本実施例の球状金ナノ粒子組成物は、３０分間の近赤外線照射により３４℃まで昇温することが明らかとなった。なお、この発熱温度は、リファレンス（球状金ナノ粒子組成物が注入されていないカンテン）の約２倍である。
３３−６ＦＤを２，２−ビス（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン（以下「３３−６ＨＦＤ」と称する）（東京化成株式会社製）に代えた以外は、実施例１と同様にして３３−６ＨＦＤを有機リガンド分子とする球状金ナノ粒子組成物分散液を得た。また、実施例１と同様にして、その球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長の測定および温度上昇特性の確認を行った。
本実施例の球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルを図５に示す。図５から明らかなように、本実施例の球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長は７６０ｎｍであった。
また、本実施例の球状金ナノ粒子組成物は、３０分間の近赤外線照射により３３℃まで昇温することが明らかとなった。
０．５ｍｍｏｌの３３−６ＦＤを２．０ｍｍｏｌの２，２−ビス（４−アミノフェニル）ヘキサフルオロプロパン）（以下「４４−６ＦＤ」と称する）（東京化成株式会社製）に代えた以外は、実施例１と同様にして４４−６ＦＤを有機リガンド分子とする球状金ナノ粒子組成物分散液を得た。また、実施例１と同様にして、その球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長の測定を行った。
本実施例の球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルを図６に示す。図６から明らかなように、本実施例の球状金ナノ粒子組成物は、５５０ｎｍにプラズモン吸収を示すと共に７６０ｎｍに第２のプラズモン吸収ピークを示した。
実施例１で調製された球状金ナノ粒子組成物分散液５０ｍｇに１０ｍＬのエタノールを添加し、さらに５ｍＬの水に０．１ｍｍｏｌのタウリン（東京化成株式会社製）を溶解させたものを添加した後、その混合液を室温で４８時間攪拌した。また、実施例１と同様にして、その球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長の測定を行った。
本実施例の球状金ナノ粒子組成物の吸光スペクトルを図７に示す。図７から明らかなように、本実施例の球状金ナノ粒子組成物のプラズモン吸収波長は６２０ｎｍであった。
本発明に係る球状金ナノ粒子組成物は、６２０ｎｍ付近や、７２０ｎｍ付近、７６０ｎｍ付近に大きなプラズモン吸収ピークがあり、近赤外線（６００ｎｍ〜９００ｎｍ）が照射されると発熱するので、癌細胞に対する診断や温熱治療に有用である。また、本発明に係る球状金ナノ粒子組成物は、ＤＮＡチップや、近赤外線吸収材、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）用薬物保持体、着色剤、バイオセンサー、化粧品、生体内診断用組成物、治療用組成物、体外診断薬、検査薬、生体マーカー、配線材料、電極材料、触媒、表面増強蛍光センサー、表面増強ラマンセンサー、近赤外光カットフィルム、近赤外光カットフィルター、近赤外光カットガラス、カラーフィルター、熱線カットフィルター、光学フィルター材料、波長吸収材、電磁波遮蔽材料、塗料、塗膜、電磁波シールド材、導電性ペースト、導電性塗料、導電性塗膜、導電性フィルム、ナノ導波路、偽造防止インク、記録材料、記録素子などにも好適に利用することができる。

Claims (14)

  1. 球状の金ナノ粒子と、
    前記金ナノ粒子に結合する有機リガンド分子と
    を含有し、
    少なくとも１つの吸収ピークの波長が６００ｎｍから１０００ｎｍまでの領域内に存在する
    金ナノ粒子組成物。
  2. 前記金ナノ粒子は、塩化金酸溶液中において塩化金酸を還元することによって製造される
    請求項１に記載の金ナノ粒子組成物。
  3. 前記有機リガンド分子は、窒素原子および硫黄原子の少なくとも一方の原子を含有する
    請求項１又は２に記載の金ナノ粒子組成物。
  4. 前記有機リガンド分子は、下記一般式（I）で示される少なくとも１種のジアミンを含む
    請求項３に記載の金ナノ粒子組成物。
    Figure 0005397862
     （式中、Ｒ1およびＲ7はＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｈ、ＣＯＯＨ、ハロゲン元素、フェニル基およびアセン系芳香族炭化水素よりなる群から選択される置換基または連結基である。Ｒ2〜Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり，Ｒ2〜Ｒ6のうち少なくとも１つはＮＨ2である。また、Ｒ8〜Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり、Ｒ8〜Ｒ12のうち少なくとも１つはＮＨ2である。）
  5. 前記有機リガンド分子は、下記一般式（II）で示される少なくとも１種のジアミンを含む
    請求項３に記載の金ナノ粒子組成物。
    Figure 0005397862
     （式中、Ｒ2〜Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり，Ｒ2〜Ｒ6のうち少なくとも１つはＮＨ2である。また、Ｒ8〜Ｒ12はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ3、ハロゲン元素およびＣＯＯＨよりなる群から選択される置換基または連結基であり、Ｒ8〜Ｒ12のうち少なくとも１つはＮＨ2である。）
  6. 前記有機リガンド分子は、下記化学構造式（III）で示されるジアミン、下記化学構造式（IV）で示されるジアミン、および下記化学構造式（V）で示されるジアミンよりなる群から選択される少なくとも１つのジアミンである
    請求項３に記載の金ナノ粒子組成物。
    Figure 0005397862
    Figure 0005397862
    Figure 0005397862
  7. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含むＤＮＡチップ。
  8. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含む近赤外線吸収材。
  9. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含むドラッグデリバリーシステム用薬物保持体。
  10. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含む着色剤。
  11. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含むバイオセンサー。
  12. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含む化粧品。
  13. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含む生体内診断用組成物。
  14. 請求項１から６のいずれかに記載の金ナノ粒子組成物を含む治療用組成物。
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