KR20180035910A - 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체 - Google Patents

인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체 Download PDF

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비. 나라심훌루 나이두
제프리 리 로마인
프라사나 시바프라카삼
데니스 알. 세인트 로랑
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Abstract

약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물을 제조하기 위한 방법 및 HIV 인테그라제를 억제하고, HIV 또는 AIDS로 감염된 피검체들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도가 개시된다. 화학식 I의 화합물에서, R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며; R2는 1개의 R7 치환체로, 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나; R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며; R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나; R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나; R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며; R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며; R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며; R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며; R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며; R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며; R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나; 함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며; Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.

Description

인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체
관련 발명에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 8월 7일에 출원된 미국가출원 일련번호 제62/202,521호의 이점을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV; humanimmunodeficiency virus) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 HIV의 신규 억제제, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 HIV 감염의 치료에서 이들 화합물을 이용하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 기재되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회 감염에 대항할 수 없음을 특징으로 하는 치명적 질병인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이 되는 병인학적 제제로서 확인되었다. 최근의 통계는 전세계적으로 추정되는 3,530만 명의 사람들이 바이러스에 감염된 것을 나타낸다(UNAIDS: Global HIV/AIDS Epidemic, 2013에 보고됨). 이미 많은 수의 감염된 개인에 더하여, 바이러스는 지속적으로 전염된다. 2013년 그 해에만 340만 건에 가까운 새로운 감염이 2013년 시점에서 추정되었다. 같은 해에, HIV 및 AIDS와 관련된 약 160만 명이 사망하였다.
HIV-감염된 개인에 대한 현재의 요법은 승인된 항-레트로바이러스 제제의 조합으로 구성된다. 24종 이상의 약물이 단일 제제로서 또는 고정 용량 조합 또는 단일 정제 요법으로서 현재 HIV 감염에 대해 승인되었으며, 후자의 약제는 2 내지 4개의 승인된 제제를 함유한다. 이들 제제는 바이러스 복제 주기 동안 바이러스 효소 또는 바이러스 단백질의 기능을 표적으로 하는 다수의 상이한 부류에 속한다. 따라서, 제제는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제(PI), 인테그라제 억제제(INI), 또는 진입 억제제(하나는 숙주 CCR5 단백질을 표적으로 하는 마라비록(maraviroc)인 반면, 나머지인 엔푸버티드(enfuvirtide)는 바이러스 gp160 단백질의 gp41 영역을 표적으로 하는 펩티드임)로 분류된다. 또한, 항바이러스 활성을 갖지 않는 약동학적 향상제, 즉, 상표명 TYBOST™(코비시스타트(cobicistat)) 정제로 Gilead Sciences, Inc.로부터 이용가능한 코비시스타트는 최근에 부스팅(boosting)으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정한 항레트로바이러스 제제(ARV)와 조합하여 사용하도록 승인되었다.
조합 요법이 널리 이용되는 미국에서는, HIV-관련 사망자의 수가 급격히 감소되었다[Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; 추가로, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl . J. Med . 1998, 338, 853-860].
불행히도, 모든 환자가 반응하는 것은 아니며, 많은 수의 환자가 이러한 요법에 실패한다. 실제로, 초기 연구는 환자의 대략 30 내지 50%가 억제 조합에서 적어도 1종의 약물에 궁극적으로 실패함을 시사한다. 대부분의 경우 치료 실패는 바이러스 내성의 출현에 의해 야기된다. 바이러스 내성은 차례로 바이러스 중합효소와 관련된 비교적 높은 바이러스 돌연변이율 및 HIV-감염된 개인이 이의 처방된 의약을 복용하는데 있어서의 준수의 결여와 조합된 감염 과정 동안 HIV-1의 복제율에 의해 야기된다. 명백히, 바람직하게는 현재 승인된 약물에 이미 내성인 바이러스에 대해 활성을 갖는 새로운 항바이러스제가 필요하다. 다른 중요한 요인은 많은 현재 승인된 약물보다 개선된 안전성 및 더욱 편리한 투여 요법을 포함한다.
HIV 복제를 억제하는 화합물이 개시되었다. 예를 들어, 다음의 특허 출원을 참조한다: WO2007131350호, WO2009062285호, WO2009062288호, WO2009062289호, WO2009062308호, WO2010130034호, WO2010130842호, WO2011015641호, WO2011076765호, WO2012033735호, WO2013123148호, WO2013134113호, WO2014164467호, WO2014159959호, 및 WO2015126726호.
당해 분야에 현재 필요한 것은 HIV의 치료에 신규하고 유용한 추가 화합물이다. 추가적으로, 이들 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여 약학적 용도에 대한 이점을 제공할 수 있다. 또한, 이들 화합물을 사용하는 새로운 제형 및 치료 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 약학적 조성물, 및 HIV를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도를 포함한다.
본 발명에 의해, 신규하고 HIV의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이 이제 가능하다. 추가로, 화합물은, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련된 약학적 용도에 이점을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명에 따라 또한 제공된다.
본 발명은 이들 뿐만 아니라 이후에 기재되는 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 설명
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 0 내지 3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 0 내지 3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
"아릴"은 융합되고/되거나 결합되고, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족인 1 내지 3개의 고리로 구성된 카르보사이클릭기를 의미한다. 비-방향족 카르보사이클릭 부분은 존재시 C3 내지 C7 알킬기로 구성될 것이다. 방향족 기의 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸 및 사이클로프로필페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기는 기 내의 임의의 치환 가능한 탄소 원자를 통해 모(parent) 구조에 부착될 수 있다.
"아릴알킬"은 1 내지 2개의 아릴기에 부착되고, 알킬 모이어티를 통해 모 구조에 연결된 C1-C5 알킬기이다. 예로는 n이 1 내지 5인 -(CH2)nPh, -CH(CH3)Ph, -CH(Ph)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴옥시"는 산소에 의해 모 구조에 부착된 아릴 기이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로에서 퍼할로까지 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다.
"헤테로아릴"은 하기에 정의되는 헤테로사이클릭 기의 부분집합이며, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족이며, 방향족 기가 산소, 질소 또는 황의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 구성된다.
"헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭"은 탄소, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 다른 원자로 구성된 1 내지 3개의 고리의 사이클릭 기를 의미한다. 상기 고리는 직접 또는 스피로 부착을 통해 브릿징되고/되거나, 융합되고/되거나, 결합될 수 있으며, 하나 또는 이의 조합이 방향족임을 옵션으로 한다. 예로는 아자인돌, 아자인돌린, 아제티딘, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔릴, 벤조이소티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 카르바졸, 크로만, 디할로벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조[1,4]옥사진, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜 2,2-디옥사이드, 2,3-디아히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체, 푸라닐페닐, 이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀리논, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 모르폴린, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥사디아졸-페닐, 옥사졸, 페닐아즈티딘, 페닐인다졸, 페닐피페리딘, 페닐피페리진, 페닐옥사졸, 페닐피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 피리디닐페닐, 피리디닐피롤리딘, 피리미딘, 피리미디닐페닐, 피라졸-페닐, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 피롤, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 테트라하이드로퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘, 1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티오펜, 티오페닐페닐, 트리아졸, 또는 트리아졸론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 상세하게 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릭 기는 기 내의 임의의 적합한 원자를 통해 모 구조에 부착되어 안정적인 화합물을 생성시킬 수 있다.
기재된 헤테로사이클릭 예의 부분집합이 위치이성질체를 포함하는 것이 이해된다. 예를 들어, "아자인돌"은 다음과 같은 위치이성질체 중 임의의 위치이성질체를 나타낸다: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘. 또한, 예를 들어, "5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체"에서와 같은 "위치이성질체 변이체" 표기법은 또한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-c]피리다진, 1H-피롤로[2,3-d]피리다진, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 및 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함할 것이다. 유사하게, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체는 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진을 포함할 것이다. "위치이성질체 변이체" 표기법의 결여는 어떤 식으로든 청구 범위를 기재된 예로만 제한하지 않음이 또한 이해된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 C1-C5 알킬기를 통해 모 구조에 부착된 헤테로사이클릴 모이어티이다. 예로는 n이 1 내지 5이고, RZ가 벤즈이미다졸, 이미다졸, 인다졸, 이소옥사졸, 페닐-피라졸, 피리딘, 퀴놀린, 티아졸, 트리아졸, 트리아졸론, 옥사디아졸로부터 선택되는 -(CH2)n-RZ 또는 -CH(CH3)-(RZ)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
탄화수소 모이어티(예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 부분에 대한 선형 및 분지형 이성질체를 포함한다.
결합 및 위치 결합 관계는 유기 화학 종사자가 이해하는 바와 같이 안정적인 관계이다.
괄호(parenthetic) 및 다중괄호(multiparenthetic) 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환체 R로 추가로 치환된 알킬 치환체를 의미한다.
다중 고리 시스템(예를 들어, 바이사이클릭 고리 시스템) 상의 변수 위치에서 결합하기 위해 화학 도면에 의해 예시되는 치환체는 첨부하기 위해 그려지는 고리에 결합하는 것으로 의도된다. 괄호 및 다중괄호 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환체 R로 추가로 치환된 알킬 치환체를 의미한다.
화학식 I의 화합물과 적어도 하나의 항-HIV 제제의 투여에 대해 언급하는 "조합", "공동투여", "동시" 및 유사한 용어는 성분들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 항레트로바이러스 요법 또는 고강도 항레트로바이러스 요법("HAART")의 조합의 일부인 것을 의미한다.
"치료적으로 효과적인"은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 환자에게 이점을 제공하는데 필요한 제제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료 목적은 바이러스 부하의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV-관련 이환률 및 사망률의 감소이다.
"환자"는 HIV 바이러스에 감염된 사람을 의미한다.
"치료", "요법", "섭생법", "HIV 감염", "ARC," "AIDS" 및 관련 용어는 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본원에서 구체적으로 기재되지 않은 용어는 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되고 받아들여지는 의미를 갖는다.
본 발명은 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 반대이온이 화합물의 생리 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 약리학적 등가물로 그대로 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 이용 가능한 시약을 이용하는 일반 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염은 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 지노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐사이클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 소듐, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체를 제조하고 분리하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 달리 사용되는 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하는 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어, 생물학적 활성을 결정하는데 있어서의 기준 및 시약으로 사용될 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시킬 잠재성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로, 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, R9는 수소 또는 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하고, 여기서, 여기에 결합되어 있는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합되는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합되는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합되어 있는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 화합물에 대해, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 Ar1을 포함하는 변수 치환체의 임의의 예의 범위는 변수 치환체의 임의의 다른 예의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 양태의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 치료량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 조성물은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버(dolutegravir)이다.
본 발명의 일 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버이다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 화학식 I의 화합물 전에, 화학식 I의 화합물과 동시에, 또는 화학식 I의 화합물 이후에 투여된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(2S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(2S)-2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(2S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(2S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-피리딘-3-일)아세트산;
(2S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-4-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(플루오로메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(에톡시메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((4-메톡시페닐)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로-펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일옥시)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)(메틸)아미노) 메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산;
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산; 및
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 통상적으로 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체로 구성되며, 통상적인 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다. 치료적 유효량은 의미 있는 환자 이익을 제공하기 위해 필요한 양이다. 약학적으로 허용되는 담체는 허용 가능한 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지, 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액을 포함하는 모든 일반적인 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 이용 가능한 제형화 기술, 및 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제(예를 들어, 결합제 및 습윤제) 및 비히클(예를 들어, 물 및 알코올)을 이용하여 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
투여량 단위로 일반적으로 제형화되는 고체 조성물 및 용량 당 약 1 내지 1000 밀리그램("mg")의 활성 성분을 제공하는 조성물이 통상적이다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 0.25 내지 1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 일반적으로 투여 단위 범위 내로 존재한다. 일반적으로, 액체 조성물은 밀리리터 당 약 1 내지 100 밀리그램("mg/mL")의 단위 투여 범위 내로 존재할 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 1 내지 100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스 제제와 유사할 것이다. 통상적으로, 일일 용량은 매일 체중 킬로그램 당 약 1 내지 100 밀리그램("mg/kg")일 것이다. 일반적으로, 더 많은 화합물이 경구적으로 필요하고, 비경구적으로 덜 필요하다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 HIV에 대한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명은 또한 화합물이 조합 요법으로 제공되는 방법을 포함한다. 즉, 화합물은 AIDS 및 HIV 감염을 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께, 그러나 별개로 사용될 수 있다. 화합물은 또한 화합물 및 하나 이상의 다른 제제가 물리적으로 고정-용량 조합(FDC)으로 함께 조합되는 조합 요법에서 사용될 수 있다. 이들 제제 중 일부는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 발아 및 성숙 억제제, HIV 캡시드 억제제, 항감염제, 및 면역조절물질, 예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 항체 등을 포함한다. 이들 조합 방법에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 다른 제제와 함께 매일 약 1 내지 100 mg/kg 체중의 일일 용량으로 제공될 것이다. 다른 제제는 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 아바카버(abacavir), 디다노신(didanosine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 스타부딘(stavudine), 테노포버(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 및 지도부딘(zidovudine)을 포함한다.
비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트리비린(etrivirine), 네비라핀(nevirapine), 및 릴피비린(rilpivirine)을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나버(amprenavir), 아타자나버(atazanavir), 다루나버(darunavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 인디나버(indinavir), 로피나버(lopinavir), 넬피나버(nelfinavir), 리토나버(ritonavir), 사퀴나버(saquinavir) 및, 티프라나버(tipranavir)를 포함한다.
HIV 융합 억제제의 예는 엔푸버티드(enfuvirtide) 또는 T-1249이다.
HIV 진입 억제제의 예는 마라비록(maraviroc)이다.
HIV 인테그라제 억제제의 예는 돌루테그라버(dolutegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), 또는 랄테그라버(raltegravir)를 포함한다.
HIV 부착 억제제의 예는 포스템사버(fostemsavir)이다.
HIV 성숙 억제제의 예는 하기 구조를 갖는 BMS-955176이다:
Figure pct00009
따라서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 함께 AIDS의 치료에서 유용한 하나 이상의 제제의 조합이 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절물질, 항감염제, 또는 백신, 예를 들어, 하기의 비제한적인 표 내의 것과 조합하여 노출 전 및/또는 노출 후 어느 기간에든지 효과적으로 투여될 수 있다:
항바이러스제
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
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Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
면역조절물질
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
항감염제
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식의 것들을 포함하고, 특정 구체예 섹션 내에 있는 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 변수 넘버링은 청구항 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 변수 넘버링과 구별되며, 이와 혼동되어선 안 된다. 반응식 내의 변수는 단지 본 발명의 화합물의 일부를 제조하는 방법을 예시하는 것을 의미한다. 본 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 상기 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 하고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등 범위 내에 있는 모든 변화가 포함되는 것으로 의도된다.
반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 일반적으로 당해 분야에서 사용되는 관례를 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학 약어는 다음과 같이 정의된다: "KHMDS"는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이고; "HATU"는 O-(t-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; "MeOH"는 메탄올이고; "Ar"은 아릴이고; "TFA"는 트리플루오로아세트산이고; "DMSO"는 디메틸설폭사이드이고; "h"는 시간이고; "rt"는 실온 또는 체류 시간(문맥이 지정함)이고; "min"은 분이고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고; "THF"는 테트라하이드로푸란이고; "Et2O"는 디에틸 에테르이고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄이고; "ACN"은 아세토니트릴이고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄이고; "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민이다.
본원에서 사용되는 특정한 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "1 x"는 1회이고, "2 x"는 2회이고, "3 x"는 3회이고, "℃"는 섭씨 온도이고; "eq"는 당량 또는 당량들이고; "g"는 그램 또는 그램들이고, "mg"은 밀리그램 또는 밀리그램들이고, "L"은 리터 또는 리터들이고, "mL"는 밀리리터 또는 밀리리터들이고, "μL"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이고, "N"은 노르말(normal)이고, "M"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들이고, "atm"은 대기이고, "psi"는 제곱 인치 당 파운드이고, "conc."는 농축물이고, "sat" 또는 "sat'd"는 포화이고, "MW"는 분자량이고, "mp"는 융점이고, "ee"는 거울상 초과량이고, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량분광법이고, "ESI"는 전기분무 이온화 질량분광법이고, "HR"은 고해상도이고, "HRMS"는 고해상도 질량분광법이고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량분광법이고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이고, "RP HPLC"는 역상 HPLC이고, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피이고, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법이고, "1H"는 양성자이고, "δ"는 델타이고, "s"는 싱글렛(singlet)이고, "d"는 더블렛(doublet)이고, "t"는 트리플렛(triplet)이고, "q"는 쿼텟(quartet)이고, "m"은 멀티플렛(multiplet)이고, "br"은 브로드(broad)이고, "Hz"는 헤르츠이고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
일부 화합물은 반응식 I에 따라 적절하게 치환된 헤테로사이클 I-1로부터 합성될 수 있다. 화합물 I-1 및 화합물 I-6은 상업적으로 이용 가능하거나 당해 분야에 널리 공지된 반응에 의해 합성된다. 화합물 I-1의 브롬을 이용한 처리는 디브로모 중간체 I-2를 제공하였고, 이는 POCl3와의 반응에 의해 클로로피리딘 I-3으로 전환되었다. 촉매 구리(I) 브로마이드 디메틸설파이드 착물의 존재하에서 중간체 I-3과 그리그나드 시약(Grignard reagent)을 반응시킨 후 알킬 2-클로로-2-옥소아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I-3는 케토에스테르 I-5로 편리하게 전환되었다. 유기 염기, 예를 들어, 휘니그 염기(Hunig's base)의 존재하에서 아민 1-5과 중간체 1-6의 커플링은 중간체 I-7을 제공하였다. 카테콜보란을 이용한 케토에스테르 I-7의 I-8과 같은 키랄 루이스산 매개 환원은 키랄 알코올 I-9을 제공하였다. 3차-부틸 아세테이트 및 과염소산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 널리 공지된 조건에 의한 알코올 I-9의 3차 부틸화는 중간체 I-10을 제공하였다. 중간체 I-10은 중간체 I-10과 R6B(OR)2 사이의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당해 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I-11로 편리하게 전환된다. 당해 분야에 널리 공지된 보로네이트 또는 보론산 커플링 시약은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 반응에 의해 제조된다. 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 I-11의 가수분해는 카르복실산 I-12을 생성시켰다.
반응식 I
Figure pct00029
중간체 I-10은 중간체 I-10과 중간체 II-1 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당해 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 II-2로 편리하게 전환된다. II-2에서 보호기의 분열은 페놀 II-3을 제공하였다. 페놀 II-3의 알킬화는 미쯔노부 반응(Mitshunobu reaction)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 II-4를 제공함으로써 달성되었다. 문헌에서 널리 공지된 조건을 사용한 중간체 II-4의 가수분해는 카복실산 II-4를 생성시켰다.
본 발명의 일부 화합물은 반응식 II에 따라 합성될 수 있다.
반응식 II
Figure pct00030
본 발명의 일부 화합물은 반응식 III에 따라 합성될 수 있다.
반응식 III
Figure pct00031
본 발명의 일부 화합물은 반응식 IV에 따라 합성될 수 있다. 반응식 IV에서, 피리딘 IV-1은 상기 반응식에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 이러한 중간체는 다양한 경로에 따라 최종 산물로 이동될 수 있다. 하나의 경로에서, C2 및 C6 알킬 기는 산화되어 중간체 IV-3 및/또는 IV-4를 제공할 수 있고, 이는 여러 경로에 의해 최종 화합물 IV-9 또는 IV-10으로 추가로 변형될 수 있다.
반응식 IV
Figure pct00032
본원에 기재된 화합물은 기재된 적절한 용매 시스템을 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서의 정상상 컬럼 크로마토그래피에 의해 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 정제되었다. 본 실험 섹션에서 언급된 분취용 HPLC 정제는 다음과 같은 이동상을 이용하여 Sunfire Prep C18 ODB 컬럼(5 ㎛; 19 또는 30 × 100 mm) 또는 Waters Xbridge C18 컬럼(5 μM; 19 × 200 또는 30 × 100 mm) 또는 Water Atlantis(5 ㎛; 19 또는 30 × 100 mm) 상에서의 구배 용리로 수행되었다. 이동상 A: 10 mM NH4OAc를 갖는 9:1 H2O/아세토니트릴 및 이동상 B: A: 10 mM NH4OAc를 갖는 9:1 아세토니트릴/H2O; 또는 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 9:1 H2O/아세토니트릴 및 이동상 B: A: 0.1% TFA를 갖는 9:1 아세토니트릴/H2O; 또는 이동상 A: 20 mM NH4OAc를 갖는 물/MeOH(9:1) 및 이동상 B: 20 mM NH4OAc를 갖는 95:5 MeOH/H2O 또는 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 물/MeOH(9:1) 및 이동상 B: 0.1% TFA를 갖는 95:5 MeOH/H2O 또는 이동상 A: 10-mM 암모늄 아세테이트를 갖는 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 10-mM 암모늄 아세테이트를 갖는 95:5 아세토니트릴: 물.
Figure pct00033
3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올: 기계 교반기, 첨가 깔때기 및 응축기가 장착된 3구 R.B-플라스크에 2,6-디메틸피리딘-4-올(100 g, 812 mmol), CH2Cl2(1000 mL) 및 MeOH(120 mL)를 채웠다. 생성된 연한 갈색 또는 황갈색 용액에 3차-BuNH2(176 ml, 1665 mmol)를 첨가하고, 5 내지 10℃(얼음-물)에서 유지되는 배쓰에서 냉각시키고, 70분에 걸쳐 Br2(84 ml, 1624 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 저온 배쓰를 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 연한 오렌지색 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 에테르(250 mL)로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올, 하이드로브로마이드(280.75 g, 776 mmol, 96% 수율)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.
대안적 절차: 브롬(72.8 mL, 1.4 mol)을 디클로로메탄(1 L) 및 메탄올(100 mL) 중 2,6-디메틸피리딘-4-올(87 g, 706 mmol) 및 4-메틸모르폴린(156 mL, 1.4 mol)의 기계적으로 교반된 저온(얼음-물 배쓰) 용액에 60분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링을 기초로 하여 추가 브롬(약 15 mL)을 첨가하였다. 생성물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(176.8 g, 88%)을 생성시켰다.
Figure pct00034
3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸-피리딘: 트리에틸아민(28.8 mL, 206 mmol)을 클로로포름(450 mL) 중 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(58 g, 206 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(57.7 mL, 619 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간, 그 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 분리시키고, 하우스 진공(house vacuum), 그 후 고진공 하에서 즉시 농축시켰다. 외관은 크림색 고체였고, 이를 톨루엔(2x100 mL)과 공비시키고, 10분 동안 얼음(200 g)을 처리하고, NaHCO3(분말), 및 1N NaOH 용액으로 조심스럽게 중화시키고, DCM(2 × 400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 베이지색 고체를 획득하였고, 이를 헥산으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸-피리딘 52.74 g(85.1%)을 생성시켰다. 헥산의 농축으로 3.5 g의 덜 순수한 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.
Figure pct00035
2- 클로로 -2- 옥소아세테이트: 프로판-2-올(38.2 mL, 499 mmol)을 15분에 걸쳐 냉각(0Å)되고, 질소 퍼징된 옥살릴 클로라이드(101 g, 799 mmol)의 용액에 점적 방식으로 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 환류 콘덴서를 장착하고, HCl 가스가 제거될 때까지 약간의 진공을 약 1시간 동안 적용하였다(HCl은 NaHCO3의 포화용액에 의해 트랩핑됨). 환류 콘덴서를 제거하고, 플라스크에 짧은 경로 증류 헤드를 장착하였다. 과량의 시약을 하우스 진공 하에서의 증류에 의해 제거하고(65℃까지 가열된 오일 베쓰), 이후에, 온도를 85 내지 95℃까지 상승시키고, 생성물을 증류하여 제거하고(65℃까지 가열된 오일 베쓰), 이후에, 온도를 85 내지 95℃까지 상승시키고, 생성물을 증류시켜(주석: 약 5 mL의 제1 분획을 폐기함)이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트 52.62 g(70 %)을 제공하였다.
Figure pct00036
2-(5- 브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2- 옥소아세테이트: 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액(84 mL, 168 mmol)을 20분에 걸쳐 THF(240 mL) 중 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘(48 g, 160 mmol) 및 구리(I)브로마이드-디메틸 설파이드 착물(1.65 g, 8.02 mmol)의 냉각된(-70℃), 질소 퍼징된 용액에 적가하고, 이후에, 이를 60분에 걸쳐 -10℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 캐뉼라(cannula)를 통해 -60℃에서 유지된 THF(160 mL) 중 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트(26.6 g, 176 mmol)를 함유한 1 L RB-플라스크로 옮기고, 반응을 -10℃까지 가온시키면서 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 에테르(320 mL) 중 10% NH4Cl 용액(80 mL)의 혼합물로 희석 시에 반응을 켄칭하였다. 유기층을 160 mL의 NaHCO3/10% NH4Cl 포화용액(1:1), 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 미정제 생성물을 330 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM 용액), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 20% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 40.38 g(76%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
Figure pct00037
1-브로모-4-(4-플루오로펜에톡시)벤젠: 4-브로모페놀(81.7 g, 472 mmol)의 교반된 용액에, 얼음물 베쓰에서 냉각된 THF(100 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)에탄올(79 g, 567 mmol) 및 Ph3P(149 g, 567 mmol)를 20분에 걸쳐 DEAD(93 ml, 590 mmol)와 함께 적가하였다. 주석: 반응은 발열성이며, 대규모 반응 개시 전에 효율적인 냉각이 매우 권장된다. 1시간 후에, 차가운 베쓰를 제거하고, 실온에서 밤새(17시간) 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔부를 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 10% 에테르/헥산(2-lit)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 4-lit 헥산 및 2-lit 2% EtOAc/Hex를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 컬럼 3" × 11")에 의해 정제하여 1-브로모-4-(4-플루오로펜에톡시)벤젠(142 g, 469 mmol, 99 % 수율)을 무색 액체(1HNMR에 의해 약 2.5% Ph3P로 오염됨)로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
Figure pct00038
(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산: THF(1000 mL) 중 1-브로모-4-(4-플루오로펜에톡시)벤젠(142 g, 469 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 15분에 걸쳐 2M n-BuLi/사이클로헥산(293 ml, 586 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 트리이소프로필 보레이트(131 ml, 563 mmol)를 5분에 걸쳐 옅은 핑크색 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 3M HCl(375 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 차가온 베쓰를 물 베쓰로 교체하고, 1시간 동안 교반하고, 에테르(500 mL)로 희석시키고, 수성층을 분리하고, 유기층을 물(2 × 200 mL)로 세척하였다. 합한 수성층을 에테르(200 mL)로 세척하고, 합한 에테르층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 200 mL까지 농축하였다. 여기에, 250 mL 헥산을 첨가하고, 약 300 mL까지 농축하고, 실온에서 정치하였다. 침전된 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).
Figure pct00039
2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸-4,8-디온: 무수 톨루엔(500 mL) 및 DMSO(200 mL) 중 (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(122 g, 469 mmol) 및 2,2'-(메틸아잔디일)디아세트산(76 g, 516 mmol)의 슬러리를 4시간 동안 환류시켰다. 이후에, 냉각시키고, EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(5 × 200 mL), 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 옅은 오렌지색의 포움을 수득하고, 이를 5 내지 40% 아세톤/CH2Cl2(2-lit 당 5% 증가)을 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸-4,8-디온(131.38 g, 354 mmol, 75 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3.
Figure pct00040
이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(15 mL) 중 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(290 mg, 2.99 mmol) 및 DIEA(1.57 mL, 8.97 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1 g, 2.99 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 냉각 전에 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 20% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 400 mg(34%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.10 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J=2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.3 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 397.2.
Figure pct00041
(S)-이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(0.42 mL, 1.78 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(12 mL) 중 이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(370 mg, 0.94 mmol) 및 0.28 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(78 mg, 0.28 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 124 mg(33%) 및 제2 부분입체이성질체(69 mg)를 수득하였다; 주요 이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.02 (s, 1H), 5.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 399.3.
Figure pct00042
(S)-이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(120 mg, 0.30 mmol) 및 0.07 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 96 mg(70%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.85 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.00 (br. s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 455.1.
Figure pct00043
(S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(43 mg, 0.037 mmol)를 1,4-디옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(85 mg, 0.19 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(53 mg, 0.21 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(278 mg, 1.3 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 38 mg(35%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.98 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H) 3.53 (s, 1H), 2.97 (br. s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 0.90 (d, J=8.8 Hz, 1H). UPLC (M+H) = 584.6.
실시예 1
Figure pct00044
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.13 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(5.14 mg, 0.13 mmol)를 에탄올(2.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 12.4 mg(45%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.14 (m, 1H), 7.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 7H), 5.62 (s, 1H), 4.51 (t, J=5.9 Hz, 2H) 3.73 (s, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.05-0.98 (m, 2H). UPLC (M+H) = 542.5.
Figure pct00045
이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(40 mL) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, HCl(1.39 g, 8.22 mmol) 및 DIEA(2.61 mL, 14.94 mmol)의 용액에, 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.5 g, 7.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, HCl(700 mg, 4.11 mmol)을 첨가하고, 냉각 전에 반응을 18시간 동안 지속하고, 농축하고, 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 918 mg(28.5%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.12 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.45 (br. s, 1H), 2.87 (br. s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.04 (s, 6H). UPLC (M+H) = 433.2.
Figure pct00046
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(0.61 mL, 2.10 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(626 mg, 1.45 mmol) 및 0.44 mL의, -50℃까지 냉각된 톨루엔(15 mL) 중 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(121 mg, 0.44 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 290 mg(46%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.17 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.74/5.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.10 내지 5.01/4.90-4.86 (m, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.83/2.80 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.54/2.53 (s, 3H), 1.23/1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17/1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 435.3.
Figure pct00047
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(270 mg, 0.62 mmol) 및 DCM(15 mL) 중 0.06 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 111 mg(34%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.16 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.10/4.61 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.59/2.55 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 491.4.
Figure pct00048
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2- (4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H) -일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: 팔라듐 아세테이트(4.6 mg, 0.02 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸-4,8-디온(83 mg, 0.23 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(325 mg, 1.53 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(5 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트 29 mg(23%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.29 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 8H), 6.92-6.91/6.74-6.73 (m, 1H), 5.99/5.77 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.38/4.02 (d, J=16.0 Hz, 1H) 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.53-3.49/3.30-3.27 (m, 1H), 3.18-3.10/2.94-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.64-2.61/2.55-2.50 (m, 1H), 2.47/2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.99/0.92 (s, 9H). UPLC (M+H) = 625.7.
실시예 2
Figure pct00049
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 0.10 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(4.0 mg, 0.10 mmol)를 에탄올(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.1 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산 8.5 mg(37%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 8H), 6.91/6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.89/5.66 (s, 1H), 4.62/3.98 (d, J=16 Hz, 1H), 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H) 3.67-3.63/3.44-3.42 (m, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.47/2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.97/0.90 (s, 9H). UPLC (M+H) = 583.6.
Figure pct00050
이소프로필 2-(5- 브로모 -4-( 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(40 mL) 중 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤,HCl(1.1 g, 7.47 mmol) 및 DIEA(2.61 mL, 14.94 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.5 g, 7.47 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 냉각 전에 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 50 g Biotage SNAP 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.64 g(54%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.11 (m, 1H), 3.36 (t, J=9.6 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 411.3.
Figure pct00051
(2S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-( 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(1.2 mL, 5.13 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(40 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.4 g, 3.42 mmol) 및 1.0 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(248 mg, 1.0 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 30% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.07 g(71%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 413.3.
Figure pct00052
(2S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-( 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(35 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(900 mg, 2.18 mmol) 및 0.22 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 690 mg(67.5%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.99 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.79 (br. s, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.16 (br. s, 1H), 2.82-7.78 (m, 2H), 2.73 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 469.4.
Figure pct00053
(2S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4-(4- 플루오로펜에톡시)페 닐)-4-( 헥 사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(49 mg, 0.043 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(100 mg, 0.214 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(61 mg, 0.24 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(317 mg, 1.50 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(5 내지 70% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트 60 mg(46.5%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.17 (br, s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.06 (br. s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (br. s, 2H), 1.39-1.24 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H) 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 603.5.
실시예 3
Figure pct00054
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.40 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(15.9 mg, 0.40 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 21.5 mg(38%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.22 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.38 (br. s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.05 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 561.5.
Figure pct00055
(2S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-( 헥사하이드로사이클로펜 타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(54 mg, 0.047 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(110 mg, 0.24 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(60 mg, 0.24 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(349 mg, 1.64 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(5 내지 70% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 83 mg(59%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. UPLC (M+H) = 561.45.
실시예 4
Figure pct00056
(2S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-( 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.21 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(8.4 mg, 0.21 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(63 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.2 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 21.2 mg(36%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18-9.16 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (br. S, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (br. S, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.06 (br. S, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (br. S, 1H). UPLC (M+H) = 556.7.
Figure pct00057
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(1,8,8- 트리메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(40 mL) 중 1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.0 g, 6.52 mmol) 및 DIEA(3.29 mL, 18.8 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.1 g, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 냉각 전에 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 50 g Biotage SNAP 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(5 내지 55% EtOAc/헥산)하여 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 2.2 g(78%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.12-5.07 (m, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.42-4.41 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). UPLC (M+H) = 453.2.
Figure pct00058
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(1,8,8- 트리메틸 -3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(1.8 mL, 7.31 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(50 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.1 g, 4.85 mmol) 및 1.5 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(405 mg, 1.46 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 용리 구배(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.8 g(82%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다 (5:1). 주요 이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.30 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (br. s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). UPLC (M+H) = 454.75.
Figure pct00059
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(1,8,8- 트리메틸 -3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(20 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.3 g, 2.87 mmol) 및 0.7 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 회수된 출발 물질 1.4 g(78%) 및 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 507 mg(35%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다: UPLC (M+H) = 511.25.
Figure pct00060
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(1,8,8- 트리메틸 -3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(113 mg, 0.098 mmol)를 1,4-디옥산(7.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(250 mg, 0.491 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(138 mg, 0.54 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(728 mg, 3.43 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 41 mg(13%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15-9.14 (m, 1H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.72 (br. s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.06 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (br. s, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.56 (br. s, 1H), 1.20-1.18 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H), 0.56 (s, 3H), 0.13 (s, 3H). UPLC (M+H) = 640.6.
실시예 5
Figure pct00061
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(1,8,8- 트리메틸 -3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.26 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(10.25 mg, 0.26 mmol)를 에탄올(2.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(41 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.26 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 72시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(1,8,8-트리메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 3.5 mg(9%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.14-9.12 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.11 (br. s, 1H), 3.04 (br. s, 1H), 2.94 (br. s, 1H), 2.84 (br. s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.40-1.93 (s, 3H), 1.75 (br. s, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.16/1.15 (s, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.62 (s, 3H), 0.54 (s, 3H). UPLC (M+H) =598.6.
Figure pct00062
이소프로필 2-(4-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-5- 브로모 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(5 mL) 중 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, HCl(250 mg, 2.1 mmol) 및 DIEA(1.46 mL, 8.36 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(699 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 365 mg(46%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.02 (m, 1H), 3.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.58-0.54 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 1H). UPLC (M+H) = 383.2.
Figure pct00063
(2S)-이소프로필 2-(4-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-5- 브로모 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(0.4 mL, 1.89 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(7 mL) 중 이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(360 mg, 0.94 mmol) 및 0.38 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(105 mg, 0.38 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 360 mg(100%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.54 (s, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 3.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.59-1.58 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 1H). UPLC (M+H) = 385.9.
Figure pct00064
(2S)-이소프로필 2-(4-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-5- 브로모 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(350 mg, 2.18 mmol) 및 0.11 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 290 mg(57.5%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.73 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.74 (br. s, 1H), 0.64 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 441.3
Figure pct00065
(2S)-이소프로필 2-(4-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-5-(4-(4- 플루오 로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(79 mg, 0.068 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.34 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(98 mg, 0.38 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(543 mg, 2.56 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 109 mg(56%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.98-2.96 (m,1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19-1.18 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H) 1.10 (s, 9H), 0.63-0.62 (m, 1H), 0.46-0.43 (m, 1H). UPLC (M+H) = 575.5.
실시예 6
Figure pct00066
(2S)-2-(4-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 1M 소듐 하이드록사이드(0.63 mL, 0.63 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.31 mL 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 36 mg(66%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (br. s, 1H), 1.19 (br. s, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.65 (br. s, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H). UPLC (M+H) = 533.5.
Figure pct00067
(2S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(3- 아자바이사이클 로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(53 mg, 0.046 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-브로모-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.23 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(64 mg, 0.25 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(362 mg, 1.71 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 104 mg(77%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. δ 9.19-9.17 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (br. s, 1H), 1.24-1.18 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.61-0.60 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H). UPLC (M+H) = 570.5.
실시예 7
Figure pct00068
(2S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 1M 소듐 하이드록사이드(0.63 mL, 0.63 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.3 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 32 mg(58%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (br. s, 1H), 1.18 (br. s, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.63-0.62 (m, 1H), 0.47-0.44 (m, 1H). UPLC (M+H) = 528.5.
Figure pct00069
이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(6,6-디메틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(20 mL) 중 6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, HCl(1.0 g, 6.77 mmol) 및 DIEA(4.73 mL, 27.1 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.27 g, 6.77 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 그 후에, 추가적인 2.4 mL의 DIEA를 첨가하고, 가열을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(0 내지 35% EtOAc/헥산)하고, 이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.33 g(48)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 411.3.
Figure pct00070
(2S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(6,6-디메틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(1.36 mL, 6.35 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃로 냉각된 톨루엔(7 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.3 g, 3.18 mmol) 및 1.27 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(352 mg, 1.27 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.31 g(100%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.69 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (br. s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H). UPLC (M+H) = 413.2.
Figure pct00071
(2S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(6,6-디메틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(20 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.30 g, 3.16 mmol) 및 0.30 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 12% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.0 g(68%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.94 (br. s, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 3.67 (br. s, 1H), 3.38 (br. s, 1H), 2.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 469.4.
Figure pct00072
(2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(79 mg, 0.068 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.32 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(92 mg, 0.35 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(511 mg, 2.41 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트 173 mg(90%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H) 5.77 (s, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12-1.11 (m, 12H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H). UPLC (M+H) = 603.6.
실시예 8
Figure pct00073
(2S)-2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(6,6-디메틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-피리딘-3-일)아세트산: 1M 소듐 하이드록사이드(1.36 mL, 1.36 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(136 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.31 mL 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-피리딘-3-일)아세트산 75 mg(59%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H) 5.69 (s, 1H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 3H), 2.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H). UPLC (M+H) = 561.5.
Figure pct00074
(2S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(6,6-디메틸-3- 아자바이사 이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(74 mg, 0.064 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.32 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(90 mg, 0.35 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(511 mg, 2.41 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (2S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 152 mg(80%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.27 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (br. s, 12H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (t, J=6.9 Hz, 1H), 0.88 (m, 3H). UPLC (M+H) = 598.5.
실시예 9
Figure pct00075
(2S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(6,6-디메틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산3 -일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 1M 소듐 하이드록사이드(1.35 mL, 1.35 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(134 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.7 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산3-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 108 mg(87%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.07 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 1H), 0.87 (s, 3H). UPLC (M+H) = 556.7.
Figure pct00076
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aR )- 옥타하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(15 mL) 중 (4aR,8aR)-데카하이드로이소퀴놀린(1.05 mL, 7.17 mmol) 및 DIEA(2.51 mL, 14.35 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.4 g, 7.17 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(0 내지 10% EtOAc/헥산)하여 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 2.77 g(88%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 439.4.
Figure pct00077
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aR )- 옥타하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(2.45 mL, 11.43 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(40 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.5 g, 5.72 mmol) 및 2.29 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(2.29 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 30% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 2.5 g(100%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.16/5.97 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.64 (br. s, 1H), 3.29/2.93 (br. s, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35/2.30 (s, 3H), 1.97-1.23 (일련의 m, 12H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.3.
Figure pct00078
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aR )- 옥타하이드로이소퀴놀 린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2.0 g, 4.55 mmol) 및 0.43 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 12% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.56 g(69%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.35/6.01 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.93 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40/2.34 (s, 3H), 2.05-1.25 (일련의 m, 12H), 1.17-1.11 (m, 12H), 1.05 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.5.
Figure pct00079
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2- (4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H) -일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: 팔라듐 아세테이트(4.6 mg, 0.02 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸-4,8-디온(83 mg, 0.23 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(325 mg, 1.53 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(5 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트 29 mg(23%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.29 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 8H), 6.92-6.91/6.74-6.73 (m, 1H), 5.99/5.77 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.38/4.02 (d, J=16.0 Hz, 1H) 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.53-3.49/3.30-3.27 (m, 1H), 3.18-3.10/2.94-2.87 (m, 1H), 3.02 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.64-2.61/2.55-2.50 (m, 1H), 2.47/2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.99/0.92 (s, 9H). UPLC (M+H) = 625.7.
실시예 10
Figure pct00080
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H) -일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 0.10 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(4.0 mg, 0.10 mmol)를 에탄올(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.1 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산 8.5 mg(37%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 8H), 6.91/6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.89/5.66 (s, 1H), 4.62/3.98 (d, J=16 Hz, 1H), 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2H) 3.67-3.63/3.44-3.42 (m, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.47/2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.97/0.90 (s, 9H). UPLC (M+H) = 583.6.
Figure pct00081
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aR )- 옥타 하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(35 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(85 mg, 0.33 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(482 mg, 2.27 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 146 mg(77%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.22/6.00 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H) 3.42-3.39 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.45/2.40 (s, 3H), 2.10/2.05 (s, 3H), 1.91-1.25 (일련의 m, 12H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 9H). UPLC (M+H) = 626.6.
실시예 11
Figure pct00082
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aR )- 옥타하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.24 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(9.6 mg, 0.24 mmol)를 에탄올(1.0 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.2 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 13 mg(28%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 6.13/5.80 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (br. s, 1H), 3.28 (br. s, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.00-2.95/2.88-2.83 (m, 1H), 2.46/2.43 (s, 3H), 2.10/2.04 (s, 3H), 1.97-1.26 (일련의 m, 12H), 1.15/1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 584.5.
Figure pct00083
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aS )- 옥타하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(15 mL) 중 (4aR,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린(0.89 mL, 5.98 mmol) 및 DIEA(2.1 mL, 11.95 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.0 g, 5.98 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(75℃)에 배치시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(0 내지 10% EtOAc/헥산)하여 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.8 g(70%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.08-5.02 (m, 1H), 3.34 (br. s, 1H), 3.02 (br. s, 1H), 2.80 (br. s, 1H), 2.67 (br. s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H) 1.26-1.08 (m, 4H), 1.02-0.89 (m, 3H).UPLC (M+H) = 439.2.
Figure pct00084
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aS )- 옥타하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(1.4 mL, 6.63 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(30 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aR)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.45 g, 3.32 mmol) 및 1.33 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(1.33 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.45 g(100%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.99/5.94 (s, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.61/3.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.37/3.03 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.91/2.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.75/2.650 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37/2.29 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.54-1.25 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07-0.93 (m, 6H). UPLC (M+H) = 441.3.
Figure pct00085
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aS )- 옥타하이드로이소퀴놀 린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(15 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.45 g, 3.30 mmol) 및 0.31 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 16시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 12% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.29 g(79%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.15 (s, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 3.85-3.78/3.47-3.43 (m, 1H), 3.29-3.25/2.99-2.94 (m, 1H), 2.92-2.89/2.82-2.79 (m, 1H), 2.73/2.61 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.56-1.21 (일련의 m, 6H), 1.15-1.09 (m, 12H), 1.06-1.00 (m, 5H). UPLC (M+H) = 497.5.
Figure pct00086
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)아세테이트: 팔라듐 아세테이트(6.8 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.30 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸-4,8-디온(124 mg, 0.33 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(482 mg, 2.3 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 용리 구배(5 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)아세테이트 61 mg(32%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 625.7.
실시예 12
Figure pct00087
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐) -2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)아세트산: 0.21 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(8.7 mg, 0.21 mmol)를 에탄올(1.0 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)아세테이트(45 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.21 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)아세트산 17.5 mg(42%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 3H), 5.83/5.81 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.06 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.61/2.24 (t, J=12 Hz, 1H) 2.43 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.77-1.06 (일련의 m, 10H), 1.12 (s, 9H), 0.93-0.80 (m, 2H). UPLC (M+H) = 589.6.
Figure pct00088
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aS )- 옥타 하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(35 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.30 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(85 mg, 0.33 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(482 mg, 2.27 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2CO3). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 58 mg(30%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.5 Hz 2H) 3.29 (d, J=11 Hz, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.62 (t, J=10.6 H, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72-1.24 (일련의 m, 7H), 1.18-1.16 (m, 3H), 1.13-1.11 (m, 14H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.59 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 626.5.
실시예 13
Figure pct00089
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(( 4aR,8aS )- 옥타하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.24 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(9.6 mg, 0.24 mmol)를 에탄올(1.0 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.2 mL의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-((4aR,8aS)-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 21 mg(46%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (t, J=5.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.52-4.51 (m 2H), 3.42 (br. s, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69-1.17 (일련의 m, 9H), 1.13 (s, 9H), 0.89-0.82 (m, 2H), 0.61 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 584.6.
Figure pct00090
2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(2- 아자스피로[4.4]노난 -2-일)피리딘-3-일)-2- 옥 소아세테이트: 무수 CH3CN(25 mL) 중 2-아자스피로[4.4]노난, HCl(676 mg, 4.18 mmol) 및 DIEA(2.2 mL, 12.6 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.4 g, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.35 g(76%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.01 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.63-1.51 (m, 8H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 425.4.
Figure pct00091
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(2- 아자스피로[4.4]노난 -2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 1.2 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(574 mg, 4.78 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(40 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.35 g, 4.87 mmol) 및 1.0 mL의 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(265 mg, 1.0 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고, 이후에 냉동기에서 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.2 g(85%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.70 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 8H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 427.3.
Figure pct00092
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(2- 아자스피로[4.4]노난 -2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(50 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.2 g, 2.8 mmol) 및 0.7 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 840 mg(62%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.99 (br. s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.57 (br. s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 8H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.05 (d, J=5.8 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 482.8.
Figure pct00093
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)아세테이트: 디아세톡시팔라듐(4.66 mg, 0.021 mmol)을 디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.21 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸-4,8-디온(85 mg, 0.23 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(330 mg, 1.6 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)아세테이트 61 mg(48%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.8 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.23 (m, 8H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13-1.33 (m, 12H). UPLC (M+H) = 617.6.
실시예 14
Figure pct00094
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐) -2,6-디메틸-4-(2- 아자스피로[4.4]노난 -2-일)피리딘-3-일)아세트산: 0.2 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(8.1 mg, 0.2 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)아세트산 5.8 mg(13%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다(주석: 대략 동일한 양의 회수된 출발 물질이 또한 얻어졌다). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.30 (m, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 575.4.
Figure pct00095
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(2- 아자스피 로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(48 mg, 0.042 mmol)를 디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.21 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(58 mg, 0.23 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(308 mg, 1.45 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 75% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 75 mg(59%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.14 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 3H), 2.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.54-1.25 (m, 10H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 612.5.
실시예 15
Figure pct00096
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(2- 아자스피로[4.4]노난 -2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.2 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(7.8 mg, 0.2 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(60 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하고, 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.2 mL의 소듐 하이드록사이드를 첨가하고, 반응을 6시간 동안 지속하고, 냉각시키고, 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 16.4 mg(29%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. (주석: 출발 물질을 또한 회수하였다) 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz,1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.53-1.26 (m, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 570.5.
Figure pct00097
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(15 mL) 중 6-아자스피로[2.5]옥탄(1.0 g, 8.99 mmol) 및 DIEA(3.14 mL, 17.99 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(3.01 g, 8.99 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 24시간 동안 교반하고; 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 120 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 2.94 g(79%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.24-5.19 (m, 1H), 3.20 (br. s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44-1.34 (m 10H), 0.33 (s, 4H). UPLC (M+H) = 411.3.
Figure pct00098
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 1.7 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(967 mg, 8.06 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(40 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.9 g, 7.1 mmol) 및 1.07 mL의 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(298 mg, 1.07 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고, 이후에, 냉동기에 밤새 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 2.87 g(98%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.93 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.60 (t, J=10.3 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.98-092 (m, 2H), 0.33 (s, 4H). UPLC (M+H) = 413.3.
Figure pct00099
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(30 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2.75 g, 4.19 mmol) 및 0.63 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, 그 후에 이를 다시 냉각시키고, 추가적인 0.63 mL의 70% HClO4를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 12% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.6 g(51.4%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.23 (br. s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97 (br. s, 1H), 0.88-0.84 (m, 1H) 0.36 (s, 4H). UPLC (M+H) = 469.5.
Figure pct00100
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(247 mg, 0.214 mmol)를 디옥산(6 mL) 및 물(1.2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(500 mg, 1.07 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(306 mg, 1.17 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(1.7 g, 8.02 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 스크류-캡핑된 압력 용기에서 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)아세테이트 524 mg(81%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.05 (br. s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.58-0.56 (m, 1H), 0.25-0.19 (m 2H), 0.08 (br. s, 1H), 0.06 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 603.7.
실시예 16
Figure pct00101
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐) -2,6-디메틸-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)피리딘-3-일)아세트산: 5.2 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(207 mg, 5.18 mmol)를 에탄올(8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)아세테이트(520 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가적인 5.2 mL 소듐 하이드록사이드를 첨가하고, 반응을 24시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)아세트산 481 mg(99%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.40 (br. s, 4H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.55-0.53 (m, 1H), 0.23-0.18 (m, 2H), 0.07 (br. s, 1H), -0.07 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 561.5.
Figure pct00102
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(6- 아자스피 로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(37 mg, 0.032 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.32 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(90 mg, 0.35 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(511 mg, 2.47 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 153 mg(80%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.17 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 12H), 0.75-0.72 (m, 1H), 0.58-0.56 (m, 1H), 0.25-0.24 (m 1H), 0.20-0.18 (m, 1H), 0.08-0.07 (m, 1H), -0.06- -0.08 (m, 1H). UPLC (M+H) = 598.6.
실시예 17
Figure pct00103
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )-페닐)-2,6-디메틸-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.25 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(10.4 mg, 0.25 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.084 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가적인 0.25 mL 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 반응을 90℃에서 24시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-페닐)-2,6-디메틸-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 24 mg(52%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.55-0.53 (m, 1H), 0.24-0.23 (m, 1H), 0.19-0.17 (m, 1H), 0.07-0.05 (m, 1H), -0.06- -0.09 (m, 1H). UPLC (M+H) = 556.5.
Figure pct00104
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(7- 아자스피로[4.5]데칸 -7-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(12 mL) 중 7-아자스피로[4.5]데칸(500 mg, 1.79 mmol) 및 DIEA(0.88 mL, 5.39 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(601 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고; 냉각시키고, 농축하였다. 반응을 반복하고, 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.50 g을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.11-5.08 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.58 (br. s, 2H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.40-1.34 (m, 7H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 439.3.
Figure pct00105
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(7- 아자스피로[4.5]데칸 -7-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 1.3 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(617 mg, 5.14 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(40 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.5 g, 3.43 mmol) 및 1.0 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(285 mg, 1.0 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고, 이후에, 냉동기에서 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 45% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.3 g(86%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.07/6.03 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.27/3.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34/2.30 (s, 3H), 1.71-1.32 (m, 12H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.3.
Figure pct00106
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(7- 아자스피로[4.5]데칸 -7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(20 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.3 g, 2.96 mmol) 및 0.6 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 516 mg(35%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.30 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.97 (br. s, 1H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72-1.45 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12 (br. s, 1H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.4.
Figure pct00107
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(46 mg, 0.04 mmol)를 디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(53 mg, 0.20 mmol), 및 소듐 카보네이트(150 mg, 1.4 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 34 mg(27%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.32/5.91 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.13-1.11 (m, 5H). UPLC (M+H) = 631.6.
실시예 18
Figure pct00108
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐) -2,6-디메틸-4-(7- 아자스피로[4.5]데칸 -7-일)피리딘-3-일)아세트산: 0.21 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(8.4 mg, 0.21 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(33 mg, 0.052 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)아세트산 18.6 mg(60%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.96/1.91 (s, 3H), 1.78 (br. s, 1H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.49-1.35 (m, 4H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H). UPLC (M+H) = 590.5.
Figure pct00109
이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(7- 아자스피로[4.5] 데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(46 mg, 0.04 mmol)를 디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(57 mg, 0.22 mmol), 및 소듐 카보네이트(150 mg, 1.4 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 21 mg(17%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.47/7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.31/5.90 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.01/2.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.62-1.34 (m, 8H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.15-1.13 (m, 4H). UPLC (M+H) = 626.6.
실시예 19
Figure pct00110
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(7- 아자스피로[4.5]데칸 -7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 0.31 mL의 1M 소듐 하이드록사이드(13 mg, 0.31 mmol)를 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 1.4 mg(3%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하고, 출발 물질을 회수하였다. UPLC (M+H) = 584.6.
Figure pct00111
이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(30 mL) 중 8-아자스피로[4.5]데칸(1.0 g, 7.18 mmol) 및 DIEA(3.76 mL, 21.6 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.4 g, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 72시간 동안 교반하고; 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 15% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 2.35 g(75%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.02 (m, 1H), 4.2-4.19 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (br. s, 4H), 1.40-1.37 (m, 8H), 1.27 (d, J=5.9 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 439.4.
Figure pct00112
이소프로필 (S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 2.1 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(1.16 g, 9.74 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(50 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.1 g, 4.87 mmol) 및 1.95 mL의 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(540 mg, 1.95 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고, 그 후에 냉동기에서 72시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 이소프로필 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.84 g(72%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.93-5.90 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.61 (t, J=11 Hz, 1H), 3.41 (t, J=11 Hz, 1H), 2.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J=11 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.1.
Figure pct00113
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(30 mL) 중 이소프로필 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.84 g, 4.19 mmol) 및 0.54 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.96 g(94%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.20 (br. s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 9H), 1.43-1.40 (m, 3H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.4.
Figure pct00114
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(140 mg, 0.121 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.61 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(173 mg, 0.66 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(964 mg, 4.54 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 207 mg(54%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.01 (br. s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 6H), 1.25 (br. s, 3 H), 1.16 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.11 (br. s, 12H), 0.92 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 631.7.
실시예 20
Figure pct00115
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐) -2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(160 mg, 2.85 mmol)를 에탄올(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(180 mg, 0.285 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산 41 mg(100%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 5H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.93 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 589.6.
Figure pct00116
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(8- 아자스피 로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(140 mg, 0.121 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.61 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(170 mg, 0.66 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(964 mg, 4.54 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 355 mg(94%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.19-9.16 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.00 (br. s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (t, J=12 Hz, 1H), 1.56-1.25 (m, 10H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H), 0.89 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 626.7.
실시예 21
Figure pct00117
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(291 mg, 5.19 mmol)를 에탄올(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(325 mg, 0.519 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 44 mg(14.4%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (t, J=11 Hz, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 5H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.14-1.08 (s, 10H), 0.89 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 584.6.
Figure pct00118
이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(5-(4- 하이드록시페닐 )-2,6-디메틸-4-(8- 아자 스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(140 mg, 0.121 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.61 mmol), (4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)보론산(168 mg, 0.666 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(964 mg, 4.54 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 353 mg(94% 수율)을 수득하였다. 이러한 물질을 무수 THF(4 mL)로 취하고, 0℃에서 TBAF(0.61 ml, 0.61 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)하고, (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 230 mg(75 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.07-7.06 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.03 (br. s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.14 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J=13.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.54-1.48 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 14H), 1.01-0.97 (m, 1H). UPLC (M+H) = 509.4.
Figure pct00119
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2- (5- (4-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로폭 시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: 무수 THF(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(100 mg, 0.197 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올(166 mg, 0.985 mmol) 및 트리페닐포스핀(258 mg, 0.985 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIAD(0.19 mL, 0.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 스크류 상부 바이알에서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가적인 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올(125 mg), 트리페닐포스핀(190 mg) 및 DIAD(0.14 mL)를 실온에서 첨가하고, 가열을 다른 16시간 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(0 내지 75% EtOAc/헥산)하고, (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 450 mg(불순물을 함유함)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 가수분해로 진행시켰다. 70 mg 샘플을 특정 분석을 위해 정제하고, prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 8 mg을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.02 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (t, J=14.3 Hz, 1H), 1.54-1.44 (m, 5H), 1.41 (s, 6H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.18 (d J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 14H), 0.95 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 659.4.
무수 THF(3 mL) 중 2-((S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세톡시)프로판-1-일륨(100 mg, 0.197 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올(166 mg, 0.985 mmol) 및 트리페닐포스핀(258 mg, 0.985 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIAD(0.191 mL, 0.985 mmol)를 첨가하고, 스크류 캡핑된 용기에서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가적인 당량의 시약을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 75% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 65 mg(49%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 659.4.
실시예 22
Figure pct00120
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (5- (4-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로폭시 )페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(111 mg, 1.97 mmol)를 에탄올(3 mL) 중 미정제 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(180 mg, 0.285 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산 45.1 mg(36.3%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 2.26 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.37-1.32 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 3H), 1.19 (s, 9H). UPLC (M+H) = 617.5.
칼륨 하이드록사이드(111 mg, 1.97 mmol)를 무수 EtOH(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(65 mg, 0.099 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1N HCl(4 mL)로 pH 4까지 중화시켰다. 완충제(5 mL, pH = 5)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC(구배: 40 ml/분로 25분에 걸쳐 10 내지 100% B) Phenomenex Gemini 컬럼(30 × 100 mm, 10u) 용매 B = 90% AcCN - 10% H2O - 0.1% TFA 및 용매 A = 10% AcCN - 90% H2O - 0.1% TFA로 처리하고, (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산 45 mg(73%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.09, 4.07 (AB, JAB=9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59-156 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.47-1.24 (일련의 m, 12H), 1.19 (s, 9H). UPLC (M+H) = 656.5.
실시예 23
Figure pct00121
(S)-2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(226 mg, 4.04 mmol)를 무수 EtOH(4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(200 mg, 0.404 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고,1N HCl(4 mL)로 pH 4까지 중화시켰다. 완충제(5 mL, pH = 5)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물 (S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 190 mg을 이월시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.86 (s, 1H), 3.87 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.23 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68-1.48 (일련의 m, 9H), 1.42-1.37 (m, 3H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 455.2.
Figure pct00122
(S)- 벤질 2-(5- 브로모 -2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 벤질브로마이드(0.023 mL, 0.189 mmol)를 무수 아세토니트릴(1 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(78 mg, 0.172 mmol) 및 세슘 카보네이트(56.1 mg, 0.172 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 80 mg(86%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.24 (br. s, 1H), 5.21, 5.07 (AB, JAB=12.3 Hz, 2H), 3.92 (dt, J=12.1, 2.3Hz, 1H), 3.33 (dt, J=11.8, 2.3Hz, 1H), 2.78 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.68-1.38 (일련의 m, 12H), 1.21 (s, 9H). UPLC (M+H) = 545.5.
Figure pct00123
(S)- 벤질 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )-3- 플루오로페닐 )-2,6-디메틸-4-(8- 아자스 피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(34 mg, 0.029 mmol)를 디옥산(1 mL) 및 물(0.25 mL) 중 (S)-벤질 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(80 mg, 0.147 mmol), (4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)보론산(44 mg, 0.162 mmol), 및 소듐 카보네이트(78 mg, 0.74 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 62 mg(61%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.90-7.85 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 7H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.01 (br. s, 1H), 5.26, 5.20 (AB, JAB=12.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.17/2.16 (s, 3H), 1.54-1.52 (m, 4H), 1.25 (br. s, 8 H), 1.21 (s, 9H). UPLC (M+H) = 692.5.
실시예 24
Figure pct00124
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )-3- 플루오로페닐 )-2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[ 4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: MeOH(0.5 mL)중 (S)-벤질 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(48 mg, 0.069 mmol)의 용액을 실온에서 무수 MeOH(1.5 mL) 중 펄만(Pearlman) 촉매(10 mg, 0.071 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소(벌룬)로 채우고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 27 mg(65%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.98-8.94 (m, 1H), 7.78-7.73 (m,1H), 7.42-7.27 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.27 (br. s, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.08/2.07 (s, 3H), 1.85 (br. s, 1H), 1.60-1.23 (일련의 m, 10H), 1.19-1.10 (m, 9H), 1.02-0.95 (m, 1H). UPLC (M+H) = 602.4.
Figure pct00125
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )-3- 플루오로페닐 )-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(70 mg, 0.061 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.30 mmol), (4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)보론산(91 mg, 0.33 mmol), 및 소듐 카보네이트(160 mg, 0.74 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 110 mg(57%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.98-8.94 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.412 (d, J=11 Hz, 0.6H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1.5H), 7.14 (d, J=11 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 5.99 (br. s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.35 (br. s, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.09/2.08 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.56-1.26 (일련의 m, 9H), 1.20-1.18 (m, 3H), 1.16-1.14 (m, 13H), 1.01-0.96 (m, 1H). UPLC (M+H) = 644.5.
실시예 25
Figure pct00126
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )-3- 메톡시페닐 )-2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(10.98 mg, 0.196 mmol)를 MeOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(97 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 6시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 45 mg(100%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ UPLC (M+H) = 614.4.
Figure pct00127
(S)-3차-부틸 6-(5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트: Pd(Ph3P)4(70 mg, 0.061 mmol)를 DME (4 mL) 및 물(1.0 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.61 mmol), 3차-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(239 mg, 0.67 mmol), 및 소듐 카보네이트(321 mg, 3.03 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-3차-부틸 6-(5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 340 mg(87%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.30/2.19-2.17 (m, 1H), 2.10/2.06 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.54-1.25 (일련의 m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.18-1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.92-0.87 (m, 1H). UPLC (M+H) = 648.5.
Figure pct00128
(S)-이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(2,6-디메틸-4-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트: (S)-3차-부틸 6-(5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(340 mg, 0.525 mmol)를 차가운(0℃) 디옥산(2 mL) 중 4N HCl에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하였다. (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트·2HCl 287 mg(100 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.14-7.10 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.22-2.95 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30/2.19 (d, J=12 Hz, 1H), 2.10/2.07 (s, 3H), 1.93/1.79 (t, J=12Hz, 1H), 1.54-1.41 (m, 5H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.19-1.17 (m, 3H), 1.15-1.12 (s, 12H), 0.97 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 548.5.
Figure pct00129
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트·2 HCl(100 mg, 0.161 mmol), 소듐 아세테이트(26.4 mg, 0.322 mmol), 및 2-플루오로벤즈알데하이드 (0.034 mL, 0.322 mmol)의 현탁액을 무수 DMF(2 mL)에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(50.6 mg, 0.806 mmol)를 한번에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC로 처리하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 35.4 mg(33.5%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br. s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 2.75 (m, 3H), 2.68 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (br. s, 4H), 1.42 (br, s, 3H), 1.30-1.27 (m, 11H), 1.17 (s, 9H). UPLC (M+H) = 656.5.
실시예 26
Figure pct00130
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(100 mg, 1.78 mmol)를 EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(35 mg, 0.053 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산 15.5 mg(45%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.87/5.85 (s, 1H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.39 (br. s, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.26/2.17-2.15 (m, 1H), 2.10/2.06 (s, 3H), 1.57-1.23 (일련의 m, 10H), 1.12 (s, 9H), 0.96 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 614.4.
Figure pct00131
이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(10 mL) 중 7-아자스피로[3.5]노난(0.30 g, 2.396 mmol) 및 DIEA(1.3 mL, 7.19 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(800 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 683 mg(67%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.08-5.03 (m, 1H), 2.97 (br. s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.52 (br. s, 4H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 425.3.
Figure pct00132
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 0.63 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(702 mg, 2.93 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(15 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(620 mg, 1.47 mmol) 및 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(0.59 mL, 0.59 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고 이후에, 냉동기에 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 30% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 620 mg(98%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.85 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.50 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 427.3.
Figure pct00133
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(620 mg, 1.46 mmol) 및 0.14 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 440 mg(63%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.16 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.77 (br. s, 1H), 3.23 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.57 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 483.4.
Figure pct00134
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(132 mg, 0.114 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(275 mg, 0.571 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(163 mg, 0.63 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(909 mg, 4.3 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 276 mg(78%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.63-1.41 (m, 6H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.11 (m, 12H). UPLC (M+H) = 617.6.
실시예 27
Figure pct00135
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(223 mg, 3.97 mmol)을 에탄올(4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(245 mg, 0.397 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 47 mg(20%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.38 (br. s, 2H), 3.22 (br. s, 1H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.63 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (br. s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.63-1.25 (m, 7H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 475.5.
Figure pct00136
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(144 mg, 0.125 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.623 mmol), (4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)보론산(173 mg, 0.69 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(992 mg, 4.67 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). UPLC (M+H) = 609.5. 미정제 실릴 에테르를 무수 THF(4 mL)에 취하고, 0℃에서 TBAF(0.685 ml, 0.685 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가온시키고 교반하고, 이후에, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 234 mg(76%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.09 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.65 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.77-1.29 (일련의 m, 12H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H). UPLC (M+H) = 495.3.
Figure pct00137
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: 무수 THF(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올(170 mg, 1.01 mmol) 및 트리페닐포스핀(266 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIAD(0.197 mL, 1.03 mmol)를 첨가하고, 스크류 캡핑된 용기에서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가적인 당량의 시약을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 41 mg(31%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 645.5.
실시예 28
Figure pct00138
칼륨 하이드록사이드(114 mg, 2.06 mmol)를 무수 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(41 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1N HCl(4 mL)로 pH 4까지 중화시켰다. 완충제(5 mL, pH = 5)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로폭시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 17.7 mg(44%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.08, 4.02 (AB, JAB=9.2 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.60 (br. s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.23 (일련의 m, 10H), 1.41 (s, 6H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 603.4.
Figure pct00139
(S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 테트라키스(132 mg, 0.114 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(275 mg, 0.571 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(160 mg, 0.63 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(909 mg, 4.3 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 292 mg(84%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.14 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J=11 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.22 (m, 10H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 612.6.
실시예 29
Figure pct00140
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(243 mg, 4.33 mmol)를 에탄올(4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(245 mg, 0.397 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 41 mg(17%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.6 (br. S, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.47 (m, 8H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 570.5.
실시예 30
Figure pct00141
(S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(583 mg, 10.40 mmol)를 무수 EtOH(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1N HCl(4 mL)로 pH 4까지 중화시켰다. 완충제(5 mL, pH = 5)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물 (S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산을 이월시켰다(이론적 수율로 추정함). UPLC (M+H) = 441.2.
Figure pct00142
(S)-벤질 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 벤질브로마이드(0.14 mL, 1.14 mmol)를 무수 아세토니트릴(10 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산(456 mg, 1.04 mmol) 및 세슘 카보네이트(338 mg, 1.04 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 450 mg(82%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.06 (br. s, 1H), 5.19, 5.05 (AB, JAB=12.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.35 (br. s, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.88-1.66 (일련의 m, 7H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 531.3.
Figure pct00143
(S)-벤질 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(103 mg, 0.09 mmol)를 디옥산(3 mL) 및 물(0.75 mL) 중 S)-벤질 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(237 mg, 0.45 mmol), (4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)보론산(134 mg, 0.49 mmol), 및 소듐 카보네이트(237 mg, 2.24 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 220 mg(73%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 678.4.
실시예 31
Figure pct00144
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: MeOH(0.5 mL) 중 (S)-벤질 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 무수 MeOH(1.5 mL) 중 펄만 촉매(16 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소(벌룬)로 채우고, 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 41.6 mg(60%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 7.75-7.71 (m,1H), 7.42-7.34 (m, 4.5H), 7.29-7.26 (m, 1.5H), 7.09/7.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.63 (br. s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.08/2.07 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.67-1.31 (일련의 m, 8H), 1.13 (m, 9H). UPLC (M+H) = 588.4.
실시예 32
Figure pct00145
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(64 mg, 1.14 mmol)를 MeOH(2 mL) 중 (S)-벤질 2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(74 mg, 0.114 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)-3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 38 mg(55%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 600.4.
Figure pct00146
(S)-3차-부틸 6-(5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트: Pd(Ph3P)4(72 mg, 0.062 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.62 mmol), 3차-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(246 mg, 0.62 mmol), 및 소듐 카보네이트(330 mg, 3.12 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-3차-부틸 6-(5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 280 mg(71%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 634.4.
Figure pct00147
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트: (S)-3차-부틸 6-(5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(280 mg, 0.442 mmol)를 차가운(0℃) 디옥산(3 mL) 중 4N HCl에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하였다. (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl 268 mg(99 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.10-7.07 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.15-2.92 (m, 3H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.27/2.14 (d, J=12 Hz, 1H), 2.10/2.06 (s, 3H), 1.77-1.30 (m, 11H), 1.20-1.18 (m, 3H), 1.16-1.11 (s, 12H). UPLC (M+H) = 534.4.
Figure pct00148
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(75 mg, 0.124 mmol), 소듐 아세테이트(20.3 mg, 0.25 mmol), 및 2-플루오로벤즈알데하이드(0.026 mL, 0.25 mmol)의 현탁액을 무수 DMF(2 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(38.8 mg, 0.62 mmol)를 한번에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC로 처리하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 27 mg(34%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 642.5.
실시예 33
Figure pct00149
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(69 mg, 1.24 mmol)를 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(27 mg, 0.042 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 12.6 mg(16.5%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.49 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 5.85/5.84 (s, 1H), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.22/2.12-2.10 (m, 1H), 2.09/2.05 (s, 3H), 1.76-1.24 (일련의 m, 11H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 600.4.
Figure pct00150
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(75 mg, 0.124 mmol), 소듐 아세테이트(20.3 mg, 0.25 mmol), 및 2-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드(0.03 mL, 0.25 mmol)의 현탁액을 무수 DMF(2 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(38.8 mg, 0.62 mmol)를 한번에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC로 처리하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 34 mg(42%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 656.4.
실시예 34
Figure pct00151
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(69 mg, 1.24 mmol)를 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(34 mg, 0.052 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-6-메틸 벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 17 mg(22%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.26-7.22 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.81-6.79 (m, 1H), 5.85/5.83 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.81-2.61 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.11/2.05 (s, 3H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.64-1.24 (일련의 m, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 614.4.
Figure pct00152
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(60 mg, 0.10 mmol), 소듐 아세테이트(16.2 mg, 0.20 mmol), 및 4-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(0.024 mL, 0.20 mmol)의 현탁액을 무수 DMF(2 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(31 mg, 0.50 mmol)를 한번에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC로 처리하여 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 22.5 mg(35%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 656.5.
실시예 35
Figure pct00153
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(56 mg, 0.99 mmol)를 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(22.5 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 17.5 mg(29%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.85/5.83 (s, 1H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37/2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.11/2.06 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.65-1.24 (일련의 m, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 614.5.
실시예 36
Figure pct00154
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(74 mg, 1.32 mmol)를 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(80 mg, 0.132 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 주석: 화합물은 수용성이고, 이에 따라, 수성층을 부분적으로 농축하고, 슬러리를 흡입여과하였다. 여액을 MeOH로 취하고, 상기 유기층과 합하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC로 처리하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세트산 33 mg(47%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.70/5.69 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35/2.34 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.60 (일련의 m, 8H), 1.23 (s, 9H). UPLC (M+H) = 492.3.
실시예 37
Figure pct00155
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-4-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: (S)-2-(3차-부톡시)-2-(2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세트산(34 mg, 0.07 mmol), 아세트산(0.004 mL, 0.20 mmol), 및 2-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드 (0.014 mL, 0.14 mmol)의 현탁액을 무수 DMF(2 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(22 mg, 0.35 mmol)를 한번에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(2-(2-플루오로-4-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 7.2 mg(17%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.80 (br. s, 1H), 5.78/5.76 (s, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09/2.04 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.65-1.29 (일련의 m, 8H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 614.4.
Figure pct00156
(S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘 1-옥사이드: 무수 DCM(60 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(2.80 g, 5.82 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 m-CPBA(1.95 g, 8.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DCM(60 mL)으로 희석시키고, NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘 1-옥사이드 3 g(100%)을 수득하고, 이를 정제없이 이월시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.24 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 8H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 12H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.2.
Figure pct00157
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 무수 DCM(30 mL) 중 (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘 1-옥사이드(2.90 g, 5.82 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TFAA(1.64 mL, 11.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, MeOH(10 mL) 및 Et3N(1 mL)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 220 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 두 개의 분획, 즉 위치이성질체 392 mg(14%) 및 요망되는 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.8 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.18 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.56 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.81 (br. s, 1H), 3.25 (t, J=11 Hz, 1H), 2.87 (d, J=10 Hz, 1H), 2.62 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.90-1.72 (일련의 m, 8H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.2.
Figure pct00158
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(418 mg, 0.362 mmol)를 디옥산(30 mL) 및 물(7.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(1.8 g, 3.62 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(1.04 g, 3.98 mmol), 소듐 카보네이트(1.9 g, 18.1 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 120 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 1.8 g(79%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.16, 3.99 (dd, J=13, 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.14 (d, J=11 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=11 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.66-1.43 (m, 6H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 633.4.
실시예 38
Figure pct00159
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(35.5 mg, 0.63 mmol)를 abs EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(40 mg, 0.063 mmol)의 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl(pH=5)로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 7.7 mg(20.6%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 591.3.
Figure pct00160
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 N-옥사이드: Pd(Ph3P)4(0.265 g, 0.229 mmol)를 디옥산(18 mL) 및 물(4 mL) 중 (S)-3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘 1-옥사이드 (1.14 g, 2.292 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(0.656 g, 2.52 mmol), 및 소듐 카보네이트(1.214 g, 11.46 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 100% MeOH/EtOAc)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 N-옥사이드 804 mg(55%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 633.4.
Figure pct00161
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: TFAA (0.134 mL, 0.948 mmol)를 DCM(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 N-옥사이드(300 mg, 0.474 mmol)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL) 및 Et3N(1 mL)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 100% MeOH/EtOAc)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 90 mg(30%)을 부생성물로서 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H), 5.96 (br. s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.71-4.4.67 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.62 (br. s, 1H), 2.28 (br. s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86-1.27 (일련의 m, 10H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 633.4. 주생성물은 상기에 보고된 바와 같은 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시 메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트 160 mg(53%)으로 확인되었다.
실시예 39
Figure pct00162
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(22.17 mg, 0.395 mmol)를 에탄올(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.040 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl(pH=5)로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 19.4 mg(83%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.68, 4.50 (AB, JAB=14.3 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.38 (br. s, 2H), 3.20 (br. s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (br. s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.27 (일련의 m, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 591.3.
Figure pct00163
이소프로필 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(플루오로메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트: 데옥소플루오르(0.015 mL, 0.08 mmol)를 실온에서 무수 DCM(0.35 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC (M+H) = 635.4.
실시예 40
Figure pct00164
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(플루오로메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: KOH(22.2 mg, 0.39 mmol)를 상기 미정제 생성물의 EtOH 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl(pH=5)로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(플루오로메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 18 mg(73%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.11-4.89 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.42 (br. s, 3H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.76-1.24 (일련의 m, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 593.3.
실시예 41
Figure pct00165
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(에톡시메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: (S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(에톡시메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 3.7 mg(13.6 % 순도)을 상기 반응으로부터 부산물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.37-7.32 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 5H), 5.71 (s, 1H), 4.39, 4.26 (AB, JAB=13.5 Hz, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (br. s, 4H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.75-1.50 (일련의 m, 8H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 619.3.
Figure pct00166
(S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: DCM(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세테이트(300 mg, 0.47 mmol)의 용액에 카본 테트라브로마이드(173 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 이후에 트리페닐포스핀(137 mg, 0.521 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 245 mg(74%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.94 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.24 (dt, J=7.0, 2.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.21 (br. s, 1H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.69 (br. s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.00 (m, 1H), 1.87-1.39 (일련의 m, 10H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H). UPLC (M+H) = 697.3.
실시예 42
Figure pct00167
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 2-메톡시에탄아민(0.027 mL, 0.302 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 690.5. KOH(28.2 mg, 0.50 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 20 mg(61%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.51, 3.33 (AB, JAB=14 Hz, 2H), 3.44 (br. s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.21 (br. s, 1H), 1.76-1.24 (일련의 m, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 648.4.
실시예 43
Figure pct00168
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 2-메톡시-N-메틸에탄아민(0.033 mL, 0.302 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 704.5. KOH(28.2 mg, 0.50 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 25 mg(72%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.38 (br. s, 3H), 3.25-3.20 (m, 3H), 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (br. s, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.76-1.24 (일련의 m, 10H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 662.4.
실시예 44
Figure pct00169
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 피롤리딘(0.025 mL, 0.30 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 686.5. KOH(28.2 mg, 0.50 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl(pH=5)로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 27 mg(83%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.52-3.36 (br. s, 7H), 3.27 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.63 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (br. s, 1H), 1.76-1.24 (일련의 m, 14H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 644.5.
실시예 45
Figure pct00170
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노) 메틸)피리딘-3-일)아세트산: (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.045 mL, 0.431 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.072 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 730.5. KOH(40.16 mg, 0.72 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산 27 mg(53%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 7.01-6.97 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.47, 3.21 (AB, JAB=14.3 Hz, 2H), 3.44 (br. s, 1H), 3.23 (br. s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.21 (br. s, 1H), 1.76-1.27 (일련의 m, 13H), 1.10 (s, 9H). 1.08-1.03 (m, 2H). UPLC (M+H) = 688.4.
실시예 46
Figure pct00171
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.051 mL, 0.431 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.072 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 744.5. KOH(40.3 mg, 0.72 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 43 mg(86%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 6.97-6.93 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.68 (t, J=12.4Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 7H), 2.63 (br. s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.21 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.75-1.25 (일련의 m, 13H), 1.10 (s, 9H), 0.91-0.87 (m, 2H). UPLC (M+H) = 702.4.
실시예 47
Figure pct00172
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((4-메톡시페닐)-아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 4-메톡시아닐린(53.1 mg, 0.431 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.072 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 738.5. KOH(40.3 mg, 0.72 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((4-메톡시페닐)아미노)메틸)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 14 mg(26%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.83, 3.37 (AB, JAB=14.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (br. s, 1H), 3.25 (br. s, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.77-1.25 (일련의 m, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 696.4.
실시예 48
Figure pct00173
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 하이드라이드(8.62 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 무수 디옥산(0.3 mL) 중 옥세탄-3-일메탄올 (0.017 mL, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 무수 디옥산(0.3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 703.4. KOH(20.16 mg, 0.359 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 14 mg(59%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.53 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.26-4.13 (m, 5H), 4.00 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.40 (br. s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.63 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (br. s, 1H), 1.78-1.25 (일련의 m, 11H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 661.5.
실시예 49
Figure pct00174
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로-펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 하이드라이드(8.62 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 무수 디옥산(0.3 mL) 중 2-에톡시에탄올(0.021 mL, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 무수 디옥산(0.3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 705.4. KOH(20.16 mg, 0.359 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로-펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 19 mg(79%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.12, 3.98 (AB, JAB=9.9 Hz, 2H), 3.41 (br. s, 2H), 3.35-3.27 (m, 6H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (br. s, 1H), 1.77-1.24 (일련의 m, 10H), 1.11 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 663.4.
실시예 50
Figure pct00175
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민(12.4 mg, 0.11 mmol)을 abs. EtOH(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol) 및 휘니그 염기(0.02 mL, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 730.5. KOH(20.16 mg, 0.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 16시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 8.3 mg(33%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.1 Hz, 2H), 7.06-7.04 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.41 (br. s, 3H), 3.24 (t, J=9.9 Hz, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.72/2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (br. s, 1H), 1.84-1.47 (일련의 m, 14H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 688.5.
실시예 51
Figure pct00176
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 하이드라이드(8.62 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 무수 디옥산(0.3 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.025 mL, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 무수 디옥산(0.3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 731.5. KOH(20.16 mg, 0.359 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산 18 mg(79%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 H, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.12, 3.95 (AB, JAB=9.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=10.6, 2.9 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.79-1.24 (일련의 m, 13H), 1.12 (s, 9H), 1.07-1.00 (m, 2H). UPLC (M+H) = 689.5.
실시예 52
Figure pct00177
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 하이드라이드(8.62 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 무수 디옥산(0.3 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-올(0.020 mL, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 무수 디옥산(0.3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol) 의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 717.6. KOH(20.16 mg, 0.359 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산 12 mg(51%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 H, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 3H), 4.20, 4.00 (AB, JAB=9.2 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.76-1.15 (일련의 m, 14H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 675.5.
실시예 53
Figure pct00178
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 피페리딘(0.04 mL, 0.36 mmol)을 abs. EtOH(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 700.5. KOH(20.2 mg, 0.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 22 mg(94%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.2 H, 2H), 6.97-6.96 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.27 (br. s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 5H), 1.75-1.24 (일련의 m, 16H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 658.4.
실시예 54
Figure pct00179
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 모르폴린(0.03 mL, 0.36 mmol)을 abs. EtOH(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 702.5. KOH(20.2 mg, 0.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 17 mg(72%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.2 H, 2H), 6.98-6.97 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), (모든 양성자가 분명하지 않음), 3.14 (br. s, 1H), 3.23 (br. s, 1H), 3.11 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 5H), 1.78-1.24 (일련의 m, 10H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 660.4.
실시예 55
Figure pct00180
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(10.90 mg, 0.11 mmol)을 abs. EtOH(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 716.5. KOH(20.16 mg, 0.359 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산 6.3 mg(26%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-7.00 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.76-1.16 (일련의 m, 14H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 674.5.
실시예 56
Figure pct00181
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 사이클로헥실메탄아민(0.028 mL, 0.22 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 728.5. KOH(20.16 mg, 0.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜-에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 23.5 mg(95%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 (br. s, 1H), 1.76-1.25 (일련의 m, 16H), 1.12-1.09 (m, 12H), 0.84-0.78 (m, 2H). UPLC (M+H) = 686.5.
실시예 57
Figure pct00182
(S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 7-아자스피로[3.5]노난(27.0 mg, 0.216 mmol)을 abs. EtOH(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 740.5. KOH(20.2 mg, 0.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 13 mg(52%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.97-6.95 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 4H), 1.80-1.24 (일련의 m, 20H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 698.4.
실시예 58
Figure pct00183
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일옥시)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 하이드라이드(8.62 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 무수 디옥산(0.3 mL) 중 옥세탄-3-올(16 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 무수 디옥산(0.3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세토니트릴(0.3 mL)을 첨가하고, 온도를 1.5시간 동안 50℃까지 상승시켰다. UPLC (M+H) = 689.4. KOH(20.16 mg, 0.359 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일옥시)메틸)-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 9.6 mg(40%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 647.3.
실시예 59
Figure pct00184
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)(메틸)아미노) 메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산: 1-사이클로헥실-N-메틸메탄아민(0.033 mL, 0.22 mmol)을 abs. EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC (M+H) = 742.5. KOH(20.16 mg, 0.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 온도를 6시간 동안 80℃까지 상승시켰다. TFA(0.028 mL, 0.359 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)아세트산 20.6 mg(77%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (br. s, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.76-1.14 (일련의 m, 17H), 1.10 (m, 9H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.68-0.54 (m, 2H). UPLC (M+H) = 686.5.
Figure pct00185
이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(25 mL) 중 3-아자스피로[5.5]운데칸(1 g, 6.52 mmol) 및 DIEA(3.4 mL, 19.6 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.2 g, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.42 g(48%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.02 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 14H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 453.3.
Figure pct00186
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 1.1 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(697 mg, 5.66 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(40 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.42 g, 3.15 mmol) 및 0.94 mL의 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(262 mg, 0.94 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고 이후에, 냉동기에 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 75% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.4 g(98%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.89 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.69 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J=11 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11 Hz, 1H), 2.61 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 4H), 1.44-1.42 (m, 8H), 1.28 (br. s, 2H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 455.4.
Figure pct00187
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.4 g, 3.09 mmol) 및 0.6 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.18 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.97 (br. s, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.78 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (br. s, 1H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 8H), 1.29-1.27 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 510.5.
Figure pct00188
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(34 mg, 0.029 mmol)를 디옥산(4.5 mL) 및 물(0.9 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.294 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(84 mg, 0.324 mmol), 및 소듐 카보네이트(187 mg, 1.8 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 gave (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)아세테이트 110 mg(59%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.04 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (br. s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 1.49 (br. s, 1H), 1.32-1.23 (m, 7H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.15-1.12 (s, 16H). UPLC (M+H) = 645.7.
실시예 60
Figure pct00189
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(47.8 mg, 0.87 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)아세테이트(56 mg, 0.087 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)아세트산 33.4 mg(64%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.26-1.14 (m, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.99-0.97 (m, 2H). UPLC (M+H) = 603.6.
Figure pct00190
(S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(34 mg, 0.029 mmol)를 디옥산(4.5 mL) 및 물(0.9 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.294 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(83 mg, 0.324 mmol), 및 소듐 카보네이트(187 mg, 1.8 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)-페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 71 mg(38%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.45 (br. s, 2H), 3.12-3.10 (s, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 6H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.13 (m, 17H), 0.95 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 640.7.
실시예 61
Figure pct00191
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(53.5 mg, 0.95 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(61 mg, 0.095 mmol)의 용액에 첨가하고, 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 35.9 mg(63%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz,1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.49 (br. s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.37-1.15 (m, 11 H), 1.13 (s, 9H), 0.93 (br. s, 1H). UPLC (M+H) = 598.6.
Figure pct00192
이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(35 mL) 중 2-아자스피로[4.5]데칸(988 mg, 7.1 mmol) 및 DIEA(3.7 mL, 21.3 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.3 g, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 1.5 g(48%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.00 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.47-1.34 (m, 10H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 439.3.
Figure pct00193
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 2 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(740 mg, 6.17 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(50 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.5 g, 3.43 mmol) 및 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(1.0 mL, 1.0 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고 이후에, 냉동기에 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 120 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 30% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.2 g(80%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.98/5.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.61-1.36 (m, 10H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 441.3.
Figure pct00194
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.18 g, 2.7 mmol) 및 0.5 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 1.12 g(84%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.96 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.58 (br. s, 1H), 3.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.55-1.31 (m, 9H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 497.4.
Figure pct00195
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(35 mg, 0.03 mmol)를 디옥산(4.5 mL) 및 물(0.9 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.30 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(87 mg, 0.33 mmol), 및 소듐 카보네이트(193 mg, 1.82 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)아세테이트 110 mg(58%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.22-4.21 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.21 (m, 12H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 631.6.
실시예 62
Figure pct00196
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(89 mg, 1.59 mmol)를 에탄올(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)아세테이트(100 mg, 0.159 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)아세트산 48 mg(50%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.8-2.88 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.38-1.17 (m, 12H), 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 589.6.
Figure pct00197
(S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 테트라키스(35 mg, 0.03 mmol)를 디옥산(4.5 mL) 및 물(0.9 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(150 mg, 0.30 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(85 mg, 0.33 mmol), 및 소듐 카보네이트(193 mg, 1.82 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 105 mg(55%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.90-2.88 (m. 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.40-1.23 (m, 12H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 626.6.
실시예 63
Figure pct00198
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(81 mg, 1.44 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(90 mg, 0.144 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 54 mg(64%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.52 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.37-1.14 (m, 12H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 584.6.
Figure pct00199
이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(35 mL) 중 2-아자스피로[4.6]운데칸(1 g, 6.52 mmol) 및 DIEA(3.4 mL, 19.6 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.2 g, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 2.1 g(71%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.00 (m, 1H), 3.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.63-1.41 (m, 12H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 453.4.
Figure pct00200
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 1.6 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(1.0 g, 8.37 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(65 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.1 g, 4.65 mmol) 및 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(1.4 mL, 1.4 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고 이후에, 냉동기에 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 45% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 1.2 g(57%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.98/5.72 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.38 (br. s, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.84-1.61 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 8H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 455.3.
Figure pct00201
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(1.2 g, 2.65 mmol) 및 0.5 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 703 mg(52%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.01 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.55 (br. s, 1H), 3.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 8H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 511.4.
Figure pct00202
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(22.7 mg, 0.02 mmol)를 디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.20 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(56 mg, 0.22 mmol), 및 소듐 카보네이트(125 mg, 1.20 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)아세테이트 55 mg(43%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.64 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.23 (m, 14H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 645.7.
실시예 64
Figure pct00203
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(43.5 mg, 0.78 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.078 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)아세트산 35.5 mg(76%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-6.99 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.22 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.46-1.21 (m, 14H), 1.10 (s, 9H). UPLC (M+H) = 603.6.
Figure pct00204
(S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 테트라키스(27.2 mg, 0.024 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 물(0.7 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(120 mg, 0.24 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(66 mg, 0.26 mmol), 및 소듐 카보네이트(150 mg, 1.41 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 88 mg(58%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15-9.14 (m, 1H), 7.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.44-1.22 (m, 14H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). UPLC (M+H) = 640.7.
실시예 65
Figure pct00205
(S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(65.4 mg, 1.20 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(74.6 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-아자스피로[4.6]운데칸-2-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 42 mg(61 %)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 7.99 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.42-1.21 (m, 14H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 598.6.
Figure pct00206
이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(10 mL) 중 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, HCl(150 mg, 0.84 mmol) 및 DIEA(0.44 mL, 2.53 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(282 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 176 mg(47%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.09-5.04 (m, 1H), 3.73 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.36-3.35 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.66 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 441.2.
Figure pct00207
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 0.3 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(84 mg, 0.70 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(15 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(170 mg, 0.39 mmol) 및 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(0.12 mL, 0.12 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃가지 가온시키고, 이후에, 냉동기에 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 포화용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 120 mg(71%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.88/5.80 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.80/3.88 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.47/3.29 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.96/2.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.73/2.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.1 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 443.2.
Figure pct00208
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(110 mg, 0.25 mmol) 및 0.07 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 55% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 98 mg(79%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.20 (br. s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.08/3.77 (br. s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.50/3.27 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.01/2.80 (br. s, 1H), 2.80/2.87 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.3.
Figure pct00209
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(20.9 mg, 0.018 mmol)를 디옥산(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(90 mg, 0.18 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(56 mg, 0.22 mmol), 및 소듐 카보네이트(115 mg, 1.10 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 91 mg(79%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 1H), 3.29-3.26/3.12-3.09 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.90/2.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.44/2.43 (s, 3H), 2.29-2.26/2.24-2.10 (m, 1H), 2.05/2.02 (s, 3H), 1.81-1.23 (m, 8H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H). UPLC (M+H) = 633.5.
실시예 66
Figure pct00210
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(72 mg, 1.30 mmol)를 에탄올(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(81 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2,6-디메틸-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산 43 mg(57%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.45 (br. s, 1H), 3.27 (br. s, 1H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.87/2.64 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.25/2.12-2.08 (m, 1H), 2.05/2.01 (s, 3H), 1.78-1.22 (m, 8H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 591.4.
Figure pct00211
이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(35 mL) 중 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, HCl(1 g, 5.63 mmol) 및 DIEA(2.9 mL, 16.9 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(1.9 g, 5.63 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리하여(5 내지 35% EtOAc/헥산) 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 990 mg(40%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08-5.05 (m, 1H), 3.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.50 (br. s, 4H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 441.1.
Figure pct00212
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 1.7 mL의 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(481 mg, 4.02 mmol)을 -60℃에서 톨루엔(20 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(980 mg, 2.23 mmol) 및 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(0.7 mL, 0.67 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, -15℃까지 가온시키고, 이후에, 냉동기에서 18시간 동안 배치시켰다. 반응을 1M Na2CO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2CO3 용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 55% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 900 mg(91%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.93-5.88 (m, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.85 (br. s, 1H), 2.75 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.72-1.47 (m, 5H), 1.15 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 443.1.
Figure pct00213
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(15 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(860 mg, 1.95 mmol) 및 0.3 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 271 mg(28%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하고, 출발 물질을 회수하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.19 (br. s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.81 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.92 (br. s, 1H), 2.68 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.85 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.74-1.50 (m, 5H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 499.2.
Figure pct00214
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: 테트라키스(59.2 mg, 0.051 mmol)를 디옥산(4.5 mL) 및 물(0.9 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(170 mg, 0.18 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(98 mg, 0.38 mmol), 및 소듐 카보네이트(217 mg, 2.0 mmol)의 질소 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 24 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 65% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트 107 mg(49.5%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38 (br. s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14 (t, J=9.2 Hz, 2H), 7.04 (br. s, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.36-3.17 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.78-2.73/2.66-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92/1.78 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.70-1.30 (m, 5H), 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 12H). UPLC (M+H) = 633.4.
실시예 67
Figure pct00215
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(56 mg, 1.0 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(63 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 물질을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산 17 mg(29%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38 (br. s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (br. s, 3H), 5.86/5.84 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.76-2.71/2.65-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.76-1.20 (m, 6H), 1.13 (s, 9H). UPLC (M+H) = 591.4.
Figure pct00216
3차-부틸 8-(3-브로모-5-(2-이소프로폭시-2-옥소아세틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트: 무수 CH3CN(20 mL) 중 3차-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(500 mg, 2.1 mmol) 및 DIEA(1.1 mL, 6.2 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(696 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 냉각 전에 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 3차-부틸 8-(3-브로모-5-(2-이소프로폭시-2-옥소아세틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 1.07 g(96%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.10 내지 5.05 (m, 1H), 3.47 (br. s, 4H), 3.30 (br. s, 2H), 3.11 (br. s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.72 (br. s, 2H), 1.47 (br. s, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 540.3.
Figure pct00217
(S)-3차-부틸 8-(3-브로모-5-(1-하이드록시-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(0.41 mL, 1.89 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(20 mL) 중 3차-부틸 8-(3-브로모-5-(2-이소프로폭시-2-옥소아세틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(1.02 g, 1.89 mmol) 및 0.56 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(0.56 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 80 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-3차-부틸 8-(3-브로모-5-(1-하이드록시-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 1.01 g(99%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. UPLC (M+H) = 542.2.
Figure pct00218
(S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-하이드록시-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트: 디옥산중 4M HCl의 차가운 용액(3 mL, 12.00 mmol)을 무수 디옥산(10 mL) 중 (S)-3차-부틸 8-(3-브로모-5-(1-하이드록시-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(0.45 g, 0.833 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔부를 DCM에서 취하고, 트리에틸아민(0.464 mL, 3.33 mmol)을 첨가하고, 이후에 질소 하, 0℃에서 CBZ-Cl(0.119 mL, 0.833 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 75% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-하이드록시-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 410 mg(86%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 576.2.
Figure pct00219
(S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(6 mL) 중 (S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-하이드록시-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(400 mg, 0.70 mmol) 및 0.07 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 사용한 구배 용리(5 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 350 mg(80%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.19 (br. s, 1H), 5.11-5.07 (m, 2H), 4.9-4.89 (m, 1H), 3.83 (br. s, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.92 (br. s, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 5H), 1.15-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H). UPLC (M+H) = 632.3.
Figure pct00220
(S)- 벤질 8-(3-(1-(3차- 부톡시 )-2- 이소프로폭시 -2- 옥소에틸 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트: Pd(Ph3P)4(37.6 mg, 0.033 mmol)를 디옥산(2.5 mL) 및 물(0.63 mL) 중 (S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(205 mg, 0.325 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(93 mg, 0.358 mmol), 및 소듐 카보네이트(172 mg, 1.63 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 70% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 8-(3-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 240 mg(97%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.42-7.26 (m, 7H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.63-1.24 (일련의 m, 6H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 12H). UPLC (M+H) = 766.4.
Figure pct00221
(S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트: MeOH(0.5 mL) 중 (S)-벤질 8-(3-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(100 mg, 0.131 mmol)의 용액에 실온에서 무수 MeOH(2.5 mL) 중 펄만 촉매(18 mg, 0.171 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소(벌룬)로 채우고, 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 촉매(25 mg)를 첨가하고, 용액을 5시간 동안 파르 쉐이커(Parr shaker) 상에서 압력(50 psi) 하에서 배치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트(수율은 결정되지 않음)를 수득하였다. UPLC (M+H) = 632.5.
실시예 68
Figure pct00222
(S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(73.2 mg, 1.31 mmol)을 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세테이트의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)아세트산을 부분입체이성질체의 혼합물 30 mg(2 단계에 대해 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.08-6.93 (m, 3H), 5.63/5.53 (br. s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.98 (br. s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (br. s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.31 (일련의 m, 6H), 1.10/1.08 (s, 9H). UPLC (M+H) = 590.4.
Figure pct00223
(S)-벤질 8-(3-(4-(벤질카바모일)페닐)-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트: Pd(Ph3P)4(19.2 mg, 0.017 mmol)를 디옥산(1.5 mL) 및 물(0.4 mL) 중 (S)-벤질 8-(3-브로모-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(105 mg, 0.167 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(47 mg, 0.18 mmol), 및 소듐 카보네이트(88 mg, 0.833 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-벤질 8-(3-(4-(벤질카바모일)페닐)-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 120 mg(95%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17-9.12 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 11H), 6.00 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.35 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (br. s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.65-1.22 (일련의 m, 6H), 1.20-1.15 (m, 15H). UPLC (M+H) = 761.5.
Figure pct00224
(S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: MeOH(0.5 mL) 중 (S)-벤질 8-(3-(4-(벤질카바모일)페닐)-5-(1-(3차-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(100 mg, 0.131 mmol)의 용액을 실온에서 무수 MeOH(2.5 mL) 중 펄만 촉매(18 mg, 0.171 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소(벌룬)로 채우고, 4시간 동안 교반하고, 추가적인 촉매(25 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하고, (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)-페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 71 mg(87%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 627.4.
실시예 69
Figure pct00225
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(73.4 mg, 1.31 mmol)를 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질 카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(71 mg, 0.113 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-2,6-디메틸-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산을 부분입체이성질체들의 혼합물 32.5 mg(41%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16-9.14 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.53/5.45 (s, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.82 (br. s, 1H), 3.38 (br. s, 4H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.61 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.04/2.03 (s, 3H), 1.62-1.30 (일련의 m, 6H), 1.09/1.07 (s, 9H). UPLC (M+H) = 585.4.
Figure pct00226
이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(1,1- 디플루오로 -6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 CH3CN(20 mL) 중 1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄, HCl(500 mg, 2.72 mmol) 및 DIEA(1.1 g, 8.2 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(911 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 예열된 오일 베쓰(80℃)에 배치시키고, 냉각 전에 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 427 mg(35%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.13-5.08 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), (질소에 인접한 양성자는 분명하지 않음), 2.62 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.7Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H). UPLC (M+H) = 447.1.
Figure pct00227
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(1,1- 디플루오로 -6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 벤조[d][1,3,2]디옥사보롤(0.73 mL, 1.74 mmol; 톨루엔 중 50% 용액)을 -50℃까지 냉각된 톨루엔(20 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(388 mg, 0.87 mmol) 및 0.3.5 mL의 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤(0.35 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응을 -15℃까지 서서히 가온시키고, 냉동기에서 18시간 동안 배치시키고, 이후에, 1M Na2CO3(3 mL)으로 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트 3.45 mg(89%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 449.2.
Figure pct00228
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(1,1- 디플루오로 -6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: 이소부틸렌 가스를 20분 동안 DCM(6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(320 mg, 0.72 mmol) 및 0.07 mL의 70% HClO4의 질소 퍼징되고 냉각된(0℃) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 압력 시일링된 용기에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 35% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 344 mg(95%)을 수득하였다. UPLC (M+H) = 503.2.
Figure pct00229
이소프로필 2-(3차- 부톡시 )-2-(4-(1,1- 디플루오로 -6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트: Pd(Ph3P)4(25.2 mg, 0.022 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(110 mg, 0.22 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(63 mg, 0.24 mmol), 및 소듐 카보네이트(116 mg, 1.10 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트(수율은 결정되지 않음)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.00 (br. s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (br. s, 4H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 14H). UPLC (M+H) = 639.3.
실시예 70
Figure pct00230
(S)-2-(3차- 부톡시 )-2- (4- (1,1- 디플루오로 -6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(123 mg, 2.8 mmol)를 EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(3차-부톡시)-2-(4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세테이트의 용액에 첨가하고, 용액을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 4까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시)-2-(4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2,6-디메틸피리딘-3-일)아세트산 61 mg(두 단계에 대해 47%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 3H), 5.81/5.76 (br. s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.45 (d, J=12 Hz, 1H), 3.06 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J=11 Hz, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 1H). UPLC (M+H) = 597.3.
Figure pct00231
(S)-이소프로필 2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(1,1- 디플루오로 -6- 아자스피 로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트: Pd(Ph3P)4(24.1 mg, 0.021 mmol)를 디옥산(1.5 mL) 및 물(0.4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(105 mg, 0.21 mmol), (4-(벤질카바모일)페닐)보론산(59 mg, 0.23 mmol), 및 소듐 카보네이트(106 mg, 1.04 mmol)의 아르곤 퍼징되고 탈기된 용액에 첨가하고, 스크류-캡핑된 압력 용기에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 40 g ISCO 실리카 겔 카트리지에 채우고(DCM), Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용한 구배 용리(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)페닐)-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트 127 mg(96%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17 (br. s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.01/5.98 (br. s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 3H), 2.60 (br. s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 15), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 1H). UPLC (M+H) = 634.4.
실시예 71
Figure pct00232
(S)-2-(5-(4-( 벤질카바모일 )페닐)-4-(1,1- 디플루오로 -6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산: 칼륨 하이드록사이드(117 mg, 2.1 mmol)를 EtOH(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-(4-(벤질카바모일)-페닐)-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세테이트(110 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, pH 5까지 중화시키고(1M HCl 용액), 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(4-(벤질-카바모일)페닐)-4-(1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(3차-부톡시)아세트산 74 mg(71%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.79/5.74 (br. s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.40 (br. s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H). UPLC (M+H) = 592.3.
생물학적 방법
HIV 복제의 억제: NL4-3로부터의 nef 유전자의 섹션이 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체된 재조합 NL-RLuc 프로바이러스 클론을 작제하였다. 이러한 바이러스는 충분히 감염성이 있으며, 세포 배양에서 다수 주기의 복제를 겪을 수 있다. 또한, 루시퍼러스(luciferous) 리포터는 바이러스 성장 및 결과로서 시험 화합물의 항바이러스 활성의 정도를 정량하기 위한 간단하고 용이한 방법을 제공한다. 플라스미드 pNLRLuc는 PvuII 부위에서 pUC18로 클로닝된 프로바이러스 NL-Rluc DNA를 함유한다. NL-RLuc 바이러스를 플라스미드 pNLRLuc를 이용한 293T 세포의 형질감염에 의해 제조하였다. 형질감염을 제조업체에 따라 Invitrogen(Carlsbad, CA)으로부터의 LipofectAMINE PLUS 키트를 이용하여 수행하고, 생성된 바이러스를 MT-2 세포에서 적정하였다. 감수성 분석을 위해, 적정된 바이러스를 이용하여 화합물의 존재하에서 MT-2 세포를 감염시키고, 인큐베이션 5일 후, 세포를 가공하고, 발현된 루시페라제의 양에 의해 바이러스 성장에 대해 정량하였다. 검정 배지는 10% 가열 비활성화된 우 태아 혈청(FBS), 100 유닛/ml 페니실린 G/100 유닛/ml 스트렙토마이신, 10 mM HEPES 완충액 pH 7.55 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640이었다. 적어도 2회의 실험으로부터의 결과를 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 루시페라제를 Promega(Madison, WI)로부터의 Dual Luciferase키트를 이용하여 정량하였다. 화합물에 대한 바이러스의 감수성을 화합물의 연속 희석액의 존재하에서의 인큐베이션에 의해 결정하였다. 50% 유효 농도(EC50)를 중간 유효 방정식의 지수 형태를 이용하여 계산하였다((Fa) = 1/[1+ (ED50/약물 농도)m])(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990). 결과는 표 1에 제시된다. A와 동등한 활성은 EC50 ≤ 100 nM를 갖는 화합물을 나타내는 반면, B 및 C는 100 nM 내지 1 uM(B) 또는 >1 uM(C)의 EC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
표 1.
Figure pct00233
Figure pct00234
본 발명의 개시내용은 전술한 예시적 예로 제한되지 않으며, 본 발명의 본질적 특성에서 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 이러한 예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하는 것이 바람직하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등한 범위 내에 있는 모든 변화가 청구항에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00235

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로, 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
    R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R9가 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 함께 취해진 (R8)(R9)N이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 화합물.
  9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00236

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
    R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
    R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합된 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  10. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00237

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
    R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하고, 여기서, 여기에 결합되어 있는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  11. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00238

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  12. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00239

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  13. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00240

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합되는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  14. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00241

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
    R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합되는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피라닐)알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 알콕시페닐로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 알킬로부터 선택된다.
  15. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00242

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R2는 1개의 R7 치환체로 그리고 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, ((Ar1)알킬)테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 ((N-알콕시카보닐)테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며;
    R3은 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 데카하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R3은 [5-7.3-7.0-2] 융합되거나 브릿징된 바이사이클릭 아민이고, 0 내지 3개의 알킬 치환체로 치환되거나;
    R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고, 스피로사이클릭 모이어티를 함유하며, 여기서, 여기에 결합되어 있는 탄소 원자를 포함하여 스피로사이클릭 모이어티는 C3-7 사이클로알칸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, N-알킬피롤리디닐, 피페리디닐, N-알킬피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 N-알킬피페리디닐을 형성하며, 여기서, 스피로사이클릭 모이어티는 0 내지 3개의 할로 또는 알킬 치환체로 치환되며;
    R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 또는 (R6)알킬로부터 선택되며;
    R6은 (옥세타닐)옥시, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되며;
    R7은 (Ar1)알콕시 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되며;
    함께 취해진 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  16. 치료량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택된 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버(dolutegravir)인 조성물.
  19. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법.
  20. 제19항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 다른 제제가 제1항의 화합물 전에, 제1항의 화합물과 동시에, 또는 제1항의 화합물 이후에 환자에게 투여되는 방법.
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