JP7041616B2 - リポカチオン性デンドリマーおよびその使用 - Google Patents
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- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description
本発明は全体として、デンドリマーの分野に関する。特に、本発明は、核酸を含むデンドリマーナノ粒子組成物に関する。より詳細には、本発明は、核酸の送達のためのデンドリマーナノ粒子組成物に関する。より詳細には、本発明は、薬物および他の賦形剤の送達のためのデンドリマーナノ粒子組成物に関する。
RNAiもしくは他の核酸剤の発見およびそれらの治療可能性の認識以来、有効な送達担体のための継続的な探索が行われている(Whitehead et al., 2009; Kanasty et al., 2013; Akinc et al., 2008; Davis et al., 2010; Love et al., 2010; Siegwart et al., 2011; Jayaraman et al., 2012)。健常な肝臓への低分子RNAの送達効力に関して進歩が遂げられたが、腫瘍に対する高い効力と低い正常細胞肝毒性の臨床的に必要とされる組み合わせは、現存する送達媒体によって現在満たされていない。残念ながら、肝細胞がん(HCC)処置のための低分子薬物の全5つの第III相ヒト臨床試験は、消耗性の末期肝機能障害が薬物毒性を増幅させるため、過去4年内に部分的に失敗した(Roberts, L.R., 2008; Scudellari, M., 2014)。マイクロRNA (miRNA)は、細胞分化、増殖、および生存に関与する複数の経路を同時に標的とすることにより腫瘍抑制因子として機能することができるため有望な代替戦略となるが、これらの治療剤は担体が有効であることを要する(Ventura and Jacks, 2009; Kasinski and Slack, 2011; Ling et al., 2013; Cheng et al., 2015)。薬物担体の効力と毒性とのバランスは、特に担体自身の毒性が低分子RNA療法の治療有効性を弱めうる肝臓がんとの関連で、有用な基準である。
いくつかの局面において、本開示は下記式のデンドリマー:
コア-(繰り返し単位)n-末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは、下記式を有し:
式中、
X1はアミノもしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、もしくはその置換型であり;
R1はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
aは1、2、3、4、5、もしくは6であり; あるいは
コアは下記式を有し:
式中、
X2はN(R5)yであり;
R5は水素、アルキル(C≦18)、もしくは置換アルキル(C≦18)であり; ならびに
yおよびzの和が3であるという条件で、yは0、1、もしくは2であり;
R2はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
zおよびyの和が3であるという条件で、zは1、2、3であり; あるいは
コアは下記式を有し:
式中、
X3は-NR6-であり、式中、R6は水素、アルキル(C≦8)、もしくは置換アルキル(C≦8)、-O-、もしくはアルキルアミノジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アレーンジイル(C≦8)、ヘテロアレーンジイル(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R3およびR4は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式: -(CH2CH2N)e(Rc)Rdの基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
RcおよびRdは各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり; または
コアはアルキルアミン(C≦18)、ジアルキルアミン(C≦36)、ヘテロシクロアルカン(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)またはアルカンジイル(C≦18)上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)N(R11)-アルカンジイル(C≦6)-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)であり、
式中、
R11は水素、アルキル(C≦6)もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩を提供する。いくつかの態様において、デンドリマーの構造はさらに定義される:
コアは下記式を有し:
式中、
X1はアミノもしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、もしくはその置換型であり;
R1はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
aは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)またはアルカンジイル(C≦18)上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)N(R11)-アルカンジイル(C≦6)-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)であり、
式中、
R11は水素、アルキル(C≦6)もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩。いくつかの態様において、デンドリマーは下記式を有する:
コア-(繰り返し単位)n-末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X2はN(R5)yであり;
R5は水素もしくはアルキル(C≦8)、もしくは置換アルキル(C≦18)であり; ならびに
yおよびzの和が3であるという条件で、yは0、1、もしくは2であり;
R2はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
zおよびyの和が3であるという条件で、zは1、2、3であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)またはアルカンジイル(C≦18)上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)N(R11)-アルカンジイル(C≦6)-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)であり、
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩。他の態様において、デンドリマーは下記式を有する:
コア-(繰り返し単位)n-末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X3は-NR6-であり、式中、R6は水素、アルキル(C≦8)、もしくは置換アルキル(C≦8)、-O-、もしくはアルキルアミノジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アレーンジイル(C≦8)、ヘテロアレーンジイル(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R3およびR4は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式: -(CH2CH2N)e(Rc)Rdの基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
RcおよびRdは各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)またはアルカンジイル(C≦18)上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)N(R11)-アルカンジイル(C≦6)-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)であり、
式中、
R11は水素、アルキル(C≦6)もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩。他の態様において、デンドリマーは下記式を有する:
コア-(繰り返し単位)n-末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアはアルキルアミン(C≦18)、ジアルキルアミン(C≦36)、ヘテロシクロアルカン(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)またはアルカンジイル(C≦18)上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)N(R11)-アルカンジイル(C≦6)-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)であり、
式中、
R11は水素、アルキル(C≦6)もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩。いくつかの態様において、末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)または水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり; および
R10は水素である。
他の態様において、末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)であり; および
R10は水素である。
いくつかの態様において、Y4はアルカンジイル(C4~18)である。他の態様において、末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)または水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10はアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)である。
いくつかの態様において、末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)または水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10はヒドロキシである。
いくつかの態様において、コアは下記式:
によってさらに定義され、
式中、
X1はアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、もしくはその置換型であり;
R1はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり; および
aは1、2、3、4、5、もしくは6である。
式中、
X2はN(R5)yであり;
R5は水素もしくはアルキル(C≦18)、または置換アルキル(C≦18)であり; ならびに
yおよびzの和が3であるという条件で、yは0、1、もしくは2であり;
R2はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
zおよびyの和が3であるという条件で、zは1、2、3である。
としてさらに定義される。
いくつかの態様において、コアは
としてさらに定義される。
としてさらに定義され、
式中、
X3は-NR6-であり、式中、R6は水素、アルキル(C≦8)、もしくは置換アルキル(C≦8)、-O-、もしくはアルキルアミノジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アレーンジイル(C≦8)、ヘテロアレーンジイル(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R3およびR4は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式: -(CH2CH2N)e(Rc)Rdの基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
RcおよびRdは各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6である。
としてさらに定義される。
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。
式中、
X3およびX4はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y5は共有結合、アルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。
(a) 本明細書において記述されるデンドリマー; および
(b) 核酸
を含む組成物を提供する。
を含む第VII因子に対するsiRNAである。
式中、
R12およびR13は各々独立してアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Reは水素、アルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり; および
xは1~250である。
(a) 本明細書において記述される組成物もしくはデンドリマー; および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を提供する。
本開示は下記式のデンドリマー:
コア-(繰り返し単位)n-末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X3は-NR6-であり、式中、R6は水素、アルキル(C≦8)、もしくは置換アルキル(C≦8)、-O-、もしくはアルキルアミノジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アレーンジイル(C≦8)、ヘテロアレーンジイル(C≦8)、ヘテロシクロアルケンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R3およびR4は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり; または
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)であり; ならびに
R10は水素であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
下記式のデンドリマー:
コア-(繰り返し単位) n -末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X 1 はアミノもしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、もしくはその置換型であり;
R 1 はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
aは1、2、3、4、5、もしくは6であり; あるいは
コアは下記式を有し:
式中、
X 2 はN(R 5 ) y であり;
R 5 は水素、アルキル (C≦18) 、もしくは置換アルキル (C≦18) であり; ならびに
yおよびzの和が3であるという条件で、yは0、1、もしくは2であり;
R 2 はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
zおよびyの和が3であるという条件で、zは1、2、3であり; あるいは
コアは下記式を有し:
式中、
X 3 は-NR 6 -であり、式中、R 6 は水素、アルキル (C≦8) 、もしくは置換アルキル (C≦8) 、-O-、もしくはアルキルアミノジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アレーンジイル (C≦8) 、ヘテロアレーンジイル (C≦8) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R 3 およびR 4 は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式: -(CH 2 CH 2 N) e (R c )R d の基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
R c およびR d は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり; または
コアはアルキルアミン (C≦18) 、ジアルキルアミン (C≦36) 、ヘテロシクロアルカン (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A 1 およびA 2 は各々独立して-O-もしくは-NR a -であり、式中、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
Y 3 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R 9 はアルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基は下記式を有し:
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) またはアルカンジイル (C≦18) 上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール (C≦12) 、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)N(R 11 )-アルカンジイル (C≦6) -ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) であり、式中、
R 11 は水素、アルキル (C≦6) もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1002]
コアは下記式を有し:
式中、
X 1 はアミノもしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、もしくはその置換型であり;
R 1 はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
aは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A 1 およびA 2 は各々独立して-O-もしくは-NR a -であり、式中、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
Y 3 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R 9 はアルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) またはアルカンジイル (C≦18) 上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール (C≦12) 、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)N(R 11 )-アルカンジイル (C≦6) -ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) であり、式中、
R 11 は水素、アルキル (C≦6) もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である、
本発明1001のデンドリマーまたは薬学的に許容されるその塩。
[本発明1003]
デンドリマーは下記式を有する:
コア-(繰り返し単位) n -末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X 2 はN(R 5 ) y であり;
R 5 は水素もしくはアルキル (C≦8) 、もしくは置換アルキル (C≦18) であり; ならびに
yおよびzの和が3であるという条件で、yは0、1、もしくは2であり;
R 2 はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
zおよびyの和が3であるという条件で、zは1、2、3であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A 1 およびA 2 は各々独立して-O-もしくは-NR a -であり、式中、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
Y 3 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R 9 はアルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) またはアルカンジイル (C≦18) 上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール (C≦12) 、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)N(R 11 )-アルカンジイル (C≦6) -ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) であり、
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である、
本発明1001のデンドリマーまたは薬学的に許容されるその塩。
[本発明1004]
デンドリマーは下記式を有する:
コア-(繰り返し単位) n -末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X 3 は-NR 6 -であり、式中、R 6 は水素、アルキル (C≦8) 、もしくは置換アルキル (C≦8) 、-O-、もしくはアルキルアミノジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アレーンジイル (C≦8) 、ヘテロアレーンジイル (C≦8) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R 3 およびR 4 は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式: -(CH 2 CH 2 N) e (R c )R d の基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
R c およびR d は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A 1 およびA 2 は各々独立して-O-もしくは-NR a -であり、式中、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
Y 3 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R 9 はアルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) またはアルカンジイル (C≦18) 上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール (C≦12) 、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)N(R 11 )-アルカンジイル (C≦6) -ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) であり、式中、
R 11 は水素、アルキル (C≦6) もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である、
本発明1001のデンドリマーまたは薬学的に許容されるその塩。
[本発明1005]
デンドリマーは下記式を有する:
コア-(繰り返し単位) n -末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアはアルキルアミン (C≦18) 、ジアルキルアミン (C≦36) 、ヘテロシクロアルカン (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A 1 およびA 2 は各々独立して-O-もしくは-NR a -であり、式中、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
Y 3 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R 9 はアルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基、末端基は下記式を有し:
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) またはアルカンジイル (C≦18) 上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール (C≦12) 、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)N(R 11 )-アルカンジイル (C≦6) -ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ (C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) であり、式中、
R 11 は水素、アルキル (C≦6) もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である、
本発明1001のデンドリマーまたは薬学的に許容されるその塩。
[本発明1006]
末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) または水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり; および
R 10 は水素である、
本発明1001~1005のいずれかのデンドリマー。
[本発明1007]
末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) であり; および
R 10 は水素である、
本発明1001~1006のいずれかのデンドリマー。
[本発明1008]
Y 4 はアルカンジイル (C4~18) である、本発明1001~1007のいずれかのデンドリマー。
[本発明1009]
末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) または水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 はアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦12) である、
本発明1001~1005のいずれかのデンドリマー。
[本発明1010]
末端基は下記式:
によってさらに定義され、
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) または水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-SCH 3 もしくは-OC(O)CH 3 で置換されているアルカンジイル (C≦18) であり;
R 10 はヒドロキシである、
本発明1001~1005のいずれかのデンドリマー。
[本発明1011]
コアは下記式:
によってさらに定義され、
式中、
X 1 はアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、もしくはその置換型であり;
R 1 はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり; および
aは1、2、3、4、5、もしくは6である、
本発明1001~1002および1006~1010のいずれかのデンドリマー。
[本発明1012]
X 1 はジアルキルアミノ (C≦12) もしくは置換ジアルキルアミノ (C≦12) である、本発明1011のデンドリマー。
[本発明1013]
X 1 はヘテロシクロアルキル (C≦12) もしくは置換ヘテロシクロアルキル (C≦12) である、本発明1011のデンドリマー。
[本発明1014]
X 1 は4-ピペリジニル、N-ピペリジニル、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、2-ピロリジニル、N-ピペラジニルもしくはN-4-メチルピペラジニル(N-4-methylpiperadizinyl)である、本発明1013のデンドリマー。
[本発明1015]
R 1 はアミノである、本発明1011~1014のいずれかのデンドリマー。
[本発明1016]
aは1、2、3、もしくは4である、本発明1011~1015のいずれかのデンドリマー。
[本発明1017]
コアは下記式の化合物:
としてさらに定義される、本発明1011~1016のいずれかのデンドリマー。
[本発明1018]
コアは
としてさらに定義される、本発明1017のデンドリマー。
[本発明1019]
コアは下記式によってさらに定義される:
式中、
X 2 はN(R 5 ) y であり;
R 5 は水素もしくはアルキル (C≦18) 、または置換アルキル (C≦18) であり; ならびに
yおよびzの和が3であるという条件で、yは0、1、もしくは2であり;
R 2 はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、もしくは6であり; ならびに
zおよびyの和が3であるという条件で、zは1、2、3である、
本発明1001、1003、および1006~1010のいずれかのデンドリマー。
[本発明1020]
X 2 はNである、本発明1019のデンドリマー。
[本発明1021]
X 2 はNR 5 であり、式中、R 5 は水素もしくはアルキル (C≦8) である、本発明1019のデンドリマー。
[本発明1022]
R 5 は水素である、本発明1021のデンドリマー。
[本発明1023]
R 5 はメチルである、本発明1021のデンドリマー。
[本発明1024]
zは3である、本発明1019または1020のデンドリマー。
[本発明1025]
zは2である、本発明1019および1021~1023のいずれかのデンドリマー。
[本発明1026]
R 2 はアミノである、本発明1019~1025のいずれかのデンドリマー。
[本発明1027]
R 2 はアルキルアミノ (C≦12) もしくは置換アルキルアミノ (C≦12) である、本発明1019~1025のいずれかのデンドリマー。
[本発明1028]
R 2 はメチルアミノである、本発明1027のデンドリマー。
[本発明1029]
R 2 はジアルキルアミノ (C≦12) もしくは置換ジアルキルアミノ (C≦12) である、本発明1019~1025のいずれかのデンドリマー。
[本発明1030]
R 2 はジメチルアミノである、本発明1029のデンドリマー。
[本発明1031]
bは1、2、3、もしくは4である、本発明1019~1030のいずれかのデンドリマー。
[本発明1032]
コアは
としてさらに定義される、本発明1019~1031のいずれかのデンドリマー。
[本発明1033]
コアは
としてさらに定義される、本発明1032のデンドリマー。
[本発明1034]
コアは
としてさらに定義され、
式中、
X 3 は-NR 6 -であり、式中、R 6 は水素、アルキル (C≦8) 、もしくは置換アルキル (C≦8) 、-O-、もしくはアルキルアミノジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アレーンジイル (C≦8) 、ヘテロアレーンジイル (C≦8) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R 3 およびR 4 は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式: -(CH 2 CH 2 N) e (R c )R d の基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
R c およびR d は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6である、
本発明1001、1004、および1006~1010のいずれかのデンドリマー。
[本発明1035]
X 3 はアルキルアミノジイル (C≦8) もしくは置換アルキルアミノジイル (C≦8) である、本発明1034のデンドリマー。
[本発明1036]
X 3 は-NHCH 2 CH 2 NH-もしくは-NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 NH-である、本発明1035のデンドリマー。
[本発明1037]
X 3 はヘテロシクロアルカンジイル (C≦8) もしくは置換ヘテロシクロアルカンジイル (C≦8) である、本発明1034のデンドリマー。
[本発明1038]
X 3 はN,N'-ピペラジンジイルである、本発明1037のデンドリマー。
[本発明1039]
R 3 はアミノである、本発明1034~1038のいずれかのデンドリマー。
[本発明1040]
R 3 はアルキルアミノ (C≦12) もしくは置換アルキルアミノ (C≦12) である、本発明1034~1038のいずれかのデンドリマー。
[本発明1041]
R 3 はメチルアミノである、本発明1040のデンドリマー。
[本発明1042]
R 4 はアミノである、本発明1034~1041のいずれかのデンドリマー。
[本発明1043]
R 4 はアルキルアミノ (C≦12) もしくは置換アルキルアミノ (C≦12) である、本発明1034~1041のいずれかのデンドリマー。
[本発明1044]
R 4 はメチルアミノである、本発明1043のデンドリマー。
[本発明1045]
R 4 は-(CH 2 CH 2 N) e (R c )R d であり:
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
R c およびR d は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) である、
本発明1034~1041のいずれかのデンドリマー。
[本発明1046]
コアは
としてさらに定義される、本発明1034~1045のいずれかのデンドリマー。
[本発明1047]
コアは
としてさらに定義される、本発明1046のデンドリマー。
[本発明1048]
コアはアルキルアミン (C≦18) 、ジアルキルアミン (C≦36) 、ヘテロシクロアルカン (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である、本発明1001および1005~1010のいずれかのデンドリマー。
[本発明1049]
コアはオクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、N-メチル、N-ドデシルアミン、ジオクチルアミン、ジデシルアミン、もしくは4-N-メチルピペラジニルである、本発明1048のデンドリマー。
[本発明1050]
Y 1 はアルカンジイル (C≦8) もしくは置換アルカンジイル (C≦8) である、本発明1001~1049のいずれかのデンドリマー。
[本発明1051]
Y 1 は-CH 2 CH 2 -である、本発明1050のデンドリマー。
[本発明1052]
Y 3 はアルカンジイル (C≦8) もしくは置換アルカンジイル (C≦8) である、本発明1001~1053のいずれかのデンドリマー。
[本発明1053]
Y 3 は-CH 2 CH 2 -である、本発明1052のデンドリマー。
[本発明1054]
Y 3 は以下である:
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; または
Y 3 は以下である:
式中、
X 3 およびX 4 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y 5 は共有結合、アルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である、
本発明1001~1051のいずれかのデンドリマー。
[本発明1055]
A 1 は-O-もしくは-NH-である、本発明1001~1054のいずれかのデンドリマー。
[本発明1056]
A 2 は-O-もしくは-NH-である、本発明1001~1055のいずれかのデンドリマー。
[本発明1057]
R 9 はアルキル (C≦8) である、本発明1001~1056のいずれかのデンドリマー。
[本発明1058]
R 9 はメチルである、本発明1057のデンドリマー。
[本発明1059]
nは1、2、もしくは3である、本発明1001~1058のいずれかのデンドリマー。
[本発明1060]
(A) 本発明1001~1059のいずれかのデンドリマー; および
(B) 核酸
を含む、組成物。
[本発明1061]
核酸はsiRNA、miRNA、pri-miRNA、メッセンジャーRNA (mRNA)、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(cluster regularly interspaced short palindromic repeat)(CRISPR)関連核酸、単一ガイドRNA (sgRNA)、CRISPR-RNA (crRNA)、トランス活性化crRNA (tracrRNA)、プラスミドDNA (pDNA)、トランスファーRNA (tRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)、ガイドRNA、二本鎖DNA (dsDNA)、一本鎖DNA (ssDNA)、一本鎖RNA (ssRNA)、および二本鎖RNA (dsRNA)である、本発明1060の組成物。
[本発明1062]
核酸は、siRNA、tRNA、もしくはCRISPRプロセスにおいて使用されうる核酸である、本発明1061の組成物。
[本発明1063]
デンドリマーおよび核酸は、約100:1~約1:5の重量比で存在する、本発明1060~1062のいずれかの組成物。
[本発明1064]
1つもしくは複数のヘルパー脂質をさらに含む、本発明1060~1063のいずれかの組成物。
[本発明1065]
ヘルパー脂質は、ステロイド、ステロイド誘導体、PEG脂質、もしくはリン脂質から選択される、本発明1064の組成物。
[本発明1066]
ヘルパー脂質は、ステロイドもしくはステロイド誘導体である、本発明1065の組成物。
[本発明1067]
ステロイドはコレステロールである、本発明1065の組成物。
[本発明1068]
ステロイドもしくはステロイド誘導体およびデンドリマーは、約10:1~約1:20のモル比で存在する、本発明1066の組成物。
[本発明1069]
ヘルパー脂質はPEG脂質である、本発明1065の組成物。
[本発明1070]
PEG脂質はPEG化ジアシルグリセロールである、本発明1069の組成物。
[本発明1071]
PEG脂質は下記式によってさらに定義され:
式中、
R 12 およびR 13 は各々独立してアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R e は水素、アルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり; および
xは1~250である、
本発明1070の組成物。
[本発明1072]
PEG脂質はジミリストイル-sn-グリセロールもしくは下記式の化合物である:
式中、
n 1 は5~250であり; ならびに
n 2 およびn 3 は各々独立して2~25である、
本発明1069の組成物。
[本発明1073]
PEG脂質およびデンドリマーは、約1:1~約1:250のモル比で存在する、本発明1069の組成物。
[本発明1074]
ヘルパー脂質はリン脂質である、本発明1065の組成物。
[本発明1075]
リン脂質は1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)もしくは1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)である、本発明1065の組成物。
[本発明1076]
リン脂質およびデンドリマーは、約10:1~約1:20のモル比で存在する、本発明1074の組成物。
[本発明1077]
デンドリマー、核酸、および1つもしくは複数のヘルパー脂質から本質的になる、本発明1060~1076のいずれかの組成物。
[本発明1078]
(A) 本発明1060~1077のいずれかの組成物; および
(B) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1079]
薬学的に許容される担体は、溶媒もしくは溶液である、本発明1078の薬学的組成物。
[本発明1080]
経口的に、脂肪内に(intraadiposally)、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病変内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム的に、局所的に、粘膜的に、非経口的に、直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に(transbuccally)、経皮的に、経膣的に、クリーム中で、脂質組成物中で、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、もしくは限局性かん流を介して投与するために製剤化される、本発明1078または1079の薬学的組成物。
[本発明1081]
静脈内もしくは動脈内注射のために製剤化される、本発明1080の薬学的組成物。
[本発明1082]
単位用量として製剤化される、本発明1078~1081のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1083]
核酸を細胞に送達する段階を含む遺伝子の発現を調節する方法であって、細胞への核酸の取り込みを引き起こすのに十分な条件の下で本発明1060~1082のいずれかの組成物もしくは薬学的組成物と細胞を接触させる段階を含む、方法。
[本発明1084]
細胞をインビトロでもしくはエクスビボで接触させる、本発明1083の方法。
[本発明1085]
細胞をインビボで接触させる、本発明1083の方法。
[本発明1086]
遺伝子発現の調節は、疾患もしくは障害を処置するのに十分である、本発明1083~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
疾患もしくは障害はがんである、本発明1086の方法。
[本発明1088]
本発明1060~1082のいずれかの組成物もしくは薬学的組成物の薬学的有効量を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、患者における疾患もしくは障害を処置する方法。
[本発明1089]
疾患もしくは障害はがんである、本発明1088の方法。
[本発明1090]
患者に1つもしくは複数のさらなるがん療法を投与する段階をさらに含む、本発明1088または1089の方法。
[本発明1091]
がん療法は、化学療法化合物、外科手術、放射線療法、もしくは免疫療法である、本発明1090の方法。
[本発明1092]
組成物もしくは薬学的組成物は、1回患者に投与される、本発明1088~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
組成物もしくは薬学的組成物は2回もしくはそれ以上の回数、患者に投与される、本発明1088~1091のいずれかの方法。
[本発明1094]
患者は哺乳動物である、本発明1088~1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
患者はヒトである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
下記式のデンドリマー:
コア-(繰り返し単位) n -末端基(I)
式中、1つもしくは複数の水素原子をコアから除去して該原子を繰り返し単位で置換することによって、コアは、繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X 3 は-NR 6 -であり、式中、R 6 は水素、アルキル (C≦8) 、もしくは置換アルキル (C≦8) 、-O-、もしくはアルキルアミノジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アレーンジイル (C≦8) 、ヘテロアレーンジイル (C≦8) 、ヘテロシクロアルケンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R 3 およびR 4 は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり; または
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A 1 およびA 2 は各々独立して-O-もしくは-NR a -であり、式中、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり;
Y 3 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
R 9 はアルキル (C≦8) もしくは置換アルキル (C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み; ならびに
nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり; ならびに
末端基は下記式を有し:
式中、
Y 4 はアルカンジイル (C≦18) であり; ならびに
R 10 は水素であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されており;
nは0、1、2、3、4、5、もしくは6である;
または薬学的に許容されるその塩。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の特定の態様を示すものの、詳細な説明および具体的な実施例は、この詳細な説明から当業者には本発明の趣旨および範囲内のさまざまな変更および修正が明らかになるものと思われるので、実例としてのみ与えられたものであると理解されるべきである。特定の化合物がある特定の一般的な式に帰されているからといって、それが別の一般的な式にも属しうることを意味するものではないことに留意されたい。
いくつかの局面において、本開示は、核酸の担体として使用されうるリポカチオン性デンドリマーを提供する。いくつかの態様において、デンドリマーは、生理学的条件下で分解を起こす1つもしくは複数の基を含む。いくつかの態様において、デンドリマーは、デンドリマーおよび1つもしくは複数の核酸を含む組成物に製剤化される。これらの組成物はまた、コレステロールおよび/またはリン脂質のような1つもしくは複数のヘルパー脂質をさらに含みうる。最後に、いくつかの局面において、本開示はまた、デンドリマー組成物を用いて核酸治療用物質で処置されうる1つもしくは複数の疾患を処置する方法を提供する。
化学基の文脈において用いられる場合:「水素」は-Hを意味し; 「ヒドロキシ」は-OHを意味し; 「オキソ」は=Oを意味し; 「カルボニル」は-C(=O)-を意味し; 「カルボキシ」は-C(=O)OH (-COOHもしくは-CO2Hとも書かれる)を意味し; 「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brもしくは-Iを意味し; 「アミノ」は-NH2を意味し; 「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し; 「ニトロ」は-NO2を意味し; イミノは=NHを意味し; 「シアノ」は-CNを意味し; 「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し; 「アジド」は-N3を意味し; 一価の文脈において「リン酸塩」は-OP(O)(OH)2もしくはその脱プロトン化形態を意味し; 二価の文脈において「リン酸塩」は-OP(O)(OH)O-もしくはその脱プロトン化形態を意味し; 「メルカプト」は-SHを意味し; および「チオ」は=Sを意味し; 「スルホニル」は-S(O)2-を意味し; 「ヒドロキシスルホニル」は-S(O)2OHを意味し; 「スルホンアミド」は-S(O)2NH2を意味し; ならびに「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
は任意の結合を表し、これは存在する場合、単結合もしくは二重結合のどちらかである。記号
は単結合もしくは二重結合を表す。したがって、例えば、式
は
を含む。そのような環原子は2つ以上の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合記号「-」は、1個もしくは2個のステレオジェン原子を連結する場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。そうではなく、それは全ての立体異性体およびその混合物を網羅する。記号
は結合を横切って垂直に描かれた場合
基の結合点を示す。読者が結合点を明確に特定するのを補助するために、結合点は、典型的には、より大きな基についてこのようなやり方でのみ特定されることに留意されたい。記号
は、くさびの太端に結合した基が「頁の外」にある単結合を意味する。記号
は、くさびの太端に結合した基が「頁の中に」ある単結合を意味する。記号
は、二重結合の周りの幾何(例えば、EもしくはZのどちらか)が定義されていない単結合を意味する。それゆえ、両方の選択肢、およびそれらの組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上のいずれの未定義の原子価も、その原子に結合した水素原子を暗示する。炭素原子上の太点は、その炭素に結合している水素が紙面の外へ配向していることを示す。
において、環系上に「浮遊基」として描かれているなら、Rは、安定な構造が形成される限り、描写された、暗示された、または明確に定義された水素を含む、いずれかの環原子に結合した任意の水素原子に取って代わりうる。基「R」が、例えば式:
にあるように、縮合環系上に「浮遊基」として描かれているなら、Rは、特別の定めのない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれかに結合した任意の水素に取って代わりうる。置換可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描かれた水素(例えば、上記の式中の窒素に結合した水素)、含意された水素(例えば、示されていないが、存在するものと理解される上記の式の水素)、明確に定義された水素、および存在が環原子の同一性に依る任意の水素(例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに結合した水素)が含まれる。描かれた例において、Rは、縮合環系の5員環もしくは6員環のどちらかに存在しうる。上記の式において、括弧で囲まれた基「R」の直後の下付き文字「y」は数値変数を表す。特別の定めのない限り、この変数は、環もしくは環系の置換可能な水素原子の最大数によってのみ制限される、0、1、2、もしくは2より大きい任意の整数とすることができる。
は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は、Rが、この用語が上記で定義される通りのシクロアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、もしくは-S(O)2NH2により置き換えられている。
が挙げられる。
が挙げられる。「ヘテロアレーン」は、Rがヘテロアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。ピリジンおよびキノリンはヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、もしくは-S(O)2NH2により置き換えられている。
が挙げられる。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、もしくは-S(O)2NH2により置き換えられている。
本開示のいくつかの局面において、親油性およびカチオン性成分を含有するデンドリマーが提供される。デンドリマーは、規則的な樹状分枝を示す重合体であり、枝分かれした層をコアにもしくはコアから順次もしくは世代的に添加することにより形成され、コア、少なくとも1つの内部分枝層および表面分枝層によって特徴付けられる。(Petar R. Dvornic and Donald A. Tomalia in Chem. in Britain, 641-645, August 1994を参照のこと)。他の態様において、本明細書において用いられる「デンドリマー」という用語は、限定するものではないが、内部コアを有する分子構造、この開始剤コアに規則的に結合した繰り返し単位の内部層(もしくは「世代」)、および最外の世代に結合した末端基の外部表面を含むことが意図される。「デンドロン」は、コアに直接もしくは連結部分を通じ連結されて、より大きなデンドリマーを形成する、もしくは形成しうる焦点から発する分枝を有するデンドリマーの一種である。いくつかの態様において、デンドリマー構造は、各分枝について各繰り返し単位を兼ねる中心コアからの放射性の繰り返し基を有する。いくつかの態様において、本明細書において記述されるデンドリマーは、小分子、中型の分子、脂質、もしくは脂質様材料として記述されうる。これらの用語は、デンドロン様の外観(例えば、単一の焦点から放射する分子)を有する、本明細書において記述される化合物を記述するために使用されうる。
本開示のいくつかの局面において、1つもしくは複数のヘルパー脂質を本開示の重合体と混合して組成物を作出する。いくつかの態様において、重合体は、1、2、3、4、もしくは5種類の異なるヘルパー脂質と混合される。重合体は、単一のタイプの複数の異なる脂質と混合できることが企図される。いくつかの態様において、脂質は、ステロイドもしくはステロイド誘導体でありうる。他の態様において、脂質はPEG脂質である。他の態様において、脂質はリン脂質である。他の態様において、デンドリマー組成物は、ステロイドもしくはステロイド誘導体、PEG脂質、およびリン脂質を含む。
本開示のいくつかの局面において、重合体を1つもしくは複数のステロイドもしくはステロイド誘導体と混合してデンドリマー組成物を作出する。いくつかの態様において、ステロイドもしくはステロイド誘導体は、任意のステロイドもしくはステロイド誘導体を含む。本明細書において用いられる場合、いくつかの態様において、「ステロイド」という用語は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アシル基、または2つもしくはそれ以上の炭素原子間の二重結合を含む1つもしくは複数の置換をさらに含みうる四環17炭素環構造を有する化合物のクラスである。1つの局面において、ステロイドの環構造は、下記の式に示されるように、3つの縮合シクロヘキシル環および縮合シクロペンチル環を含む:
いくつかの態様において、ステロイド誘導体は、1つもしくは複数の非アルキル置換を有する上記の環構造を含む。いくつかの態様において、ステロイドもしくはステロイド誘導体は、式が、
のようにさらに定義される、ステロールである。本開示のいくつかの態様において、ステロイドもしくはステロイド誘導体は、コレスタンもしくはコレスタン誘導体である。コレスタンにおいて、環構造は、式:
によってさらに定義される。上記のように、コレスタン誘導体は、上記環系の1つもしくは複数の非アルキル置換を含む。いくつかの態様において、コレスタンもしくはコレスタン誘導体は、コレステンもしくはコレステン誘導体またはステロールもしくはステロール誘導体である。他の態様において、コレスタンもしくはコレスタン誘導体は、コレステン(cholestere)およびステロールもしくはその誘導体の両方である。
本開示のいくつかの局面において、重合体は、デンドリマー組成物を作出するために1つもしくは複数のPEG化脂質(もしくはPEG脂質)と混合される。いくつかの態様において、本開示は、PEG基が結合した任意の脂質を用いることを含む。いくつかの態様において、PEG脂質は、グリセロール基に結合したPEG鎖をも含むジグリセリドである。他の態様において、PEG脂質は、PEG鎖でリンカー基に結合した1つもしくは複数のC6~C24長鎖アルキルもしくはアルケニル基またはC6~C24脂肪酸基を含む化合物である。PEG脂質のいくつかの非限定的な例としては、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸、PEGセラミドコンジュゲート化PEG修飾ジアルキルアミンおよびPEG修飾1,2-ジアシルオキシプロパン-3-アミン、PEG修飾ジアシルグリセロールおよびジアルキルグリセロールが挙げられる。いくつかの態様においては、PEG修飾ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミンもしくはPEG修飾ジミリストイル-sn-グリセロール。いくつかの態様において、PEG修飾は、脂質のPEG成分の分子量によって測定される。いくつかの態様において、PEG修飾は、約100~約15,000の分子量を有する。いくつかの態様において、分子量は、約200~約500、約400~約5,000、約500~約3,000、もしくは約1,200~約3,000である。PEG修飾の分子量は、約100、200、400、500、600、800、1,000、1,250、1,500、1,750、2,000、2,250、2,500、2,750、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、12,500~約15,000である。本発明において使用されうる脂質のいくつかの非限定的な例は、米国特許第5,820,873号、WO 2010/141069、もしくは米国特許第8,450,298号によって教示されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
式中、 R12およびR13は各々独立してアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; Reは水素、アルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり; およびxは1~250である。いくつかの態様において、Reはメチルのようなアルキル(C≦8)である。R12およびR13は各々独立してアルキル(C≦4~20)である。いくつかの態様において、xは5~250である。1つの態様において、xは5~125であり、またはxは100~250である。いくつかの態様において、PEG脂質は1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコールである。
式中、 n1は1~100の整数であり、n2およびn3は各々独立して1~29の整数から選択される。いくつかの態様において、n1は5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは100、またはその中で導き出せる任意の範囲である。いくつかの態様において、n1は約30~約50である。いくつかの態様において、n2は5~23である。いくつかの態様において、n2は11~約17である。いくつかの態様において、n3は5~23である。いくつかの態様において、n3は11~約17である。
本開示のいくつかの局面において、重合体は、デンドリマー組成物を作出するために1つもしくは複数のリン脂質と混合される。いくつかの態様においては、リン酸基をも含む任意の脂質。いくつかの態様において、リン脂質は、1つもしくは2つの長鎖C6~C24アルキルもしくはアルケニル基、グリセロールもしくはスフィンゴシン、1つもしくは2つのリン酸基、および任意で、有機小分子を含む構造である。いくつかの態様において、有機小分子は、アミノ酸、糖、またはコリンもしくはエタノールアミンのような、アミノ置換アルコキシ基である。いくつかの態様において、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの態様において、リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリンもしくはジオレオイルホスファチジルエタノールアミンである。
1. 核酸
本開示のいくつかの局面において、デンドリマー組成物は、1つもしくは複数の核酸を含む。いくつかの態様において、デンドリマー組成物は、約5:1~約1:100のデンドリマーに対する重量比で存在する1つもしくは複数の核酸を含む。いくつかの態様において、核酸のデンドリマーに対する重量比は、約5:1、2.5:1、1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、もしくは1:100、またはその中で導き出せる任意の範囲である。いくつかの態様において、重量比は約1:25もしくは約1:7である。さらに、本開示は、本明細書において開示される特定の核酸に限定されないことが明らかなはずである。しかしながら、当業者は、ヒト以外の種(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、テナガザル、チンパンジー、類人猿、ヒヒ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよび他の種)由来の核酸を含む核酸のさまざまな他の供給源における関連した同族体を容易に同定することができるので、本発明は、核酸の任意の特定の供給源、配列、もしくはタイプに範囲が限定されない。本開示において用いられる核酸は、天然に存在する配列に基づく配列を含みうることが企図される。遺伝暗号の縮重を考慮すれば、天然配列のヌクレオチド配列と同一であるヌクレオチドの少なくとも約50%、一般的には少なくとも約60%、より一般的には約70%、最も一般的には約80%、好ましくは少なくとも約90%および最も好ましくは約95%を有する配列。別の態様において、核酸は、天然配列に対する相補配列であり、または75%、80%、85%、90%、95%および100%に相補的である。
上記のように、本発明は、遺伝子もしくは遺伝子産物の発現および/もしくは活性化を低減するための1つもしくは複数の阻害性核酸の使用を企図する。阻害性核酸の例としては、siRNA (低分子干渉RNA)、短鎖ヘアピンRNA (shRNA)、二本鎖RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムのような、核酸配列を標的にした分子およびアプタマーのような遺伝子もしくは遺伝子産物を標的にした分子が挙げられるが、これらに限定されることはない。
CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)(クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート)は、塩基配列の短い繰り返しを含むDNA座である。各繰り返しの後に、ウイルスへの以前の曝露からの「スペーサーDNA」の短いセグメントが続く。CRISPRは、配列決定された真正細菌ゲノムの約40%および配列決定された古細菌の90%に見出される。CRISPRは、CRISPRに関連するタンパク質をコードするcas遺伝子と関係していることが多い。CRISPR/Casシステムは、原核生物の免疫系であり、プラスミドおよびファージのような外来遺伝子要素に対する耐性を付与し、後天性免疫の一形態を提供する。CRISPRスペーサーは、真核生物におけるRNAiのようなこれらの外因性遺伝要素を認識してサイレンスさせる。
Cas9はヌクレアーゼ、つまり二重らせんの各鎖に対して1つずつの、2つの活性切断部位を有する、DNAを切断するために特化した酵素である。Cas9のその標的DNAを位置付ける能力を保持しながら、一方もしくは両方の部位を無効にできることが実証されている。Jinekは、tracrRNAおよびスペーサーRNAを、Cas9と混合された、「単一ガイドRNA」分子に組み合わせて、正しいDNA標的を見つけて切断することができた。Jinekらは、そのような合成ガイドRNAを遺伝子編集に用いることができうることを提唱した。
RNAガイドタンパク質として、Cas9はDNA標的の認識を指令する短いRNAを必要とする(Mali et al., 2013a)。Cas9は、PAM配列NGGを含むDNA配列を選択的に調べるが、それはプロトスペーサー標的なしでここに結合することができる。しかしながら、Cas9-gRNA複合体は、二本鎖切断を作出するためにgRNAに近い一致を必要とする(Cho et al., 2013; Hsu et al., 2013)。細菌におけるCRISPR配列は複数のRNAにおいて発現され、その後にプロセッシングされてRNAのためのガイド鎖を作出する(Bikard et al., 2013)。真核生物系は、CRISPR RNAをプロセッシングするために必要なタンパク質のいくつかを欠いているため、RNAポリメラーゼIII型プロモーターU6で発現される単一のRNAにCas9標的化に必須のRNA断片を組み合わせるために合成構築体gRNAが作出された(Mali et al., 2013a, b)。合成gRNAは、最小長で100 bpをわずかに上回り、PAM配列NGGの直前の20個のプロトスペーサーヌクレオチドを標的とする部分を含む; gRNAはPAM配列を含まない。
いくつかの態様において、本開示の核酸は、修飾された糖部分を含む1つもしくは複数の修飾されたヌクレオシドを含む。1つもしくは複数の糖修飾されたヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然の糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比べて、標的核酸との増大したヌクレアーゼ安定性もしくは増加した結合親和性のような、望ましい特性を有しうる。いくつかの態様において、修飾された糖部分は置換された糖部分である。いくつかの態様において、修飾された糖部分は糖代用物である。そのような糖代用物は、置換された糖部分の置換に対応する1つもしくは複数の置換を含みうる。
xは0、1、もしくは2であり;
nは1、2、3、もしくは4であり;
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換されたC1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換されたC2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換されたC2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換されたC5~C20アリール、複素環基、置換された複素環基、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換されたC5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)--H)、置換されたアシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、もしくはスルホキシル(S(=O)-J1)であり; ならびに
各J1およびJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換されたC1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換されたC2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換されたC2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換されたC5~C20アリール、アシル(C(=O)--H)、置換されたアシル、複素環基、置換された複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換されたC1~C12アミノアルキル、または保護基である。
本開示はまた、キットを提供する。本明細書において開示される成分のいずれも、キットの形態で組み合わせることができる。いくつかの態様において、キットは、上記のもしくは特許請求の範囲におけるデンドリマーもしくは組成物を含む。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例において開示される技法は、本発明の実践において良好に機能するように発明者によって発見された技法を表し、したがって、その実践のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者には理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更をなすことができ、それでもなお、同様のもしくは類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
1. 化学合成のための材料
全てのアミン、チオール、および他に特定されていない化学物質は、Sigma-Aldrichから購入された。1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)は、Avanti Lipidsから購入された。脂質PEG2000は、以下に記述されるように、化学的に合成された。報告された手順(Love et al., 2010)にしたがってC12-200は合成された。全ての有機溶媒はFisher Scientificから購入され、溶媒精製システム(Innovative Technology)で精製された。
全てのsiRNAは、Sigma-Aldrichから購入された。Let-7g miRNA模倣体およびその対照模倣体は、Ambion by Life Technologiesから購入された。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)およびウシ胎児血清(FBS)は、Sigma-Aldrichから購入された。OptiMEM、DAPI、およびAlexa Fluor 488ファロイジンは、Life Technologiesから購入された。ONE-Glo + ToxはPromegaから購入された。Biophen FVIIはAniara Corporationから購入された。
siLuc (ルシフェラーゼに対するsiRNA)。dTはDNA塩基である。他は全てRNA塩基である。
siFVII (FVIIに対するsiRNA)。2'-フルオロ修飾ヌクレオチドは小文字である。
siCTR (対照としてのsiRNA)
Cy5.5標識siRNA (画像化のためのsiRNA)
Let-7g miRNA模倣体
Ambion (Life Technologies) mirVana miRNA模倣体(カタログ番号: 4464070, 製品ID: MC11758, 名称: has-let-7g)。Ambionによって開示されていない正確な配列および修飾。成熟ヒトLet-7gを模倣する。
陰性対照(CTR) miRNA模倣体
Ambion (Life Technologies) mirVana miRNA模倣体, 陰性対照(Negative Control) #1 (カタログ番号: 4464061)。Ambionによって開示されていない正確な配列および修飾。
ナノ粒子(NP)製剤化およびインビトロスクリーニングは、8チャネル液体ハンドリングアーム(LiHa)、96チャネルヘッドを有するマルチチャネルアーム(MCA)、ロボットマニピュレータアーム(RoMa)、および統合InfiniTe F/M200 Proマイクロプレートリーダー(Tecan)を備えたTecan Freedom EVO 200流体ハンドリングロボットにて行われた。2つの統合されたカスタム加熱および撹拌化学反応ステーション(V&P Scientific 710E-3HM Series Tumble Stirrers)によって、反応および混合の支援が提供された。全ての操作はEVOware Standardソフトウェア(Tecan)でプログラムされていた。
1Hおよび13C NMRは、Varian 500 MHz分光計にて行われた。MSはVoyager DE-Pro MALDI TOFにて行われた。フラッシュクロマトグラフィーは、UV-visおよび蒸発光散乱検出器(ELSD)を備えたTeledyne Isco CombiFlash Rf-200iクロマトグラフィーシステムにて行われた。粒子サイズおよびゼータ電位は、Malvern Zetasizer Nano ZS (He-Neレーザー, λ = 632 nm)を用いた動的光散乱(DLS)によって測定された。
インビボ研究のために製剤化されたデンドリマーナノ粒子は、ヘリンボーン迅速混合特性を有するマイクロ流体混合装置(Precision Nanosystems NanoAssemblr)を用いて調製された。デンドリマー、DSPC、コレステロール、および脂質PEG2000のエタノール溶液を、以下に記述するようにsiRNAの酸性溶液と迅速に混ぜ合わせた。水性:EtOHの典型的な比率は3:1 (容量)であり、典型的な流速は12 mL/分であった。
ナノ粒子(NP)製剤およびインビトロスクリーニングは、8チャネル液体ハンドリングアーム(LiHa)、96チャネルヘッドを有するマルチチャネルアーム(MCA)、ロボットマニピュレータアーム(RoMa)、および統合InfiniTe F/M200 Proマイクロプレートリーダー(Tecan)を備えたTecan Freedom EVO 200流体ハンドリングロボットにて行われた。
インビボ研究のために製剤化されたデンドリマーナノ粒子は、ヘリンボーン迅速混合特性を有するマイクロ流体混合装置(Precision Nanosystems NanoAssemblr)を用いて調製された。デンドリマー、DSPC、コレステロール、および脂質PEG2000 (50:38:10:2のモル比)のエタノール溶液を低分子RNAの酸性溶液と迅速に混ぜ合わせて、25:1 (デンドリマー:低分子RNA)の最終重量比を得た。水性:EtOHの典型的な比率は3:1 (容量)であり、典型的な流速は12 mL/分であった。報告された手順(Love et al., 2010)にしたがってC12-200 LNPは調製された。C12-200、DSPC、コレステロール、および脂質PEG2000 (50:38.5:10:1.5のモル比)のエタノール溶液を低分子RNAの酸性溶液と迅速に混ぜ合わせて、7:1 (C12-200:低分子RNA)の最終重量比を得た。全ての製剤化されたNPを、3.5kDのカットオフを用いた滅菌PBS中での透析によって精製し、サイズを、インビボ研究の前に動的光散乱(DLS)によって測定した。適用可能な場合、Ribogreen結合アッセイ(Invitrogen)を用いて、少量の溶液を取り、そのプロトコルにしたがうことにより、低分子RNAのカプセル封入を測定した。
全ての実験は、テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターの施設動物用ケアおよび使用委員会によって承認され、適用可能な地方、州および連邦規則と一致していた。雌性C57BL/6マウスはHarlan Laboratories (Indianapolis, IN)から購入された。MYC駆動肝臓腫瘍を担持するトランスジェニックマウスは、TRE-MYC系統をLAP-tTA系統と交配させることによって作出された。LAP-tTAおよびTRE-MYC遺伝子型を担持するマウスを1 mg/mLのdoxで維持し、doxを取り除くことによってMYCを誘導した。統計的有意性を達成するのに必要とされる動物数を予測するために、検出力分析を行った。
インビボ送達スクリーニングのため、雌性C57BL/6マウスは尾静脈にPBS (陰性対照, n=3)またはPBS中で希釈された非標的化siRNA (siCTR, 陰性対照, n=3)を含有するデンドリマーNPもしくは抗第VII因子siRNA (siFVII, n=3)を含有するデンドリマーNP (総量200 μLもしくはそれ以下)のi.v.注射を受けた。48時間後、体重増加/減少を測定し、マウスを、逆眼窩眼球出血による血液サンプル採取のためイソフルオレン吸入により麻酔した。血清分離管(Becton Dickinson)で血清を単離し、第VII因子タンパク質レベルを発色アッセイ法(Biophen FVII, Aniara Corporation)によって分析した。PBSを注射したマウス由来のサンプルを用いて標準曲線を構築し、処置群を未処置PBS対照と比較することにより相対的な第VII因子発現を決定した。
肝臓腫瘍を担持する雌性C57BL/6マウスもしくはトランスジェニックマウスは尾静脈に、200 μL中1 mg/kgのsiRNAでCy5.5-siRNAを含有するデンドリマーNPのi.v.注射を受けた。注射後24時間の時点で、マウスを安楽死させ、臓器を取り出した。生体内分布は、Cy5.5フィルタの設定でIVIS Lumina System (Caliper Life Sciences)を用いて全臓器を画像化することによって評価された。
肝臓腫瘍を担持する野生型マウスもしくはトランスジェニックマウスを、異なる群に無作為に分けた。マウスは尾静脈に、siCTRを含有するデンドリマーNPのi.v.注射を受けた。それらの体重を毎日モニターした。肝臓腫瘍を担持するトランスジェニックマウスの場合、複数回の尾静脈注射を行って、繰り返し投与をシミュレーションした。
1. 1,512個の第1世代分解性デンドリマー(G1DD)を含むライブラリの合成
G1DDは、2つの連続した直交反応によって合成された。最初に、異なる初期分枝中心(IBC)を有するアミンを2-(アクリロイルオキシ)エチルメタクリレート(AEMA)のアクリレート基と、IBC数に等しいAEMAとのアミンのモル比で別々に反応された(例えば2Aアミン: 2当量のAEMAを添加した; 6Aアミン: 6当量のAEMAを添加した)。50℃で24時間、5 mol%のブチル化ヒドロキシルトルエン(BHT)の添加によって反応を実施した。次に、各第1段階添加物を各チオールと、アミンIBC数に等しいチオール添加物とのチオールのモル比で別々に反応させた(例えば2Aアミン第1段階添加物: 2当量の各チオールを添加した; 6Aアミン第1段階添加物: 6当量の各チオールを添加した)。60℃で48時間、5 mol%のジメチルフェニルホスフィン(DMPP)触媒の添加によって反応を実施した。ガラスバイアルおよびアルミニウム反応ブロック中で反応を実施することにより、1,512員ライブラリ合成が加速された。カスタム加熱および撹拌化学反応ステーション(V&P Scientific 710E-3HM Series Tumble Stirrers)を利用した。
以前の方法(Ma et al., 2009)にしたがって、より高次世代の分解性デンドリマーを調製した。1A2-G1は、5 mol% BHTの存在下、50℃で24時間、1A2アミンを1当量のAEMAと反応させた直後に調製された。1A2-G1 (4.00 g, 11.7 mmol)をDMSO 10 mLに溶解した。上記溶液への2-アミノエタンチオール(1.37 g, 17.5 mmol)の添加後、反応物を室温で30分間撹拌した。次にジクロロメタン300 mLを直ちに反応溶液に加え、余分な2-アミノエタンチオールを除去するために冷塩水(50 mL×3)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発により濃縮して次の段階に直接用いた。AEMA (4.75 g, 25.8 mmol)およびBHT (227 mg, 1.08 mmol)を上記溶液に加えた。反応物を50℃で撹拌し、1H NMRによってモニターした。反応が完了した後、TLCプレート分析によりEAMAが見られなくなるまで、ヘキサン部分20 mLで溶液を繰り返し洗浄した。洗浄した溶液を真空中で乾燥させて、次の段階のために粘性液体1A3-G2を直接得た。1A3-G2を、上記の二段階合成手順にしたがうことにより反応させて、次の段階のために粘性液体1A3-G3を直接得た。1A2-G3 (0.5 g, 0.3 mmol)をDMSO 0.5 mLに溶解した後、1-オクタンチオール(216 μL, 1.22 mmol)およびジメチルフェニルホスフィン(DMPP) (8.6 μL, 0.061mmol)を添加した。反応物を60℃で48時間撹拌し、次いでヘキサンおよび酢酸エチルの勾配溶出液を用いて中性アルミナカラムに流すことにより精製した。淡黄色の粘性液体1A2-G3-SC8を得た。
PEG44-OH (80 g, 40 mmol)およびピリジン(6.5 mL, 80 mmol)を無水DCM 250 mLに溶解し、0℃で冷却した。DCM 50 mL中の塩化メタンスルホニル(15.5 mL, 200 mmol)を30分かけて添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。DCMさらに100 mLを添加し、有機相を飽和NaHCO3溶液(50 mL×3)、次いで塩水(50 mL×3)で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、残渣をイソプロパノール中で再結晶し、乾燥して、白色粉末PEG2000-Ms (74 g, 93%)を得た。
肝臓がんは、薬物誘発肝毒性が基礎肝臓疾患を悪化させうるため、治療的介入について困難な宿主である(Boyerinas et al., 2010)。それゆえ、効果的なRNAi媒介療法を達成するために、担体の高い効力と低い毒性のバランスが維持されなければならない。これには、サイズ、化学構造、および最終の物理的特性という点で送達担体を容易に調整するための多様な戦略が必要である(図1A)。いくつかの態様において、以下の特徴の1つもしくは複数を示すデンドリマーがデザインされた: 化学的およびサイズ操作に最適な単分散材料(Wu et al., 2004; Carlmark et al., 2009; Killops et al., 2008; Ma et al., 2009; Franc and Kakkar, 2010)。直交反応を利用して2-(アクリロイルオキシ)エチルメタクリレート(AEMA)と逐次的に反応させ、さまざまなパラメータ: コア(C)、連結もしくは繰り返し単位(L)および周辺部もしくは末端基(P)によって第1世代分解性デンドリマー(G1DD)を多様化させた(図1B)。いくつかの態様において、ポリエステルはFDAに認可された毒性最小限の製品において用いられるので、出発の分解性連結としてエステルを選択した。各成長段階で、エステル数が増加し、これによってバランスのとれた効力および毒性を有する分解性デンドリマーを同定する機会が提供される。
送達担体は、一連の細胞外および細胞内障壁を克服して、低分子RNAが腫瘍細胞の内側で活性であることを可能にしなければならない。ルシフェラーゼを安定に発現したHeLa細胞にインビトロでsiRNAを送達する能力についての1,512員のG1DDライブラリのスクリーニングによりsiRNAを媒介して細胞内障壁を克服できるG1DDが同定された。G1DDは、ルシフェラーゼ標的化siRNA (siLuc)ならびにヘルパー脂質コレステロール、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)および脂質PEG2000を含有するナノ粒子(NP)に製剤化された(Akinc et al., 2008; Semple et al., 2010)。ルシフェラーゼ低減および細胞生存性を定量化することによって、細胞内送達能を評価した(図7~9)。
細胞内障壁を克服できるデンドリマーを同定したら、次に、インビボでsiRNAを効率的に送達するための細胞外障壁を克服できるデンドリマーが同定された。これらの2つのプロセスを分離することにより、血液安定性、肝臓(腫瘍)局在、細胞取り込み、および活性なsiRNA放出を含む障壁を克服する化学官能性を同定することができた。デンドリマーを、肝細胞における第VII因子をサイレンスさせるその能力について評価した。というのは、わずかな血清サンプルからこの血液凝固因子を容易に定量化できるからである(Akinc et al., 2008; Semple et al., 2010)。ヒットした分解性デンドリマーのうち26種を選択して、化学的多様性を最大にさせた: 22種は樹状分析プロセスに基づいて最適化された化学構造を保有し、さらに4種(2A2-SC14、2A6-SC14、2A9-SC14、および6A1-SO9)は、その高い細胞内siRNA送達能力に基づいて選択された。デンドリマーを抗第VII因子siRNA (siFVII)とともに製剤化し、1 mg siFVII/kgの投与量でマウスへi.v.注射した。FVII活性を注射の3日後に定量化した。高いインビトロ効力にもかかわらず、2A2-SC14、2A6-SC14、2A9-SC14、6A1-SO9および大部分の3分枝デンドリマーは、最小のインビボFVIIノックダウンしか示さなかった(図3A)。結合コアおよび4、5もしくは6個のSC8もしくはSC12分枝を含んだデンドリマーは、より高いノックダウンを示した。これらの研究に基づいて、SC8分枝デンドリマーは一般的にSC12分枝化合物より有効であった。
肝臓がん処置に必要とされる低い毒性および高い効力の必要なバランスを有する分解性デンドリマーを同定するために、分解性デンドリマーを選択してそのインビボ毒性を評価した。並行して、本発明者らは、マウスおよび非ヒト霊長類において以前に強力であることが示された非加水分解性システムの最良の例として選択したC12-200リピドイドLNPを分析した(Love et al., 2010)。リピドイドは、クラスとして、臨床研究の最前線でベンチマーク材料である(Kanasty et al., 2013; Love et al., 2010; Sahay et al., 2013)。非免疫原性対照siRNAを用いて、個々のデンドリマー自体の毒性を最もよく評価した。デンドリマーNPは、毒性をよりよく調べるのに必要とされるよりも高い、25:1 (デンドリマー:siCTR)の重量比で製剤化された。C12-200 LNPは、以前に報告されたものと同一の製剤パラメータを用いて調製された(Love et al., 2010)。PBS緩衝液中の各NPのサイズおよびゼータ電位を特徴付けた。それらは全て同様のサイズ、直径64~80 nmを保有し、それらの表面は電荷が中性に近かった(図12Aおよび12B)。各製剤化されたNPを4 mgのsiCTR/kg用量(100 mgのデンドリマー/kgもしくは28 mgのC12-200/kg)で野生型マウスへi.v.注射した。インビボ毒性を評価するための多くの異なる方法の中で、体重減少は簡単で有益なパラメータとして利用することができる。正常マウスでは、C12-200対照LNPを含む、選択されたNPについて最小限の体重変化があった。しかしながら、候補者の中で、5A2-SC8および6A3-SC12を注射されたマウスは、より迅速な回復を経験し、初日後に正常に体重を増加させた。
さらなる毒性を引き起こすことなく治療的miRNA模倣体を送達するための分解性デンドリマーNPの能力を評価するために、p0時に誘導された侵襲性MYCトランスジェニック肝臓がんモデルを再び用いた(Nguyen et al., 2014)。これらのマウスは、HCCの分子的特徴の多くを共有する腫瘍型の小児肝芽腫(HB)に似た急速に成長するがんを発症した。腫瘤効果からの腹部膨満は20日後に肉眼で確認でき、腫瘍は急速に成長した。介入がないと、マウスは生後60日以内に死亡した。このモデルの速さと致死性を考えると、成功した治療の機会は限られている。
デンドリマーナノ粒子内のどの脂質組成がsiRNA送達の改善をもたらすかを評価するために、異なるリン脂質およびPEG脂質の同一性および濃度を変化させた。3つの異なる細胞株(HeLa-Luc、A549-Luc、およびMDA-MB231-Luc)を用いた。細胞は、1ウェルあたり10K個の細胞で存在し、24時間インキュベーションした。トランスフェクションから24時間後に読み取り値を決定した。ナノ粒子においては、DSPCおよびDOPEをリン脂質として用い、PEG-DSPE、PEG-DMG、およびPEG-DHDをPEG脂質として用いた。組成物は、50:38:10:2の脂質もしくはデンドリマー:コレステロール:リン脂質:PEG脂質モル比を含む。siRNAに対する脂質/デンドリマーのモル比は、100 ngの用量を用いて100:1であった。RiboGreen、Cell-titer Fluor、およびOneGloアッセイ法を用いて、これらの組成物の有効性を決定した。結果は、HeLa-Luc細胞(図17A)、A549-Luc (図17B)、およびMDA-MB231-Luc (図17C)における相対ルシフェラーゼ活性を示す。研究において用いられた6つの製剤は、デンドリマー(脂質) + コレステロール + DSPC + PEG-DSPE (製剤1)、デンドリマー(脂質) + コレステロール + DOPE + PEG-DSPE (製剤2)、デンドリマー(脂質) + コレステロール + DSPC + PEG-DMG (製剤3)、デンドリマー(脂質) + コレステロール + DOPE + PEG-DMG (製剤4)、デンドリマー(脂質) + コレステロール + DSPC + PEG-DSPE (製剤5)、およびデンドリマー(脂質) + コレステロール + DOPE + PEG-DHD (製剤6)を含む。
CRISPR/Cas遺伝子編集のための核酸を送達する組成物を評価するために、sgRNAおよびmRNAの送達を試験した。sgRNA送達のためのZ120およびデンドリマーNPの迅速なスクリーニングを可能にしうる細胞株を作製した。例えば、HeLa (子宮頸がん)およびA549 (肺がん)細胞を樹立して、ルシフェラーゼおよびCas9を同時発現させた。選択および品質管理を検証した。所望の標的遺伝子の第1エクソンを標的とする以前に報告された方法にしたがって、ガイドRNAをデザインした。切断活性および配列特異性を示す最高スコアを保有する標的は、確立されたプロトコルを用いてsgRNA調製のために持ち越された。DNAオリゴヌクレオチドを商業的に合成し、アニールさせ、BsbI消化によってクローニングし、Cas9を含むプラスミド骨格にライゲーションした。インビトロでの転写により、sgRNAの単離が可能となり、これを送達用デンドリマーNPにパッケージングすることができた。ルシフェラーゼのために、一連の5つの異なるガイドがデザインされた。これらのガイドは、sgLuc-Cas9 pDNAトランスフェクションにより、市販の試薬を用いて最良のsgRNA配列を選択することによって検証された。次に、本発明者らは、sgLucをデンドリマーNPにパッケージングし、sgRNAの送達のためのHeLa-Luc-Cas9細胞における送達を評価した。決定した数の曝露時間後、ルシフェラーゼおよび生存性を、One Glo + Tox (Promega)を用いて未処理細胞と比べて測定した。典型的な実験では、1ウェル当たり10K個の細胞をプレーティングし、続いて24時間のインキュベーション、sgLucを含むデンドリマーナノ粒子の添加、およびトランスフェクションから24~48時間後の読み取りを行った。これらの組成物は、デンドリマー、DSPCもしくはDOPE、コレステロール、およびPEG脂質の組み合わせを含有していた。さらに、組成物はさまざまな濃度のMgCl2を含有していた。脂質(もしくはデンドリマー):コレステロール: PEG脂質のモル比は、50:38.5:0.5で、脂質の核酸(sgRNA)に対するモル比200:1および50 ngの用量であった。再び、Cell-titer FluorおよびOneGloアッセイ法を用いて結果を得た。リン脂質なしでの結果を図19に示す。リン脂質ありで同様の研究を行った。これらの組成物では、リン脂質DSPCを製剤に用いた。リン脂質を含まない組成物についての上記と同じ比を用いて、リン脂質含有組成物は、同じ投薬量を用いて50:38.5:10:0.5 (脂質/デンドリマー:コレステロール:リン脂質:PEG脂質)のモル比を有した。これらの組成物を、RiboGreen、Cell-titer Fluor、およびOneGloを用いて、2つの期間、つまり24時間および72時間の時点で試験した。24時間の時点で得られたデータを図20Aに示し、72時間のものを図20Bに示す。
siRNAを用いて行われた研究と同様に、mRNA分子の送達を、本明細書において記述されるデンドリマーおよびZ120で試験した。1ウェルあたり4K個の細胞の濃度、24時間のインキュベーション、トランスフェクション後24時間および48時間の読み出しで、IGROV1細胞株を用いた。これらの組成物は、DSPC、DOPE、もしくはリン脂質なしのいずれかおよびPEG-DHDをPEG脂質として含有した。脂質(もしくはデンドリマー):コレステロール:リン脂質:PEG脂質のモル比は50:38.5:0(10):2であり、デンドリマーの核酸(mRNA)に対する重量比5、10、20、30、もしくは40 対 1および2つの異なる用量: 50 ng用量および100 ng用量であった。Cell-titer FluorおよびOneGloアッセイ法を用いて結果を得た。これらの結果を図21A (24時間)および図21B (48時間)に示す。さらに、20:1比のN/Pならびにリン脂質としてのDSPCおよびPEG脂質としてのPEG-DHDを有するナノ粒子組成物を用いたmCherry mRNAの送達を図22において視覚化した。
Claims (13)
- 下記式のデンドリマー、または薬学的に許容されるその塩:
コア-繰り返し単位-末端基(I)
式中、複数の水素原子をコアから除去して該水素原子を複数の繰り返し単位で置換することによって、コアは、該繰り返し単位に連結され、かつ
コアは下記式を有し:
式中、
X3は-NR6-、-O-、アルキルアミノジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、式中、R6は水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)であり;
R3およびR4は各々独立してアミノ、もしくはアルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型; または式:
の基であり;
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
RcおよびRdは各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
cおよびdは各々独立して1、2、3、4、5、もしくは6であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよび任意でリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:
式中、
A1およびA2は各々独立して-O-もしくは-NRa-であり、式中、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
Y3はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型;
R9はアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり; ならびに
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、繰り返し単位中のリンカー基の数は1つまたは2つであり、かつリンカー基はリンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣の基は、リンカー基の窒素原子に結合した2つの分解性ジアシル基を含み;ならびに
末端基は下記式を有し:
式中、
Y4はアルカンジイル(C≦18)またはアルカンジイル(C≦18)上の水素原子の1つもしくは複数が、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3もしくは-OC(O)CH3で置換されているアルカンジイル(C≦18)であり;
R10は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)N(R11)-アルカンジイル(C≦6)-ヘテロシクロアルキル(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル(C≦12)であり、式中、
R11は水素、アルキル(C≦6)もしくは置換アルキル(C≦6)であり;
繰り返し単位の鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合されている。 - (i) X3は-NH-もしくは-NCH3-であるか、
(ii) X3はアルキルアミノジイル(C≦8)もしくは置換アルキルアミノジイル(C≦8)であるか、
(iii) X3は-NHCH2CH2NH-もしくは-NHCH2CH2NHCH2CH2NH-であるか、
(iv) X3はヘテロシクロアルカンジイル(C≦8)もしくは置換ヘテロシクロアルカンジイル(C≦8)であるか、
(v) X3はN,N'-ピペラジンジイルであるか、
(vi) R3はアミノであるか、
(vii) R3はアルキルアミノ(C≦12)もしくは置換アルキルアミノ(C≦12)であるか、
(viii) R4はアミノであるか、
(ix) R4はアルキルアミノ(C≦12)もしくは置換アルキルアミノ(C≦12)であるか、
(x) R4は
であり:
式中、
eは1、2、もしくは3であり;
RcおよびRdは各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、
(xi) cは2もしくは3であるか、または
(xii) dは2もしくは3である、
請求項1記載のデンドリマー。 - Y4はアルカンジイル(C≦18)であり、かつ
R10は水素である、
請求項1~5のいずれか一項記載のデンドリマー。 - A1は-O-であり、
A2はO-であり、
Y3はアルカンジイル(C≦8)であり、かつ
R9はアルキル(C≦8) である、
請求項1~6のいずれか一項記載のデンドリマー。 - (i) A1は-O-もしくは-NH-であるか、
(ii) A2は-O-もしくは-NH-であるか、
(iii) R9はアルキル(C≦8)であるか、または
(iv) R9はメチルである、
請求項1~6のいずれか一項記載のデンドリマー。 - (A) 請求項1~9のいずれか一項記載のデンドリマー; および
(B) 核酸
を含む、組成物。 - (i) 核酸はsiRNA、miRNA、pri-miRNA、メッセンジャーRNA (mRNA)、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(cluster regularly interspaced short palindromic repeat)(CRISPR)関連核酸、単一ガイドRNA (sgRNA)、CRISPR-RNA (crRNA)、トランス活性化crRNA (tracrRNA)、プラスミドDNA (pDNA)、トランスファーRNA (tRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)、ガイドRNA、二本鎖DNA (dsDNA)、一本鎖DNA (ssDNA)、一本鎖RNA (ssRNA)、もしくは二本鎖RNA (dsRNA)であるか
(ii) 核酸は、siRNA、tRNA、もしくはCRISPRプロセスにおいて使用されうる核酸であるか、
(iii) デンドリマーおよび核酸は、約100:1~約1:5の重量比で存在するか、
(iv) 1つもしくは複数のヘルパー脂質をさらに含むか、または
(v) 1つもしくは複数のヘルパー脂質をさらに含み、ヘルパー脂質は、ステロイド、ステロイド誘導体、ポリエチレングリコール(PEG)脂質、もしくはリン脂質から選択される、
請求項10記載の組成物。 - (A) 請求項10または11記載の組成物; および
(B) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 請求項10~12のいずれか一項記載の組成物もしくは薬学的組成物の薬学的有効量を含む、患者における疾患もしくは障害を処置するための薬学的組成物。
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