JP5342881B2 - 6−修飾された二環式核酸類似体 - Google Patents
6−修飾された二環式核酸類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5342881B2 JP5342881B2 JP2008552604A JP2008552604A JP5342881B2 JP 5342881 B2 JP5342881 B2 JP 5342881B2 JP 2008552604 A JP2008552604 A JP 2008552604A JP 2008552604 A JP2008552604 A JP 2008552604A JP 5342881 B2 JP5342881 B2 JP 5342881B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oligomeric compound
- nucleoside
- mmol
- group
- nucleosides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本出願は、2006年1月27日に出願され、かつ「置換された二環式核酸類似体」の表題の米国仮出願第60/762,722号、並びに2006年6月23日に出願され、かつ「6-置換された二環式核酸類似体」の表題の米国仮出願第60/805,660号の優先権の利益を主張する。これらの開示のそれぞれの全体が、引用として本明細書に組み込まれる。
本発明は、6-修飾された二環式ヌクレオシド及びオリゴマー化合物並びにこれから製造される組成物を提供する。より詳細には、本発明は、2'-O-C(H)(R)-4'ブリッジを有するヌクレオシド、並びにこれから調製されるオリゴマー及び組成物を提供する。好ましい実施態様において、Rは、(R)又は(S)のいずれかの異性体を提供する特定の配置である。一部の実施態様において、本発明のオリゴマー化合物及び組成物は、一部の標的RNAにハイブリダイズして、標的RNAの正常な機能の喪失を生じさせる。
アンチセンス技術は、1つ又は複数の特異的な遺伝子産物の発現を減少させるための有効な手段であり、従って、多くの治療、診断及び研究適用においてすばらしく有用であることを実証することができる。化学修飾されたヌクレオシドは、例えばヌクレアーゼ耐性などの1つ又は複数の特性を増強するために、アンチセンス配列に組み込むために日常的に使用されている。化学修飾のこのようなグループの一つには、ヌクレオシドのフラノース部分がフラノース環上の2つの原子に結合するブリッジを含み、これにより二環式環系を形成する二環式ヌクレオシドを含む。このような二環式ヌクレオシドは、それぞれ二環式核酸のためのBNA及びロック核酸のためのLNAを含む、種々の名称を有する。
本発明は、式:
(式中:
Bxは、複素環塩基部分であり;
T1は、H又はヒドロキシル保護基であり;
T2は、H、ヒドロキシル保護基又は反応性リン基であり;
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミドである)。
一つの実施態様において、それぞれの置換された基は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1及びNJ3C(=X)NJ1J2から選択される置換基で独立して一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立して時間、C1-C6アルキル又は置換されたC1-C6アルキルであり、かつXは、O又はNJ1である。
一つの実施態様において、Zは、C1-C6アルキル又は置換されたC1-C6アルキルである。別の実施態様において、Zは、C1-C6アルキルである。別の実施態様において、Zは、メチル(CH3-)である。別の実施態様において、Zは、エチル(CH3CH2-)である。別の実施態様において、Zは、置換されたC1-C6アルキルである。別の実施態様において、Zは、置換されたメチルである。別の実施態様において、Zは、置換されたエチルである。
別の実施態様において、Z基は、(S)配置である:
(式中、
Bxは、複素環塩基部分であり;
T3は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり;
T4は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり;
式中、T3及びT4の少なくとも1つは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット又はオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり;かつ、
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、アシル、置換されたアシル又は置換されたアミドである)。
一つの実施態様において、それぞれの置換された基は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1及びNJ3C(=X)NJ1J2から独立して選択される置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、O又はNJ1である。
一つの実施態様において、少なくとも1つのC1-C6アルコキシ置換基は、CH3O-である(例えば、少なくとも1つのZは、CH3OCH2-である)。別の実施態様において、それぞれのC1-C6アルコキシ置換基は、CH3O-である(例えば、それぞれのZは、CH3OCH2-である)。
一つの実施態様において、少なくとも1つのZ基は、1つ又は複数のXXで置換されたC1-C6アルキルであり、式中それぞれのXXは、独立してOJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2又はCNであり;式中、それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、O、S又はNJ1である。別の実施態様において、少なくとも1つのZ基は、1つ又は複数のXXで置換されたC1-C6アルキルであり、式中それぞれのXXは、独立して、ハロ(例えば、フルオロ)、ヒドロキシル及びアルコキシ(例えば、CH3O-)又はアジドである。
一つの実施態様において、少なくとも1つのZは、CH3-である。別の実施態様において、それぞれのZは、CH3-である。
式:
式:
別の実施態様において、式のそれぞれの単量体のZ基は、(R)配置である。
式:
式:
別の実施態様、式のそれぞれの単量体Z基は、(S)配置である。
式:
式:
一つの実施態様において、オリゴマー化合物は、上記式の2〜3個の隣接する単量体の1つの領域、上記の式の1つ又は2つの隣接する単量体の任意の第2の領域及び8〜14個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの第3の領域を含み、第3の領域は、第1と第2の領域との間に位置する。別の実施態様において、オリゴマー化合物は、8〜10個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドを含む。
また、1つ又は複数の細胞、組織又は動物を本発明のオリゴマー化合物と接触させることを含む、遺伝子発現を阻害する方法が提供される。
本発明は、6-修飾された二環式ヌクレオシド、これから製造されるオリゴマー化合物及び組成物、新規合成中間体、並びにヌクレオシド、オリゴマー化合物、組成物及び新規合成中間体を製造する方法を提供する。より詳細には、本発明は、式:2'-O-C(H)(Z)-4'を有するリボース部分の4'と2'-位置との間にブリッジを有するヌクレオシド、並びにこれから製造されるオリゴマー及び組成物を提供する。好ましい実施態様において、Zは、特定の配置において、(R)又は(S)異性体のいずれかを提供する。本発明の一部の実施態様において、オリゴマー化合物及び組成物は、一部の標的RNAにハイブリダイズするようにデザインされる。別の実施態様において、本発明のオリゴマー化合物は、インビボの状況において異常タンパク質に結合することができるオリゴマー化合物であるアプタマーのデザインに使用することができる。
一つの態様において、本発明は、式I:
(式中:
Bxは、複素環塩基部分であり;
T1は、H又はヒドロキシル保護基であり;
T2は、H、ヒドロキシル保護基又は反応性リン基であり;
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキリデニル、C3-C6アルケニリデニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキリデニル、置換されたC3-C6アルケニリデニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミド、チオール又は置換されたチオである)。
(式中、点線の箱によって囲まれた基は、変えられる。また、6位の基は、S配置(R及びSの名称は、可変位置の基に応じて変化してもよいことに留意されたい)で製造することができる。示した二環式ヌクレオシド単量体は、一般的にジメトキシトリチルホスホルアミダイトと、又はより形式的にIUPAC命名法を使用して、(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチロキシメチル)-3-(ウラシル-1-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンといわれる)。
本明細書に記述した化合物内の選択される置換基は、繰り返して用いられる程度を示す。この文脈において、「繰り返して用いられる置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を詳述することを意味する。このような置換基の繰り返して用いられる性質のため、理論的には、任意の所与の請求項に多数が存在し得る。医薬品化学及び有機化学の当業者であれば、このような置換基の総数が意図した化合物の所望の特性によって当然限定されることを理解する。このような特性には、例えば、この例に限らないが、分子量、溶解度又は対数Pなどの物理的特性、標的に対する活性などの適用性及び合成の容易さなどの実用的特性を含む。
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、24個までの炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝の炭化水素ラジカルをいう。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、n-ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルなどを含むが、限定されない。アルキル基は、典型的には1〜約24個の炭素原子、より典型的には1〜約12個の炭素原子(C1-C12アルキル)を含み、1〜約6個の炭素原子がより好ましい。本明細書に使用される「低級アルキル」という用語は、1〜約6個の炭素原子を含む。本明細書に使用されるアルキル基は、任意に1つ又は複数のさらなる置換基を含んでいてもよい。
本明細書に使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ置換されたアルキルラジカルをいう。本用語は、任意の位置にてアミノ置換基を有するC1-C12アルキル基を含み、アルキル基が親分子に対してアミノアルキル基を結合することを意味する。アミノアルキル基のアルキル及び/又はアミノ部分は、置換基で更に置換することができる。
「脂環式化合物(alicyclic)」又は「脂環式化合物の(alicyclyl)」という用語は、環が脂肪族である環状の環系をいう。環系には、少なくとも1つの環が脂肪族である1つ以上の環を含むことができる。好ましい脂環式化合物は、環に約5〜約9個の炭素原子を有する環を含む。本明細書に使用される脂環式化合物は、任意にさらなる置換基を含んでいてもよい。
本明細書に使用される「アリール」及び「芳香族」という用語は、1つ以上の芳香環を有する単環式又は多環式の炭素環式環系ラジカルをいう。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むが、限定されない。好ましいアリール環系は、1つ以上の環に約5〜約20個の炭素原子を有する。本明細書に使用されるアリール基は、任意にさらなる置換基を含んでいてもよい。
「ヒドロカルビル」という用語は、C、O及びHを含む基を含む。任意の飽和度を有する直鎖、分枝及び環状の基を含む。このようなヒドロカルビル基は、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、更に1つ以上の置換基で一又は多置換することができる。
「オキソ」という用語は、基(=O)をいう。
チオール保護基の例には、トリフェニルメチル(トリチル)、ベンジル(Bn)などを含むが、限定されない。
本明細書に使用される「修飾されていない」又は「天然の」核酸塩基には、プリン塩基アデニン(A)及びグアニン(G)、並びにピリミジン塩基チミン(T)、シトシン(C)及びウラシル(U)を含む。修飾された核酸塩基には、5‐メチルシトシン(5-me-C)、5‐ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニン及びグアニンの6-メチル及びその他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの2-プロピル及びその他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-ハロウラシル及びシトシン、ピリミジン塩基の5-プロピニル(-C≡C-CH3)ウラシル及びシトシン及びその他のアルキニル誘導体、6-アゾウラシル、シトシン及びチミン、5-ウラシル(プソイドウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル及びその他の8置換されたアデニン及びグアニン、5ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル及びその他の5置換されたウラシル及びシトシン、7-メチルグアニン及び7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノ-アデニン、8‐アザグアニン及び8-アザアデニン、7-デアザグアニン及び7-デアザアデニン、3-デアザグアニン及び3-デアザアデニン、本明細書で定義したような普遍的塩基、疎水性塩基、***雑塩基、サイズ拡大塩基及びフッ化の塩基などのその他の合成、並びに天然の核酸塩基を含む。さらなる修飾された核酸塩基には、フェノキサジンシチジン(1H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾキサジン-2(3H)-オン)、フェノチアジンシチジン(1H--ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾチアジン-2(3H)-オン)、置換されたフェノキサジンシチジンなどのG-クランプ(例えば、9-(2-アミノエトキシ)-H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾキサジン-2(3H)-オン)、カルバゾールシチジン(2H-ピリミド[4,5-b]インドール-2-オン)、ピリドインドールシチジン(H-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン)などの三環系ピリミジンを含む。また、修飾された核酸塩基には、プリン又はピリミジン塩基がその他の複素環で置換されたもの、例えば7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン及び2-ピリドンを含んでいてもよい。さらなる核酸塩基は、米国特許第3,687,808号に開示されたもの、重合体化学及び操作の簡易百科事典(The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering)、858-859ページ、Kroschwitz、J.I.編John Wiley & Sons, 1990に開示されたもの、Englischらの論文、Angewandte Chemie、International Edition、1991、30、613に開示されたもの及びものによってしたものはSanghvi、Y.S.らの文献、第15章、アンチセンス研究及び適用(Antisense Research and Applications)、289-302ページ、Crooke、S.T.及びLebleu B.編、CRC Press、1993に開示されたものを含む。
別の実施態様において、本発明のオリゴマー化合物は、8〜20ヌクレオシド及び/又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態である。当業者であれば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ヌクレオシドのオリゴマー化合物及び/又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態、又はその中の任意の範囲を例示することを認識するであろう。
別の実施態様において、本発明のオリゴマー化合物は、10〜14ヌクレオシド及び/又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態である。当業者であれば、10、11、12、13又は14ヌクレオシドのオリゴマー化合物及び/又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態、又はその中の任意の範囲を例示することを認識するであろう。
TBDMS = 5'-O-DMT-2'-O-t-ブチルジメチルシリル;
TOM = 2'-O-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル;
DOD/ACE = 5'-O-ビス(トリメチルシロキシ)シクロドデシルオキシシリルエーテル-2'-O-ビス(2-アセトキシエトキシ)メチル、
FPMP = 5'-O-DMT-2'-O-[1(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル]
である。
上述したRNA合成ストラテジーの全てを本発明に適用できる。例えば別のストラテジーからの2'-O-保護を伴う1つのストラテジーからの5'保護基を使用する、上記のハイブリッドであろうストラテジーも、本発明に適用できる。
オリゴマー化合物は、特異的結合が望まれる条件下、すなわちインビボアッセイ法又は治療的処置の場合における生理学的条件下、及びインビトロアッセイ法の場合にアッセイが行われる条件下で、標的核酸に対する化合物の結合が、標的核酸の正常機能を妨げる活性の喪失を生じさせ、かつ、非標的核酸配列に対するオリゴマー化合物の非特異的結合を回避するほどの十分な相補性の程度であるときに、特異的にハイブリダイズ可能である。
オリゴマー化合物の一形態は、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドであるが、多くの種において、二重鎖RNA(dsRNA)分子などの二本鎖構造の導入により、アンチセンスを媒介した、遺伝子又はその関連遺伝子産物の機能の強力かつ特異的な減少を誘導することが示されている。この現象は、植物及び動物の両方で生じ、ウイルスの防御及びトランスポゾンサイレンシングと進化的関連を有すると考えられている。
本発明のオリゴマー化合物は、診断、治療、予防のために、並びに研究試薬及びキットとして利用することができる。更にまた、卓抜した特異性で遺伝子発現を阻害することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定の遺伝子の機能を解明するために、又は生物学的経路の種々のメンバーの機能間を区別するために、当業者によって使用されることが多い。
1つの非限定的例として、1つ以上のオリゴマー化合物で処理した細胞又は組織内の発現パターンをオリゴマー化合物で処理されていない対照細胞又は組織と比較して、生じるパターンを、これらが、例えば調べた遺伝子の疾患関連、シグナリング経路、細胞局在、発現レベル、サイズ、構造又は機能に関係する遺伝子発現の差動的レベルについて解析する。これらの解析は、刺激され、又は刺激されていない細胞で、及びその他の化合物及び/又は発現パターンに影響を及ぼすオリゴマー化合物の有無において行うことができる。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド、特にプライマー及びプローブの核酸とのハイブリダイゼーションは、当該技術分野において公知の手段によって検出することができる。このような手段には、オリゴヌクレオチドに対する酵素の抱合、オリゴヌクレオチドの放射標識又は任意のその他の適切な検出手段を含み得る。また、試料中の選択されたタンパク質のレベルを検出するためのこのような検出手段を使用するキットを製造してもよい。
本発明は、その実施態様のいくつかに従って具体的に記述したが、以下の実施例は、本発明を例証するためのみに役立ち、これを限定することは意図されない。
ウリジン6-(R)-メチルBNA ホスホルアミダイト、(lS,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(ウラシル-1-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(15)の調製
tert-ブチルジメチルシリルクロライド(6.24g、40.7mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をジオール2(12g、38.8mmol、Moffattらの論文J. Org. Chem. 1979, 44, 1301, Ref.1の手順に従って調製した)、トリエチルアミン(11.44ml、81.5mmol)及び4-ジメチルアミノエチルピリジン(0.47g、3.9mmol)のCH2Cl2(184ml)溶液の冷却(O℃)溶液に、滴下漏斗を介して、10分にわたって添加した。添加完了後、反応を段階的に室温に暖めて、更に16時間撹拌した。反応をCH2Cl2で希釈して、5% HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%〜30%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてアルコール3(11.53g、59%)及びアルコール4(3.93g、22%)を提供した。
ジメチルスルホキシド(3.36mL、47.5mmol)をCH2Cl2(130mL)中の塩化オキサリル(2.08mL、23.7mmol)の冷却(-78℃)溶液に滴下した。30分間撹拌後、アルコール3(6.7g、15.8mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を、反応に添加した。撹拌を-78℃にて45分間続けて、トリエチルアミン(10.0mL、71.2mmol)を反応に添加した。反応を-78℃にて15分間撹拌し、その後氷浴を除去して、反応を45分にわたって段階的に暖めた。次いで、反応をCH2Cl2に注ぎ、有機相を連続して5% HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して、アルデヒド5を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
メタンスルホニルクロライド(0.55mL、7.0mmol)をアルコール6(2.77g、6.4mmol)、トリエチルアミン(1.1mL、7.7mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(84mg、0.7mmol)のCH2Cl2(14mL)中の冷却(0℃)溶液に添加した。室温にて1時間撹拌後、反応をCHCl3に注ぎ、有機層を5% HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、15%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、メシラート7(2.97g、91%)を提供した。
濃H2SO4(3滴)を氷酢酸(29mL)及び無水酢酸(5.8mL)中のメシラート7(2.97g、5.8mmol)溶液に添加した。室温にて1時間撹拌して、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を水、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、33%〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、トリアセタート8(2.48g、88%)に提供した。1H NMR (CDCl3, βアノマー): δ7.39-7.30 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.19 (q, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.55 (d, 3H). LCMS:保持時間1.35分;M+23 計算値 511.1、実測値 511.0。
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(4.9mL、20.0mmol)を、CH3CN(15mL)中のトリアセタート8(2.47g、5.0mmol)及びウラシル(0.70g、6.3mmol)の懸濁液に添加した。透明溶液を得るために40℃にて15分間加熱後、トリメチルシリルトリフラート(1.18mL、6.5mmol)を反応に添加した。2時間還流した後、反応を室温に冷却して、EtOAcに注いだ。有機層を飽和NaHCO3、鹹水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して粗製ヌクレオシド9を提供し、これを何ら精製することなく使用した。
三塩化ホウ素(CH2Cl2中の1M溶液の16.7mL、)を、CH2Cl2(40mL)中のヌクレオシド11(2.0g、3.3mmol)の冷却(-15℃)溶液に慎重に添加した。-15℃にて1時間撹拌後、反応を-78℃に冷却して、MeOH/CH2Cl2(1:1、10mL)の添加によって慎重にクエンチした。更に10分の間撹拌後、反応をCH2Cl2に注ぎ、有機相を5% HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%〜80%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体(1.02g、60%)としてヌクレオシド12を提供した。
ポリプロピレンチューブにおいて、トリエチルアミントリハイドロフルオライド(2.98mL、18.3mmol)をヌクレオシド12(1.86g、3.7mmol)及びトリエチルアミン(1.03mL、7.3mmol)のTHF(36mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌した後、反応を真空下で濃縮して、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を水、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、15%のMeOH/CHCl3)による精製により、白色固体としてヌクレオシド13(1.31g、トリエチルアミンとの混入生成物)を提供した。
4,4'-ジメトキシトリチルクロライド(DMTCl)(1.23g、3.7mmol)をヌクレオシド13(上記のものから)のピリジン(18mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌した後、さらなるDMTCl(0.12g)を反応に添加して、更に8時間撹拌を続けた。次いで、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を連続して鹹水で抽出して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、15%のアセトン/CHCl3で溶出する)による精製により、白い泡としてヌクレオシド14(1.85g、89%)を提供した。1H NMR (CDCl3): δ8.03 (d, 1H), 7.44-2.28 (m, 14H), 6.86 (d, 4H), 5.63 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.49 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 1.18 (d, 3H)。
2-シアノエチルテトライソプロピルホロジアミダイト(0.69mL、2.2mmol)をヌクレオシド14(0.83g、1.4mmol)、テトラゾール(80mg、1.2mmol)及びN-メチルイミダゾール(29μL、0.36mmol)のDMF(7.2mL)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%鹹水、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残渣を極少量のEtOAcに溶解して、この溶液をヘキサンに添加した。生じた沈殿物を収集して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、66%〜75%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)によって更に精製し、白色固体(1.04g、94%)としてホスホルアミダイト15を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:149.21, 149.79。
ウリジンN-Bz-シトシン-6-(R)-メチルBNA ホスホルアミダイト,(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(4-N-ベンゾイルシトシン-1-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(21)
tert-ブチルジメチルシリルクロライド(0.79g、5.2mmol)をヌクレオシド14(1.0g、1.7mmol)及びイミダゾール(0.70g、10.4mmol)のDMF(3.5ml)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機相を連続して鹹水で抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド16(1.17g、99%)を提供した。
オキシ塩化リン(1.27mL、13.6mmol)を、CH3CN(21mL)中の1,2,4-トリアゾール(4.0g、58.0mmol)の冷却(0℃)懸濁液に添加した。15分間撹拌した後、トリエチルアミン(9.57mL、68mmol)を反応に添加して、撹拌を30分間続けた。ヌクレオシド16(1.17g、1.7mmol)のCH3CN(10mL)溶液を、0℃にて反応に添加した。10分間撹拌した後、氷浴を除去して、反応を室温にて4時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去して、残渣をEtOAcと水との間で分けた。次いで、有機層を飽和NaHCO3、鹹水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮し、粗製17を提供して、これをこれ以上精製することなく使用した。
安息香酸無水物(0.65g、2.9mmol)をヌクレオシド18(上記のものから)のDMF(3mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を飽和NaHCO3、鹹水で抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド19(1.2g、16から90%)を提供した。
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(1.48mL、9.1mmol)を、THF(15mL)ポリプロピレンチューブ中のヌクレオシド19(1.86g、3.7mmol)及びトリエチルアミン(1.03mL、7.3mmol)の溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応を真空下で濃縮して、残渣をEtOAcに溶解して、有機層を連続して水、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド20(0.91g、90%)を提供した。1H NMR (MeOD) δ: 8.62 (d, 1H), 8.02 (d. 1H), 7.63 (m, 6H), 7.38 (m, 7H), 6.96 (d, 4H), 6.65 s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 1.18 (d, 3H)。
2-シアノエチルテトライソプロピルホロジアミダイト(0.63mL、2.0mmol)を、DMF(6.6mL)中のヌクレオシド20(0.89g、1.3mmol)、テトラゾール(73mg、1.1mmol)及びN-メチルイミダゾール(26μL、0.33mmol)の溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%の鹹水(鹹水)を乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して洗浄した。残渣を極少量のEtOAcに溶解して、この溶液をヘキサンに添加した。生じる沈殿物を収集して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、75%〜90%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)によって更に精製し、白色固体(1.1g、95%)としてホスホルアミダイト21を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:149.34,149.77。
ウリジン-6-(S)-メチルBNAホスホルアミダイト、(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(ウラシル-1-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの調製(38)
水素化ナトリウム(2.39g、59.8mmol)を、DMF(75mL)中の市販の1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-アロフラノース1(12.Og、46mmol)の冷却(0℃)溶液に慎重に添加した。20分間撹拌した後、ナフチルブロミド(11.12g、50.8mmol)を反応に添加して、撹拌を更に2時間続けた。反応を慎重にH20でクエンチして、次いでEtOAcに注ぎ、有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%〜33%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、白色固体(18.1g、98%)としてアルコール22を提供した。
アルコール22(18g、46mmol)を氷酢酸(150ml)及びH20(60ml)に溶解した。反応を室温にて16時間撹拌し、その後これを真空下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAcに溶解して、有機層を飽和NaHCO3、鹹水で洗浄して、乾燥させて、濃縮し、粗製23を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
過ヨウ素酸ナトリウム(48mmol、10g)の水溶液(350mL)を、1,4-ジオキサン(140mL)中の、上記で得た粗製ジオール23の溶液に添加した。室温にて90分間攪拌後で、反応をEtOAcで抽出して、有機層を水、鹹水で更に洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮してアルデヒド24を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
tert-ブチルジフェニルシリルクロライド(0.75ml、2.9mmol)をジオール25(1g、2.8mmol)及びトリエチルアミン(0.45ml、3.2mmol)の冷却(0℃)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応を、EtOAcに注ぎ、5% HCl、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、油(0.42gの位置異性体のシリル保護されたジオールも単離された)としてアルコール26(1.02g、61%)を提供した。
ジメチルスルホキシド(1.6mL、22.4mmol)を、CH2Cl2(70mL)中の塩化オキサリル(0.98mL、11.2mmol)の冷却(-78℃)溶液に滴下した。30分間撹拌した後、アルコール26(4.8g、8.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を反応に添加した。撹拌を-78℃にて45分間続けて、トリエチルアミン(4.72mL、33.7mmol)を反応に添加した。反応を-78℃にて15分間撹拌し、氷浴を除去して、反応を45分にわたって段階的に暖めた。次いで、反応をCH2Cl2に注ぎ、有機相を5%の水溶液HCl、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して、アルデヒド27を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
ジメチルスルホキシド(1.41mL、19.9mmol)を、CH2Cl2(70mL)中の塩化オキサリル(0.87mL、10.0mmol)の冷却(-78℃)溶液に滴下した。30分間撹拌した後、アルコール28(4.35g、7.1mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を反応に添加した。撹拌を-78℃にて45分間続けて、トリエチルアミン(4.20mL、30.0mmol)を反応に添加した。反応を-78℃にて15分間撹拌し、氷浴を除去して、反応を45分にわたって段階的に暖めた。次いで、反応をCH2Cl2に注ぎ、有機相を5% HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して、ケトン29を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
濃縮H2SO4(2滴)を氷酢酸(15mL)及びメシラート31(上記のものから)の無水酢酸(3.0mL)溶液に添加した。室温にて1時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を水、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20%〜33%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、ジアセタート32(3.0g、28からの58%)を提供した。
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3.45mL、14.0mmol)を、CH3CN(20mL)中のジアセタート32(3.0g、4.1mmol)及びウラシル(0.57g、5.1mmol)の懸濁液に添加した。透明溶液を得るために15分間40℃にて加熱後、トリメチルシリルトリフラート(0.95mL、5.3mmol)を反応に添加した。2時間還流した後、反応を室温に冷却して、EtOAcに注いだ。有機層を飽和NaHCO3、鹹水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮し、粗製ヌクレオシド33を提供し、これを何ら精製することなく使用した。
2,3-ジクロロ-5,6ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(1.4g、6.2mmol)をジクロロメタン(30mL)及びヌクレオシド34(2.0g、3.1mmol)のH20(1.5mL)溶液に添加した。室温にて3時間撹拌した後、さらなるDDQ(0.5g)を反応に添加した。更に10分間撹拌した後に、反応を真空下で濃縮して、残渣をEtOAcに溶解した。次いで、有機層を水、水:飽和NaHCO3(1:1)、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、白色固体としてヌクレオシド35(1.25g、80%)を提供した。
トリエチルアミントリヒドロフロライド(2.4mL、14.7mmol)をポリプロピレンチューブにおいてヌクレオシド35(1.25g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(1.0mL、7.4mmol)のTHF(25mL)溶液に添加した。室温にて24時間撹拌した後、反応を真空下で濃縮して、残渣をEtOAcに溶解した。次いで、有機層を水、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%〜10%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド36(0.88g)を提供した(ET3Nとの混入生成物)。
ジメトキシトリチルクロライド(0.91g、2.7mmol)をヌクレオシド36(上記のものから)のピリジン(12mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌した後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、90%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド37(1.28g、36からの86%)を提供した。
N-Bz-シトシン-6-(S)-メチルBNAホスホルアミダイトの調製、2.2(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(4-N-ベンゾイルシトシン-1-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(44)の調製
tert-ブチルジメチルシリルクロライド(0.45g、3.0mmol)をヌクレオシド(0.59g、1.0mmol)及びイミダゾール(0.41g、6.0mmol)のDMF(2mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機相を鹹水で連続して抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド(39)(0.68g、97%)を提供した。
オキシ塩化リン(0.74mL、8.0mmol)を、CH3CN(16mL)中の1,2,4-トリアゾール(2.35g、34.0mmol)の冷却(0℃)懸濁液に添加した。15分間撹拌した後、トリエチルアミン(5.6mL、40mmol)を反応に添加して、撹拌を30分間続けた。ヌクレオシド39(0.68g、1.0mmol)のCH3CN(7mL)溶液を0℃にて反応に添加した。10分間撹拌した後、氷浴は除去して、反応を室温にて4時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去して、残渣をEtOAcと水との間で分けた。次いで、有機層を飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮し、粗製40を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
安息香酸無水物(0.38g、1.7mmol)をヌクレオシド41(上記のものから)のDMF(2mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を飽和NaHCO3、鹹水で抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド42(0.72g、39からの91%)を提供した。
トリエチルアミントリハイドロフルオライド(0.89mL、5.5mmol)をヌクレオシド42(0.72g、0.91mmol)及びトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)のTHF(9mL)ポリプロピレンチューブ溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応を真空下で濃縮して、残渣をEtOAcに溶解して、有機層を連続して水、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、25%〜40%のアセトン/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド43(0.53g、87%)を提供した。1H NMR (CDCl3): δ8.34 (s, br, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57-7.26 (m, 16H), 6.89 (d, 4H), 5.72 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.63 (d, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.20 (d, 3H)。
2-シアノエチル テトライソプロピルホロジアミダイト(0.37mL、1.2mmol)をヌクレオシド43(0.89g、1.3mmol)、テトラゾール(43mg、0.63mmol)及びN-メチルイミダゾール(16μL、0.20mmol)のDMF(4mL)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注いで、有機層を90%鹹水、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、75%〜90% EtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体(0.61g、90%)として、ホスホルアミダイト44を提供した。
(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(6-ベンゾイルアデニン-9-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(51)
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.1mL、4.50mmol)をジアセタート32(1.0g、1.4mmol)及びにおける6-N-ベンゾイルアデニン(0.48g、2.0mmol)のジクロロエタン(14mL)中の懸濁液に添加した。反応混合物は、45分の還流後に透明になり、氷浴中で冷却して、トリメチルシリルトリフラート(0.49mL、2.7mmol)を添加した。8時間還流後、反応を室温に冷却して、EtOAcに注いだ。次いで、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、飽和NaHCO3及び鹹水で洗浄して、真空下で濃縮して、粗製ヌクレオシド45を提供し、これを精製することなく使用した。
ヌクレオシド47は、ヌクレオシド46から、乾燥DMF中で安息香酸無水物(1.5〜2当量)との反応によって製造される。
C)ホスホルアミダイト51
ホスホルアミダイト51は、ヌクレオシド34からホスホルアミダイト38について実施例3で例証した手順を使用して、ヌクレオシド47から製造される。
(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(6-N-ベンゾイルアデニン-9-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60)
メタンスルホニルクロライド(1.33mL、16.8mmol)をアルコール28(7.37g、12.0mmol)、トリエチルアミン(2.82mL、20.2mmol)及びDMAP(0.20g、1.1mmol))のジクロロメタン(25mL)中の冷却(0℃)溶液に滴下した。室温にて2時間撹拌後、反応をジクロロメタンで希釈して、有機層を5%のHCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。こうして得られた粗製メシラート52を更に精製することなく使用した。
濃硫酸(10滴)を無水酢酸(7.2mL)及びメシラート52(上記のものから)の酢酸(36mL)溶液に添加した。室温にて2時間撹拌後、反応を高真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(pH >8まで)及び鹹水で慎重に洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、25〜35%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)によって精製し、粘稠性の油としてジアセタート53(7.66g、28から87%)を提供した。
C)ホスホルアミダイト(60)
ホスホルアミダイト60は、ジアセタート32からホスホルアミダイト51について実施例3において図示した手順を使用して、ジアセタート53から製造される。
(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(2-N-イソブチリルグアニン-9-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(67)
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3.8mL、15.5mmol)をジアセタート32(3.44g、4.7mmol)及び2-アミノ-6-クロロプリン(1.18g、7.0mmol)のジクロロエタン(46mL)中の懸濁液に添加した。45分を還流後に透明溶液を得て、反応を氷浴中で冷却して、トリメチルシリルトリフラート(1.69mL、9.4mmol)を添加した。8時間還流後、反応を室温に冷却して、クロロホルムに注いだ。有機層を飽和NaHCO3及び鹹水で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して、粗製ヌクレオシド61を提供し、これを精製することなく使用した。
3-ヒドロキシプロピオニトリル(1.67mL、24.5mmol)を水素化ナトリウム(1.07g、27.0mmol、60%w/w)の乾燥THF(10mL)中の撹拌懸濁液に滴下した。20分間撹拌した後、粗製ヌクレオシド61(上記のものから)の乾燥THF(25mL)溶液を添加した。攪拌を室温にて5時間続け、その後に飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応を慎重にクエンチした。反応を酢酸エチルに注ぎ、有機層を鹹水で抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5%のMeOH/CHCl3にCHCl3で溶出する)による残渣の精製により、薄茶色の固体としてヌクレオシド62(3.18g、32から82%)を提供した。
イソ酪酸無水物(1.5mL、9.3mmol)をヌクレオシド62(3.19g、4.6mmol)及び4-ジメチルアミノメチルピリジン(0.11g、0.93mmol)のDMF(27mL)溶液に添加した。60℃にて14時間撹拌後、イソ酪酸無水物(1.5mL、9.3mmol)のさらなる量を反応に添加して、攪拌を更に60℃にて12時間続けた。反応を室温に冷却し、EtOAcで希釈して、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、鹹水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%〜10%のアセトン/CHCl3)による精製により、黄色がかった泡としてヌクレオシド63(2.5g、71%)を提供した。
DDQ(1.12g、5.0mmol)をジクロロメタン(33mL)及びヌクレオシド63(2.5g、3.3mmol)のH20(1.7mL)溶液に添加した。室温で2時間撹拌後、さらなるDDQ(1.0g)を添加した。攪拌を室温で更に6時間続け、その後に、反応を冷蔵庫(4℃)において16時間貯蔵した。次いで、反応を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、10%亜硫酸水素ナトリウム溶液(2×)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、ヌクレオシド64(1.84g、91%)を提供した。
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(2.88mL、17.9mmol)をポリプロピレンチューブにおいてヌクレオシド64(1.84g、3.0mmol)及びトリエチルアミン(1.25mL、8.9mmol)のTHF(30mL)溶液に添加した。室温にて24時間撹拌後、反応を真空下で濃縮して、残渣をEtOAcに溶解した。次いで、有機層を水、飽和NaHCO3及び鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%〜10%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド65(1.05g、97%)を提供した。
ジメトキシトリチルクロライド(1.07g、3.2mmol)をヌクレオシド65(1.00g、2.7mmol)のピリジン(13mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5〜5%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、白い泡としてヌクレオシド66(1.52g、85%)を提供した。
2-シアノエチルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.06mL、3.4mmol)をヌクレオシド66(1.52g、2.2mmol)、テトラゾール(0.12g、1.7mmol)及びN-メチルイミダゾール(45μL、0.56mmol)のDMF(11mL)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%鹹水、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体(1.65g、84%)として、ホスホルアミダイト67を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:148.70,145.81。
(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(2-N-イソブチリルグアニン-9-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(74)
(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(ウラシル-1-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(83)
ジメチルスルホキシド(3.5mL、50.0mmol)を-78℃にて塩化オキサリル(2.2mL、25.0mmol)のジクロロメタン(130mL)溶液に添加した。30分撹拌後、アルコール26(10.0g、16.7mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を10分にわたって反応に添加した。更に45分間撹拌した後、トリエチルアミン(10.5mL、75.0mmol)を反応にゆっくり添加した。添加完了後、氷浴を除去して、反応を0℃までを段階的に暖め(およそ1時間)、分液漏斗へ移した。有機層を、5%のHCl、飽和重炭酸ナトリウムの溶液及び鹹水で連続して洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮し、アルデヒド27を提供して、これを高真空(18時間)下で乾燥させて、更に精製することなく使用した。
メタンスルホニルクロライド(2.3mL、29.2mmol)を、トリエチルアミン(5.3mL、37.9mmol)及びDMAP(0.36g、2.9mmol)のジクロロメタン(42mL)溶液に溶解したアルコール75a-b(13.38g、20.8mmol)の冷却(0℃)溶液に添加した。2時間の撹拌後、さらなるメタンスルホニルクロライド(0.5mL)を添加した。撹拌を1時間続けて、反応をクロロホルムで希釈した。有機層を5%のHCl、炭酸水素ナトリウム及び鹹水の飽和溶液で連続して洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、粘稠性の油として、メシラート76a-b(12.8g、85%)を提供する。
濃硫酸(6滴)をメシラート76a-b(12.8g、17.8mmol)、酢酸(50mL)及び無水酢酸(10mL)の溶液に添加した。室温で3時間撹拌後、反応をLCMSによって完了であると判断して、大部分の溶媒を高真空下で蒸発させた。濃縮された混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH >10まで)及び鹹水で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、粘稠性の油としてジアセタート77a-b(11.44g、84%)のアノマー混合物を提供した。
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(14.76mL、59.9mmol)をジアセタート77a-b(11.44g、15.0mmol)及びウラシル(3.35g、29.9mmolのCH3CN(75mL)中の懸濁液)に添加した。40℃にて15分間加熱して、透明溶液を得た後、反応を氷浴中で冷却して、トリメチルシリルトリフレート(4.06mL、22.5mmol)を添加した。2時間還流後、反応を室温に冷却して、EtOAcに注いだ。有機層を半分の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び鹹水で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮して、粗製ヌクレオシド78a-bを提供し、これを精製することなく使用した。
DDQ(20.0mmol、4.5g)を、ジクロロメタン(130mL)及び水(6.5mL)中のヌクレオシド79a-b(9.0g、13.3mmol)の溶液に添加した。二相性の反応を室温にて2時間撹拌し、その後にさらなるDDQ(2.75g)を反応に添加した。更に2時間後、さらなるDDQ(1.1g)を反応に添加して、撹拌を更に4時間続け、反応を冷蔵庫に16時間貯蔵した。翌朝、LCMSにより、微量のヌクレオシド79a-bを示したので、さらなるDDQ(0.9g)を反応に添加して、撹拌を、TLC及びLCMSによってさらなるヌクレオシド79a-bが検出されない時点の2時間続けた。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水との間で分けた。有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液(2×)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜20%のアセトン/クロロホルムを溶出させる))による精製により、ヌクレオシド80a(よりゆっくり移動するスポット)及び80b(より速く移動するスポット)をそれぞれ(合わせて7.0g収率、98%)提供した。
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(12.2mL、74.8mmol)をヌクレオシド80a(6.7g、12.5mmol)及びトリエチルアミン(5.2mL、37.4mmol)のTHF(120mL)溶液に添加した。16時間室温にて撹拌後、反応を真空下で乾燥まで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、7.5%〜12.5%のMeOH/CHCl3で溶出する)によって精製して、ヌクレオシド81(トリエチルアミン. ヒドロフルオライド塩との混入物、収量>100%)を提供し、これを更に精製することなく使用した。
4,4'-ジメトキシトリチルクロライド(DMTCl、4.8g、14.3mmol)をヌクレオシド81(〜12.5mmol)のピリジン(75mL)溶液に添加した。室温で16時間撹拌した後、さらなるDMTCl(2.4g)を反応に添加した。更に4時間撹拌後、MeOH(10mL)を添加した。30分間攪拌後、反応を酢酸エチルで希釈して、有機層を水及び鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、60〜75%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、白い泡としてヌクレオシド82(6.73g、90%)を提供した。
2-シアノエチルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.58mL、5.0mmol)をヌクレオシド82(2.0g、3.3mmol)、テトラゾール(0.19g、2.6mmol)及びN-メチルイミダゾール(68μL、0.83mmol)のDMF(16mL)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%鹹水、続いて鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、66%〜75% EtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体(2.54g、96%)として、ホスホルアミダイト83を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:149.78,149.44。
(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(ウラシル-1-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプタン(86)
トリエチルアミン. トリヒドロフルオライド(11.6mL、71.5mmol)をヌクレオシド80b(6.43g、12.0mmol)及びトリエチルアミン(5.0mL、35.7mmol)のTHF(125mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応を真空下で乾燥に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、7.5%〜12.5%のMeOH/CHCl3で溶出する)によって精製して、ヌクレオシド84(トリエチルアミン.ヒドロフルオライド塩との混入物、収量>100%)を提供し、これを更に精製することなく使用した。
4,4'-ジメトキシトリチルクロライド(DMTCl、4.6g、13.8mmol)をヌクレオシド84(〜12.0mmol)のピリジン(72mL)溶液に添加した。室温で、16時間撹拌後、さらなるDMTCl(2.3g)を反応に添加した。更に4時間撹拌後、MeOH(10mL)を添加した。30分間攪拌後、反応を酢酸エチルで希釈して、有機層を水及び鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、60〜75%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、白い泡としてヌクレオシド85(6.52g、91%)を提供した。
2-シアノエチルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.58mL、5.0mmol)をヌクレオシド85(2.0g、3.3mmol)、テトラゾール(0.19g、2.7mmol)及びN-メチルイミダゾール(68μL、0.83mmol)のDMF(17mL)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%鹹水、次いで鹹水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、66%〜75% EtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体(2.55g、96%)として、ホスホルアミダイト86を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:149.97, 149.78。
(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(4-N-ベンゾイルシトシン-1-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1|ヘプタン(92)
tert-ブチルジメチルシリルクロライド(2.40g、15.9mmol)をヌクレオシド82(3.20g、5.3mmol)及びイミダゾール(2.16g、31.8mmol)のDMF(10.6ml)に溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機相を、鹹水で連続して抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド87(3.70g、98%)を提供した。
オキシ塩化リン(3.86mL、41.4mmol)を、CH3CN(80mL)中の1,2,4-トリアゾール(12.15g、176.1mmol)の冷却(0℃)懸濁液に添加した。15分間撹拌後、トリエチルアミン(29.0mL、207.2mmol)を添加して、撹拌を30分続けた。ヌクレオシド87(3.70g、5.2mmol)のCH3CN(20mL)溶液を、0℃にて反応混合物に添加した。10分間撹拌後、氷浴を除去して、反応を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣をEtOAcと水との間で分けた。次いで、有機層を飽和NaHCO3及び鹹水で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮し、粗製88を提供し、これを更に精製することなく使用した。
安息香酸無水物(1.99g、8.8mmol)をヌクレオシド89(上記のものから)のDMF(10mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層をNaHCO3及び鹹水で抽出し、次いで飽和を乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド90(3.86g、87からの91%)を提供した。
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(4.54mL、27.9mmol)をヌクレオシド90(3.81g、4.7mmol)及びトリエチルアミン(1.56mL、11.2mmol)のTHF(46mL)ポリプロピレンチューブ溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応を真空下で乾燥させ、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を水、飽和NaHCO3及び鹹水で連続して洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド91(3.07g、94%)を提供した。
2-シアノエチルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(0.90mL、4.3mmol)をヌクレオシド91(2.0g、2.8mmol)、テトラゾール(0.16g、2.3mmol)及びN-メチルイミダゾール(58μL、0.71mmol)のDMF(14mL)溶液に添加した。反応を室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%鹹水、続いて鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残渣を極少量のEtOAcに溶解して、この溶液をヘキサンに添加した。生じる沈殿物を収集して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、75%〜90%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)によって更に精製し、白色固体(2.14g、84%)としてホスホルアミダイト92を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:149.82。
(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(4-N-ベンゾイルシトシン-1-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(98)
tert-ブチルジメチルシリルクロライド(2.25g、15.0mmol)をヌクレオシド85(3.0g、5.0mmol)及びイミダゾール(2.03g、29.9mmol)のDMF(10mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機相を連続して鹹水で抽出し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド93(3.45g、97%)を提供した。
オキシ塩化リン(3.59mL、38.5mmol)を、CH3CN(80mL)中の1,2,4-トリアゾール(11.3g、163.9mmol)の冷却(0℃)懸濁液に添加した。15分間撹拌後、トリエチルアミン(27.0mL、192.8mmol)を反応に添加して、撹拌を30分間続けた。ヌクレオシド93(3.45g、4.82mmol)のCH3CN(20mL)溶液を、0℃にて反応に添加した。10分間撹拌後、氷浴を除去して、反応を室温で4時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去して、残渣をEtOAcと水との間で分けた。次いで、有機層をNaHCO3の飽和溶液及び鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮し、粗製94を提供し、これを更に精製することなく使用した。
安息香酸無水物(1.63g、7.2mmol)をヌクレオシド95(上記のものから)のDMF(9mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層をNaHCO3及び鹹水で抽出し、次いで飽和を乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド96(3.53g、93からの89%)を提供した。
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(4.20mL、25.8mmol)をポリプロピレンチューブにおいてヌクレオシド96(3.53g、4.3mmol)及びトリエチルアミン(1.43mL、10.3mmol)のTHF(43mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応を真空下で乾燥させ、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を水、飽和NaHCO3及び鹹水で連続して洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、25%〜40%のアセトン/CHCl3で溶出する)による精製により、白色固体としてヌクレオシド97(2.87g、95%)を提供した。
2-シアノエチルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.35mL、4.3mmol)をヌクレオシド97(2.0g、2.8mmol)、テトラゾール(0.16mg、2.3mmol)及びN-メチルイミダゾール(58μL、0.71mmol))のDMF(14mL)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を90%鹹水、続いて鹹水で洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、75%〜90%のEtOAc/ヘキサンで溶出する)による精製により、白色固体(2.15g、84%)として、ホスホルアミダイト98を提供した。31P NMR(CDCl3)δ:150.33。
(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(6-N-ベンゾイルアデニン-9-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(105)
(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(6-N-ベンゾイルアデニン-9-イル)-6-メチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(108)
(1S,3R,4R,6R,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(2-N-イソブチリルグアニン-9-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(114)
(1S,3R,4R,6S,7S)-7-[2-シアノエトキシ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンオキシ]-1-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシメチル)-3-(2-N-イソブチリルグアニン-9-イル)-6-メトキシメチル-2,5-ジオキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(117)
6-CH2OH BNA 合成
ジメチルスルホキシド(1.77mL、25.0mmol)を、ジクロロメタン(60mL)中の塩化オキサリル(1.10mL、12.5mmol)の冷却(-78℃)溶液に滴下した。30分間撹拌した後、アルコール26(5.0g、8.4mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を反応に添加した。攪拌を更に45分間-78℃にて続けて、その後にトリエチルアミン(5.05mL、37.5mmol)を反応に滴下した。10分間攪拌後、氷浴を除去して、反応をおよそ0℃に段階的に温め、その時点で、TLC解析では、開始アルコールを示さなかった。反応をジクロロメタンで希釈して、有機層を10%のHCl、飽和NaHCO3、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、アルデヒド27を提供し、これを何ら精製することなく次の工程のために使用した。
nBuLi(2.5M、4.34ml、10.9mmol)を乾燥THF(60ml)中のトリフェニルホスホニウムブロミド(3.88g、10.9mmol)の冷却(0℃)した撹拌溶液に滴下した。1時間を撹拌後、赤い溶液、-78℃に冷却し、上記からのアルデヒド27(8.4mmol)の乾燥THF(15mL)溶液を反応に滴下した。反応を室温に段階的に温め、撹拌を更に16時間続けた。次いで、反応を飽和NH4Clを使用して慎重にクエンチして、EtOAcと水との間で分けた。有機層を連続して鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、無色油状物としてオレフィン118(4.84g、26からの97%)を提供した。
フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液、10.00mL、10.0mmol)をオレフィン118(4.83g、8.1mmol)のTHF(35mL)溶液に添加した。反応を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空下で除去して、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、40%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、無色油状物としてアルコール119(2.79g、97%)を提供した。
水素化ナトリウム(鉱油中の60% w/w、0.4g、10mmol)をアルコール119(1.44g、4.1mmol)及び臭化ベンジル(0.71mL、6.0mmol)の冷却した(0℃)DMF(16mL)溶液に添加した。0℃にて1時間撹拌した後、反応を慎重に水でクエンチして、EtOAcと水との間で分けた。有機層を分離して、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜25%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、無色油状物としてオレフィン120(1.84g、定量的)を提供した。
オスミウムテトラオキシド(OsO4、25%のiPrOH溶液、lmL)をオレフィン120(1.80g、4.0mmol)及びN-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO、0.94g、8.0mmol)の95%アセトン/水(25mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、さらなるOsO4溶液(0.5mL)及びNMO(0.40g)を反応に添加した。合計48時間撹拌した後、反応をEtOAcで希釈して、10%のNaHSO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、40〜50%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、無色油状物としてジオール121(1.68g、87%、異性体のca. 1:1混合物)を提供した。
TBSCl(0. 66g、4.4mmol)をジオール121(1.63g、3.4mmol)の冷却した(0℃)ピリジン(17mL)溶液に添加した。0℃にて4時間撹拌後、反応をEtOAcで希釈して、有機層を水鹹水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜20%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、無色油状物としてアルコール122及び123(0.90g及び1.17g、絶対立体化学は割り当てられない)を提供した。
メタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.0mmol)をアルコール123(0.9g、1.5mmol、絶対立体化学は割り当てられない)、トリエチルアミン(0.46mL、3.3mmol)及びジメチルアミノピリジン(37mg、0.3mmol)の冷却した(0℃)ジクロロメタン(5mL)溶液に滴下した。室温にて7時間後、さらなるメタンスルホニルクロライド(0.12mL)及びトリエチルアミン(0.23mL)を反応に添加した。室温にて更に9時間撹拌後、反応をEtOAcに注ぎ、有機層を10% HCl、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜15%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、メシラート124(0.44g、44%)及び開始ジオール123(0.32g、40%)を提供した。
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(0.64mL、4.0mmol)をメシラート124(0.44g、0.6mmol)及びトリエチルアミン(0.23mL、1.7mmol)のTHF(7mL)溶液に添加した。室温にて16時間撹拌後、反応をEtOAcで希釈して、有機相を飽和NaHCO3、鹹水、で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)による精製により、アルコール125(0.40g、定量的)を提供した。
塩化ピバロイル(0.12mL、1.0mmol)をアルコール125(0.72mmol、0.4g)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.17mL、1.0mmol)及びジメチルアミノピリジン(12mg、0.1mmol)の冷却(0℃)ジクロロメタン(2mL)溶液に滴下した。次いで、氷浴を除去して、反応を室温で2時間撹拌して、その後に、さらなるDIPEA(0.17mL)及びピバロイルクロライド(0.12mL)を添加して、反応を室温で16時間撹拌した。次いで、反応をEtOAcで希釈して、有機層を10%のHCl、飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮し、粗製ピバロアート126を提供し、これをこれ以上精製することなく使用した。
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.8mL、3.3mmol)を、CH3CN(3.5mL)中のジアセタート127(0.45g、0.65mmol)及びウラシル(0.15g、1.3mmol)の懸濁液に添加した。15分間40℃にて加熱後に透明溶液を得て、トリメチルシリルトリフラート(0.24mL、1.3mmol)を反応に添加した。2時間還流した後、反応を室温に冷却して、EtOAcに注いだ。有機層を飽和NaHCO3、鹹水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮し、粗製ヌクレオシド128aを提供て、これを何ら精製することなく使用した。
6'-置換された類似体の製造
スキーム19
6-置換されたBNAホスホルアミダイトヌクレオシドの製造
スキーム20
6-CH2Fヌクレオシドの製造
ジエチルアミノサルファートリフルオライド(DAST、0.16mL、1.4mmol)をヌクレオシド129a(0.1g、0.2mmol)の冷却した(-50℃)ジクロロメタン(2mL)溶液に添加した。反応を室温に段階的に暖めて16時間撹拌し、その後に飽和NaHCO3溶液で慎重にクエンチした。次いで、反応をEtOAcと鹹水との間で分けて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、33% EtOAcのヘキサン溶液)による精製により、異性体の混合物としてヌクレオシド131a(51mg、52%、環の開いた不純物を15〜20%で混入した)を提供した。19F NMR(CDCl3):δ-227.98(m)及び-231.07(m)。LCMS:保持時間3.84分;M+H calcd. 519.19、実測値 519.1及び3.89分;M+H calcd.519.19、実測値 519.1。
DDQ(44mg、0.2mmol)をヌクレオシド131a(51mg、0.1mmol)のジクロロメタン(1mL)及び水(2滴)溶液に添加した。室温にて8時間撹拌後、反応をEtOAcで希釈して、有機相を10%のNaHSO3溶液、飽和NaHCO3溶液、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、30%のアセトンのクロロホルム溶液)による精製により、ヌクレオシド141aを提供した(41mg、異性体の混合物として定量的)。19F NMR(CDCl3):δ-229.3(t)及び-230.97(dt)。LCMS:保持時間2.66分;M+H calcd.379.12, 実測値379.0
ヌクレオシド141a(41mg、上記のものから)及び木炭(10mg)上の10%パラジウムのメタノール(2mL)中の混合物を、水素バルーンを使用して水素付加した。3時間後に、全ての開始ヌクレオシド141aが消費された(反応混合物のLCMS解析によって示されるもの)。
反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜20%メタノールのクロロホルム溶液)による精製により、異性体の混合物として、ヌクレオシド142a(14mg、50%)を提供した。19F NMR(CDCl3):δ-231.45(t)及び-232.88(dt)。LCMS:保持時間1.72分;M+Na calcd.311.08、実測値 311.0。
DMTCl(24mg、0.07mmol)をヌクレオシド142a(14mg、0.049mmol)のピリジン(0.25mL)溶液に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜30%アセトンのクロロホルム溶液)による精製により、異性体の混合物として、ヌクレオシド142aa(16mg、55%)を提供した。19F NMR(CDCl3):δ-228.6(t)及び-230.91(dt)。LCMS:保持時間3.56分;M+Na calcd.613.21、実測値613.1。
アミダイト143aは、実施例1に記載されているように、亜リン酸化(phosphitilation)反応を使用して、ヌクレオシド142aaから製造される。
ヌクレオシドホスホルアミダイトの合成
ヌクレオシドホスホルアミダイトの調製は、本明細書に図示される手順、及び米国特許6,426,220及び公開されたPCT国際公開第02/36743に限定するのではないが、そのような当該技術分野における手順に従って行われる。
オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオシド合成
本発明によって使用されるオリゴマー化合物は、固相合成の周知の技術を介して、都合よく日常的になされてもよい。このような合成のための設備は、例えば、Applied Biosystems(Foster City, CA)を含むいくつかの売主によって販売される。当該技術分野において公知のこのような合成のための任意のその他の手段を、更に、又は代わり使用してよい。ホスホロチオアート及びアルキル化誘導体などのオリゴヌクレオチドを製造するために、同様の技術を使用することも周知である。
3'-デオキシ-3'-メチレンホスホナートオリゴヌクレオチドは、米国特許第5,610,289号又は第5,625,050号に記載されているように製造することができる。
ホスホルアミダイトリゴヌクレオチドは、米国特許第5,256,775号又は米国特許第5,366,878号に記載されているように製造することができる。
3'-デオキシ-3'-アミノホスホロアミダートオリゴヌクレオチドは、米国特許第5,476,925号に記載されているように製造することができる。
リン酸トリエステルオリゴヌクレオチドは、米国特許第5,023,243号に記載されているように製造することができる。
ボランリン酸塩オリゴヌクレオチドは、米国特許第5,130,302号及び第5,177,198号に記載されているように製造することができる。
エチレンオキサイドが連結したオリゴヌクレオシドは、米国特許第5,223,618号に記載されているように製造することができる。
オリゴヌクレオチドの単離
制御された細孔ガラス固体支持体からの切断及び濃水酸化アンモニウム中での55℃にて12〜16時間の脱保護の後、3倍体積以上のエタノールとの1 M酢酸アンモニウムによる沈殿により回収する。合成したオリゴヌクレオチドをエレクトロスプレー質量分析(分子量決定)及びキャピラリーゲル電気泳動によって解析する。合成において得られたホスホロチオアート及びホスホジエステル結合の相対量を、-16amu生成物(+/-32 +/-48)と比較した正確な分子量の比率によって決定する。いくつかの研究については、オリゴヌクレオチドを、Chiangらの論文、J. Biol. Chem. 1991, 266, 18162-18171によって記述されたようにHPLCによって精製する。HPLCで精製した材料で得られた結果は、一般にHPLC精製していない材料で得られたものと同様である。
オリゴヌクレオチド合成-96ウェルプレート形式
オリゴヌクレオチドは、96ウェル形式で同時に96個の配列を構築することができる自動シンセサイザーの固相P(III)ホスホロアミダイト化学を経て合成することができる。リン酸ジエステルヌクレオチド間結合は、ヨウ素水溶液による酸化によってもたらされる。ホスホロチオアートヌクレオチド間結合は、3,H-1,2ベンゾジチオール-3-オン 1,1二酸化物(Beaucage 試薬)のアセトニトリル無水物溶液を利用する硫化によって生成される。標準的な塩基保護されたβ-シアノエチル-ジイソプロピルホスホルアミダイトは、市販の売主(例えばPE-Applied Biosystems, Foster City, CA、又はPharmacia, Piscataway, NJ)から購入する。非標準ヌクレオシドは、標準的な、又は特許を受けた方法に従って合成する。これらは、塩基保護されたβ-シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトとして利用される。
96ウェルプレート形式を使用するオリゴヌクレオチド解析
それぞれのウェルにおけるオリゴヌクレオチドの濃度は、試料の希釈及びUV吸収分光によって評価する。個々の生成物の全長の完全性は、96ウェル形式(Beckman P/ACE(商標) MDQ)か、又は個々に調製された試料については、市販のCE装置(例えば、Beckman P/ACE(商標) 5000, ABI 270)でのキャピラリー電気泳動法(CE)によって評価する。塩基及びバックボーン組成は、エレクトロスプレー-質量分析法を利用するオリゴマー化合物の質量分析によって確認する。全てのアッセイの試験プレートを単一及びマルチチャンネルロボットピペッターを使用してマスタープレートから希釈する。プレート上のオリゴマー化合物の少なくとも85%が、少なくとも85%の全長である場合、プレートは許容し得ると判断される。
細胞培養及びオリゴヌクレオチド処理
標的核酸の発現に対するオリゴマー化合物の効果は、種々の細胞型のいずれかにおいて試験することができるが、標的核酸が測定可能なレベルにて存在することを条件とする。これは、例えば、PCR又はノーザンブロット解析を使用してルーチンで決定することができる。複数の組織及び種に由来する株化細胞は、American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)から得ることができる。
以下の細胞型は、説明の便宜上提供してあるが、標的が選択される細胞型に発現されることを条件として、その他の細胞型をルーチンでに使用することができる。これは、当該技術分野におけるルーチンの方法、例えばノーザンブロット解析、リボヌクレアーゼ保護アッセイ法又はRT-PCRによって容易に決定することができる。
細胞が適切な集密度に達するとき、これらを以下に記述されるトランスフェクション方法を使用してオリゴマー化合物で処理する。
リポフェクチン(商標)
細胞が65〜75%の集密度に達したとき、これらをオリゴヌクレオチドで処理する。オリゴヌクレオチドは、Opti-MEM(商標)-1血清減少培地(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)においてLIPOFECTIN(商標)(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)と混合し、所望のオリゴヌクレオチド濃度及び100 nMオリゴヌクレオチドあたり2.5又は3μg/mLのLIPOFECTIN(商標)の濃度を達成する。このトランスフェクション混合物を室温にておよそ0.5時間インキュベートした。96ウェルプレートにおいて培養した細胞については、ウェルを、100μLのOPTI-MEM(商標)-1で一度洗浄し、次いで130μLのトランスフェクション混合物で処理した。24ウェルプレート又はその他の標準的な組織培養プレートにて培養した細胞も、適切な体積の培地及びオリゴヌクレオチドを使用して同様に処理する。細胞を処理し、データを二連又は三連で得る。37℃でのおよそ4〜7時間の処理の後、トランスフェクション混合物を含む培地を新鮮な培養液と置換する。細胞をオリゴヌクレオチド処理の16〜24時間後に収集する。
当該技術分野において公知のその他の適切なトランスフェクション方法には、電気穿孔法を含むが、限定されない。
標的発現のオリゴヌクレオチド阻害の解析
標的発現のアンチセンス調節は、当該技術分野において公知の種々の方法でアッセイすることができる。例えば、標的mRNAのレベルは、例えばノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)又はリアルタイムPCRによって定量化できる。リアルタイム定量的PCRが、現在望まれている。RNA解析は、総細胞RNA又はポリ(A)+ mRNAで行うことができる。本発明のRNA解析の一つの方法は、本明細書のその他の実施例に記載されているように、総細胞RNAの使用である。RNA単離の方法は、当該技術分野において周知である。ノーザンブロット解析は、また、当該技術分野においてルーチンである。リアルタイム定量的PCRは、PE-Applied Biosystems, Foster City, CAから利用できる、市販のABI PRISM(商標) 7600、7700又は7900 Sequence Detection Systemを使用して利便よく達成することができ、製造業者の説明書に従って使用される。
標的阻害剤の使用のための表現型アッセイ法及びインビボ研究のデザイン
表現型アッセイ法
一旦、標的阻害剤が本明細書に開示した方法によって同定されたら、それぞれ、特定の疾病状態又は条件の治療における有効性を予測する測定可能な指標を有していオリゴマー化合物は、1つ又は複数の表現型アッセイ法で更に調査する。
表現型の指標には、タンパク質、時間又は処理用量に対する細胞形態の変化、並びに脂質、核酸、ホルモン、糖又は金属などの細胞の成分のレベルにおける変化を含む。pH、細胞周期の段階、細胞による生物学的指標の摂取又は排出を含む細胞状態の測定も、関心対象の指標である。
また、処理後の細胞の一つ又は複数の遺伝子の発現の測定も、標的阻害剤の効力又は能力の指標として使用される。特徴遺伝子若しくは特異的な疾病状態、条件又は表現型と関連することが疑われる遺伝子を、処理細胞及び未処理細胞の両方において測定する。
インビボ研究
本明細書に記述されるインビボ研究の個々の対象は、ヒトを含む温血脊椎動物である。
ポリ(A)+ mRNAの単離
ポリ(A)+ mRNAは、Miuraらに従って単離される(Clin. Chem., 1996, 42, 1758-1764)。ポリ(A)+ mRNA単離のためのその他の方法は、当該技術分野においてルーチンである。簡潔には、96ウェルプレートで培養した細胞については、増殖培地を細胞から除去し、それぞれのウェルを200μlの冷却PBSで洗浄する。60μlの溶解緩衝液(10 mM Tris-HC1、pH 7.6, 1 mM EDTA, 0.5 M NaCl, 0.5% NP-40, 20 mMバナジル-リボヌクレオシド複合体)をそれぞれのウェルに添加し、プレートを穏やかに撹拌し、次いで室温で5分間インキュベートする。55μlの可溶化液をOligo d(T)コートした96ウェルプレート(AGCT Inc., Irvine CA)へ移す。プレートを室温で60分間インキュベートし、200μlの洗浄緩衝液(10 mM Tris-HC1 pH 7.6, 1 mM EDTA, 0.3M NaCl)で3回洗浄する。最後の洗浄の後、プレートを紙タオルの上で拭いて過剰な洗浄緩衝液を除去し、次いで5分間空気乾燥する。予め70℃に熱した60μlの溶出緩衝液(5mM Tris-HC1 pH 7.6)をそれぞれのウェルに添加し、プレートを5分間90℃のホットプレート上でインキュベートし、次いで溶出液を新鮮な96ウェルプレートに移す。
100 mm又はその他の標準的なプレート上で培養した細胞も、適切な体積の全ての溶液を使用して同様に処理してもよい。
総RNAを、製造業者の推奨された手順に従って、Qiagen社(Valencia、CA)から購入したRNEASY 96(商標)キット及び緩衝液を使用して単離する。簡潔には、96ウェルプレート上で培養した細胞については、増殖培地を細胞から除去し、それぞれのウェルを200μlの冷却PBSで洗浄する。150μlの緩衝液RLTをそれぞれのウェルに添加し、プレートを20秒間勢いよく撹拌する。次いで、150μlの70%エタノールをそれぞれのウェルに添加し、内容物をピペット操作によって上下に3回混合する。次いで、試料を、廃棄物収集トレーを装備し、真空源を取り付けた、QIAVAC(商標)マニホルドに取り付けたRNEASY 96(商標)ウェルプレートへ移す。真空を1分間適用する。500μlの緩衝液RW1をRNEASY 96(商標)プレートのそれぞれのウェルに添加し、15分間インキュベートし、真空を再び1分間適用する。更に500μlの緩衝液RW1をRNEASY 96(商標)プレートのそれぞれのウェルに添加し、真空を2分間適用する。次いで、1 mlの緩衝液RPEをRNEASY 96(商標)プレートのそれぞれのウェルにし、真空を90秒の期間の間適用する。緩衝液RPE洗浄を次いで繰り返し、真空を更に3分間適用する。次いで、プレートをQIAVAC(商標)マニホルドから除去し、紙タオルの上で拭い乾燥する。次いで、プレートを、1.2 mlの収集管を含む収集管ラックを装備したQIAVAC(商標)マニホルドに再び付ける。次いで、RNAをそれぞれのウェル内に140μlのRNAseを含まない水をピペッティングし、1分間インキュベートし、次いで3分間の真空を適用することにより溶出する。
繰り返しのピペット操作及び溶出工程は、QIAGEN Bio-Robot 9604(Qiagen, Inc., Valencia CA)を使用して自動化してもよい。本質的に、培養プレート上で細胞を溶解した後は、ピペッティング操作を行うロボットデッキに移し、DNase処理及び溶出工程を実施する。
標的mRNAレベルのリアルタイム定量的PCR解析
標的mRNAレベルの定量化は、製造業者の説明書に従って、ABI PRISM(商標) 7600、7700又は7900のSequence Detection System(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用して、リアルタイム定量的PCRによって達成した。これは、閉管の非ゲルベースの蛍光検出システムであり、リアルタイムにおけるポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)産物のハイスループットの定量化を可能とする。PCRが完了した後に増幅産物が定量化される標準的なPCRとは対照的に、リアルタイム定量的PCRの産物は、これらが蓄積するにつれて定量化される。これは、PCR反応においてフォワードとリバースPCRプライマーとの間に特異的にアニールし、かつ2つの蛍光色素を含むオリゴヌクレオチドプローブ含むことによって達成される。レポーター色素(例えばPE-Applied Biosystems, Foster City, CA、Operon Technologies Inc., Alameda, CA又はIntegrated DNA Technologies Inc., Coralville, IAのいずれかから得られるFAM又はJOE)をプローブの5'末端に結合し、クエンチャー色素(例えば、PE-Applied Biosystems, Foster City, CA、Operon Technologies Inc., Alameda, CA又はIntegrated DNA Technologies Inc., Coralville, IAのいずれかから得られるTAMRA)をプローブの3'末端に結合する。プローブ及び色素が無処置のときは、3'クエンチャー色素が近接していることにより、レポーター色素の発光がクエンチされる。増幅の間、標的配列に対するプローブのアニーリングにより、Taqポリメラーゼの5'-エキソヌクレアーゼ活性によって切断することができる基質を生じる。PCR増幅サイクルの伸長段階の間に、Taqポリメラーゼによるプローブの切断により、残りのプローブから(及び、従ってクエンチャー部分から)レポーター色素を放出し、配列特異的な蛍光シグナルを生じる。それぞれのサイクルで、別のレポーター色素分子が、これらのそれぞれのプローブから切断され、蛍光強度は、ABI PRISM(商標) Sequence Detection Systemに組み込まれるレーザー光学機によって定期的にモニターされる。それぞれのアッセイ法において、未処理の対照試料からのmRNAの段階希釈を含む一連の並列の反応により、試験試料のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理の後の阻害率を定量化するために使用される標準曲線を作成する。
このアッセイ法では、170μLのRIBOGREEN(商標)実施試薬(10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, pH 7.5において1:350に希釈されたRIBOGREEN(商標)試薬)を30μLの精製された細胞RNAを含む96ウェルプレート内にピペットで移す。プレートを、485nmの励起光及び530nmの発光にて、CytoFluor 4000(PE Applied Biosystems)で読み込む。
標的特異的プライマー及びプローブ
プローブ及びプライマーは、公開された配列情報を使用して、標的配列にハイブリダイズするようにデザインしてもよい。
例えば、ヒトPTENについては、以下のプライマー-プローブセットを、公開された配列情報を使用してデザインした(GENBANK(商標)アクセッション番号U92436.1、配列番号:1)。 フォワードプライマー:AATGGCTAAGTGAAGATGACAATCAT(配列番号:2)。
リバースプライマー:TGCACATATCATTACACCAGTTCGT(配列番号:3)
及びPCRプローブ:FAM-TTGCAGCAATTCACTGTAAAGCTGGAAAGG-TAMRA(配列番号:4)、
式中FAMは蛍光色素であり、TAMRAはクエンチャー色素である。
標的タンパク質レベルのウエスタンブロット解析
ウエスタンブロット解析(イムノブロット解析)は、標準的方法を使用することによって実施される。オリゴヌクレオチド処理後16〜20時間で細胞を収集し、PBSで一度洗浄し、Laemmli緩衝液(100μl/ウェル)に懸濁し、5分間煮沸し、16%のSDS-PAGEゲルにロードする。ゲルを150 Vにて1.5時間泳動し、ウエスタンブロッティングのために膜へ移す。一次抗体種に対する放射標識された、又は蛍光標識された二次抗体と共に、標的に対する適切な一次抗体を使用する。バンドを、PHOSPHORIMAGER(商標)(Molecular Dynamics, Sunnyvale CA)を使用して視覚化する。
PTENを標的とする6-(R又はS)-CH3及び6-(R又はS)-CH2-O-CH3 BNA 2-10-2ギャップオリゴマー:インビトロ研究
本発明に従って、オリゴマー化合物を合成し、これらが用量の範囲にわたってPTEN発現を減少させる能力について試験した。b.END細胞を、本明細書に記述される方法を使用して、6-(R又はS)-CH3-BNA(それぞれ392748及び392749)及び6-(R又はS)- CH2-O-CH3(それぞれ396004及び396005)の修飾されたオリゴマーで、0.3125、0.0625、1.25、2.5、5、10又は20 nMの濃度にて処理した。PTENの発現レベルを、リアルタイムPCRを使用して決定して、本明細書のその他の実施例に記載されているように、RIBOGREEN(商標)に規準化した。生じる用量反応曲線は、以下に示すようにEC50を決定するために使用した。4μM 6-(R又はS)-CH3-BNA又は6-(R又はS)-CH2-O-CH3修飾されたオリゴマー及び4μM相補RNAを使用して、Tmを100 mMリン酸緩衝液、0.1 mM EDTA、pH 7中で260nmにて評価した。
PTENを標的とする6-(S)-CH3-BNA及び6-(R)-CH3-BNA 2-10-2ギャップオリゴマー:インビボ研究
6週間齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、PTEN を標的とした6-CH3-BNA修飾したオリゴマー(6-(S)又は6-(R))を、0.5又は2μmol/kgの用量にて、3週間、毎週2回注射した。マウスを最終的な投与の48時間後に屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、未処理の対照レベル(%UTC)との比較のために、本明細書に記述したように、mRNAレベルを、リアルタイムPCRを使用して定量化した。
PTENを標的とする6-(S)-CH3-BNA及び6-(R)-CH3-BNA 2-10-2ギャップオリゴマー:インビボ研究
6週間齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、PTEN を標的とした6-CH3-BNA修飾したオリゴマー(6-(S)又は6-(R))を、1、2、4又は8μmol/kgの用量にて、一度注射した。マウスを投与の72時間後に屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、未処理の対照レベル(%UTC)との比較のために本明細書に記述したように、mRNAレベルを、リアルタイムPCRを使用して定量化した。
PTENを標的とする6-(S)-CH3-O-CH2-BNA及び6-(R)-CH3-O-CH2-BNA 2-10-2ギャップオリゴマー:インビボ研究
6週間齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、PTEN を標的とした6-CH3-BNA修飾したオリゴマー(6-(S)又は6-(R))を、1、2、4又は8μmol/kgの用量にて、一度注射した(8μmol/kgのデータのみを下記に示してある)。マウスを投与の72時間後に屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、未処理の対照レベル(%UTC)との比較のために本明細書に記述したように、mRNAレベルを、リアルタイムPCRを使用して定量化した。
SVPD 処理した6-(R又はS)-CH3-BNA修飾オリゴマーのヌクレアーゼ安定性
6-(R又はS)-CH3-BNA(それぞれ392748及び392749)修飾オリゴマーのヌクレアーゼ安定性を、ヘビ毒ホスホジエステラーゼ(SVPD)を使用して決定した。研究には、それぞれの6非置換のギャップマー(4'-CH2-O-2'架橋BNA、392745、下付1)及び比較のための2'-O-MOE ギャップマー(2'-O-(CH2)2-OCH3、392753、下付e)が含まれた。それぞれのオリゴマーは、以下を含む500μLの混合物として調製される:5μL 100μMオリゴマー、SVPD緩衝液(50 mM Tris-HcL、pH 7.5、8 mM MgCl2)における0.5 Units/mLの50μLホスホジエステラーゼI、終濃度は、0.05 Units/mL、445μL SVP緩衝液。試料を水浴において37℃にてインキュベートした。1及び2日目にて新鮮な酵素を添加して、一定分量(100μL)を0、1、2及び4日に採取した。酵素活性をクエンチするために、EDTAを除去の直後に一定分量に添加した。試料は、IP HPLC/MS上で解析した。
SVPD 処理した6-(R又はS)-CH3-BNA、4'-CH2-O-2' BNA、及び2'-O-MOE修飾オリゴマーのヌクレアーゼ安定性
6-CH3-BNA修飾されたオリゴマーのヌクレアーゼ安定を、ヘビ毒ホスホジエステラーゼ(SVPD)を使用して決定した。それぞれのオリゴマーは、5μLのオリゴマー(2μLの5μMオリゴマー及び3μLの5'32Pラベルされたオリゴマー)、75μLの水及び10μLの10倍濃度緩衝液(500 mM Tris-HCl、700 mM NaCl及び140 mM MgCl2、pH 8.6)を含む90μL混合物として調製する。0分と同等な時間に、9μLを上記のように調製したオリゴマー試料から除去し、10μLの停止緩衝液(6.67 M尿素、16.67% ホルムアミド及び83.3 mM EDTA)に添加し、続いて1μLの水を添加し、2.5〜3分間100℃にて熱した。アッセイのカイネティクスを9μLのSVPD(0.5 Units/mL)の添加によって開始した。最終的な酵素濃度は、0.05 Units/mLであった。オリゴマーカイネティクス溶液のそれぞれの一定分量10μLを、10μLの停止緩衝液に添加し、上記の通りに熱で失活させた。カイネティクスの時間点を1、3、9、27、80、240及び1290分とした。試料を45ワット/ゲルにて2時間の12%アクリルアミド PAGEによって解析した。
3週間の複数用量のインビボ研究におけるPTENを標的とする6-(S)-CH3-BNA、4'-CH2-O-2-BNA及び2'-O-MOEギャップオリゴマー
6週間齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、PTEN を標的とした6-(S)- CH3-BNA(2-10-2、14mer)、4'-CH2-O-2'-BNA(2-10-2、14mer)及び2'-O-MOE(5-10-5、20mer)修飾されたオリゴマーを、3.2、1.0、0.32及び0.1μmol/kgの用量にて、3週間毎週2回注射した(3.2及び1μmol/kgのデータのみを下記に示してある)。マウスを最終投与の48時間後に屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、未処理の対照レベル(%UTC)との比較のために、本明細書に記述したように、mRNAレベルを、リアルタイムPCRを使用して定量化した。血漿組成及び肝臓重量は、屠殺した後で決定した。
PTENを標的とする6-(R又はS)-CH3、6-(R又はS)-CH2-OCH3、4'-CH2-O-2' BNA 2-10-2ギャップオリゴマー:インビボ研究
6週間齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、PTENを標的とした修飾された6-(R又はS)-CH3(それぞれ396568及び396024)、6-(R又はS)-CH2-OCH3(それぞれ396007及び396008)、4'-CH2-O-2' BNA 2-10-2ギャップオリゴマーを、2.5、5、10及び20μmol/kgの用量にて、一度注射した(5及び10μmol/kgのデータのみを下記に示してある)。マウスを、投与の66時間後に屠殺した。肝臓組織をホモジナイズした。
PTENを標的とした2-14-2ギャップオリゴマー:インビボ研究
6週間齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、PTENを標的とした6-CH3-BNA修飾したオリゴマーを、2又は10μmol/kgの用量にて、一度注射した。マウスを投与の72時間後に屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、未処理の対照レベル(%UTC)との比較のために本明細書に記述したように、mRNAレベルを、リアルタイムPCRを使用して定量化した。
本明細書において参照した全ての刊行物、特許及び特許出願は、引用として本明細書に組み込まれる。前述の明細書において、本発明は、その特定の好ましい実施態様に関して記述し、例証目的で多くの詳細を記載したが、本発明は、さらなる実施態様に影響を受けること、及び本明細書に記述された特定の詳細な記載は、本発明の基本原理から逸脱することなく、非常に変動されうることは、当業者には明らかであろう。
Claims (49)
- 式:
を有する二環式ヌクレオシド:
(式中:
Bxは、複素環塩基部分であり;
T1は、H又はヒドロキシル保護基であり;
T2は、H、ヒドロキシル保護基又は反応性リン基であり;
Zは、C 1 -C 6 アルキル又は置換されたC 1 -C 6 アルキルであり;かつ、
式中、置換された基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNから独立して選択される任意に保護された置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、0、S又はNJ1である)。 - Zがメチルである、請求項1記載の化合物。
- Zが、置換されたC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- 前記置換基がC1-C6アルコキシである、請求項3記載の化合物。
- ZがCH3OCH2-である、請求項3記載の化合物。
- 前記Z基が以下の配置である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物:
。 - 前記Z基が以下の配置である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物:
。 - T1及びT2の少なくとも1つがヒドロキシル保護基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 前記ヒドロキシル保護基のそれぞれが、独立してベンジル、ベンゾイル、2,6-ジクロロベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチル-ジフェニルシリル、メシラート、トシラート、ジメトキシトリチル(DMT)、9-フェニルキサンチン-9-イル(Pixyl)及び9-(p-メトキシフェニル)キサンチン-9-イル(MOX)から選択される、請求項8記載の化合物。
- T1がアセチル、ベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル及びジメトキシトリチルから選択される、請求項8記載の化合物。
- 前記T1が4,4'-ジメトキシトリチルである、請求項10記載の化合物。
- T2が反応性リン基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 前記反応性リン基がジイソプロピル-シアノエトキシホスホルアミダイト又はH-ホスホナートである、請求項12記載の化合物。
- T1が4,4'-ジメトキシトリチルであり、かつT2がジイソプロピルシアノエトキシホスホルアミダイトである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 式
の、又は式
の、又は式
の少なくとも1つの単量体を有するオリゴマー化合物:
(式中、
Bxは、複素環塩基部分であり;
T3は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基、又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり;
T4は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基、又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり;
式中、T3及びT4の少なくとも1つは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット又はオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり;かつ、
Zは、C 1 -C 6 アルキル又は置換されたC 1 -C 6 アルキルであり;かつ、
式中、置換された基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ 1 、NJ 1 J 2 、SJ 1 、N 3 、OC(=X)J 1 、OC(=X)NJ 1 J 2 、NJ 3 C(=X)NJ 1 J 2 及びCNから独立して選択される任意に保護された置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ 1 、J 2 及びJ 3 は、独立してH又はC 1 -C 6 アルキルであり、かつXは、0、S又はNJ 1 である)。 - 少なくとも1つのZがメチルである、請求項15記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのZが、置換されたC1-C6アルキルである、請求項15記載のオリゴマー化合物。
- 前記置換基のそれぞれがC1-C6アルコキシである、請求項17記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのZがCH3OCH2-である、請求項17記載のオリゴマー化合物。
- それぞれのZがメチル又はCH3OCH2-である、請求項15〜19のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- 前記式の少なくとも1つの単量体のZ基が、式:
又は、式:
又は、式:
によって表されるとおりの配置である、請求項15〜20のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。 - 前記式のそれぞれの単量体それぞれのZ基が式(IV)、(V)または(VI)の配置である、請求項21記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つの単量体のZ基が、式:
又は、式:
又は、式:
によって表されるとおりの配置である、請求項15〜20のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。 - 前記式のそれぞれの単量体それぞれのZ基が式(VII)、(VIII)または(IX)で示される配置である、請求項23記載のオリゴマー化合物。
- T3がH又はヒドロキシル保護基である、請求項15〜24のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T3がヌクレオシド、ヌクレオチド又は単量体サブユニットに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項15〜24のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T3がオリゴヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項15〜24のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T3がオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基である、請求項15〜24のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T4がH又はヒドロキシル保護基である、請求項15〜28のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T4がヌクレオシド、ヌクレオチド又は単量体サブユニットに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項15〜28のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T4がオリゴヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項15〜28のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T4がオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基である、請求項15〜28のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- T3及びT4の少なくとも1つが、リン酸ジエステル又はホスホロチオアートから選択されるヌクレオシド間連結基を含む、請求項15〜24のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- 前記式の少なくとも2つの隣接する単量体の少なくとも1つの領域を含む、請求項15〜33のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- 前記式の少なくとも2つの隣接する単量体の少なくとも2つの領域を含む、請求項34記載のオリゴマー化合物。
- ギャップがあるオリゴマー化合物を含む、請求項35記載のオリゴマー化合物。
- 約8〜約14個の隣接するβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの少なくとも1つの領域を更に含む、請求項34又は35のいずれか記載のオリゴマー化合物。
- 約9〜約12個の隣接するβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの少なくとも1つの領域を更に含む、請求項37記載のオリゴマー化合物。
- 前記式の2〜3個の隣接する単量体1つの領域、前記式の1つ又は2つの隣接する単量体の任意の第2の領域、及び8〜14個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの第3の領域を含み、前記第3の領域は、前記第1と前記第2の領域との間に位置する、請求項34記載のオリゴマー化合物。
- 8〜10個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドを含む、請求項39記載のオリゴマー化合物。
- 長さ約8〜約40個のヌクレオシド及び/又は修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項15〜40のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- 長さ約8〜約20個のヌクレオシド及び/又は修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項15〜40のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- 長さ約10〜約16個のヌクレオシド及び/又は修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項15〜40のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- 長さ約10〜約14個のヌクレオシド及び/又は修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項15〜40のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
- インビトロで1つ又は複数の細胞若しくは組織を、又は非ヒト動物を、請求項15〜44のいずれか1項記載のオリゴマー化合物と接触することを含む、遺伝子発現の阻害方法。
- 薬物療法に使用するための、請求項15〜44のいずれか1項記載の化合物。
- 遺伝子発現を阻害するための医薬の製造のための、請求項15〜44のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項15〜44のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。
- 請求項15〜44のいずれか1項記載の化合物を含む、遺伝子発現を阻害するための医薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76272206P | 2006-01-27 | 2006-01-27 | |
US60/762,722 | 2006-01-27 | ||
US80566006P | 2006-06-23 | 2006-06-23 | |
US60/805,660 | 2006-06-23 | ||
PCT/US2007/061183 WO2007090071A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-27 | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013017584A Division JP2013147498A (ja) | 2006-01-27 | 2013-01-31 | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009524695A JP2009524695A (ja) | 2009-07-02 |
JP2009524695A5 JP2009524695A5 (ja) | 2009-12-17 |
JP5342881B2 true JP5342881B2 (ja) | 2013-11-13 |
Family
ID=38328111
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008552604A Active JP5342881B2 (ja) | 2006-01-27 | 2007-01-27 | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
JP2013017584A Pending JP2013147498A (ja) | 2006-01-27 | 2013-01-31 | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013017584A Pending JP2013147498A (ja) | 2006-01-27 | 2013-01-31 | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7399845B2 (ja) |
EP (3) | EP2332951A3 (ja) |
JP (2) | JP5342881B2 (ja) |
KR (2) | KR20130042043A (ja) |
CN (2) | CN102766630B (ja) |
AT (1) | ATE482965T1 (ja) |
AU (1) | AU2007211080B9 (ja) |
CA (1) | CA2640171C (ja) |
DE (1) | DE602007009487D1 (ja) |
DK (2) | DK1984381T3 (ja) |
ES (1) | ES2516815T3 (ja) |
PL (2) | PL1984381T3 (ja) |
WO (1) | WO2007090071A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013147498A (ja) * | 2006-01-27 | 2013-08-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
Families Citing this family (713)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
DK1569661T3 (da) | 2002-11-18 | 2010-01-11 | Santaris Pharma As | Antisense design |
US20050287558A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-29 | Crooke Rosanne M | SNPs of apolipoprotein B and modulation of their expression |
DE102005042073B4 (de) * | 2005-08-31 | 2010-11-11 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Faserlaser |
CN103301475B (zh) | 2005-12-28 | 2016-08-03 | 斯克里普斯研究所 | 药物组合物和表达载体以及调节基因表达的方法和核酸分子的应用 |
WO2007143315A2 (en) | 2006-05-05 | 2007-12-13 | Isis Pharmaceutical, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of pcsk9 |
EP2505648A1 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of PTP1B |
US7666854B2 (en) * | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CA2651453C (en) | 2006-05-11 | 2014-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
JP5665317B2 (ja) | 2006-10-18 | 2015-02-04 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | アンチセンス化合物 |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
CA2670563A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
AU2008230886B9 (en) | 2007-03-24 | 2014-09-04 | Kastle Therapeutics, Llc | Administering antisense oligonucleotides complementary to human apolipoprotein B |
US8278283B2 (en) * | 2007-07-05 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs |
AU2008286771B2 (en) | 2007-08-15 | 2013-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
US9029337B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of factor 7 expression |
WO2009061852A2 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of factor 9 expression |
WO2009100320A2 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
EP2282744B1 (en) | 2008-03-21 | 2018-01-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use |
DK2285819T3 (da) * | 2008-04-04 | 2013-12-02 | Isis Pharmaceuticals Inc | Oligomere forbindelser omfattende neutralt bundne, terminale bicykliske nukleosider |
US8846639B2 (en) | 2008-04-04 | 2014-09-30 | Isis Pharmaceutical, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity |
EP2294181A4 (en) * | 2008-05-22 | 2013-04-24 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF SMRT EXPRESSION |
US20110237646A1 (en) * | 2008-08-07 | 2011-09-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders |
US8669102B2 (en) * | 2008-08-14 | 2014-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of prion expression |
AU2009275387B2 (en) | 2008-08-25 | 2010-07-08 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof |
US8946172B2 (en) * | 2008-08-25 | 2015-02-03 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing scarring during wound healing using antisense compounds directed to CTGF |
WO2010027832A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing scarring during wound healing using antisense compounds directed to ctgf |
US8501805B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-08-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides |
DK2361256T3 (da) * | 2008-09-24 | 2013-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger |
JP6128732B2 (ja) | 2008-10-03 | 2017-05-17 | クルナ・インコーポレーテッド | アポリポタンパク質−a1に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるアポリポタンパク質−a1関連疾患の治療 |
ES2657679T3 (es) | 2008-10-15 | 2018-03-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulación del factor de expresión 11 |
EP2358398A2 (en) | 2008-10-24 | 2011-08-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
BRPI0923225A2 (pt) | 2008-12-02 | 2016-10-04 | Chiralgen Ltd | metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo |
CN102361985B (zh) | 2008-12-04 | 2017-06-20 | 库尔纳公司 | 通过抑制肿瘤抑制基因的天然反义转录物***抑制基因相关性疾病 |
RU2620970C2 (ru) | 2008-12-04 | 2017-05-30 | КьюРНА,Инк., | Лечение связанных с эритропоэтином (еро) заболеваний путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к еро |
KR101761424B1 (ko) | 2008-12-04 | 2017-07-26 | 큐알엔에이, 인크. | Vegf에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 맥관 내피 성장 인자(vegf) 관련된 질환의 치료 |
ES2572361T3 (es) | 2008-12-31 | 2016-05-31 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Utilización de oligómeros de ANB antisentido de ApoB para el tratamiento de síndromes coronarios agudos |
WO2010090830A1 (en) * | 2009-01-20 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of sirt1 expression |
US8536320B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-09-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
EP2393825A2 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
ES2560107T3 (es) | 2009-02-12 | 2016-02-17 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF |
WO2010107838A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeting apolipoprotein b for the reduction of apolipoprotein c-iii |
CA2755409C (en) | 2009-03-16 | 2019-04-30 | Joseph Collard | Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2 |
CA2755404C (en) | 2009-03-17 | 2020-03-24 | Joseph Collard | Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1 |
US20120088814A1 (en) | 2009-03-31 | 2012-04-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating an immune response to a viral infection |
CN106237345A (zh) | 2009-05-06 | 2016-12-21 | 库尔纳公司 | 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病 |
US20120046236A1 (en) | 2009-05-06 | 2012-02-23 | Opko Curna Llc | Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp |
CA3185821A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Curna, Inc. | Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dmd family |
CA2762369C (en) | 2009-05-18 | 2021-12-28 | Joseph Collard | Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor |
WO2010135695A2 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Curna, Inc. | TREATMENT OF TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) and INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2 (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO TFE3 |
ES2618576T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-06-21 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen antivírico mediante la inhibición de una transcripción antisentido natural a un gen antivírico |
ES2555057T3 (es) | 2009-06-12 | 2015-12-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Nuevos potentes compuestos antisentido anti-ApoB |
CN102612560B (zh) | 2009-06-16 | 2017-10-17 | 库尔纳公司 | 通过抑制针对对氧磷酶1(pon1)的天然反义转录物来治疗pon1相关的疾病 |
EP2443237B1 (en) | 2009-06-16 | 2017-02-22 | CuRNA, Inc. | Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene |
LT3449926T (lt) | 2009-06-17 | 2020-01-27 | Biogen Ma Inc. | Kompozicijos ir smn2 splaisingo subjekte moduliavimo būdai |
JPWO2010150789A1 (ja) | 2009-06-23 | 2012-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 核酸の合成法 |
US8859515B2 (en) | 2009-06-24 | 2014-10-14 | Curna, Inc. | Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to TNFR2 |
CN102482672B (zh) | 2009-06-26 | 2016-11-09 | 库尔纳公司 | 通过抑制唐氏综合征基因的天然反义转录物治疗唐氏综合征基因相关疾病 |
BR112012000828A8 (pt) | 2009-07-06 | 2017-10-10 | Ontorii Inc | Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas |
US8563528B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-10-22 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting PCSK9 |
KR101801407B1 (ko) | 2009-07-24 | 2017-11-24 | 큐알엔에이, 인크. | 시르투인 (sirt)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 시르투인 관련된 질환의 치료 |
CA2769665A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Opko Curna, Llc | Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins) |
EP2462153B1 (en) | 2009-08-06 | 2015-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
US9044493B2 (en) | 2009-08-11 | 2015-06-02 | Curna, Inc. | Treatment of Adiponectin related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an Adiponectin |
KR101805213B1 (ko) | 2009-08-21 | 2017-12-06 | 큐알엔에이, 인크. | Chip에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 “hsp70-상호작용 단백질(chip)의 c-말단” 관련된 질환의 치료 |
JP5964232B2 (ja) | 2009-08-25 | 2016-08-03 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | ‘iqモチーフ含有gtpアーゼ活性化タンパク質’(iqgap)に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるiqgap関連疾患の治療 |
KR102175230B1 (ko) | 2009-09-11 | 2020-11-06 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 헌팅틴 발현의 조절 |
CA2775111C (en) | 2009-09-25 | 2019-12-31 | Opko Curna, Llc | Treatment of filaggrin (flg) related diseases by modulation of flg expression and activity |
EP2490699A1 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Santaris Pharma A/S | Oral delivery of therapeutically effective lna oligonucleotides |
WO2011054811A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonists targeting hsp27 combination therapy |
KR101823702B1 (ko) | 2009-12-16 | 2018-01-30 | 큐알엔에이, 인크. | 막 결합 전사 인자 펩티다제, 부위 1(mbtps1)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 mbtps1 관련 질환의 치료 |
RU2609631C2 (ru) | 2009-12-23 | 2017-02-02 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с фактором роста гепатоцитов (фрг), посредством ингибирования природного антисмыслового транскрипта к фрг |
KR101793753B1 (ko) | 2009-12-23 | 2017-11-03 | 큐알엔에이, 인크. | 커플링방지 단백질 2(ucp2)에 대한 천연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ucp2 관련 질환의 치료 |
US8921334B2 (en) | 2009-12-29 | 2014-12-30 | Curna, Inc. | Treatment of nuclear respiratory factor 1 (NRF1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NRF1 |
RU2611186C2 (ru) | 2009-12-29 | 2017-02-21 | Курна, Инк. | ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ОПУХОЛЕВЫМ БЕЛКОМ 63 (р63), ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРИРОДНОГО АНТИСМЫСЛОВОГО ТРАНСКРИПТА К р63 |
JP6083735B2 (ja) | 2009-12-31 | 2017-02-22 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | インスリン受容体基質2(irs2)および転写因子3(tfe3)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるインスリン受容体基質2(irs2)関連疾患の治療 |
JP5886757B2 (ja) | 2010-01-04 | 2016-03-16 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | インターフェロン調節因子8(irf8)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるインターフェロン調節因子8(irf8)関連疾患の治療 |
RU2612161C2 (ru) | 2010-01-06 | 2017-03-02 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с геном развития поджелудочной железы, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к гену развития поджелудочной железы |
DK2521556T3 (en) | 2010-01-08 | 2018-08-13 | Ionis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF ANGIOPOIETIN-LIKE 3 EXPRESSION |
WO2011085102A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
KR101854926B1 (ko) | 2010-01-11 | 2018-05-04 | 큐알엔에이, 인크. | 성 호르몬 결합 글로불린 (shbg)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 성 호르몬 결합 글로불린 (shbg) 관련된 질환의 치료 |
WO2011088148A1 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of transforming growth factor-beta 1 expression |
CA2786568A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Curna, Inc. | Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1 |
EP2534248B1 (en) | 2010-02-08 | 2018-08-29 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Selective reduction of allelic variants |
WO2011097644A2 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Selective reduction of allelic variants |
CA2790506A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Curna, Inc. | Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1 |
WO2011106689A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of smad3 expression |
WO2011115817A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing 2'-o-substituted purine nucleosides |
US9193752B2 (en) | 2010-03-17 | 2015-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
CA2795145C (en) | 2010-04-02 | 2019-01-22 | Curna, Inc. | Treatment of colony-stimulating factor 3 (csf3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to csf3 |
US8507663B2 (en) | 2010-04-06 | 2013-08-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of CD274/PD-L1 gene |
WO2011127337A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Opko Curna Llc | Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21 |
CN103154014B (zh) | 2010-04-28 | 2015-03-25 | Isis制药公司 | 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
EP2606057B1 (en) | 2010-04-28 | 2016-06-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2625186B1 (en) | 2010-04-28 | 2016-07-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
PT2563920T (pt) | 2010-04-29 | 2017-05-26 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulação da expressão de transtirretina |
WO2011139911A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated single stranded rna |
JP2013525483A (ja) | 2010-05-03 | 2013-06-20 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | サーチュイン(sirt)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるサーチュイン(sirt)関連疾患の治療 |
TWI586356B (zh) | 2010-05-14 | 2017-06-11 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
EP2576783B1 (en) | 2010-05-26 | 2017-11-29 | CuRNA, Inc. | Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1 |
RU2620978C2 (ru) | 2010-05-26 | 2017-05-30 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с метионинсульфоксидредуктазой а (msra), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена msra |
EP2576579B1 (en) | 2010-06-02 | 2018-08-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
US8957200B2 (en) | 2010-06-07 | 2015-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US8846637B2 (en) | 2010-06-08 | 2014-09-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-amino and 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2011159836A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating interaction between proteins and target nucleic acids |
EP2585596B1 (en) | 2010-06-23 | 2020-12-30 | CuRNA, Inc. | Treatment of sodium channel, voltage-gated, alpha subunit (scna) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to scna |
WO2012007477A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Santaris Pharma A/S | Anti hcv oligomers |
RU2611190C2 (ru) | 2010-07-14 | 2017-02-21 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с геном dlg, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена dlg |
CN106434648A (zh) | 2010-07-19 | 2017-02-22 | F·C·贝内特 | 肌强直性营养障碍蛋白激酶(dmpk)表达的调节 |
WO2012018697A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Integrated Dna Technologies, Inc. | Methods for predicting stability and melting temperatures of nucleic acid duplexes |
WO2012034942A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Santaris Pharma A/S | Compounds for the modulation of aurora kinase b expression |
WO2012039448A1 (ja) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 株式会社キラルジェン | 不斉補助基 |
EP2625274B1 (en) | 2010-10-06 | 2017-07-19 | CuRNA, Inc. | Treatment of sialidase 4 (neu4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to neu4 |
US8648053B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-02-11 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Antisense oligonucleotides that target a cryptic splice site in Ush1c as a therapeutic for Usher syndrome |
EP2630241B1 (en) | 2010-10-22 | 2018-10-17 | CuRNA, Inc. | Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua |
WO2012064758A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating factor 12 expression |
WO2012068405A2 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of alpha synuclein expression |
US10000752B2 (en) | 2010-11-18 | 2018-06-19 | Curna, Inc. | Antagonat compositions and methods of use |
WO2012066092A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Santaris Pharma A/S | Compounds for the modulation of aurora kinase a expression |
WO2012066093A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Santaris Pharma A/S | Compounds for the modulation of pdz-binding kinase (pbk) expression |
WO2012071238A2 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Opko Curna Llc | Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog |
WO2012078967A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production |
EP2648763A4 (en) | 2010-12-10 | 2014-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A |
EP2670411B1 (en) | 2011-02-02 | 2019-04-10 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf) for use in a method of treating keloids or hypertrophic scars |
EP3467109A1 (en) | 2011-02-08 | 2019-04-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
WO2012110457A2 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Santaris Pharma A/S | Compounds for the modulation of osteopontin expression |
WO2012135246A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene |
CN107012144A (zh) | 2011-04-01 | 2017-08-04 | Ionis制药公司 | 信号转导及转录激活蛋白3(stat3)表达的调节 |
US8658783B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
WO2012143427A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Santaris Pharma A/S | Anti polyomavirus compounds |
EP3816288A3 (en) | 2011-04-21 | 2021-07-14 | Glaxo Group Limited | Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression |
EP3211082B1 (en) | 2011-04-25 | 2021-02-17 | Sanofi | Microrna compounds and methods for modulating mir-21 activity |
SG194671A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-12-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulation of apolipoprotein ciii (apociii) expression |
WO2012151324A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome |
WO2012170347A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
CA2838588C (en) | 2011-06-09 | 2021-09-14 | Curna, Inc. | Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn |
WO2012170947A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating factor 12 expression |
EP3320922A1 (en) | 2011-06-10 | 2018-05-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating kallikrein (klkb1) expression |
CA2839437A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
AU2012272970A1 (en) | 2011-06-21 | 2014-02-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) iRNA compositions and methods of use thereof |
WO2012175733A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Santaris Pharma A/S | Hcv combination therapy |
US20140235693A1 (en) | 2011-06-23 | 2014-08-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
US9322021B2 (en) | 2011-06-29 | 2016-04-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating kallikrein (KLKB1) expression |
JP2014520772A (ja) | 2011-06-30 | 2014-08-25 | ステラ・アンパルトセルスカブ | Hcv併用療法 |
EP2726611A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-05-07 | Stella ApS | Hcv combination therapy |
EP3248982A1 (en) | 2011-07-19 | 2017-11-29 | Wave Life Sciences Ltd. | Thiosulfonate reagents for the synthesis of functionalized nucleic acids |
EP2739735A2 (en) | 2011-08-01 | 2014-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants |
WO2013022966A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified gapped oligomeric compounds and uses thereof |
WO2013033230A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
EP2751269B1 (en) | 2011-08-29 | 2016-03-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion |
WO2013036403A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | Curna, Inc. | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ALPHA SUBUNITS OF SODIUM CHANNELS, VOLTAGE-GATED (SCNxA) WITH SMALL MOLECULES |
WO2013040429A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Rana Therapeutics Inc. | Multimeric oligonucleotide compounds |
ES2673721T3 (es) | 2011-09-20 | 2018-06-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulación antisentido de la expresión de GCGR |
JP2015501155A (ja) | 2011-10-25 | 2015-01-15 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Gccr発現のアンチセンス調整 |
WO2013067050A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | University Of Utah Research Foundation | Genetic alterations in glioblastoma |
EP2776564B1 (en) | 2011-11-07 | 2019-10-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of tmprss6 expression |
AU2012334214A1 (en) | 2011-11-07 | 2014-05-22 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Prognostic method for checking efficacy of micro RNA-122 inhibitors in HCV+ patients |
WO2013068348A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Santaris Pharma A/S | Lna oligomers for improvement in hepatic function |
WO2013068441A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Santaris Pharma A/S | Compounds for the modulation of smn2 splicing |
US9243291B1 (en) | 2011-12-01 | 2016-01-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of predicting toxicity |
JP2015502365A (ja) | 2011-12-12 | 2015-01-22 | オンコイミューニン,インコーポレイティド | オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達 |
RS63244B1 (sr) | 2011-12-16 | 2022-06-30 | Modernatx Inc | Kompozicije modifikovane mrna |
WO2013096837A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating metastasis-associated-in-lung-adenocarcinoma-transcript-1(malat-1) expression |
ES2842938T3 (es) | 2012-01-11 | 2021-07-15 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para la modulación del empalme de IKBKAP |
US9737480B2 (en) | 2012-02-06 | 2017-08-22 | President And Fellows Of Harvard College | ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs) and uses thereof |
WO2013120003A1 (en) | 2012-02-08 | 2013-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of rna by repeat targeting |
US20150031750A1 (en) | 2012-03-15 | 2015-01-29 | The Scripps Research Institute | Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf |
US9340784B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-05-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression |
WO2013148283A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating tau expression for reducing seizure and modifying a neurodegenerative syndrome |
US20140010861A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-01-09 | modeRNA Therapeutics | Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease |
CA2868391A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Stephane Bancel | Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same |
US9221864B2 (en) | 2012-04-09 | 2015-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleic acid analogs |
WO2013154799A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
WO2013159108A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
IN2014DN09134A (ja) | 2012-04-25 | 2015-05-22 | Regulus Therapeutics Inc | |
US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
JP2015523854A (ja) | 2012-05-16 | 2015-08-20 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | Smn遺伝子ファミリー発現を調節するための組成物及び方法 |
CA2873809A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating gene expression |
US9574193B2 (en) | 2012-05-17 | 2017-02-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression |
US20160002624A1 (en) | 2012-05-17 | 2016-01-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions |
WO2013177248A2 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of enhancer rna mediated gene expression |
EP2855500B1 (en) | 2012-05-24 | 2020-07-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression |
WO2013181665A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds targeting genes associated with fibronectin |
WO2013181666A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds targeting genes associated with fibronectin |
DK3461895T3 (da) | 2012-06-25 | 2020-07-20 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulation af ube3a-ats-ekspression |
RU2015104762A (ru) | 2012-07-13 | 2018-08-31 | Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. | Хиральный контроль |
SG11201500243WA (en) | 2012-07-13 | 2015-04-29 | Shin Nippon Biomedical Lab Ltd | Chiral nucleic acid adjuvant |
PT2872485T (pt) | 2012-07-13 | 2021-03-05 | Wave Life Sciences Ltd | Grupo auxiliar assimétrico |
US20150297629A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-10-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of renin-angiotensin system (ras) related diseases by angiotensinogen |
EP2885312A4 (en) | 2012-08-15 | 2016-01-20 | Isis Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED STREAMING PROTOCOLS |
US9175291B2 (en) | 2012-10-11 | 2015-11-03 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of androgen receptor expression |
EP4052709A1 (en) | 2012-10-11 | 2022-09-07 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating kennedy's disease |
WO2014059353A2 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
US20150275208A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Selective antisense compounds and uses thereof |
EP2906255B1 (en) | 2012-10-12 | 2023-02-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds and uses thereof |
WO2014062736A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for monitoring c9orf72 expression |
RU2730677C2 (ru) | 2012-10-15 | 2020-08-24 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Соединение для модуляции экспрессии гена c9orf72 и его применение |
DK2906696T4 (da) | 2012-10-15 | 2023-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til modulering af c9orf72-ekspression |
US9029335B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
CN104755621A (zh) | 2012-10-31 | 2015-07-01 | 埃西斯药品公司 | 癌症治疗 |
WO2014071358A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
KR102112892B1 (ko) | 2012-11-15 | 2020-05-19 | 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 | 올리고뉴클레오티드 콘쥬게이트 |
LT2922554T (lt) | 2012-11-26 | 2022-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminaliai modifikuota rnr |
EP2922955B1 (en) | 2012-11-26 | 2019-03-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Compositions and methods for modulation of fgfr3 expression |
US9695475B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-07-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Competitive modulation of microRNAs |
JPWO2014112463A1 (ja) * | 2013-01-15 | 2017-01-19 | 国立大学法人大阪大学 | スルホンアミド構造を有するヌクレオシドおよびヌクレオチド |
AU2013374345A1 (en) | 2013-01-17 | 2015-08-06 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
EP2945652B1 (en) | 2013-01-18 | 2021-07-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014118272A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Santaris Pharma A/S | Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates |
MY177989A (en) | 2013-01-30 | 2020-09-28 | Hoffmann La Roche | Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates |
US9701708B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-07-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing oligomeric compounds using modified coupling protocols |
ES2817050T3 (es) | 2013-02-04 | 2021-04-06 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos antisentido selectivos y usos de los mismos |
US9593333B2 (en) | 2013-02-14 | 2017-03-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III (ApoCIII) expression in lipoprotein lipase deficient (LPLD) populations |
US20150366890A1 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-24 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for treating fungal infections |
WO2014143158A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for labeling of agents |
WO2014159813A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
WO2014153206A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Andes Biotechnologies S.A. | Methods for detecting and treating multiple myeloma |
US9273349B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-01 | Affymetrix, Inc. | Detection of nucleic acids |
MX2015012621A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para modular la expresion de tau. |
CA2904654C (en) | 2013-03-14 | 2023-12-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
US9862944B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Andes Biotechnologies S.A. | Antisense oligonucleotides for treatment of cancer stem cells |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
WO2014172698A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay |
TW201446791A (zh) | 2013-05-01 | 2014-12-16 | Regulus Therapeutics Inc | 用於調節mir-122之微小rna化合物及方法 |
JP6995478B2 (ja) | 2013-05-01 | 2022-01-14 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP6649248B2 (ja) | 2013-05-01 | 2020-02-19 | レグルス セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞取り込みの向上のための化合物および方法 |
WO2014190157A1 (en) | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Tmprss6 compositions and methods of use thereof |
RU2015154721A (ru) | 2013-05-22 | 2017-06-27 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
US20160130582A1 (en) | 2013-05-24 | 2016-05-12 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide modulators of b-cell cll/lymphoma 11a (bcl11a) and uses thereof |
US20160113911A1 (en) | 2013-06-06 | 2016-04-28 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of cancer |
AU2014284152B2 (en) | 2013-06-21 | 2020-01-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of target nucleic acids |
WO2014205449A2 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression for improving a diabetic profile |
ES2770667T3 (es) | 2013-06-27 | 2020-07-02 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Oligómeros antisentido y conjugados que se dirigen a PCSK9 |
WO2015002971A2 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of growth hormone receptor |
PT3019619T (pt) | 2013-07-11 | 2021-11-11 | Modernatx Inc | Composições que compreendem polinucleótidos sintéticos que codificam proteínas relacionadas com crispr e sgarn sintéticos e métodos de utilização |
EP3022176B8 (en) | 2013-07-15 | 2019-12-25 | The Regents of the University of California | Azacyclic constrained analogs of fty720 |
TWI702046B (zh) | 2013-07-19 | 2020-08-21 | 美商Ionis製藥公司 | 用於調節τ蛋白表現之組合物 |
EP3027617A4 (en) | 2013-07-31 | 2017-04-12 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion |
AU2014306271A1 (en) | 2013-08-08 | 2016-03-24 | The Scripps Research Institute | A method for the site-specific enzymatic labelling of nucleic acids in vitro by incorporation of unnatural nucleotides |
TW201536329A (zh) | 2013-08-09 | 2015-10-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 用於調節失養性肌強直蛋白質激酶(dmpk)表現之化合物及方法 |
ES2790574T3 (es) | 2013-08-28 | 2020-10-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulación de expresión de prekallikrein (PKK) |
WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
JP2016530294A (ja) | 2013-09-03 | 2016-09-29 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | キメラポリヌクレオチド |
DK3043827T3 (da) | 2013-09-13 | 2019-08-26 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulatorer af komplement faktor b |
WO2015042447A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutic nucleosides and their use |
TWI669393B (zh) | 2013-10-02 | 2019-08-21 | 艾爾妮蘭製藥公司 | 抑制lect2基因表現之組合物及方法 |
KR20160067219A (ko) | 2013-10-03 | 2016-06-13 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 |
CA2925357C (en) | 2013-10-04 | 2024-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
MY192689A (en) | 2013-10-11 | 2022-09-01 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compositions for modulating c9orf72 expression |
US11162096B2 (en) | 2013-10-14 | 2021-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
WO2015061246A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds |
EP3683321B1 (en) | 2013-10-21 | 2021-12-08 | The General Hospital Corporation | Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer |
EP3060664B1 (en) | 2013-10-25 | 2021-07-07 | Sanofi | Microrna compounds and methods for modulating mir-21 activity |
DK3066219T3 (en) | 2013-11-08 | 2019-03-11 | Ionis Pharmaceuticals Inc | METHODS FOR DETECTING OIGONUCLEOTIDES |
ES2797679T3 (es) | 2013-12-02 | 2020-12-03 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos antisentido y usos de los mismos |
CA2844640A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-06 | The University Of British Columbia | Method for treatment of castration-resistant prostate cancer |
KR20210158880A (ko) | 2013-12-12 | 2021-12-31 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 보체 성분 iRNA 조성물 및 이의 이용 방법 |
EP3082840B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-03-24 | The General Hospital Corporation | Methods and assays relating to circulating tumor cells |
CN111440795A (zh) | 2013-12-24 | 2020-07-24 | Ionis制药公司 | 促血管生成素样3表达的调节 |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
JPWO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
EP3095461A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
KR20230152178A (ko) | 2014-01-16 | 2023-11-02 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 디자인 |
EA201691587A1 (ru) | 2014-02-11 | 2017-01-30 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA ДЛЯ КЕТОГЕКСОКИНАЗЫ (KHK) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
US10036019B2 (en) | 2014-03-17 | 2018-07-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2015143245A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
RS62526B1 (sr) | 2014-03-19 | 2021-11-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozicije za modulaciju ekspresije ataksina 2 |
EP3126499B1 (en) | 2014-04-01 | 2020-06-24 | Biogen MA Inc. | Compositions for modulating sod-1 expression |
EP3943607A1 (en) | 2014-04-09 | 2022-01-26 | The Scripps Research Institute | Import of unnatural or modified nucleoside triphosphates into cells via nucleic acid triphosphate transporters |
EP3797780B1 (en) | 2014-04-17 | 2022-09-14 | Biogen MA Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
WO2015164693A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid |
EP3137476B1 (en) | 2014-04-28 | 2019-10-09 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
BR112016024850B1 (pt) | 2014-05-01 | 2021-07-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | compostos e composições para modulação da expressão de angptl3 e seus usos |
CA2942570A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating growth hormone receptor expression |
ES2849600T3 (es) | 2014-05-01 | 2021-08-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Conjugados de oligonucleótidos antisentido modificados y su uso para modular la expresión de PKK |
SG11201608502TA (en) | 2014-05-01 | 2016-11-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for modulating complement factor b expression |
US10098959B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-10-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of reactive conjugate clusters |
WO2015175510A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder |
GB201408623D0 (en) | 2014-05-15 | 2014-07-02 | Santaris Pharma As | Oligomers and oligomer conjugates |
CA3215908A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof |
WO2015179693A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
EP3148564B1 (en) | 2014-06-02 | 2020-01-08 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
USD766120S1 (en) | 2014-06-09 | 2016-09-13 | Gambro Lundia Ab | Status light bar |
GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
CA2955250A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
EP3171895A1 (en) | 2014-07-23 | 2017-05-31 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of intrabodies |
WO2016022753A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Regulus Therapeutics Inc. | Targeting micrornas for metabolic disorders |
WO2016024205A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene |
CA2959386C (en) | 2014-08-29 | 2024-06-04 | Lee Adam Wheeler | Methods and compositions for the treatment of cancer |
US10436802B2 (en) | 2014-09-12 | 2019-10-08 | Biogen Ma Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy |
WO2016040589A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
AU2015327836B2 (en) | 2014-10-03 | 2021-07-01 | Cold Spring Harbor Laboratory | Targeted augmentation of nuclear gene output |
SG11201702877TA (en) | 2014-10-10 | 2017-05-30 | Hoffmann La Roche | Galnac phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use |
JOP20200115A1 (ar) | 2014-10-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات)) |
EP3207138B1 (en) | 2014-10-17 | 2020-07-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
WO2016069694A2 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
US9816080B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-11-14 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs) |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
US10287584B2 (en) | 2014-11-12 | 2019-05-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the modulation of COMP |
WO2016077704A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | The Regents Of The University Of California | Modulation of agpat5 expression |
EP3020813A1 (en) | 2014-11-16 | 2016-05-18 | Neurovision Pharma GmbH | Antisense-oligonucleotides as inhibitors of TGF-R signaling |
AU2015350120B2 (en) | 2014-11-17 | 2021-05-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein C3 (APOC3) iRNA compositions and methods of use thereof |
WO2016086104A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of ube3a-ats expression |
EP3229842B1 (en) | 2014-12-08 | 2022-07-06 | The Board of Regents of The University of Texas System | Lipocationic polymers and uses thereof |
EP3234131B1 (en) | 2014-12-16 | 2020-04-22 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Chiral toxicity screening method |
US9688707B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2016112132A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-07-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript |
US10538763B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-01-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of DUX4 |
EP3254104B1 (en) | 2015-02-04 | 2021-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of selecting therapeutic molecules |
US10799523B2 (en) | 2015-02-04 | 2020-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tau antisense oligomers and uses thereof |
CA2976445A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
EP3256591A4 (en) | 2015-02-13 | 2018-08-08 | Translate Bio Ma, Inc. | Hybrid oligonucleotides and uses thereof |
WO2016138353A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Allele specific modulators of p23h rhodopsin |
DK3265564T3 (da) | 2015-03-03 | 2022-04-11 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåde til modulering af mecp2-ekspression |
WO2016141236A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating mecp2 expression |
US11129844B2 (en) | 2015-03-03 | 2021-09-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating MECP2 expression |
WO2016154629A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Woman & Infants' Hospital Of Rhode Island | Therapy for malignant disease |
KR102539587B1 (ko) | 2015-04-03 | 2023-06-01 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | Tmprss6 발현을 조절하기 위한 화합물 및 방법들 |
US10745702B2 (en) | 2015-04-08 | 2020-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
SG10202001856WA (en) | 2015-04-16 | 2020-04-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compositions for modulating c9orf72 expression |
WO2016167780A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript |
WO2016201301A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
WO2016205323A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof |
WO2016205681A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | University Of Rochester | Septin proteins as novel biomarkers for detection and treatment of müllerian cancers |
WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
JP2018519811A (ja) | 2015-06-29 | 2018-07-26 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 修飾crispr rna及び修飾単一crispr rnaならびにその使用 |
WO2017011286A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof |
CA2991894A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2) |
MA43072A (fr) | 2015-07-22 | 2018-05-30 | Wave Life Sciences Ltd | Compositions d'oligonucléotides et procédés associés |
WO2017024111A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | The University Of Chicago | Inhibitors of cacna1a/alpha1a subunit internal ribosomal entry site (ires) and methods of treating spinocerebellar ataxia type 6 |
US20190055550A1 (en) | 2015-08-24 | 2019-02-21 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | LNA-G Process |
CN108368507B (zh) | 2015-09-02 | 2022-03-22 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的iRNA组合物及其使用方法 |
JP7041616B2 (ja) | 2015-09-14 | 2022-03-24 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | リポカチオン性デンドリマーおよびその使用 |
EP3353328A4 (en) | 2015-09-24 | 2019-06-12 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | MODULATORS OF KRAS EXPRESSION |
EP3352753A4 (en) | 2015-09-24 | 2019-03-13 | The Regents of The University of California | SYNTHETIC SPHINGOLIPIDE-SIMILAR MOLECULES, MEDICAMENTS, METHODS FOR THEIR SYNTHESIS AND TREATMENT PROCEDURES |
WO2017053781A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression |
CN113817735A (zh) | 2015-10-08 | 2021-12-21 | Ionis制药公司 | 用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法 |
KR20220105174A (ko) | 2015-10-09 | 2022-07-26 | 유니버시티 오브 사우스앰톤 | 유전자 발현의 조절 및 탈조절된 단백질 발현의 스크리닝 |
WO2017066211A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Advanced Cell Diagnostics, Inc. | In situ detection of nucleotide variants in high noise samples, and compositions and methods related thereto |
WO2017068087A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide detection method |
WO2017067970A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | In vitro toxicity screening assay |
WO2017079291A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating c90rf72 |
PE20181180A1 (es) | 2015-11-06 | 2018-07-20 | Ionis Pharmaceuticals Inc | MODULAR LA EXPRESION DE APOLIPOPROTEINA (a) |
US20190046555A1 (en) | 2015-11-06 | 2019-02-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds for use in therapy |
BR112018007633A2 (pt) | 2015-11-12 | 2018-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | oligonucleotídeos para indução de expressão de ube3a paterna |
EP3389670A4 (en) | 2015-12-04 | 2020-01-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING BREAST CANCER |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
EP3933041B1 (en) | 2015-12-14 | 2024-01-31 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant retardation |
WO2017106767A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | The Scripps Research Institute | Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system |
JPWO2017111137A1 (ja) * | 2015-12-22 | 2018-10-18 | 味の素株式会社 | オリゴヌクレオチドの製造方法 |
US10907160B2 (en) | 2016-01-05 | 2021-02-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing LRRK2 expression |
EP3420110B1 (en) | 2016-02-26 | 2021-09-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Multiplexed single molecule rna visualization with a two-probe proximity ligation system |
EP3423581A4 (en) | 2016-03-04 | 2020-03-04 | Rhode Island Hospital | TARGETING MIKRORNA FOR CANCER TREATMENT |
CA3013797A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibiting pmp22 expression |
TWI794662B (zh) | 2016-03-14 | 2023-03-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於降低pd-l1表現之寡核苷酸 |
WO2017161168A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dyrk1b expression |
CA3013799A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating keap1 |
CN108779139A (zh) | 2016-03-18 | 2018-11-09 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 酰基保护的l-lna-鸟嘌呤核苷单体 |
CA3017532A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing c9orf72 expression |
WO2017178656A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE |
MA45295A (fr) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser |
BR112018072362A2 (pt) | 2016-05-06 | 2019-02-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | oligonucleotídeos conjugados a uma unidade de ligando do receptor glp-1 e seus usos |
WO2017194498A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Enhanced coupling of stereodefined oxazaphospholidine phosphoramidite monomers to nucleoside or oligonucleotide |
CA3024129A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Cationic sulfonamide amino lipids and amphiphilic zwitterionic amino lipids |
JP6876383B2 (ja) * | 2016-06-07 | 2021-05-26 | 富士通オプティカルコンポーネンツ株式会社 | 波長可変光源 |
US20190256845A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-08-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) |
WO2017218454A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Biogen Ma Inc. | Hydrophobic interaction chromatography for purification of oligonucleotides |
EP3471781A4 (en) | 2016-06-17 | 2020-05-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | MODULATING THE GYS1 EXPRESSION |
US11105794B2 (en) | 2016-06-17 | 2021-08-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | In vitro nephrotoxicity screening assay |
US11479818B2 (en) | 2016-06-17 | 2022-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | In vitro nephrotoxicity screening assay |
MA45496A (fr) | 2016-06-17 | 2019-04-24 | Hoffmann La Roche | Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b |
ES2929047T3 (es) | 2016-06-24 | 2022-11-24 | Scripps Research Inst | Transportador de nucleósido trifosfato novedoso y usos del mismo |
WO2018002105A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
WO2018013525A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Translate Bio Ma, Inc. | Nucleic acid conjugates and uses thereof |
PL3484524T3 (pl) | 2016-07-15 | 2023-03-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Związki i sposoby modulacji smn2 |
JOP20190065A1 (ar) | 2016-09-29 | 2019-03-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau |
WO2018067546A1 (en) | 2016-10-03 | 2018-04-12 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery of therapeutic rnas via arrdc1-mediated microvesicles |
CN109661233A (zh) | 2016-10-06 | 2019-04-19 | Ionis 制药公司 | 缀合低聚化合物的方法 |
JOP20190104A1 (ar) | 2016-11-10 | 2019-05-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3 |
JP7033591B2 (ja) | 2016-11-11 | 2022-03-10 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | 治療用オリゴヌクレオチドの捕捉および検出 |
TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子A1 iRNA組成物及其使用方法 |
US20180193270A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-07-12 | PureTech Health LLC | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
WO2018102745A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of lnc05 expression |
KR20190098181A (ko) | 2016-12-16 | 2019-08-21 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스티레틴(TTR) iRNA 조성물을 사용하여 TTR-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법 |
US20200216845A1 (en) | 2017-01-13 | 2020-07-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rela expression |
EP3568479A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression |
WO2018130584A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression |
US20190338286A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-07 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rel expression |
US20190345496A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating relb expression |
US11180756B2 (en) | 2017-03-09 | 2021-11-23 | Ionis Pharmaceuticals | Morpholino modified oligomeric compounds |
JOP20190215A1 (ar) | 2017-03-24 | 2019-09-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9 |
KR20190135494A (ko) | 2017-03-29 | 2019-12-06 | 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 | 입체한정된 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드의 제조를 위한 직교 보호기 |
CA3059446A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection |
US20190055564A1 (en) | 2017-06-01 | 2019-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression |
WO2018226788A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | University Of Massachusetts | Anti-adam33 oligonucleotides and related methods |
US11814407B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-11-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Multiple coupling and oxidation method |
AR112756A1 (es) | 2017-07-11 | 2019-12-11 | Synthorx Inc | Incorporación de nucleótidos no naturales, y su método |
CA3069868A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
KR20200035092A (ko) | 2017-08-03 | 2020-04-01 | 신톡스, 인크. | 자가면역 질환의 치료를 위한 사이토카인 접합체 |
WO2019030313A2 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION |
AU2018318231A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-02-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders |
WO2019038228A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION |
CN111278991B (zh) | 2017-08-25 | 2022-04-01 | 斯托克制药公司 | 用于治疗病况和疾病的反义寡聚体 |
WO2019051173A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION |
JP2021502059A (ja) | 2017-10-13 | 2021-01-28 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | 部分的に立体定義されたオリゴヌクレオチドのサブライブラリーを使用することによる、アンチセンスオリゴヌクレオチドの、改良された立体定義されたホスホロチオエートオリゴヌクレオチド変異体を同定するための方法 |
EP3645723A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-05-06 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | NUCLEIC ACID MOLECULE FOR REDUCTION OF PAPD5 AND PAPD7 mRNA FOR TREATING HEPATITIS B INFECTION |
SG11202002940QA (en) | 2017-11-01 | 2020-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
TWI809004B (zh) | 2017-11-09 | 2023-07-21 | 美商Ionis製藥公司 | 用於降低snca表現之化合物及方法 |
US20200385719A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-12-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
EP3714054A1 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
US20200385714A1 (en) | 2017-12-11 | 2020-12-10 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating fndc3b expression |
WO2019115417A2 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating rb1 expression |
JP2021506239A (ja) | 2017-12-14 | 2021-02-22 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 複合アンチセンス化合物及びその使用 |
CN111727252A (zh) | 2017-12-18 | 2020-09-29 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 高速泳动族盒-1(HMGB1)iRNA组合物及其使用方法 |
WO2019126641A2 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of frataxin expression |
CN111512160B (zh) | 2017-12-21 | 2024-04-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Htra1 rna拮抗剂的伴随诊断 |
US20200339982A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-29 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage |
CN111448316A (zh) | 2017-12-22 | 2020-07-24 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 新的硫代亚磷酰胺 |
JP7476101B2 (ja) | 2017-12-22 | 2024-04-30 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホロジチオアートヌクレオシド間結合を含むギャップマーオリゴヌクレオチド |
WO2019137883A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating pias4 expression |
EP3737759A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof |
CA3087966A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof |
WO2019140231A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof |
WO2019137974A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating gsk3b expression |
JP2021511072A (ja) | 2018-01-15 | 2021-05-06 | アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | Dnm2発現のモジュレーター |
WO2019141656A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating erc1 expression |
JP2021511029A (ja) | 2018-01-18 | 2021-05-06 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | Srebp1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド |
WO2019145386A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating csnk1d expression |
MX2020008290A (es) | 2018-02-09 | 2020-09-25 | Genentech Inc | Oligonucleotidos para modular la expresion de tmem106b. |
CA3090901A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified compounds and uses thereof |
SG11202007652UA (en) | 2018-02-21 | 2020-09-29 | Bristol Myers Squibb Co | Camk2d antisense oligonucleotides and uses thereof |
BR112020017016A2 (pt) | 2018-02-26 | 2020-12-29 | Synthorx, Inc. | Conjugados da il-15 e usos dos mesmos |
CN111886011B (zh) | 2018-03-02 | 2024-03-08 | Ionis制药公司 | Irf4表达的调节剂 |
EP3759127A4 (en) | 2018-03-02 | 2022-03-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING AMYLOID BETA PRECURSOR PROTEIN |
CA3094303A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Tokyo Institute Of Technology | Antisense oligonucleotide reduced in toxicity |
US11661601B2 (en) | 2018-03-22 | 2023-05-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating FMR1 expression |
EP3775208A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of fubp1 inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
US11788124B2 (en) | 2018-04-09 | 2023-10-17 | Advanced Cell Diagnostics, Inc. | Methods to further enhance signal amplification for the in situ detection of nucleic acids |
EP3775204A4 (en) | 2018-04-11 | 2021-12-29 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of ezh2 expression |
WO2019215066A1 (en) | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Quality control of lna oligonucleotide therapeutics using massively parallel sequencing |
WO2019215175A1 (en) | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating myh7 expression |
EP3799604A4 (en) | 2018-05-09 | 2022-09-07 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING FXI EXPRESSION |
CA3098144A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing atxn3 expression |
TW202016304A (zh) | 2018-05-14 | 2020-05-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 血管收縮素原(AGT)iRNA組成物及其使用方法 |
EP3793685A1 (en) | 2018-05-18 | 2021-03-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases |
WO2019224172A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel process for making allofuranose from glucofuranose |
EP3802824A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Oligonucleotides for modulating atxn2 expression |
WO2019241648A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for increasing stmn2 expression |
TWI833770B (zh) | 2018-06-27 | 2024-03-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法 |
WO2020007702A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting bcl2l11 |
WO2020007700A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting spi1 |
WO2020007772A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting gbp-1 |
PE20220013A1 (es) | 2018-07-03 | 2022-01-11 | Hoffmann La Roche | Oligonucleotidos para modular la expresion de tau |
WO2020007826A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting mbtps1 |
WO2020007889A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting stat1 |
WO2020011653A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting kynu |
WO2020011743A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting mafb |
WO2020011745A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers6 |
WO2020011869A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting tlr2 |
WO2020011744A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers5 |
MX2021000404A (es) | 2018-07-13 | 2021-03-25 | Hoffmann La Roche | Oligonucleotidos para modular la expresion de rtel1. |
JP7411632B2 (ja) | 2018-07-25 | 2024-01-11 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
EP3830101A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-06-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage |
CA3105705A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage |
CA3106701A1 (en) | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b virus (hbv) dsrna agent compositions and methods of use thereof |
JP7431802B2 (ja) | 2018-08-15 | 2024-02-15 | イルミナ インコーポレイテッド | ライブラリー富化を改善するための組成物および方法 |
TW202020157A (zh) | 2018-08-16 | 2020-06-01 | 美商艾爾妮蘭製藥公司 | 用於抑制lect2基因表現之組合物及方法 |
US11939582B2 (en) | 2018-08-20 | 2024-03-26 | Rogcon, Inc. | Antisense oligonucleotides targeting SCN2A for the treatment of SCN1A encephalopathies |
WO2020038973A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting sptlc1 |
WO2020038968A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Microrna-134 biomarker |
WO2020038976A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting usp8 |
WO2020038971A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting vcan |
US20220160870A1 (en) | 2018-08-28 | 2022-05-26 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Neoantigen engineering using splice modulating compounds |
EP3620519A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of isolated milk extracellular vesicles for delivering oligonucleotides orally |
EP3620520A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-11 | Universidad del Pais Vasco | Novel target to treat a metabolic disease in an individual |
US20210332367A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-10-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
TW202023573A (zh) | 2018-09-19 | 2020-07-01 | 美商Ionis製藥公司 | Pnpla3表現之調節劑 |
US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
WO2020089260A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting tia1 |
WO2020097342A1 (en) * | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Aligos Therapeutics, Inc. | S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
EA202191342A1 (ru) | 2018-11-15 | 2021-08-10 | Айонис Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы экспрессии irf5 |
SG11202103794QA (en) | 2018-11-21 | 2021-05-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods for reducing prion expression |
JP7467457B2 (ja) | 2018-11-22 | 2024-04-15 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | 立体的に規定されたオリゴヌクレオチドの合成における活性化物質としてのピリジニウム塩 |
WO2020109344A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Occular administration device for antisense oligonucleotides |
WO2020109343A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for treatment of macular degeneration |
AU2019405961A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-07-22 | Humabs Biomed Sa | Combination HBV therapy |
CA3123617A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders |
JP2022514648A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Card9を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド |
BR112021013956A2 (pt) | 2019-01-16 | 2021-09-21 | Genzyme Corporation | Composições de irna de serpinc1 e métodos de uso das mesmas |
WO2020152303A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lipid vesicle for oral drug delivery |
SG11202107399WA (en) | 2019-01-31 | 2021-08-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of yap1 expression |
TW202045208A (zh) | 2019-02-06 | 2020-12-16 | 美商欣爍克斯公司 | Il-2結合物及其使用方法 |
WO2020168162A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bio-Techne Corporation | Methods for multiplex detection of nucleic acids by in situ hybridization |
JP2022521512A (ja) | 2019-02-20 | 2022-04-08 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | 新規ホスホルアミダイト |
EP3927826A1 (en) | 2019-02-20 | 2021-12-29 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Phosphonoacetate gapmer oligonucleotides |
CN113474633A (zh) | 2019-02-26 | 2021-10-01 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 寡核苷酸配制方法 |
US11279932B2 (en) | 2019-02-27 | 2022-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of MALAT1 expression |
WO2020178258A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Intracellular targeting of molecules |
KR20210141554A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-23 | 코디악 바이오사이언시즈, 인크. | 세포외 소포 접합체 및 이의 용도 |
EP3941483A4 (en) | 2019-03-21 | 2023-10-18 | Arnay Sciences, Llc | ANTISEN OLIGONUCLEOTIDES FOR ALLEL SPECIFICITY |
KR20210144822A (ko) | 2019-03-29 | 2021-11-30 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | Ube3a-ats를 조절하기 위한 화합물 및 방법 |
CA3135579A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compound, method and pharmaceutical composition for modulating expression of dux4 |
EA202192733A1 (ru) | 2019-04-03 | 2022-03-14 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Антисмысловые олигонуклеотиды angptl2 и их применения |
WO2020201339A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides for modulating atxn2 expression |
US11286485B2 (en) | 2019-04-04 | 2022-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oligonucleotides for modulating ATXN2 expression |
CN113661168A (zh) | 2019-04-16 | 2021-11-16 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 用于制备核苷酸p(v)单体的新方法 |
EP3962918A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel process for preparing rhenium chelated mag3 oligonucleotides |
MX2021013418A (es) | 2019-05-03 | 2021-12-10 | Dicerna Pharmaceuticals Inc | Moleculas inhibidoras de acido nucleico bicatenario con cadenas de sentido acortadas. |
WO2020227395A2 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | University Of Massachusetts | Anti-c9orf72 oligonucleotides and related methods |
BR112021022806A2 (pt) | 2019-05-13 | 2022-01-25 | Vir Biotechnology Inc | Método para tratar a infecção crônica por hbv, sirna, usos de um sirna, e de um sirna e peg-ifna e de um sirna, peg-ifna e um nrti, método, composição para uso ou uso e kit |
US20220243203A1 (en) | 2019-05-28 | 2022-08-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing fus expression |
EP3980539A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-04-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antisense oligonucleotides targeting atxn3 |
AU2020291535A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-01-20 | The Scripps Research Institute | Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semi-synthetic organisms |
WO2021021673A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gfap |
WO2021022108A2 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP4007812A1 (en) | 2019-08-01 | 2022-06-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof |
EP4013870A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof |
EP4013876A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist |
AU2020328611A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-03-03 | Lonza Sales Ag | Extracellular vesicle-aso constructs targeting STAT6 |
CA3145924A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Yi Zhang | Extracellular vesicle linked to molecules and uses thereof |
WO2021030780A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting cebp/beta |
CA3147701A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles with antisense oligonucleotides targeting kras |
WO2021030768A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles with stat3-antisense oligonucleotides |
CN114555621A (zh) | 2019-08-15 | 2022-05-27 | Ionis制药公司 | 键修饰的寡聚化合物及其用途 |
TW202120128A (zh) | 2019-08-15 | 2021-06-01 | 美商欣爍克斯公司 | 使用il-2接合物之免疫腫瘤學組合療法 |
TW202122401A (zh) | 2019-08-23 | 2021-06-16 | 美商欣爍克斯公司 | 新穎之il-15接合物及其用途 |
MX2022002689A (es) | 2019-09-03 | 2022-04-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen de quimiotaxina derivada de celulas de leucocitos 2 (lect2). |
BR112022003335A2 (pt) | 2019-09-10 | 2022-05-24 | Synthorx Inc | Conjugados de il-2 e métodos de uso para tratar doenças autoimunes |
EP4034247A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-08-03 | Codiak BioSciences, Inc. | Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders |
US20220389429A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression |
EP4045062A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-08-24 | Astrazeneca AB | Modulators of pnpla3 expression |
EP4045652A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof |
CA3158320A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
JP2023500661A (ja) | 2019-11-01 | 2023-01-10 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ハンチンチン(HTT)iRNA剤組成物およびその使用方法 |
US20230040920A1 (en) | 2019-11-01 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
TW202131952A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商欣爍克斯公司 | 介白素10接合物及其用途 |
PE20230179A1 (es) | 2019-11-13 | 2023-02-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de un trastorno asociado con angiotensinogeno (agt) |
US20230056569A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-02-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof |
TW202140509A (zh) | 2019-12-13 | 2021-11-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 人類染色體9開讀框72(C9ORF72)iRNA劑組成物及其使用方法 |
WO2021126734A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
CN115516091A (zh) | 2019-12-19 | 2022-12-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Cops3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
CN114829599A (zh) | 2019-12-19 | 2022-07-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Scamp3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
JP2023506546A (ja) | 2019-12-19 | 2023-02-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ エージー. | B型肝炎ウイルス感染症を処置するためのsept9阻害剤の使用 |
EP4077671A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
JP2023506550A (ja) | 2019-12-19 | 2023-02-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ エージー. | B型肝炎ウイルス感染症を処置するためのsbds阻害剤の使用 |
EP4077672A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Enhanced oligonucleotides for inhibiting scn9a expression |
AU2020415322A1 (en) | 2019-12-24 | 2022-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting HBV and/or an immune modulator for treatment of HBV |
EP4081639A1 (en) | 2019-12-24 | 2022-11-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical combination of a therapeutic oligonucleotide targeting hbv and a tlr7 agonist for treatment of hbv |
WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
WO2021158810A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligonucleotides for splice modulation of camk2d |
KR20220140593A (ko) | 2020-02-10 | 2022-10-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Vegf-a 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법 |
EP4107265A1 (en) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
CN115176010A (zh) | 2020-02-28 | 2022-10-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于调节cd73外显子7剪接的寡核苷酸 |
KR20220148230A (ko) | 2020-02-28 | 2022-11-04 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | Smn2를 조절하기 위한 화합물 및 방법 |
EP4129338A4 (en) | 2020-03-02 | 2024-04-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | PREVENTION OR TREATMENT OF ANEURYSMS WITH MIR-33B INHIBITOR |
EP4114947A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases |
AU2021232029A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (TTR) |
CN115485383A (zh) | 2020-03-06 | 2022-12-16 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法 |
WO2021184021A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting pmp22 |
WO2021184020A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of treating neuroinflammation |
WO2021188611A1 (en) | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
CN116209759A (zh) | 2020-03-26 | 2023-06-02 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 冠状病毒iRNA组合物及其使用方法 |
EP4127171A2 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
JP2023520582A (ja) | 2020-04-06 | 2023-05-17 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Myoc発現をサイレンシングするための組成物および方法 |
WO2021206917A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
TW202204617A (zh) | 2020-04-07 | 2022-02-01 | 美商艾爾妮蘭製藥公司 | 用於靜默scn9a表現之組合物及方法 |
WO2021206922A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
CN115955972A (zh) | 2020-04-27 | 2023-04-11 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 载脂蛋白E(APOE)iRNA剂组合物及其使用方法 |
IL297680A (en) | 2020-04-30 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IRNA compounds complement factor b (cfb) and methods of using them |
WO2021222768A2 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating atxn1 |
CA3173647A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-18 | Isabel AZNAREZ | Opa1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
EP4150085A1 (en) | 2020-05-11 | 2023-03-22 | Genentech, Inc. | Complement component c1r inhibitors for treating a neurological disease, and related compositions, systems and methods of using same |
EP4150084A1 (en) | 2020-05-11 | 2023-03-22 | Genentech, Inc. | Complement component 4 inhibitors for treating neurological diseases, and related compositons, systems and methods of using same |
JP2023527684A (ja) | 2020-05-11 | 2023-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 神経疾患を治療するための補体成分c1s阻害剤、並びにそれを使用する関連組成物、システム及び方法 |
US20230227824A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-07-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compound, method and pharmaceutical composition for regulating expression of ataxin 3 |
EP4150083A1 (en) | 2020-05-13 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Oligonucleotide agonists targeting progranulin |
EP4150076A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) |
EP4150087A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2) |
WO2021231685A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1) |
WO2021231692A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof) |
EP4150086A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2) |
EP4150089A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rs1) |
EP4150088A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1) |
EP4150078A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl) |
WO2021237097A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
US20230193269A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oligonucleotides for splice modulation of card9 |
AR122534A1 (es) | 2020-06-03 | 2022-09-21 | Triplet Therapeutics Inc | Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3 |
EP4162050A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation |
EP4162047A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Guanosine analogues for use in therapeutic polynucleotides |
KR20230026455A (ko) | 2020-06-18 | 2023-02-24 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 크산틴 데하이드로게나제 (XDH) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 |
JP2023531520A (ja) | 2020-06-24 | 2023-07-24 | ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 操作されたb型肝炎ウイルス中和抗体およびその使用 |
CA3183834A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Giovanni Abbadessa | Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and anti-egfr antibodies |
AR122731A1 (es) | 2020-06-26 | 2022-10-05 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1 |
CA3185749A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating plp1 |
CN116209478A (zh) | 2020-07-17 | 2023-06-02 | 田边三菱制药株式会社 | 肌病的预防或治疗剂 |
WO2022018155A1 (en) | 2020-07-23 | 2022-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lna oligonucleotides for splice modulation of stmn2 |
JP2023534557A (ja) | 2020-07-23 | 2023-08-09 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Rna結合タンパク質部位を標的とするオリゴヌクレオチド |
JP2023538630A (ja) | 2020-08-21 | 2023-09-08 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | B型肝炎ウイルス感染症を処置するためのa1cf阻害剤の使用 |
TW202227102A (zh) | 2020-09-22 | 2022-07-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療脂肪肝病之方法 |
EP4217489A1 (en) | 2020-09-24 | 2023-08-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
JP2023544413A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gタンパク質共役受容体75(GPR75)iRNA組成物およびその使用方法 |
WO2022076596A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
CA3194880A1 (en) | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Carolina E. CAFFARO | Immuno oncology therapies with il-2 conjugates |
EP4225376A1 (en) | 2020-10-09 | 2023-08-16 | Synthorx, Inc. | Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and pembrolizumab |
CA3198823A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria |
WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
TW202237841A (zh) | 2020-11-13 | 2022-10-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 凝血因子V(F5)iRNA組成物及其使用方法 |
CA3202569A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Lemba Bv | Umlilo antisense transcription inhibitors |
TW202227101A (zh) | 2020-11-18 | 2022-07-16 | 美商Ionis製藥公司 | 用於調節血管收縮素原表現之化合物及方法 |
WO2022106695A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Alpha Anomeric Sas | Nucleic acid duplexes |
US11987795B2 (en) | 2020-11-24 | 2024-05-21 | The Broad Institute, Inc. | Methods of modulating SLC7A11 pre-mRNA transcripts for diseases and conditions associated with expression of SLC7A11 |
CA3201452A1 (en) | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression |
WO2022117747A2 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting atxn3 |
WO2022117745A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting atxn3 |
WO2022125490A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022122613A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel synthesis of phosphorodithioate oligonucleotides |
GB2603454A (en) | 2020-12-09 | 2022-08-10 | Ucl Business Ltd | Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP4263831A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antisense oligonucleotides for targeting progranulin |
JP2023554346A (ja) | 2020-12-18 | 2023-12-27 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 第xii因子を調節するための化合物及び方法 |
JP2024501662A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-15 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Xbp1を標的とするオリゴヌクレオチド |
WO2022150260A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT 9 (C9) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
TW202246500A (zh) | 2021-02-02 | 2022-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於抑制 rtel1 表現之增強型寡核苷酸 |
WO2022174102A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Synthorx, Inc. | Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof |
IL304880A (en) | 2021-02-12 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Superoxide dismutase 1 (SOD1) IRNA compositions and methods of using them to treat or prevent superoxide dismutase 1- (SOD1-) associated neurodegenerative diseases |
TW202245843A (zh) | 2021-02-12 | 2022-12-01 | 美商欣爍克斯公司 | Il-2接合物及西米普利單抗(cemiplimab)之皮膚癌組合療法 |
EP4294456A1 (en) | 2021-02-17 | 2023-12-27 | Lonza Sales AG | Extracellular vesicle linked to a biologically active molecule via an optimized linker and an anchoring moiety |
CA3207944A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Ajay Verma | Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist |
WO2022182864A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prion protein (prnp) irna compositions and methods and methods of use thereof |
KR20230150844A (ko) | 2021-02-26 | 2023-10-31 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 케토헥소키나아제(KHK) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 |
IL305442A (en) | 2021-03-04 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them |
WO2022192519A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
KR20230162024A (ko) | 2021-03-29 | 2023-11-28 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 헌팅틴(HTT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 |
EP4314016A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cyclic cell penetrating peptides |
KR20230166101A (ko) | 2021-04-01 | 2023-12-06 | 론자 세일즈 아게 | 세포외 소포 조성물 |
EP4314293A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022214632A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Neoplants Sas | Compositions and methods for indoor air remediation |
TW202309280A (zh) | 2021-04-26 | 2023-03-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 跨膜絲胺酸蛋白酶6(TMPRSS6)iRNA組成物及其使用方法 |
WO2022232343A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof |
JPWO2022230987A1 (ja) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | ||
EP4337261A2 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-20 | Entrada Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating mrna splicing |
KR20240012425A (ko) | 2021-05-10 | 2024-01-29 | 엔트라다 테라퓨틱스, 인크. | 세포내 치료제를 위한 조성물 및 방법 |
WO2022240721A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Entrada Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity |
WO2022245583A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022246023A1 (en) | 2021-05-20 | 2022-11-24 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
AU2022285661A1 (en) | 2021-05-29 | 2023-12-21 | 1Globe Health Institute Llc | Asymmetric short duplex dna as a novel gene silencing technology and use thereof |
KR20240014533A (ko) | 2021-05-29 | 2024-02-01 | 1글로브 헬스 인스티튜트 엘엘씨 | 신규한 유전자 침묵 기술로서의 짧은 듀플렉스 dna 및 이의 용도 |
WO2022256283A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Korro Bio, Inc. | Methods for restoring protein function using adar |
EP4347823A1 (en) | 2021-06-02 | 2024-04-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022256534A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
JP2024521907A (ja) | 2021-06-04 | 2024-06-04 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト9番染色体オープンリーディングフレーム72(C9ORF72)iRNA剤組成物及びその使用方法 |
CN117441018A (zh) | 2021-06-08 | 2024-01-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 寡核苷酸颗粒蛋白前体激动剂 |
AR126070A1 (es) | 2021-06-08 | 2023-09-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de stargardt y/o trastornos asociados con la proteína transportadora de retinol 4 (rbp4) |
EP4105328A1 (en) | 2021-06-15 | 2022-12-21 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Antisense-oligonucleotides for prevention of kidney dysfunction promoted by endothelial dysfunction by ephrin-b2 suppression |
WO2022266414A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ifnar1 expression |
KR20240038967A (ko) | 2021-06-23 | 2024-03-26 | 엔트라다 테라퓨틱스, 인크. | Cug 반복을 표적화하기 위한 안티센스 화합물 및 방법 |
US20230194709A9 (en) | 2021-06-29 | 2023-06-22 | Seagate Technology Llc | Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics |
EP4363574A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
WO2023278576A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder |
EP4373934A1 (en) | 2021-07-19 | 2024-05-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
CA3226878A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof |
EP4377458A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof |
IL310244A (en) | 2021-08-03 | 2024-03-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Transthyretin (TTR) IRNA compositions and methods of using them |
IL310295A (en) | 2021-08-04 | 2024-03-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | iRNA compositions and methods for silencing angiotensinogen (AGT) |
BR112024001923A2 (pt) | 2021-08-13 | 2024-04-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de fator xii (f12) e métodos de usos das mesmas |
CA3229305A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Vib Vzw | Oligonucleotides for modulating synaptogyrin-3 expression |
WO2023034870A2 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing dmpk expression |
AU2022339769A1 (en) | 2021-09-01 | 2024-03-28 | Entrada Therapeutics, Inc. | Compounds and methods for skipping exon 44 in duchenne muscular dystrophy |
WO2023044370A2 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3) |
IL311454A (en) | 2021-09-20 | 2024-05-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Inhibin subunit E (INHBE) modulator compositions and methods of using them |
AR127158A1 (es) | 2021-09-29 | 2023-12-27 | Hoffmann La Roche | Oligonucléotido antisentido para la edición de arn asociado a enfermedades de poliglutamina |
WO2023056329A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Akouos, Inc. | Compositions and methods for treating kcnq4-associated hearing loss |
CA3234835A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing |
WO2023076450A2 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | HUNTINGTIN (HTT) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
CA3234636A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof |
WO2023078883A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides for modulating apolipoprotein e4 expression |
CA3237769A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | University Of Rochester | Gata4-targeted therapeutics for treatment of cardiac hypertrophy |
WO2023086295A2 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | University Of Rochester | Antisense oligonucleotides for modifying protein expression |
AU2022384619A1 (en) | 2021-11-11 | 2024-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical combinations for treatment of hbv |
WO2023104693A1 (en) | 2021-12-07 | 2023-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting actl6b |
GB202117758D0 (en) | 2021-12-09 | 2022-01-26 | Ucl Business Ltd | Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2023111210A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1 |
WO2023111336A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotide gba agonists |
WO2023117738A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Threose nucleic acid antisense oligonucleotides and methods thereof |
WO2023122573A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2023122762A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Camp4 Therapeutics Corporation | Modulation of gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2023122750A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab |
WO2023127857A1 (ja) * | 2021-12-27 | 2023-07-06 | 株式会社理研ジェネシス | 新規人工核酸、その製造方法及び用途 |
WO2023141507A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Genentech, Inc. | Antisense oligonucleotides for modulating tmem106b expression |
WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
AR128558A1 (es) | 2022-02-21 | 2024-05-22 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótido antisentido |
US11879125B2 (en) | 2022-03-16 | 2024-01-23 | Empirico Inc. | GalNAc compositions for improving siRNA bioavailability |
WO2023217890A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting cfp-elk1 intergene region |
TW202409276A (zh) | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 改良之靶向rna結合蛋白位點的寡核苷酸 |
WO2023240277A2 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Camp4 Therapeutics Corporation | Methods of modulating progranulin expression using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2023242324A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides for targeting progranulin |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
WO2024040041A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of activity of rnai molecules |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
EP4332221A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Threose nucleic acid antisense oligonucleotides and methods thereof |
WO2024050261A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | University Of Rochester | Antisense oligonucleotide-based anti-fibrotic therapeutics |
WO2024052403A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Double-stranded rna molecule for administration to the eye |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
US20240182561A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-06-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle |
WO2024098061A2 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Genkardia Inc. | Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure |
WO2024107765A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes |
WO2024119145A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Camp4 Therapeutics Corporation | Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
WO2024124041A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | Advanced Cell Diagnostics, Inc. | Multiplexed detection of nucleic acid targets |
WO2024126654A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antisense oligonucleotides targeting actl6b |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) * | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4469863A (en) * | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4668777A (en) * | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
USRE34069E (en) * | 1983-08-18 | 1992-09-15 | Biosyntech Gmbh | Process for the preparation of oligonucleotides |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US5550111A (en) * | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
DE3788914T2 (de) * | 1986-09-08 | 1994-08-25 | Ajinomoto Kk | Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere. |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) * | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
DE3855864T2 (de) | 1987-11-30 | 1997-09-25 | Univ Iowa Res Found | Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
EP0406309A4 (en) | 1988-03-25 | 1992-08-19 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) * | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
JP2863922B2 (ja) | 1988-11-28 | 1999-03-03 | マツダ株式会社 | 後輪操舵車両の後輪懸架装置 |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) * | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
CA2071510C (en) | 1989-10-24 | 2004-07-06 | Chris A. Buhr | 2' modified oligonucleotides |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5670633A (en) * | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DK0455905T3 (da) * | 1990-05-11 | 1998-12-07 | Microprobe Corp | Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5489677A (en) * | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5618704A (en) * | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5608046A (en) * | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
JPH0874B2 (ja) * | 1990-07-27 | 1996-01-10 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 遺伝子発現を検出および変調するヌクレアーゼ耐性、ピリミジン修飾オリゴヌクレオチド |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5386023A (en) * | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5223618A (en) * | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
WO1992002534A2 (en) | 1990-08-03 | 1992-02-20 | Sterling Drug, Inc. | Compounds and methods for inhibiting gene expression |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) * | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) * | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
EP0637965B1 (en) * | 1991-11-26 | 2002-10-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) * | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
FR2687679B1 (fr) * | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
ATE224196T1 (de) * | 1992-03-12 | 2002-10-15 | Univ Temple | Antivirale 2',5'-oligoadenylatderivate mit doppelter wirkung und ihre verwendungen |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
NL9300058A (nl) | 1992-06-18 | 1994-01-17 | Stichting Rega V Z W | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) * | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
RU95104940A (ru) | 1992-07-27 | 1997-01-10 | Хайбрайдон | Способ введения в олигонуклеотид алкилфосфонотиоатной или арилфосфонотиоатной межнуклеотидной связи, способ получения олигонуклеотида, олигонуклеотиды, способ ингибирования генной экспрессии, способ лечения |
DE69400208T2 (de) | 1993-01-25 | 1996-11-28 | Hybridon Inc | Olionukleotidalkylphosphonate und -phosphonothioate |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304620D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
DK0691968T3 (da) | 1993-03-30 | 1998-02-23 | Sanofi Sa | Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse |
EP0691977B1 (en) * | 1993-03-31 | 1997-11-26 | Sanofi | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
DE69425903T2 (de) | 1993-12-09 | 2001-02-15 | Thomas Jefferson University Ph | Verbindungen und verfahren zur ortsspezifischen mutation in eukaryotischen zellen |
US5446137B1 (en) * | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) * | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5792747A (en) | 1995-01-24 | 1998-08-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone |
US5652356A (en) * | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
AU4966997A (en) | 1996-11-18 | 1998-06-10 | Takeshi Imanishi | Novel nucleotide analogues |
US6770748B2 (en) * | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) * | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
EP1557424A1 (en) * | 1997-09-12 | 2005-07-27 | Exiqon A/S | Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
BRPI0008131B8 (pt) | 1999-02-12 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | composto ou um sal deste, análogo de oligonucleotídeo, composição farmacêutica, sonda para um gene,iniciador para começar a amplificação, uso de um análogo de oligonucleotídeo ou de um sal deste farmacologicamente aceitável, agente antisentido, e, agente antígeno |
US6436640B1 (en) | 1999-03-18 | 2002-08-20 | Exiqon A/S | Use of LNA in mass spectrometry |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
NZ514348A (en) | 1999-05-04 | 2004-05-28 | Exiqon As | L-ribo-LNA analogues |
JP4151751B2 (ja) | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
AU2001282522A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Takeshi Imanishi | Novel nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
US6426220B1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002334307A1 (en) | 2001-09-04 | 2003-03-18 | Exiqon A/S | Novel lna compositions and uses thereof |
JP3712374B2 (ja) * | 2001-12-06 | 2005-11-02 | 富士写真フイルム株式会社 | 小型磁気ディスクカートリッジ |
EP1467201B1 (en) | 2002-01-18 | 2018-10-31 | ARKRAY, Inc. | Analyzer having temperature sensor |
US7569575B2 (en) * | 2002-05-08 | 2009-08-04 | Santaris Pharma A/S | Synthesis of locked nucleic acid derivatives |
US20040219565A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-11-04 | Sakari Kauppinen | Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest |
US7456393B2 (en) | 2003-04-10 | 2008-11-25 | Ge Homeland Protection, Inc. | Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs |
WO2005121372A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
DK1984381T3 (da) * | 2006-01-27 | 2010-11-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-modificerede bicycliske nukleinsyreanaloger |
US8935416B2 (en) | 2006-04-21 | 2015-01-13 | Fortinet, Inc. | Method, apparatus, signals and medium for enforcing compliance with a policy on a client computer |
US9400902B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-07-26 | Trimble Navigation Limited | Multi-modal entity tracking and display |
-
2007
- 2007-01-27 DK DK07762892.3T patent/DK1984381T3/da active
- 2007-01-27 DK DK10176867.9T patent/DK2314594T3/da active
- 2007-01-27 EP EP10179781.9A patent/EP2332951A3/en not_active Withdrawn
- 2007-01-27 AU AU2007211080A patent/AU2007211080B9/en active Active
- 2007-01-27 CN CN201210111246.7A patent/CN102766630B/zh active Active
- 2007-01-27 WO PCT/US2007/061183 patent/WO2007090071A2/en active Application Filing
- 2007-01-27 JP JP2008552604A patent/JP5342881B2/ja active Active
- 2007-01-27 ES ES10176867.9T patent/ES2516815T3/es active Active
- 2007-01-27 DE DE602007009487T patent/DE602007009487D1/de active Active
- 2007-01-27 AT AT07762892T patent/ATE482965T1/de active
- 2007-01-27 US US11/627,964 patent/US7399845B2/en active Active
- 2007-01-27 EP EP10176867.9A patent/EP2314594B1/en active Active
- 2007-01-27 KR KR1020137007796A patent/KR20130042043A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-01-27 CN CN201210112347.6A patent/CN102908630B/zh active Active
- 2007-01-27 EP EP07762892A patent/EP1984381B1/en active Active
- 2007-01-27 PL PL07762892T patent/PL1984381T3/pl unknown
- 2007-01-27 CA CA2640171A patent/CA2640171C/en active Active
- 2007-01-27 KR KR1020087020907A patent/KR101304071B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-27 PL PL10176867T patent/PL2314594T3/pl unknown
-
2008
- 2008-05-29 US US12/129,154 patent/US7741457B2/en active Active
-
2010
- 2010-05-05 US US12/774,527 patent/US8022193B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-31 JP JP2013017584A patent/JP2013147498A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013147498A (ja) * | 2006-01-27 | 2013-08-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5342881B2 (ja) | 6−修飾された二環式核酸類似体 | |
JP5441688B2 (ja) | 5’修飾二環式核酸類似体 | |
AU2008272918B2 (en) | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs | |
EP2173760B1 (en) | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs | |
US20150191727A1 (en) | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs | |
ES2351674T3 (es) | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6. | |
AU2012201664A1 (en) | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091027 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120731 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120731 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120807 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121029 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130131 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130614 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130625 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130722 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130812 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5342881 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |