DE4208304A1 - 2-oxochinolinderivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 2-Oxochinolinderivate der
Formel I
worin
R¹ H, A, OA oder SA,
R₂ H, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ und R⁴ jeweils H oder A,
R⁵ und R⁶ jeweils, H, A, COOH, COOA, Cyan-alkyl, HOOC-alkyl, AOOC-alkyl, H₂NCO-alkyl, ANHCO-alkyl, A₂NCO-alkyl, Cyan-alkenyl, HOOC-alkenyl, AOOC-alkenyl, 1H-5-Tetrazolyl-alkyl, 2-Oxo-oxazolidinyl-alkyl, Ar-alkyl, AO-alkyl, ArO-alkyl, Ar-alkyl-O-alkyl, Formyl-alkyl, Oxo-alkyl, HOOC-oxo-alkyl, AOOC- oxo-alkyl, Oximino-alkyl, O-Alkyl-oximino-alkyl, HO-alkyl oder R⁸R⁹N-alkyl,
R³ und R⁵ zusammen auch eine Bindung,
R⁷ Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein können,
R⁸ H oder A,
R⁹ H, A, A-CO, Ar-CO, COOA, CONH₂, CONHA, CONHAr, CON(A)₂ oder CONAAr,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R⁷, OR⁷, Hal, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte Phenylgruppe und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten und
worin der "alkyl"-Teil oder "alkenyl"-Teil der genannten Gruppen jeweils bis zu 6 C-Atome enthält,
R₂ H, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ und R⁴ jeweils H oder A,
R⁵ und R⁶ jeweils, H, A, COOH, COOA, Cyan-alkyl, HOOC-alkyl, AOOC-alkyl, H₂NCO-alkyl, ANHCO-alkyl, A₂NCO-alkyl, Cyan-alkenyl, HOOC-alkenyl, AOOC-alkenyl, 1H-5-Tetrazolyl-alkyl, 2-Oxo-oxazolidinyl-alkyl, Ar-alkyl, AO-alkyl, ArO-alkyl, Ar-alkyl-O-alkyl, Formyl-alkyl, Oxo-alkyl, HOOC-oxo-alkyl, AOOC- oxo-alkyl, Oximino-alkyl, O-Alkyl-oximino-alkyl, HO-alkyl oder R⁸R⁹N-alkyl,
R³ und R⁵ zusammen auch eine Bindung,
R⁷ Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein können,
R⁸ H oder A,
R⁹ H, A, A-CO, Ar-CO, COOA, CONH₂, CONHA, CONHAr, CON(A)₂ oder CONAAr,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R⁷, OR⁷, Hal, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte Phenylgruppe und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten und
worin der "alkyl"-Teil oder "alkenyl"-Teil der genannten Gruppen jeweils bis zu 6 C-Atome enthält,
sowie ihre Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit
wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden
können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie angiotensin
II-antagonistische Eigenschaften und können daher zur
Behandlung der angiotensin II-abhängigen Hypertension, des
Aldosteronismus und der Herzinsuffizienz sowie von Störungen
des Zentralnervensystems eingesetzt werden. Diese Wirkungen
können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt
werden, wie sie z. B. in der US-PS 48 80 804 und in der
WO 91/14367 beschrieben sind, ferner von A.T. Chiu et al.,
J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989), und von
P.C. Wong et al., ibid. 252, 719-725 (1990; in vivo, an
Ratten).
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe
in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden,
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-,
Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie,
Herzinsuffiziens und Hyperaldosteronismus.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- (a) eine Verbindung der Formel II
worinE Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig
funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R² und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,mit einer Verbindung der Formel IIIH-R IIIworinR die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,umsetzt oder - (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin X -NH-CO- oder -CO-NH- bedeutet,eine Verbindung der Formel IV worinX¹ NH₂ oder COOH bedeutet und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hatoder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel V worinX² COOH (falls X¹ NH₂ ist) oder NH₂ (falls X¹ COOH ist) bedeutet und
R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt oder - (c) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder
mehrere Rest(e) R und/oder R² in einen oder mehrere andere
Reste R und/oder R² umwandelt und/oder eine Base oder Säure
der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R¹ bis
R⁹, X, A, Ar, Hal, E, X¹ und X² die bei den Formeln I, II, IV
und V angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas
anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln hat A 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3,
oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder
tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl,
1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl,
1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-
oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-
methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Dementsprechend ist der Rest OA vorzugsweise
Methoxy, weiterhin Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy,
Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy, der Rest SA
vorzugsweise Methylthio, weiterhin Ethylthio, Propylthio,
Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek.-Butylthio oder
tert.-Butylthio.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.
Der Rest Ar ist vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe,
weiterhin bevorzugt eine in o-Stellung substituierte,
aber auch in m- oder p-Stellung substituierte Phenylgruppe.
Bevorzugte Substituenten sind COOH, COOA, NO₂, NH₂ und N(A)₂.
Dementsprechend ist Ar bevorzugt Phenyl, (insbesondere)
o-, m- oder p-Carboxyphenyl, (insbesondere) o-, m- oder
p-Methoxycarbonylphenyl, (insbesondere) o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl,
(insbesondere) o-, m- oder p-Nitrophenyl,
(insbesondere) o-, m- oder p-Aminophenyl, (insbesondere)
o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, (insbesondere) o-, m- oder
p-Diethylaminophenyl, weiterhin bevorzugt o-, m- oder
p-Tolyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder
p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder
p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p-Iodphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl,
o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder
p-Trifluoracetamidophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonamidophenyl,
o-, m- oder p-Trifluormethylsulfonamidophenyl,
o-, m- oder p-(1H-5-Tetrazolyl)-phenyl.
R ist ein von 1,2-Dihydrochinolin oder ein von 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin
abgeleiteter Rest, genauer:
- (a) 1,2-Dihydro-2-oxo-3-R⁶-4-R⁴-5- (oder -6- oder -7- oder -8-)-R¹-chinolyl (falls R³ und R⁵ zusammen eine Bindung bedeuten),
- (b) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-3-R⁵-3-R⁶-4-R³-4-R⁴-5- (oder -6- oder -7- oder -8-)-R¹-chinolyl (falls R³ und R⁵ getrennt voneinander jeweils einen der angegebenen Reste bedeuten).
Dementsprechend umschließen die Verbindungen der Formel I
solche der Formeln Ia und Ib, worin R die jeweils unter (a)
oder (b) angegebene Bedeutung hat. Die Verbindung der
Formel Ia sind bevorzugt.
Der Rest R¹ ist vorzugsweise H oder A, insbesondere Methyl
oder Ethyl.
Ein von H verschiedener Rest R¹ steht vorzugsweise in der 7-
oder 8-Stellung des Chinolinrings.
Der Rest R² ist vorzugsweise CN, ferner bevorzugt 1H-5-Tetrazolyl,
COOH, COOCH₃, COOC₂H₅ oder NHSO₂CF₃.
Die Reste R³ und R⁴ bedeuten jeweils vorzugsweise H oder
Methyl. Weiterhin bedeuten R³ und R⁵ bevorzugt zusammen eine
Bindung.
Von den Resten R⁵ und R⁶ ist der eine vorzugsweise H; der
andere bedeutet bevorzugt ebenfalls H oder A (insbesondere
CH₃), COOH, COOA (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl),
Cyanalkyl (insbesondere Cyanmethyl, 2-Cyanethyl,
3-Cyanpropyl), Carboxyalkyl (insbesondere Carboxymethyl,
2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl), ADDC-alkyl (insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyl-
ethyl, 2-Ethoxycarbonyl-ethyl), Carbamoylalkyl
(insbesondere Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyl-ethyl), N-Alkylcarbamoylalkyl,
[insbesondere N-Methyl-carbamoyl-methyl,
N-Ethyl-carbamoyl-methyl, 2-(N-Methyl-carbamoyl)-ethyl,
2-(N-Ethyl-carbamoyl)-ethyl], N,N-Dialkyl-carbamoylalkyl
[insbesondere N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl, N,N-Diethylcarbamoyl-
methyl, 2-(N,N-Dimethyl-carbamoyl)-ethyl,
2-(N,N-Diethyl-carbamoyl)-ethyl], Cyanalkenyl (insbesondere
3-Cyan-2-propen-1-yl), Carboxyalkenyl (insbesondere
3-Carboxy-2-propen-1-yl), Alkoxycarbonyl-alkenyl (insbesondere
3-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl, 3-Ethoxycarbonyl-2-
propen-1-yl), 1H-5-Tetrazolyl-alkyl [insbesondere 1H-5-Tetrazolyl
methyl, 2-(1H-5-Tetrazolyl)-ethyl, 3-(1H-5-Tetrazolyl)-
propyl], 2-Oxo-oxazolidinyl-alkyl [insbesondere 2-Oxo-oxazolidinyl-
methyl, 2-(2-Oxo-oxazolidinyl)-ethyl], Ar-alkyl
[insbesondere Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl, 1-, 2- oder
3-Phenylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Phenylbutyl, o-, m- oder
p-Fluorbenzyl, (bevorzugt) o-, m- oder p-Chlorbenzyl, o-, m-
oder p-Brombenzyl, o-, m- oder p-Methylbenzyl, o- m- oder
p-Trifluormethylbenzyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylbenzyl,
o-, m- oder p-Ethoxycarbonylbenzyl, (bevorzugt) o-, m- oder
p-Cyanbenzyl, o-, m- oder p-Carboxybenzyl, o-, m- oder
p-Nitrobenzyl, (bevorzugt) o-, m- oder p-Aminobenzyl, o-, m-
oder p-Dimethylaminobenzyl, (bevorzugt) o-, m- oder
p-(1H-5-Tetrazolyl)-benzyl], Alkoxy-alkyl (insbesondere
Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methyloxy-ethyl, 2-Ethoxyethyl),
Ar-oxy-alkyl (insbesondere Phenoxy-methyl, 2-Phenoxyethyl),
Ar-alkyl-oxy-alkyl (insbesondere Benzyloxy-methyl,
2-Benzyloxy-ethyl), Formyl-alkyl (insbesondere Formyl-methyl,
2-Formyl-ethyl), Oxo-alkyl (insbesondere 2-Oxo-propyl,
2- oder 3-Oxobutyl, 3,3-Dimethyl-2-oxo-butyl), Carboxy-oxoalkyl
(insbesondere 2-Carboxy-2-oxo-ethyl), Alkoxycarbonyloxo-
alkyl (insbesondere 2-Methoxycarbonyl-2-oxo-ethyl,
2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl), Oximino-alkyl (insbesondere
2-Oximino-propyl, 2- oder 3-Oximino-butyl, 3,3-Dimethyl-2-
oximino-butyl), O-Alkyl-oximino-alkyl [insbesondere
2-(O-Methyl-oximino)-propyl, 2-(O-Ethyl-oximino)-propyl, 2-
oder 3-(O-Methyl-oximino)-butyl, 3,3-Dimethyl-2-(O-methyl-
oximino)-butyl], Hydroxy-alkyl (insbesondere Hydroxy-methyl,
2-Hydroxy-ethyl), Amino-alkyl (insbesondere Aminomethyl,
2-Amino-ethyl), Alkylamino-alkyl (insbesondere Methylaminomethyl,
Ethylamino-methyl, 2-Methylamino-ethyl, 2-Ethylaminoethyl),
Dialkylamino-alkyl (insbesondere Dimethylaminomethyl,
Diethylamino-methyl, 2-Dimethylamino-ethyl,
2-Diethylamino-ethyl), Alkanoylamino-alkyl (insbesondere
Acetamido-methyl, Propionamido-methyl, 2-Acetamido-ethyl),
Aroylamino-alkyl (insbesondere Benzamido-methyl, 2-Benzamidoethyl),
Alkoxycarbonylamino-alkyl (insbesondere Methoxycarbonylamino-
methyl, Ethoxycarbonylamino-methyl, 2-Methoxycarbonylamino-
ethyl, 2-Ethoxycarbonylamino-ethyl), Ureidoalkyl
(insbesondere Ureido-methyl, 2-Ureido-ethyl), N-Alkylureido-
alkyl (insbesondere N-Methylureido-methyl, N-Ethylureido-
methyl, 2-N-Methylureido-ethyl, 2-N-Ethylureido-
ethyl), N,N-Dialkylureido-alkyl (insbesondere N,N-Dimethylureido-
methyl, N,N-Diethylureido-ethyl, 2-N,N-Dimethylureidoethyl,
2-N,N-Diethylureido-ethyl), N-Ar-ureido-alkyl (insbesondere
N-Phenylureido-methyl, 2-N-Phenylureido-ethyl),
N-Alkyl-N-Ar-ureido-alkyl (insbesondere N-Methyl-N-phenylureido-
methyl, N-Ethyl-N-phenylureido-methyl).
Der Rest R⁷ ist vorzugsweise Trifluormethyl, ferner bevorzugt
A wie Methyl oder Ethyl sowie Fluormethyl, Difluormethyl,
Pentafluorethyl oder Heptafluorpropyl.
Der Rest R⁸ ist vorzugsweise H, ferner bevorzugt Methyl oder
Ethyl.
Der Rest R⁹ ist vorzugsweise H, A (insbesondere Methyl oder
Ethyl) oder A-CO (insbesondere Acetamido).
Der Rest X fehlt vorzugsweise.
Der "alkyl"-Teil der genannten Gruppen ist vorzugsweise -CH₂-
oder -CH₂CH₂-, ferner bevorzugt -CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-,
-(CH₂)₅- oder -(CH₂)₆-, der "alkenyl"-Teil vorzugsweise
-CH₂-CH=CH.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale
Zentren besitzen und daher in verschiedenen - optisch-aktiven
oder optisch-inaktiven - Formen vorkommen. Die Formel I
umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von
Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ic, Id,
Ie, Iac, Iad, Iae, Ibc, Ibd, Ibe, Icd, Ice, Ide, Iacd, Ibcd,
Iace, Ibce, Iade, Ibde, Icde, Iacde und Ibcde ausgedrückt
werden, die den Formeln I sowie Ia und Ib entsprechen und
worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei den Formeln
I sowie Ia und Ib angegebenen Bedeutungen haben:
Verbindungen der Formel Ic sowie Iac und Ibc: Diese entsprechen
den Formeln I sowie Ia und Ib, zusätzlich bedeutet in
ihnen jedoch R¹ H, Methyl oder Ethyl.
Verbindungen der Formeln Id sowie Iad, Ibd, Icd, Iacd und Ibcd: diese entsprechen den Formeln I sowie Ia, Ib, Ic, Iac und Ibc, zusätzlich bedeutet in ihnen jedoch R² CN oder (bevorzugt) 1H-5-Tetrazolyl.
Verbindungen der Formeln Ie sowie Iae, Ibe, Ice, Ide, Iace, Ibce, Iade, Ibde, Icde, Iacde, Ibcde: diese entsprechen den Formeln I, Ia, Ib, Ic, Id, Iac, Ibc, Iad, Ibd, Icd, Iacd und Ibcd, zusätzlich bedeutet jedoch in ihnen R³ H oder CH₃ und R⁴ H.
Verbindungen der Formeln Id sowie Iad, Ibd, Icd, Iacd und Ibcd: diese entsprechen den Formeln I sowie Ia, Ib, Ic, Iac und Ibc, zusätzlich bedeutet in ihnen jedoch R² CN oder (bevorzugt) 1H-5-Tetrazolyl.
Verbindungen der Formeln Ie sowie Iae, Ibe, Ice, Ide, Iace, Ibce, Iade, Ibde, Icde, Iacde, Ibcde: diese entsprechen den Formeln I, Ia, Ib, Ic, Id, Iac, Ibc, Iad, Ibd, Icd, Iacd und Ibcd, zusätzlich bedeutet jedoch in ihnen R³ H oder CH₃ und R⁴ H.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu
ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten
Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in
der EP-A2 04 30 709 und in der US-PS 48 80 804) beschrieben
sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die
genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ
gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der
Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen
der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet E vorzugsweise Cl,
Br, I oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt
Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen
(bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmäßig, indem man
zunächst III durch Behandeln mit einer Base in ein Salz
umwandelt, z. B. mit einem Alkalimetallalkoholat wie CH₃ONa
oder K-tert.-Butylat in einem Alkohol wie CH₃OH oder in einem
Amid wie Dimethylformamid (DMF) oder mit einem Alkalimetallhydrid
wie NaH oder einem Alkalimetallalkoholat in DMF, und
dieses kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Amid
wie DMF oder Dimethylacetamid oder einem Sulfoxid wie
Dimethylsulfoxid (DMSO), mit II umsetzt, zweckmäßig bei
Temperaturen zwischen -20 und 100°, vorzugsweise zwischen
10 und 30°. Als Basen eignen sich auch Alkalimetallcarbonate
wie Na₂CO₃ oder K₂CO₃ oder Alkalimetall-hydrogencarbonate wie
NaHCO₃ oder KHCO₃.
Die Ausgangsstoffe, insbesondere diejenigen der Formel III,
sind teilweise bekannt. Falls sie nicht bekannt sind, können
sie nach bekannten Methoden in Analogie zu bekannten Stoffen
hergestellt werden.
Säureamide der Formel I (X=-NH-CO- oder -CO-NH-) sind
ferner erhältlich durch Umsetzung von Verbindungen der
Formel IV (oder ihrer reaktionsfähigen Derivate) mit Verbindungen
der Formel V (oder ihrer reaktionsfähigen Derivate).
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der Formeln IV
und V (X¹ bzw. X²=COOH) eignen sich vorteilhaft die entsprechenden
Chloride, Bromide oder Anhydride. Die Umsetzung
erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
z. B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan,
Chloroform, Trichlorethan oder 1,2-Dichlorethan oder
eines Ethers wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, bei
Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 20 und
80°. Setzt man Säurehalogenide um, so empfiehlt sich der
Zusatz einer Base, z. B. eines tertiären Amins wie Triethylamin,
Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Man kann ferner eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer
funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden
(z. B. hydrolysierenden) oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzen.
So ist es möglich, nach einer der angegebenen Methoden eine
Verbindung herzustellen, die der Formel I entspricht, aber an
Stelle einer 5-Tetrazolylgruppe eine in 1-Stellung funktionell
abgewandelte (durch eine Schutzgruppe geschützte)
5-Tetrazolylgruppe enthält. Als Schutzgruppen eignen sich
beispielsweise: Triphenylmethyl, abspaltbar mit HCl oder
Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
z. B. Methanol oder Ether/Dichlormethan/
Methanol; 2-Cyanethyl, abspaltbar mit NaOH in Wasser/THF;
p-Nitrobenzyl, abspaltbar mit H₂/Raney-Nickel in Ethanol
(vgl. EP-A2 02 91 969).
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine
andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen
oder mehrere der Reste R und/oder R² in andere Reste R
und/oder R² umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise
durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem
inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen
reduziert und/oder freie Amino- und/oder Hydroxygruppen
funktionell abwandelt und/oder funktionell abgewandelte
Amino- und/oder Hydroxygruppen durch Solvolyse oder Hydrogenolyse
freisetzt und/oder Halogenatome (z. B. durch Reaktion
mit Kupfer(I)cyanid) durch CN-Gruppen ersetzt und/oder
Nitrilgruppen zu COOH-Gruppen hydrolysiert oder mit Derivaten
der Stickstoffwasserstoffsäure, z. B. Natriumazid in N-Methylpyrrolidon
oder Trimethylzinnazid in Toluol, zu Tetrazolylgruppen
umsetzt.
So kann man beispielsweise freie Aminogruppen in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder
freie Hydroxy- und/oder NH-Gruppen mit einem unsubstituierten
oder substituierten Alkyl- oder Ar-alkylhalogenid oder mit
Aldehyden wie Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels
wie NaBH₄ oder Ameisensäure alkylieren, zweckmäßig in
einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder
in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin
bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine
funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch
Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit
gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel
I, die eine NHCOR⁷- oder eine COOA-Gruppe enthält, in die
entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die
stattdessen eine NH₂- oder eine COOH-Gruppe enthält. Estergruppen
können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF
oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°
verseift werden.
Umsetzung von Nitrilen der Formel I (R²= CN oder R⁵ oder R⁶=
Cyanalkyl) mit Derivaten der Stickstoffwasserstoffsäure führt
zu Tetrazolen der Formel I (R²=1H-5-Tetrazolyl und/oder
R⁵ oder R⁶=1H-5-Tetrazolyl-alkyl). Bevorzugt verwendet man
Trialkylzinnazide wie Trimethylzinnazid in einem inerten
Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie
Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°, vorzugsweise
zwischen 80 und 140°, oder Natriumazid in N-Methylpyrrolidon
bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 200°.
Weiterhin kann man ein Keton der Formel I (R⁵ und/oder R⁶=
z. B. Oxoalkyl) durch Reaktion mit Hydroxylamin oder O-Alkylhydroxylamin
in das entsprechende Oxim oder O-Alkyl-oxim
umwandeln, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel bei
10-30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung
kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet
werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure,
ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren,
z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren,
Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht
unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung
und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet
werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I, die COOH- oder
Tetrazolylgruppen enthalten, mit Basen (z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-,
insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die
entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Kaliumsalze
der Tetrazolylderivate sind besonders bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens
einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht,
zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in
eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen
Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich
für die enterale (z. B. orale odoer rektale) oder parenterale
Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalations-
Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht
reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere
Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie
Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur
oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees,
Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind
speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten
Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen
Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vor
zugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-
Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff
entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder
Treibgasgemisch (z. B. Kohlenwasserstoffen wie Propan oder
Butan oder Fluorkohlenwasserstoffen wie Heptafluorpropan)
enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in
mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche
physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können,
z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher
Inhalatoren verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen können
auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur
Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die
angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe
enthalten. sie können, falls erwünscht, auch einen oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere
Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in
Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen
Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der
US-PS 48 80 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht,
vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g,
insbesondere zwischen 50 und 50 mg pro Dosierungseinheit.
Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1
und 100 mg/kg, insbesondere 1 und 50 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt
jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise
von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung,
vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand,
Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und
-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination
und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher
die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt,
falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf
pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat
oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie
an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Rf=Rf an Kieselgel (dünnschichtchromatographisch; Laufmittel: Ethylacetat/Hexan 9 : 1)
Rf=Rf an Kieselgel (dünnschichtchromatographisch; Laufmittel: Ethylacetat/Hexan 9 : 1)
a) Eine Lösung von 20,3 g 7-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-
dimethyl-2-oxo-chinolin [F. 120°; erhältlich durch
Reaktion von m-Ethylanilin mit 3,3-Dimethylacryloylchlorid
in Toluol/Dichlormethan zu N-(3,3-Dimethylacryloyl)-
m-ethylanilin (F. 90°) und Cyclisierung mit
AlCl₃ bei 60-100°] in 700 ml DMF wird bei 20° mit 12,5 g
K-tert.-Butoxid versetzt. Man rührt 45 Minuten, tropft
dann eine Lösung von 30,5 g 4-Brommethyl-2′-cyan-biphenyl
in 300 ml DMF hinzu, rührt über Nacht, dampft ein,
arbeitet wie üblich auf und erhält 1-(2′-Cyan-biphenylyl-
4-methyl)-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolin,
F. 171-172°.
Analog erhält man die nachstehenden 1-(2′-Cyan-biphenyl
yl-4-methyl)-2-oxo-chinoline:
aus 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolin (F. 198°):
1,2-Dihydro-, F. 175°;
aus 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolin (F. 168°):
1,2,3,4-Tetrahydro-, F. 97°;
aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-chinolin (F. 114-115°):
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-, F. 139°;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin [F. 180°; erhältlich durch Reaktion von 3-Ethylanilin mit 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on bei 120° zu 3-Ethyl-N-(3-oxobutyryl)-anilin (Rf 0,52) und Cyclisierung mit H₂SO₄ bei 20°]:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-2-oxochinolin [F. 284°; erhältlich durch Reaktion von 3-Ethyl-N-(3-oxobutyryl)-anilin mit p-Nitrobenzylchlorid zu 3-Ethyl-N-(2-p-nitrobenzyl-3-oxo-butyryl)- anilin und Cyclisierung]:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-, F. 171°;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-;
aus 3,7-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin:
3,7-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl;
aus 3,8-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin:
3,8-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxy-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxy-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxy-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxy-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-;
aus 3-Cyanmethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Cyanmethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Cyanmethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Cyanmethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl- 2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4- methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl- 2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4- methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-;
aus 3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(1H-5-tetrazolylmethyl)- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl- methyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(1H-5-tetrazolylmethyl)- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl- methyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-;
aus 3-o-Carboxybenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-o-Carboxybenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-o-Carboxybenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-o-Carboxybenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl- 2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl- 2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-;
aus 3-Benzyloxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Benzyloxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Benzyloxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Benzyloxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-,
aus 8-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-,
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-;
aus 3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-;
aus 3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)- 2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)- 2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-.
1,2-Dihydro-, F. 175°;
aus 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolin (F. 168°):
1,2,3,4-Tetrahydro-, F. 97°;
aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-chinolin (F. 114-115°):
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-, F. 139°;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin [F. 180°; erhältlich durch Reaktion von 3-Ethylanilin mit 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on bei 120° zu 3-Ethyl-N-(3-oxobutyryl)-anilin (Rf 0,52) und Cyclisierung mit H₂SO₄ bei 20°]:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-2-oxochinolin [F. 284°; erhältlich durch Reaktion von 3-Ethyl-N-(3-oxobutyryl)-anilin mit p-Nitrobenzylchlorid zu 3-Ethyl-N-(2-p-nitrobenzyl-3-oxo-butyryl)- anilin und Cyclisierung]:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-, F. 171°;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-;
aus 3,7-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin:
3,7-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl;
aus 3,8-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin:
3,8-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxy-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxy-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxy-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxy-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-;
aus 3-Cyanmethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Cyanmethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Cyanmethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Cyanmethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Carboxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Carboxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl- 2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4- methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl- 2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4- methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl- methyl-;
aus 3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen- 1-yl)-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(1H-5-tetrazolylmethyl)- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl- methyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(1H-5-tetrazolylmethyl)- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl- methyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-;
aus 3-o-Carboxybenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-o-Carboxybenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-o-Carboxybenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-o-Carboxybenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4- methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl- 2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl- 2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-;
aus 3-Benzyloxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Benzyloxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 3-Benzyloxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
3-Benzyloxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-;
aus 7-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-,
aus 8-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-,
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxo-propyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-;
aus 3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-;
aus 3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-;
aus 3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxo-chinolin:
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro- 4-methyl-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)- 2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)- 2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximino-propyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2- oximino-butyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-oximino- propyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-2-oxo-chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O- methyl-oximino-butyl)-;
aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-;
aus 8-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-2-oxo- chinolin:
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-.
b) ein Gemisch von 3,94 g der nach (a) erhaltenen Verbindung,
20,6 g Trimethylzinnazid und 200 ml Toluol wird
24 Std. gekocht und dann eingedampft. Man nimmt den
Rückstand in 100 ml methanolischer HCl auf, rührt 2 Stunden
bei 20°, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und
erhält 7-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-
1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-chinolin,
Trihydrat, F. 200°.
Analog erhält man die nachstehenden 2-Oxo-1-[2′-(1H-5-
tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-chinoline:
1,2-Dihydro-, F. 265°C
1,2,3,4-Tetrahydro-, F. 236°C
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-, F. 176°
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-, F. 260°
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-
3,7-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3,8-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Carboxy-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Carboxy-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-
3-Cyanmethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl- [daneben die entsprechende 3-(1H-5-Tetrazolyl-methyl)-verbindung]
3-Cyanmethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl- [daneben die entsprechende 3-(1H-5-Tetrazolyl-methyl)-verbindung]
3-Carboxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Carboxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl-
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen-yl)- 4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen-yl)- 4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl-methyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl-methyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinyl- methyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinyl- methyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-
3-o-Carboxybenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-o-Carboxybenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-
3-Benzyloxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Benzyloxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
8-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-propyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-propyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximinopropyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximinopropyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oximinobutyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oximinobutyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-2-oximinopropyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-2-oximinopropyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O-methyl- oximino-butyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O-methyl- oximino-butyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-
1,2-Dihydro-, F. 265°C
1,2,3,4-Tetrahydro-, F. 236°C
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-, F. 176°
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-, F. 260°
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-p-nitrobenzyl-
3,7-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3,8-Diethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Carboxy-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Carboxy-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-methyl-
3-Cyanmethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl- [daneben die entsprechende 3-(1H-5-Tetrazolyl-methyl)-verbindung]
3-Cyanmethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl- [daneben die entsprechende 3-(1H-5-Tetrazolyl-methyl)-verbindung]
3-Carboxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Carboxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-N,N-dimethylcarbamoyl-
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-(3-Carboxy-2-propen-1-yl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen-yl)- 4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-(3-methoxycarbonyl-2-propen-yl)- 4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl-methyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(1H-5-tetrazolyl-methyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinyl- methyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-5-oxazolidinyl- methyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitrobenzyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-m-nitrobenzyl-
3-o-Carboxybenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-o-Carboxybenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-o-methoxycarbonylbenzyl-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-dimethylaminobenzyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-methoxymethyl-4-methyl-
3-Benzyloxymethyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-Benzyloxymethyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
8-Ethyl-3-formylmethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-propyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oxo-propyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oxo- butyl)-
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-(2-Carboxy-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-
3-(2-Ethoxycarbonyl-2-oxo-ethyl)-8-ethyl-1,2-dihydro-4- methyl-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximinopropyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-oximinopropyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oximinobutyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-oximinobutyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-2-oximinopropyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-2-oximinopropyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O-methyl- oximino-butyl)-
8-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(3,3-dimethyl-2-O-methyl- oximino-butyl)-
7-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-
8-Ethyl-1,2-dihydro-3-hydroxymethyl-4-methyl-
(a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-
methyl-2-oxo-chinolin und 4-Brommethyl-2′-(2-triphenyl-
methyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenyl das 7-Ethyl-1,2-dihydro-
4-methyl-2-oxo-1-[2′-(2-triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl]-chinolin, F. 165°.
(b) Das nach (a) erhaltene Produkt (1 g) wird mit 10 ml
Ameisensäure und 90 ml Methanol 2 Std. bei 50°C gerührt.
Man dampft die erhaltene Lösung ein, arbeitet wie üblich
auf und erhält 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-
[2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-chinolin,
F. 261°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,87 g 7-Ethyl-1,2-dihydro-
4-methyl-2-oxo-chinolin und 2,98 g 3-(p-Brommethyl-phenyl)-2-
phenyl-acrylnitril [F. 178°; erhältlich durch Kondensation von
p-Tolylaldehyd mit Phenylacetonitril zu 2-Phenyl-3-p-tolylacrylnitril
(F. 61°) und Bromierung mit N-Bromsuccinimid in
Dichlormethan] das 1-[p-(2-Cyan-2-phenyl-vinyl)-benzyl]-7-
ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin, F. 227°.
Ein Gemisch von 2,52 g 1-p-Aminobenzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-
oxo-chinolin (erhältlich durch Reaktion von 1,2,3,4-Tetrahydro-
2-oxo-chinolin mit p-Nitrobenzylbromid zu
1,2,3,4-Tetrahydro-1-p-nitrobenzyl-2-oxo-chinolin und
anschließende Hydrierung), 1,48 g Phthalsäureanhydrid und
50 ml Chloroform wird 16 Stunden bei 20°C gerührt. Das ausgefallene
1-[4-(2-Carboxybenzamido)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-
2-oxo-chinolin wird abfiltriert.
Ein Gemisch von 2,52 g 1-p-Aminobenzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-
oxo-chinolin, 3 ml Triethylamin, 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin
und 120 ml Dichlormethan wird auf 5° gekühlt und tropfenweise
mit einer Lösung von 2,88 g o-Trifluormethansulfonamidobenzoylchlorid
in 20 ml Dichlormethan versetzt. Man rührt
noch 16 Stunden bei 20°, dampft ein, arbeitet wie üblich auf
und erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1-[4-(2-trifluormethansulfonamidobenzamido)--
benzyl]-chinolin.
Ein Gemisch von 2,81 g 1-p-Carboxybenzyl-1,2,3,4-tetrahydro-
2-oxo-chinolin, 10 g Thionylchlorid und 35 ml Chloroform wird
6 Stunden gekocht und eingedampft. Das erhaltene rohe
Säurechlorid wird durch mehrfaches Lösen in Toluol und Eindampfen
von Thionylchlorid-Resten befreit und in 80 ml THF
gelöst. Man tropft diese Lösung zu einer Lösung von 1,7 g
Anthranilsäure und 0,8 g NaOH in 100 ml Wasser, rührt
24 Stunden und säuert mit Salzsäure bis pH 5 an. Nach
üblicher Aufarbeitung erhält man 1-[p-(2-Carboxyanilinocarbonyl)-
benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinolin.
Ein Gemisch von 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1-[4-(α-methoxy-
carbonyl-benzyloxy)-benzyl]-2-oxo-chinolin (erhältlich durch
Reaktion von 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolin mit p-Benzyloxy-
benzylbromid zum 1-p-Benzyloxybenzylderivat, Hydrogenolyse
zu 1-p-Hydroxybenzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinolin
und Veretherung mit α-Brom-phenylessigsäure-methylester),
12 ml wässeriger 2 n NaOH-Lösung und 48 ml Ethanol wird
2 Stunden gekocht und dann eingedampft. Man erhält wie üblich
auf (wässerige Salzsäure bis pH 3/Dichlormethan) und erhält
1-[4-(α-Carboxy-benzyloxy)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-
chinolin.
Eine Lösung von 1 g 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-o-nitro-
benzyl-2-oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-
chinolin in 25 ml Ethanol wird an 0,3 g 5%ig. Pd-Kohle bei 20°
und Normaldruck bis zur Aufnahme der berechneten H₂-Menge
hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und
reinigt das erhaltene 3-o-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-
methyl-2-oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-
chinolin chromatographisch.
Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen
die nachstehenden 1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-
methyl)-2-oxo-chinoline:
3-o-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-o-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-o-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
sowie die nachstehenden 2-Oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl]-chinoline:
3-o-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-m-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
3-p-Aminobenzyl-8-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-
Ein Gemisch von 483 mg 3-o-Aminobenzyl-1-(2′-cyan-biphenylyl-
4-methyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin, 200 mg
NaBH₄ und 10 ml THF wird unter Rühren bei 10-30° tropfenweise
mit einer Lösung von 0,3 ml 36%iger wässeriger HCHO-Lösung,
150 mg H₂SO₄, 0,5 ml Wasser und 5 ml THF versetzt. Man rührt
16 Std. bei 20°, macht mit KOH alkalisch, arbeitet wie üblich
auf und erhält (1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-3-o-dimethyl-
aminobenzyl-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolin.
Ein Gemisch von 434 mg 1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-7-
ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-3-(2-oxopropyl)-chinolin,
167 mg O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid, 0,16 ml Pyridin
und 25 ml Ethanol wird 48 Std. bei 20° gerührt. Man dampft
ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-(2′-Cyan-biphenyl
yl-4-methyl)-7-ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-3-(2-O-methyl-
oximino-propyl)-2-oxo-chinolin.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische
Zubereitungen, die Wirkstoffe der Formel I oder ihre Salze
enthalten.
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung
gepreßt, die bei Bedarf mit einer üblichen Drageedecke auf
Sucrosegrundlage überzogen werden:
Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
Mikrokristalline Cellulose | 278,8 mg |
Lactose | 110 mg |
Maisstärke | 11 mg |
Magnesiumstearat | 5 mg |
Feinteiliges Siliciumdioxid | 0,2 mg |
Übliche zweiteilige Hartgelatine-Kapseln werden jeweils
gefüllt mit
Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
Lactose | 150 mg |
Cellulose | 50 mg |
Magnesiumstearat | 6 mg |
Übliche Weichgelatine-Kapseln werden mit einem Gemisch aus
jeweils 50 mg Wirkstoff und 250 mg Olivenöl gefüllt.
Eine Lösung von 200 g Wirkstoff in 2 kg 1,2-Propandiol wird
mit Wasser auf 10 l aufgefüllt und in Ampullen gefüllt, so
daß jede Ampulle 20 mg Wirkstoff enthält.
Eine wässerige Suspension wird in üblicher Weise hergestellt.
Die Einheitsdosis (5 ml) enthält 100 mg Wirkstoff, 100 mg
Na-Carboxymethylcellulose, 5 ml Na-Benzoat und 100 mg Sorbit.
Claims (9)
1. 2-Oxochinolinderivate der Formel I
worin
R¹ H, A, OA oder SA,
R² H, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ und R⁴ jeweils H oder A,
R⁵ und R⁶ jeweils H, A, COOH, COOA, Cyan-alkyl, HOOC- alkyl, AOOC-alkyl, H₂NCO-alkyl, ANHCO-alkyl, A₂NCO-alkyl, Cyan-alkenyl, HOOC-alkenyl, AOOC-alkenyl,
1H-5-Tetrazolyl-alkyl, 2-Oxo-oxazolidinyl- alkyl, Ar-alkyl, AO-alkyl, ArO-alkyl, Ar-alkyl- O-alkyl, Formyl-alkyl, Oxo-alkyl, HOOC- oxo-alkyl, AOOC-oxo-alkyl, Oximino-alkyl, O-Alkyl-oximino-alkyl, HO-alkyl oder R⁸R⁹N- alkyl,
R³ und R⁵ zusammen auch eine Bindung,
R⁷ Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein können,
R⁸ H oder A,
R⁹ H, A, A-CO, Ar-CO, COOA, CONH₂,, CONHA, CONHAr, CON(A)₂ oder CONAAr,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R⁷, OR⁷, Hal, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂ NHA, N(A)₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte Phenylgruppe und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten und
worin der "alkyl"-Teil oder "alkenyl"-Teil der genannten Gruppen jeweils bis zu 6 C-Atome enthält,sowie ihre Salze.
R² H, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ und R⁴ jeweils H oder A,
R⁵ und R⁶ jeweils H, A, COOH, COOA, Cyan-alkyl, HOOC- alkyl, AOOC-alkyl, H₂NCO-alkyl, ANHCO-alkyl, A₂NCO-alkyl, Cyan-alkenyl, HOOC-alkenyl, AOOC-alkenyl,
1H-5-Tetrazolyl-alkyl, 2-Oxo-oxazolidinyl- alkyl, Ar-alkyl, AO-alkyl, ArO-alkyl, Ar-alkyl- O-alkyl, Formyl-alkyl, Oxo-alkyl, HOOC- oxo-alkyl, AOOC-oxo-alkyl, Oximino-alkyl, O-Alkyl-oximino-alkyl, HO-alkyl oder R⁸R⁹N- alkyl,
R³ und R⁵ zusammen auch eine Bindung,
R⁷ Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein können,
R⁸ H oder A,
R⁹ H, A, A-CO, Ar-CO, COOA, CONH₂,, CONHA, CONHAr, CON(A)₂ oder CONAAr,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R⁷, OR⁷, Hal, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂ NHA, N(A)₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte Phenylgruppe und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten und
worin der "alkyl"-Teil oder "alkenyl"-Teil der genannten Gruppen jeweils bis zu 6 C-Atome enthält,sowie ihre Salze.
2. a) 1,2-Dihydro-2-oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl]-chinolin;
- b) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)- biphenylyl-4-methyl]-chinolin;
- c) 7-Ethyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)- biphenylyl-4-methyl]-chinolin;
- d) 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-1-[2′-(1H-5- tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-chinolin;
- e) 7-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2- oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]- chinolin.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-chinolinderivaten der
Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel II
worinE Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig
funktionell abgewandelte OH-
Gruppe bedeutet und
R² und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,mit einer Verbindung der Formel IIIH-R IIIworinR die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,umsetzt oder - (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worinX -NH-CO- oder -CO-NH- bedeutet,eine Verbindung der Formel IV
worinX¹ NH₂ oder COOH bedeutet und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hatoder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel V worinX² COOH (falls X¹ NH₂ ist) oder NH₂ (falls X¹ COOH ist) bedeutet und
R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt oder - (c) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen
oder mehrere Rest(e) R und/oder R² in einen oder mehrere
andere Reste R und/oder R² umwandelt und/oder eine Base
oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit
mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze zur Bekämpfung
von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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