WO2013073875A1 - 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2013073875A1
WO2013073875A1 PCT/KR2012/009689 KR2012009689W WO2013073875A1 WO 2013073875 A1 WO2013073875 A1 WO 2013073875A1 KR 2012009689 W KR2012009689 W KR 2012009689W WO 2013073875 A1 WO2013073875 A1 WO 2013073875A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
mmol
compound
Prior art date
Application number
PCT/KR2012/009689
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
손종찬
김봉진
김재학
이일영
윤창수
이상호
이종교
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to EP12849140.4A priority Critical patent/EP2781519B1/en
Priority to ES12849140T priority patent/ES2760981T3/es
Priority to PL12849140T priority patent/PL2781519T3/pl
Priority to JP2014542241A priority patent/JP5893156B2/ja
Priority to DK12849140.4T priority patent/DK2781519T3/da
Priority to CN201280066270.1A priority patent/CN104066732B/zh
Publication of WO2013073875A1 publication Critical patent/WO2013073875A1/ko
Priority to US14/278,955 priority patent/US9499537B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present invention relates to compounds having high selectivity and physiological activity against viruses, in particular human immunodeficiency virus (HIV), methods for their preparation and their use.
  • viruses in particular human immunodeficiency virus (HIV)
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome
  • HIV-1 Human Immunodeficiency Virus
  • HIV-2 HIV-2
  • the most prevalent type in the world HIV-1.
  • the main drugs approved for the treatment of AIDS are the Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI), which is zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, and lamivudine (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor).
  • NRTI Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
  • PIs Protease Inhibitors
  • PIs include Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Amprenavir and Lopinavir (PI).
  • chemotherapeutic agents called Highly Active Anti Retroviral Therapies (HAART)
  • HAART Highly Active Anti Retroviral Therapies
  • the present inventors conducted a study for the development of a new AIDS treatment as part of efforts to solve these problems, and completed the present invention by discovering that the new scaffold pyrrolopyridine derivatives exhibit potent activity against HIV-1. Was done.
  • the present invention provides novel pyrrolopyridine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof having the activity of inhibiting the proliferation of HIV-1 by inhibiting the activity of the integrase enzyme of HIV-1.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • Another object of the present invention is to provide intermediate compounds useful in the preparation of these compounds.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), racemates, stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen atom, or CN;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkoxy unsubstituted or substituted with a C 1-6 alkyl group, or C 1-6 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, aryloxy, arylamino, thioaryl, phenyl, chromanyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl or 2,3-dihydropyrano [4,3,2-de] quinolinyl, said phenyl, chromanyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl or 2,3-dihydropyrano [ 4,3,2-de] quinolinyl is 1 to 3 unsubstituted or each selected from the group consisting of amino, halogen, hydroxy, CN, CF 3 , C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy Is substituted with four substituents;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 3-6 cycloalkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 6 is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, -COO- (C 1-6 alkyl), -CO- (C 1-6 alkyl) or-(CH 2 ) n -R 7 ;
  • R 7 is hydrogen; halogen; Hydroxy; Amino; Azido; Cyano; Trifluoromethyl; C 2-6 alkenyl; C 2-6 alkynyl; C 1-6 alkoxy; -(SC 1-6 alkyl); -SO 2- (Ci_ 6 alkyl); Carbamoyl; CONH (C 1-3 alkyl); CON (C 1-3 alkyl) 2 ; COOH; Piperazinyl unsubstituted or substituted with a C 1-3 alkyl group; Morpholinyl; C 3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or two substituents each selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, hydroxymethyl, carboxy, carbamoyl; Phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents each selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or amino; Pyridin
  • n is an integer of 1-5.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is C 1-6 alkoxy
  • R 3 is phenyl, chromanyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl or 2,3-dihydropyrano [4,3,2-de] quinolinyl
  • the phenyl, chromanyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl or 2,3-dihydropyrano [4,3,2-de] quinolinyl are non- Ring or substituted with 1 to 3 substituents each selected from the group consisting of amino, halogen, hydroxy, CN, CF 3 , C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 6 is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, -COO- (C 1-6 alkyl), -CO- (C 1-6 alkyl) or-(CH 2 ) n -R 7 ;
  • R 7 is hydrogen; halogen; Hydroxy; Amino; Azido; Cyano; Trifluoromethyl; C 2-6 alkenyl; C 2-6 alkynyl; C 1-6 alkoxy; -(SC 1-6 alkyl); -SO 2- (Ci_ 6 alkyl); Carbamoyl; CONH (C 1-3 alkyl); CON (C 1-3 alkyl) 2 ; COOH; Piperazinyl unsubstituted or substituted with a C 1-3 alkyl group; Morpholinyl; C 3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or two substituents each selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, hydroxymethyl, carboxy, carbamoyl; Phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents each selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or amino; Pyridin
  • n is an integer of 1-5.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is terbutoxy
  • R 3 is phenyl or chromanyl, wherein the phenyl or chromanyl is unsubstituted or selected from the group consisting of amino, halogen, hydroxy, CN, CF 3 , C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, respectively Substituted with 3 to 3 substituents;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen or — (CH 2 ) n —R 7 ;
  • R 7 is hydrogen; halogen; Hydroxy; Amino; Azido; Cyano; Trifluoromethyl; C 2-6 alkenyl; C 2-6 alkynyl; C 1-6 alkoxy; -(SC 1-6 alkyl); -SO 2- (Ci_ 6 alkyl); Carbamoyl; CONH (C 1-3 alkyl); CON (C 1-3 alkyl) 2 ; COOH; Piperazinyl unsubstituted or substituted with a C 1-3 alkyl group; Morpholinyl; C 3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or two substituents each selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, hydroxymethyl, carboxy, carbamoyl; Phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents each selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or amino; Pyridin
  • n is an integer of 1-5.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is terbutoxy
  • R 3 is phenyl or chromanyl, said phenyl or chromanyl being unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents each selected from the group consisting of F, Cl, CN, hydroxy, methyl and methoxy;
  • R 4 and R 5 are both hydrogen or all methyl
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, isopentyl, propynyl, allyl or-(CH 2 ) n -R 7 ;
  • R 7 is F; Hydroxy; Cyano; Trifluoromethyl; Dimethylaminocarbonyl; Dimethylamino; COOH; C 3-6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or two substituents each selected from the group consisting of F, cyano and hydroxy; Phenyl unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, cyano and methoxy; Pyridinyl unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents each selected from the group consisting of F, Cl, methyl and methoxy; Pyrimidinyl; Pyrazinyl; dioxoisoindolinyl; Oxazolyl; Furanyl; Thiophenyl; Pyrrolidinyl; 2-oxopyrrolidinyl; Pyrazolyl; Or thiazolyl;
  • n is an integer of 1 to 3.
  • the present invention includes both racemates and stereoisomers of the compound represented by the above formula (I), in particular, R 2 Substituted carbon Racemic, (S) -stereoisomers, and (R) -stereoisomers, depending on position.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by the formula (I) as shown in Scheme 1.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by the following Chemical Formula I, including the following steps as in Scheme 1.
  • Step 1 1) preparing a compound represented by the following Chemical Formula IV by reacting a compound represented by the following Chemical Formula II with a compound represented by the following Chemical Formula III (Step 1);
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n are the same as defined in the compound represented by Formula I,
  • R 8 is C 1-6 alkyl
  • X is halogen, methanesulfonyl, toluenesulfonyl or trifluoromethanesulfonyl.
  • step 1 when R 6 is H in the compound represented by Chemical Formula I, step 1 may be omitted.
  • R 8 is methyl or ethyl.
  • X is halogen
  • step 1) it is preferable that the molar ratio of the compound represented by the formula (II) of the step 1) and the compound represented by the formula (III) is 1: 2 to 1: 3.
  • step 1) may be performed using dichloromethane, chloroform or a combination thereof as a solvent, but is not limited thereto.
  • step 1) may be performed in the presence of potassium hydroxide and a catalytic amount of tetrabutylammonium bromide.
  • step 1) is preferably performed at room temperature, more preferably at 20 ° C to 40 ° C. In the present invention, step 1) is preferably performed for 2 to 18 hours.
  • step 2) may be performed using methanol, tetrahydrofuran or a combination thereof as a solvent, but is not limited thereto.
  • the hydrolysis of step 2) can be carried out using potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium hydroxide.
  • hydrolysis of step 2) was carried out using 4N sodium hydroxide.
  • step 2) is preferably performed for 3 to 18 hours.
  • the compound represented by Formula II or (S) -II which is used as a starting material to prepare the compound represented by Formula I of the present invention, may be prepared as shown in Scheme 2 below.
  • the hydroxyketone compound represented by the formula (V) is mixed with methoxybenzylamine and heated in cyclohexane to remove water produced by dean-stark trap for 2 hours to obtain the intermediate of formula (VI), and then Isopropyl cyanoacetate can be added and heated for 2 hours to produce the compound of formula VII.
  • the isopropyl ester of formula (VII) can also be prepared with methyl or tert-butyl groups, but it is preferable to select the esters since the cyclization reaction occurs best in the preparation of formula (IX).
  • Compound VII and 3-ethoxy-2-butanoic acid ethyl ester were refluxed overnight by adding a catalytic amount of 4-toluenesulfonic acid as an acid catalyst, for example, in an ortho-xylene solvent to obtain a compound of formula VIII, which was added to 21% sodium.
  • the compound of formula IX can be prepared by heating overnight in the toxoxide and anhydrous ethanol.
  • POCl 3 may be added to the compound of Formula IX in a ratio of 4 to 5 times by weight, and heated to 50 ° C. to 60 ° C. for 4 to 8 hours to prepare the compound of Formula X.
  • a reaction of introducing an aryl group (R 3 ) into the Suzuki reaction may be performed from the compound of Formula X.
  • the ester is reduced by the general method of reacting DABAL at ⁇ 78 ° C. with a compound of Formula X to prepare a hydroxymethyl compound of Formula XI.
  • a reaction of introducing an aryl group (R 3 ) to the compound of formula (XI) may be carried out by Suzuki reaction.
  • 4-chlorophenylborane pinacol ester and potassium carbonate are added in dimethylformamide and nitrogen gas is introduced into the solution.
  • Pd (PPh 3 ) 4 was added, followed by nitrogen to completely remove oxygen, and then heated under nitrogen at 100 ° C. to 130 ° C. for 6 to 10 hours to prepare a compound of Formula XII. can do.
  • the compound of formula (XII), which is a hydroxy methyl derivative, may be reacted with a pyridinesulfur trioxide complex in a dimethylsulfoxide solvent for 2 to 5 hours by a known oxidation reaction to prepare an aldehyde compound (XIII).
  • Trimethylsilylcyanide may be reacted with an aldehyde compound of Formula XIII to prepare Formula XIV, which is a trimethylsilyloxycyanide compound.
  • the solvent is preferably dichloromethane and proceeds by adding 1 to 1.5 equivalents of zinc iodide, and the reaction temperature can be completed by 1 hour at 0 ° C. and 3 to 5 hours at 25 ° C. to complete the reaction.
  • the compound of formula (XIV) can then be heated in concentrated hydrochloric acid to remove the 4-methoxybenzyl group and at the same time prepare a compound of formula (XV) which is a hydroxyacetic acid derivative.
  • Concentrated hydrochloric acid may be used in a volume of 20 to 30 times with respect to the formula XIV and may be reacted at 100 ° C. for 18 to 20 hours to complete the reaction.
  • Compounds of formula (XV) may be prepared by generally known esterification reactions, wherein compounds of formula (XVI) are dissolved in 50-60 times dichloromethane and 10-20 times tert-butylacetate is added. After cooling to 10 °C, 70% perchloric acid was added 2 equivalents to 5 equivalents in 30 minutes to 1 hour and then stirred at 20 °C to 25 °C for 5 hours to 8 hours to stop the reaction to the compound of formula II Semi-body) can be manufactured.
  • the hydroxy ester of Formula XVI was dissolved in 50 to 60 times anhydrous dichloromethane by adding 2 equivalents to 2.5 equivalents of trifluoroacetic anhydride, and -78 ° C. Cool to Dilute 2 to 2.5 equivalents of dimethylsulfoxide with 2 times the volume of dichloromethane, slowly add to the mixture, and stir for 30 minutes at the same temperature. Compound XVI was dissolved in 5 times the volume of dichloromethane and slowly added to the reaction solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then slowly added 5 equivalents of triethylamine, followed by stirring for 30 minutes to complete the reaction. can do.
  • Formula V and paramethoxybenzylamine were added to organic solvents such as benzene, toluene xylene, preferably toluene, dean-stark trap device, and heated to reflux for 2 to 5 hours to prepare dehydration to produce formula VI and in reactor 2-cyano-4-chloro-acetophenone can be added again, followed by heating for 2 to 5 hours to dehydrate to prepare compound XIX.
  • organic solvents such as benzene, toluene xylene, preferably toluene, dean-stark trap device
  • Compounds of the formula (XIX) thus prepared are benzene, toluene, xylene, and the like as organic solvents. Preferably, they are dissolved in toluene, and ethylacetoacetate and para-toluenesulfone (catalyst amount) are added and heated to reflux for 5 to 10 hours.
  • XX can be prepared.
  • the compound of formula (XX) can be reacted in a similar manner as in Scheme 1 to prepare formula (II) or formula (S) -II via formula (XII).
  • the preparation method may proceed in a manner similar to the reaction of Scheme 1 and Scheme 2 and the corresponding steps, and detailed methods are shown in Preparation Examples and Examples.
  • the compound represented by formula (I) may be prepared according to Scheme 1 from racemic intermediate (II), and the compound of formula (1) thus synthesized is separated from each racemic mixture into individual isomers as shown in the following scheme Can be.
  • the compound of formula (I) according to the present invention is a racemate, and as shown in Scheme 6, when the stereoisomer is separated by converting to a stereoisomer using a stereoadjuvant and the adjuvant is removed, the formula (S) -I and (R ) -I can be obtained respectively.
  • the method can be carried out according to the method known on page 55 of WO2009 / 062308A1. O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborate (TBTU) to a compound of formula (I) at 35 ° C.
  • the isolated XXIV and XXV compounds were reacted according to a known method using 30% hydrogen peroxide and lithium hydroxide hydrate in tetrahydrofuran and water as solvents, respectively, to give (S) -I and (R) -I 60% to 75%. Obtained in% yield respectively.
  • the reaction solvent and the amount used may proceed similarly according to known methods to obtain the target compound.
  • the compounds of formula (I) of the invention thus prepared may form salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are not particularly limited to those commonly used in the art, such as acid addition salts (see J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).
  • Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid; Or organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid,
  • Bases can also be used to obtain pharmaceutically acceptable metal salts in conventional manner.
  • the compound of formula (I) may be dissolved in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, the insoluble compound salt is filtered off, and the filtrate is evaporated and dried to obtain a pharmaceutically acceptable metal salt.
  • a suitable salt for example, nitrate
  • Salts or solvates of compounds of formula (I) that are not pharmaceutically acceptable can be used as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates.
  • the compounds of formula (I) of the present invention include not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also all possible solvates and hydrates that may be prepared therefrom, as well as all possible stereoisomers. Solvates, hydrates and stereoisomers of the compounds of formula (I) may be prepared and used from compounds of formula (I) using conventional methods.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be prepared in crystalline or amorphous form, and when the compounds of formula (I) are prepared in crystalline form, they may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compounds of formula (I) may be included.
  • Solvates of the compounds of formula (I) according to the invention include both stoichiometric and non stoichiometric solvates.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (II) which is an intermediate compound useful for the preparation of the compound represented by the formula (I).
  • the present invention also provides an antiviral composition
  • an antiviral composition comprising the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient.
  • the antiviral composition is an antihuman immunodeficiency virus (HIV).
  • the compound of formula (I) was low cytotoxicity and excellent inhibitory effect on HIV-1 was confirmed that the high selectivity and physiological activity for HIV-1.
  • compositions of the invention can be formulated in oral or injection dosage forms.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, capsules, etc. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, diluents (e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), and lubricants : Silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol).
  • diluents e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine
  • lubricants Silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpicolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its Disintegrating or boiling mixtures such as sodium salts and / or absorbents, colorant anti-flavoring agents, and sweetening agents.
  • Injectable formulations are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions.
  • the composition may contain sterile and / or auxiliaries such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers and other therapeutically useful substances.
  • auxiliaries such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers and other therapeutically useful substances.
  • the formulations may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods and may contain the active ingredient in the range of about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight.
  • Unit dosage forms for about 50 to 70 kg of mammals contain about 10 to 200 mg of active ingredient.
  • Preferred dosages of the compounds of the present invention depend on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, it is preferable to administer the compound of the present invention at 0.0001 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.001 to 100 mg / kg body weight. Administration can be administered via oral or parenteral routes once or divided daily.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock and humans by various routes. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerbroventricular injections.
  • the compounds of formula (I) of the present invention exhibit selectivity and physiological activity against viruses, in particular human immunodeficiency virus (HIV) HIV-1. Its high and low toxicity makes it useful for the treatment of viruses, especially human immunodeficiency virus (HIV) infections.
  • viruses in particular human immunodeficiency virus (HIV) HIV-1. Its high and low toxicity makes it useful for the treatment of viruses, especially human immunodeficiency virus (HIV) infections.
  • Step 1 Preparation of isopropyl 2-amino-1- (4-methoxybenzyl) -4,5-dimethyl-1H-pyrrolo-3-carboxylate (1b)
  • Step 5 Preparation of (4-Chloro-1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) methanol (1f)
  • Step 7 4- (4-Chlorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5-carboaldehyde (1h)
  • Step 8 2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) Preparation of 2- (trimethylsilyloxy) acetonitrile (1i)
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane (70 mL), washed with water (60 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound 1i, which was used in the next step without purification.
  • Step 9 of 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-hydroxyacetic acid (1j) Produce
  • Step 10 Methyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-hydroxyacetate (1k)
  • Step 11 of methyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-oxoacetate (1 l) Produce
  • Trifluoroacetic anhydride (2.4 mL, 15.88 mmol) was added to dichloromethane (50 mL), cooled to -78 ° C, and dimethyl sulfoxide (1.2 mL) was added slowly to dichloromethane (5 mL), followed by 30 minutes. Stirred.
  • Compound 1k (2.85 g, 7.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and slowly added to the solution. After stirring for 1 hour at the same temperature, triethylamine (5 mL, 35.7 mmol) was added slowly, followed by stirring for 30 minutes.
  • Step 12 (S) -Methyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-hydroxy Preparation of Acetate (1m)
  • Step 13 (S) -Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5- Japanese) Preparation of Acetate (1n)
  • Step 14 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate ( 1o) Manufacturing
  • Step 1 Preparation of (2-amino-1- (4-methoxybenzyl) -4,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone (1p)
  • Acetoin (17.3 g, 196.3 mmol) and paramethoxybenzylamine (25.5 mL, 196.3 mmol) were added to toluene (400 mL) and heated to reflux for 2 hours after dean-stark trap. The trap was confirmed to receive quantitatively the water produced in the reaction, and the reaction solution was cooled to 0 ° C.
  • 2-cyano-4-chloro-acetophenone (35.2 g, 196.3 mmol) was added to the reaction solution, which was stirred at the same temperature for 30 minutes and then refluxed for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, dichloromethane (100 mL) was added, stirred for 10 minutes, and filtered to obtain a primary title compound.
  • Step 2 ethyl 4- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5-carboxylate (1q Manufacturing
  • Step 3 4- (4-Chlorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) methanol (1 g Manufacturing
  • Step 1 Preparation of 4-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5-carboaldehyde (1r)
  • Step 2 2- (4-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2- (trimethyl Preparation of silyloxy) acetonitrile (1s)
  • the organic layer was separated, the water layer was extracted with dichloromethane (1,000 mL), the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound 1s, which was used in the next step without purification.
  • Step 4 Preparation of methyl 2- (4-chloro-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-hydroxyacetate (1 u)
  • Step 5 Preparation of methyl 2- (4-chloro-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-oxoacetate (1v)
  • Trifluoroacetic anhydride (15.7 mL, 112.95 mmol) was added to dichloromethane (300 mL), cooled to -78 ° C, and dimethyl sulfoxide (8 mL, 112.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL). Slowly added and stirred for 30 minutes.
  • Compound 1u 14.67 g, 51.9 mmol was dissolved in dichloromethane (100 mL) and slowly added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and triethylamine (33 mL, 236.7 mmol) was slowly added thereto, followed by stirring for 30 minutes.
  • Step 7 (S) -Methyl 2-tert-butoxy-2- (4-chloro-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (1 ⁇ Manufacturing
  • Step 8 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate ( 1y) manufacturing
  • Step 1 methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5- Japanese) Preparation of acetate 2a
  • Step 2 2- (1-allyl-4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-tert-part Preparation of oxyacetic acid (3)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] Preparation of Pyridin-5-yl) acetate (4a)
  • Step 2 2- (1-benzyl-4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -2-tert-part Preparation of oxyacetic acid (5)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (4-fluorobenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b ] Production of pyridin-5-yl) acetic acid (8)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1 H-pyrrolo [2,3- b] Preparation of pyridin-5-yl) acetate (9a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b ] Production of pyridin-5-yl) acetic acid (9)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-4-ylmethyl) -1 H-pyrrolo [2,3 -b] preparation of pyridin-5-yl) acetate (10a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3- b] Preparation of pyridin-5-yl) acetic acid (10)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-cyanobenzyl) -2,3,6-trimethyl-1 H-pyrrolo [2,3- b] Preparation of pyridin-5-yl) acetate (11a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-cyanobenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b ] Production of pyridin-5-yl) acetic acid (11)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-3-ylmethyl) -1 H-pyrrolo [2,3 -b] preparation of pyridin-5-yl) acetate (12a)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-2-ylmethyl) -1 H-pyrrolo [2,3 -b] preparation of pyridin-5-yl) acetate (13a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3- b] Preparation of pyridin-5-yl) acetic acid (13)
  • Step 1 methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1-((6-methylpyridin-2-yl) methyl) -1H-pi Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (14a)
  • Step 1 methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl) methyl) -2,3,6-trimethyl Preparation of -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (19a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl) methyl) -2,3,6-trimethyl- Preparation of 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (19)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (prop-2-ynyl) -1 H-pyrrolo [2,3 -b] preparation of pyridin-5-yl) acetate (20a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5- Production of acetic acid (21)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-cyanomethyl-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- Preparation of 5-day) acetate 22a
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-cyanomethyl-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5 -Yl) acetic acid (22)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-cyanoethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3- b] Preparation of pyridin-5-yl) acetate (23a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-cyanoethyl) -2,3,6-triethyl-1 H-pyrrolo [2,3- b] Preparation of pyridin-5-yl) acetic acid (23)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (1- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 24a
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b ] Production of pyridin-5-yl) acetic acid (24)
  • the compound (52 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (1.08 mL), 4N sodium hydroxide / methanol solution (0.32 mL) was added, followed by stirring at 30 ° C. for 18 hours. Treatment was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the target compound 24 (25 mg, 49%).
  • Step 1 (R) -4-benzyl-3-((S) -2-tertbutoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetramethyl-1H-pi Rolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetyl) oxazolidin-2-one (26a) and (R) -4-benzyl-3-((R) -2-terbutoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetramethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetyl) oxazolidin-2-one (27a) Manufacture
  • Step 2 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetramethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 5-yl) acetic acid (26) and (R) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetramethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (27)
  • Examples 28 and 29 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (28) and (R) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2, 3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (29)
  • Step 1 (R) -4-benzyl-3-((S) -2-tertbutoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2,3,6- Trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetyl) oxazolidin-2-one (28a) and (R) -4-benzyl-3-((R) -2-tert Butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetyl) Preparation of oxazolidin-2-one (29a)
  • Step 2 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3 -b] pyridin-5-yl) acetic acid (28) and (R) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopropylmethyl) -2,3,6 Preparation of -trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (29)
  • Step 1 3- (5-((S) -2-((R) -4-benzyl-2-oxazolidin-3-yl) -1-tert-butoxy-2-oxoethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) propanenitrile (30a) and 3- (5-((R) -2) -((R) -4-benzyl-2-oxazolidin-3-yl) -1-tert-butoxy-2-oxoethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-tri Preparation of Methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) propanenitrile (31a)
  • Step 2 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-cyanoethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (30) and (R) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-cyanoethyl) -2 Preparation of 3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (31)
  • Examples 32 and 33 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (ethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (32) and (R) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (ethyl) -2,3,6- Trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (33)
  • Step 1 (R) -4-benzyl-3-((S) -2-tertbutoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (ethyl) -2,3,6-trimethyl- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetyl) oxazolidin-2-one (32a) and (R) -4-benzyl-3-((R) -2-tertbutoxy -2- (4- (4-Chlorophenyl) -1- (ethyl) -2,3,6-trimethyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetyl) oxazolidine- Preparation of 2-one 33a
  • Step 2 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (ethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b ] Pyridin-5-yl) acetic acid (32) and (R) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (ethyl) -2,3,6-trimethyl-1H Preparation of -pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (33)
  • Step 1 methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((2-chloro-6-methoxypyridin-4-yl) methyl) -2,3,6- Preparation of Trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (35a)
  • Step 2 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((2-chloro-6-methoxypyridin-4-yl) methyl) -2,3,6-trimethyl Preparation of -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (35)
  • Step 1 (S) -methyl 2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (pyridin-4-ylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo Preparation of [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 36a
  • Step 2 (S) -2-tert-butoxy-2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (pyridin-4-ylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [ Preparation of 2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (36)
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (1-ethyl-2,3,6-trimethyl-4-phenyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (37a Manufacturing
  • Step 2 methyl 2-tert-butoxy-2- (1-ethyl-2,3,6-trimethyl-4-phenyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (37b Manufacturing
  • Step 1 Methyl 2-tert-butoxy-2- (1-ethyl-2,3,6-trimethyl-4- (para-tolyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl Manufacture of Acetate 38a
  • Step 1 Methyl 2- (tert-butoxy) -2- (1-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -5-day) acetate 41a
  • Step 2 2- (tert-butoxy) -2- (1-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- Preparation of 5-yl) acetic acid (41)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiophen-2-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (42)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiophen-3-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (43)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (furan-2-ylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 44a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (furan-2-ylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pi Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (44)
  • 3-methyl-1-pyrazole (2.0 g, 24.3 mmol) was dissolved in acetonitrile (25 mL) and tert-butyldicarbonate (6.5 g, 29.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.31 g) at 0 ° C. , 2.49 mmol) was added thereto, and then slowly raised to room temperature, followed by stirring for 2 hours.
  • Step 1 (S) -methyl 2- (1-((1H-pyrazol-3-yl) methyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) -2- (tert-butoxy) acetate (45a)
  • Step 2 (S) -2- (1-((1H-pyrazol-3-yl) methyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] Pyridin-5-yl) -2- (tert-butoxy) acetic acid (45)
  • Example 45 4-methyl-1H-pyrazole (2.8 g, 15.3 mmol) instead of 3-methyl-1H-pyrazole was reacted in the same manner to give tertbutyl 4- (bromomethyl)- 1H-pyrazole-1-carboxylate (1.54 g, 38%) was prepared.
  • Step 1 (S) -methyl 2- (1-((1H-pyrazol-4-yl) methyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) -2- (tert-butoxy) acetate (46a)
  • Step 2 (S) -2- (1-((1H-pyrazol-4-yl) methyl) -4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] Pyridin-5-yl) -2- (tert-butoxy) acetic acid (46)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((1-cyanocyclopropyl) methyl) -2,3,6-trimethyl Preparation of -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 47a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((1-cyanocyclopropyl) methyl) -2,3,6-trimethyl- Preparation of 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (47)
  • Step 1 (S) -Methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclobutylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [ Preparation of 2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 48a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclobutylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (48)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopentylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [ Preparation of 2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 49a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclopentylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (49)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclohexylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [ Preparation of 2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (50a)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (cyclohexylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (50)
  • Step 1 (S) -Methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) -2,3,6 Preparation of -trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (51a)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) -2,3,6- Preparation of Trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (51)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((1- (benzyloxy) cyclopropyl) methyl) -2,3,6 Preparation of -trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 52a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((1- (benzyloxy) cyclopropyl) methyl) -2,3,6- Preparation of Trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (52b)
  • Step 3 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (1-hydroxycyclopropyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pi Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (52)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-3-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 53a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-pi Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (53)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-fluoroethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-p
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-fluoroethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-p
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-fluoroethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo Preparation of [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (54)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (pyrimidin-5-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (55)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (oxazol-4-ylmethyl) -1H
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (oxazol-4-ylmethyl) -1H
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (oxazol-4-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (56)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (1-carboxymethyl)-(4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-5-yl) acetate
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (1-carboxymethyl)-(4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] Pyridin-5-yl) acetic acid (57)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (1- (cyclopropyl) methyl)-(4- (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) -2,3, Preparation of 6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 58a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (1- (cyclopropyl) methyl)-(4- (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) -2,3,6 Preparation of -trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (58)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (2,2,2-trifluoromethyl Preparation of) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (59a)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (2,2,2-trifluoromethyl) Preparation of -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (59)
  • Step 1 (S) -Methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (3-cyanopropyl) -2,3,6-trimethyl-1H-p Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (60a)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (3-cyanopropyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo Preparation of [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid ((S) -I) (60)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (3-cyanobenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pi Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (61a)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (3-cyanobenzyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo Preparation of [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (61)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (furan-3-ylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate 62a
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (furan-3-ylmethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pi Preparation of Lolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (62)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiazol-5-ylmethyl) -1H
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiazol-5-ylmethyl) -1H
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiazol-5-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (63)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiazol-2-ylmethyl) -1H
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiazol-2-ylmethyl) -1H
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1- (thiazol-2-ylmethyl) -1H- Preparation of Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (64)
  • Step 1 (S) -Methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-dimethylaminoethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-p
  • Step 1 (S) -Methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-dimethylaminoethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-p
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1- (2-dimethylaminoethyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo Preparation of [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (65)
  • Step 1 (S) -methyl 2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((2-fluoropyridin-4-yl) methyl) -2,3, Preparation of 6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetate (66a)
  • Step 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -1-((2-fluoropyridin-4-yl) methyl) -2,3,6 Preparation of -trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid (66)
  • the carboxylic acid ester compound 66a (230 mg, 0.439 mmol) obtained in step 1 was reacted in the same manner using the same solvent and reagent as in step 2 of Example 36 to obtain the target compound 66 (103 mg, 46%) as a pure white solid. )

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 및 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 활성성분으로 함유하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 I의 화합물은 야생형 및 내성 HIV-1에 대한 생리활성도 및 선택도가 우수하여 후천성면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.

Description

신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 선택도 및 생리활성도가 높은 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
에이즈(Acquired Immuno Deficiency Syndrome; AIDS)는 인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV)의 감염에 의하여 유발된다. HIV는 HIV-1과 HIV-2의 두 가지 type이 있는 데 전세계에 만연되어 있는 type은 HIV-1이다. AIDS 치료를 위하여 승인된 주요 약물로는 핵산계열의 역전사효소 저해제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NRTI)로서 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)이 개발되어 있고, 비핵산계열의 역전사효소 저해제(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NNRTI)로서는 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(Etravirine) 및 릴피비린(Rilpivirine)이 개발되어 있다. 프로티아제 저해제(Protease Inhibitor: PI)로서는 사퀴나비르(Saquinavir), 인디나비르(Indinavir), 리토나비르(Ritonavir),넬피나비르(Nelfinavir), 암프레나비르(Amprenavir), 로피나비르(Lopinavir), 아타자나비르(Atazanavir), 포스암프레나비르(Fosamprenavir), 티프라나비르(Tipranavir) 및 다루나비르(Darunavir)가 개발되어 있고, Fusion Inhibitor로는 휴제온(Fuzeon)이 있고, Entry Inhibitor로는 2007년에 개발된 마라비록(Maraviroc)이 있으며, Integrase Inhibitor로는 2008년에 개발된 랄테그라비르(Raltegravir)가 있다.
이러한 화학요법제들은 Highly Active Anti Retroviral Therapies(HAART)라 하여 서로 다른 target의 약물들을 병용하여 2~4종을 1개의 필(pill)로 사용하고 있는데 현재 수명연장에 있어서 큰 효과가 있다. 그러나 궁극적으로 에이즈는 치료되는 것이 아니고 약물들은 독성을 나타내기도 하고 현재의 치료제들에 대한 mutant들이 지속적으로 나타나고 있다. 따라서, 이러한 문제점들을 해결하기 위한 새로운 치료제의 개발은 지속적으로 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점들을 해결하기 위한 노력의 일환으로 새로운 에이즈 치료제 개발을 위한 연구를 거듭한 결과, 새로운 골격인 피롤로피리딘 유도체들이 HIV-1에 대하여 강력한 활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 HIV-1의 인테그라제 효소의 활성을 저해함으로써 HIV-1의 증식을 억제하는 활성을 갖는 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐원자, 또는 CN이고;
R2는 C1-6 알콕시, 비치환되거나 또는 C1-6 알킬기로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 또는 C1-6 알킬이며;
R3는 수소, 할로겐, 아릴옥시, 아릴아미노, 티오아릴, 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐이고, 상기 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬이고;
R6는 수소, C3-6 사이클로알킬, -COO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬) 또는 -(CH2)n-R7이며;
R7은 수소; 할로겐; 히드록시; 아미노; 아지도; 시아노; 트리플루오로메틸; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; -(S-C1-6 알킬); -SO2-(C1-6 알킬); 카바모일; CONH(C1-3 알킬); CON(C1-3 알킬)2; COOH; 비치환되거나 또는 C1-3 알킬기로 치환된 피페라지닐; 몰폴리닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 카르복시, 카바모일로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 옥사졸릴; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 옥사디아졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 이미다졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 퓨라닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
바람직하게는,
R1은 메틸이고;
R2는 C1-6 알콕시이며;
R3는 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐이고, 상기 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6는 수소, C3-6 사이클로알킬, -COO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬) 또는 -(CH2)n-R7이며;
R7은 수소; 할로겐; 히드록시; 아미노; 아지도; 시아노; 트리플로로메틸; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; -(S-C1-6 알킬); -SO2-(C1-6 알킬); 카바모일; CONH(C1-3 알킬); CON(C1-3 알킬)2; COOH; 비치환되거나 또는 C1-3 알킬기로 치환된 피페라지닐; 몰폴리닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 카르복시, 카바모일로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 옥사졸릴; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 옥사디아졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 이미다졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 퓨라닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
바람직하게는,
R1은 메틸이고;
R2는 터트부톡시이며;
R3는 페닐 또는 크로마닐이고, 상기 페닐 또는 크로마닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R6는 수소 또는 -(CH2)n-R7이며;
R7은 수소; 할로겐; 히드록시; 아미노; 아지도; 시아노; 트리플루오로메틸; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; -(S-C1-6 알킬); -SO2-(C1-6 알킬); 카바모일; CONH(C1-3 알킬); CON(C1-3 알킬)2; COOH; 비치환되거나 또는 C1-3 알킬기로 치환된 피페라지닐; 몰폴리닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 카르복시, 카바모일로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 옥사졸릴; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 옥사디아졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 이미다졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 퓨라닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고,
n은 1 내지 5의 정수이다.
바람직하게는,
R1은 메틸이고;
R2는 터트부톡시이며;
R3는 페닐 또는 크로마닐이고, 상기 페닐 또는 크로마닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 모두 수소이거나 모두 메틸이고;
R6는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸, 프로피닐, 알릴 또는 -(CH2)n-R7이며;
R7은 F; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메틸; 디메틸아미노카보닐; 디메틸아미노; COOH; 비치환되거나 또는 F, 시아노 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 F, Cl, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 F, Cl, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐;디옥소이소인돌린일; 옥사졸릴; 퓨라닐; 티오페닐; 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고;
n은 1내지 3의 정수이다.
특히 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 라세미체, 입체이성질체를 모두 포함하며, 특히 R2가 치환되어 있는 탄소 위치에 따른 라세미체, (S)-입체이성질체 및 (R)-입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명은 하기 반응식 1과 같은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000002
구체적으로, 본 발명은 상기 반응식 1과 같이 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
1) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1) 및
2) 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 2).
[화학식 I]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000003
[화학식 II]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000004
[화학식 III]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000005
[화학식 IV]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에서 정의한 바와 같고,
R8은 C1-6 알킬이며,
X는 할로겐, 메탄술포닐, 톨루엔술포닐 또는 트리플루오로메탄술포닐이다.
단, 제조하고자 하는 화학식 I로 표시되는 화합물에서 R6가 H인 경우, 상기 단계 1은 생략할 수 있다.
바람직하기로, 상기 R8은 메틸, 또는 에틸이다.
바람직하기로, 상기 X는 할로겐이다.
본 발명에서, 상기 단계 1)의 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물의 몰비는 1:2 내지 1:3인 것이 바람직하다. 본 발명에서, 상기 단계 1)은 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이의 조합을 사용하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계 1)은 수산화칼륨과 촉매량의 테트라부틸암모늄브로미드의 존재 하에 수행할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1)은 바람직하기로 상온, 더욱 바람직하기로 20℃ 내지 40℃에서 수행된다. 본 발명에서, 상기 단계 1)은 2시간 내지 18시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 단계 2)는 용매로서 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 조합을 사용하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계 2)의 가수분해는 수산화칼륨, 수산화리듐 또는 수산화나트륨을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 4N 수산화나트륨을 사용하여 단계 2)의 가수분해를 수행하였다.
본 발명에서, 상기 단계 2)는 3시간 내지 18시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
일례로, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용되는 화학식 II 또는(S)-II로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000007
Figure PCTKR2012009689-appb-I000008
구체적으로, 먼저 화학식 V로 표시되는 하이드록시케톤 화합물을 메톡시벤질아민과 혼합하여 사이클로헥산 중에서 가열하여 생성되는 물을 dean-stark trap으로 제거하면서 2시간 동안 가열하여 화학식 VI의 중간체를 얻고, 이어서 이소프로필 시아노아세테이트를 첨가하여 2시간 동안 가열하여 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 VII의 이소프로필 에스테르는 메틸이나 터트-부틸기로도 제조할 수 있으나, 화학식 IX의 제조시에 고리화반응이 가장 좋게 일어나므로 상기 에스테르를 선택하는 것이 바람직하다.
화학식 VII과 3-에톡시-2-부타노산 에틸에스테르를 오르소-크실렌 용매 중에서 산 촉매 예로서 4-톨루엔설폰산을 촉매량 가하여 밤새 환류하여 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 이 화합물을 21% 소디움에톡사이드와 무수 에탄올 중에서 밤새 가열하여 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물에 POCl3을 중량비로 4배 내지 5배를 가하여 50℃ 내지 60℃로 4시간 내지 8시간 동안 가열하여 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물로부터 Suzuki 반응으로 아릴기(R3)를 도입하는 반응을 진행할 수 있다. 화학식 X의 화합물에 DABAL을 -78℃에서 반응하는 일반적인 방법으로 에스테르를 환원하여 하이드록시메틸 화합물인 화학식 XI을 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물에 Suzuki 반응으로 아릴기(R3)를 도입하는 반응을 진행 할 수 있으며, 예로서 디메틸포름아미드 중에서 4-클로로페닐보란산 피나콜에스테르와 탄산칼륨을 가한 후 질소 가스를 용액 안으로 강하게 통과시켜 산소를 제거한 후 Pd(PPh3)4을 가하여 준 후 계속하여 질소를 통과하여 산소를 완전히 제거한 후 질소하에서 100℃ 내지 130℃에서 6시간 내지 10시간 동안 가열하여 화학식 XII의 화합물을 제조할 수 있다.
하이드록시 메틸 유도체인 화학식 XII의 화합물을 일반적으로 알려진 산화반응으로 피리딘설퍼트리옥사이드 콤플렉스와 함께 디메틸설폭사이드 용매 중에서 2시간 내지 5시간 반응시켜 알데히드 화합물인 화학식 XIII을 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 알데히드 화합물에 트리메틸실릴시아나이드를 반응시켜 트리메틸실릴옥시시안 화합물인 화학식 XIV를 제조할 수 있다. 이 반응에서 용매는 디클로로메탄이 바람직하고 요오드화아연을 1 내지 1.5 당량 가하여 진행시키며, 반응 온도는 0℃에서 1시간 그리고 25℃에서 3시간 내지 5시간 진행하여 반응을 완결시킬 수 있다.
다음으로 화학식 XIV의 화합물을 진한염산 중에서 가열하여 4-메톡시벤질기가 제거되고 동시에 하이드록시아세트산 유도체인 화학식 XV의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 진한 염산은 화학식 XIV에 대하여 20 내지 30배의 부피로 사용할 수 있으며 100℃에서 18시간 내지 20시간 동안 반응시켜 반응을 완결시킬 수 있다.
화학식 XV의 화합물을 일반적으로 알려진 에스테르화 반응으로 화학식 XVI의 화합물을 제조할 수 있으며, 화학식 XVI의 화합물을 50배 내지 60배의 디클로로메탄에 용해시키고 10배 내지 20배의 터트-부틸아세테이트를 가한 후 10℃로 냉각시키고, 70% 과염소산을 2 당량 내지 5 당량을 30분 내지 1시간 동안에 가한 후 이후 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 8시간 동안 교반하여 반응을 정지시켜 화학식 II의 화합물(라세미체)을 제조할 수 있다.
또한 화학식 II의 chiral 유도체를 합성하기 위하여 화학식 XVI의 하이드록시 에스테를 유도체를 50배 내지 60배의 무수 디클로로메탄에 2 당량 내지 2.5 당량의 트리플루오로아세틱안하이드라이드를 가하여 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 디메틸설폭사이드 2 당량 내지 2.5 당량을 2배 용량의 디클로로메탄으로 희석한 다음 앞의 혼합액에 천천히 가한 후 동일 온도에서 30분간 교반한다. 화합물 XVI를 5배 용량의 디클로로메탄에 용해시켜 위의 반응용액에 천천히 가하고 동일 온도에서 1시간 교반한 후 5 당량의 트리에틸아민을 천천히 가한 다음 30분간 교반한 후 반응을 완결시켜 화학식 XVII를 제조할 수 있다.
이렇게 제조한 화학식 XVII를 알려진 방법(국제공보 제WO2010/130034A1호, 45면, 실시예 2)으로 입체선택적 환원을 시켜 XVIII의 화합물을 제조한 후 이를 앞에서와 같은 방법으로터트-부틸아세테이트와 과염소산과 반응시켜 화학식(S)-II를 제조하며 이를 중간체로 사용할 수 있다.
또한 반응식 2에서 화학식 XII로 표시되는 중간체는 반응식 3의 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000009
화학식 V와 파라메톡시벤질아민을 유기용매 예로서 벤젠, 톨루엔 크실렌 바람직하게는 톨루엔에 가하고 dean-stark trap 장치를 한 후 2시간 내지 5시간 동안 가열 환류하여 탈수반응시켜 화학식 VI를 제조하고 반응기 내에서 다시 2-시아노-4-클로로-아세토페논을 가하고 다음 2시간 내지 5시간 동안 가열하여 탈수반응시켜 화합물 XIX를 제조할 수 있다.
이렇게 제조한 화학식 XIX의 화합물을 유기용매 예로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이며 바람직하게는 톨루엔에 용해시키고 에틸아세토아세테이트와 파라-톨루엔설폰(촉매량)을 가한 후 5시간 내지 10시간 동안 가열 환류시켜 화학식 XX를 제조할 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 반응식 1에서와 유사한 방법으로 반응시켜 화학식 XII를 거쳐서 화학식 II 또는 화학식(S)-II를 제조할 수 있다.
또한 화학식 1의 또 다른 제조방법은 반응식 4와 반응식 5의 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 4와 같이 R3 위치에 할로겐(Cl)이 치환된 중간체 XXIX(라세미체)와 XXVIII(S-이성체)를 각각 제조할 수 있으며, 이들 중간체를 사용하여 반응식 5와 같이 반응시켜 화학식 I과 화학식(S)-I의 화합물을 각각 제조할 수 있다.
제조 방법은 반응식 1과 반응식 2와 해당 단계의 반응과 유사하게 진행하여 진행할 수 있으며 상세한 방법은 제조예와 실시예에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000010
[반응식 5]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000011
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물은 라세믹 중간체인 화학식 II로부터 반응식 1에 따라 제조할 수 있으며, 이렇게 합성한 화학식 1의 화합물은 하기 반응식에 도시된 바와 같이 라세믹 혼합물로부터 각각의 단독 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000012
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 라세미체이며 상기 반응식 6에 도시된 바와 같이 입체보조제를 사용하여 부분이성질체로 전환하여 입체이성질체를 분리한 후 보조제를 제거하면 화학식(S)-I 및(R)-I을 각각 얻을 수 있다. 상기 방법은 국제공보 제WO2009/062308A1호의 55 페이지에 알려진 방법에 따라 진행할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU)를 디이소프로필에틸아민 염기 중에서 35℃에서 5시간 동안 반응시켜 카복실산을 활성화시킨 후(R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논을, 무수 테트라하이드로퓨란에 소디움하이드라이드을 가한 후 상온에서 30분간 교반한 용액에 가하여 준다. 30분간 교반하여 반응이 완결시킬 수 있으며, 이를 크로마토그래피 방법으로 부분이성질체 XXXIV를 20% 내지 30%로 XXXV를 30% 내지 40%의 수율로 얻을 수 있다.
분리된 XXIV와 XXV 화합물을 각각 용매인 테트라하이드로퓨란 및 물 중에서 30% 과산화수소와 리튬하이드록사이드 수화물을 이용하여 알려진 방법에 따라 반응시켜 (S)-I 및 (R)-I를 60% 내지 75%의 수율로 각각 얻을 수 있다. 반응 용매와 사용량은 알려진 방법에 따라 유사하게 진행하여 목적화합물을 얻을 수 있다.
전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 예를 하기의 구조식으로 나타내었으며, 이들에 국한되는 것은 아니다.
Figure PCTKR2012009689-appb-I000013
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000014
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000015
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000016
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000017
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000018
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000019
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000020
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000021
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000022
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000023
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000024
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000025
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000026
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000027
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000028
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000029
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000030
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000031
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000032
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000033
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000034
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000035
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000036
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000037
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000038
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000039
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000040
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000041
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000042
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000043
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000044
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000045
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000046
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000047
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000048
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000049
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000050
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000051
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000052
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000053
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000054
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000055
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000056
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000057
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000058
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000059
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000060
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000061
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000062
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000063
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000064
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000065
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000066
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000067
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000068
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000069
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000070
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000071
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000072
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000073
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000074
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000075
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000076
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000077
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000078
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000079
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000080
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000081
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000082
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000083
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000084
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000085
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000086
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000087
,
Figure PCTKR2012009689-appb-I000088
및
Figure PCTKR2012009689-appb-I000089
.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다(문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1] 참조). 바람직한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 I의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I의 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 I의 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 I의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 I의 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물인 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 항바이러스용 조성물을 제공한다. 이때 상기 항바이러스용 조성물은 특히 항인간면역결핍바이러스(HIV)용 조성물이다.
본 발명의 실험예에서, 상기 화학식 I의 화합물이 세포독성은 낮으면서 HIV-1에 대한 억제효과는 우수하여 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높음을 확인하였다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성성분 이외에 희석제(예: 락토스, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그이 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제 항미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV)HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높고 독성이 낮으므로 바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1n과 1o)의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000090
Figure PCTKR2012009689-appb-I000091
단계 1: 이소프로필 2-아미노-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1H-피롤로-3-카르복실레이트(1b)의 제조
아세토인(88 g, 1.0 mol)과 4-메톡시벤질아민(132 mL, 1.0 mol)을 사이클로헥산(500 mL)에 녹이고 dean-stark trap 장치를 한 후 2시간 동안 환류시켰다. 다음에 반응물을 0℃로 냉각시키고 이소프로필시아노아세테이트(126 mL, 1.0 mol)를 천천히 가한 다음 다시 상기와 같은 방법으로 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여 112 g(35%)의 목적화합물 1b를 갈색의 고체형태로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31(d, J=6.2Hz, 6H), 2.03(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.78(s, 2H), 4.82(s, 2H), 5.15(m, 1H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H), 6,98(d, J=8.7Hz, 2H); MS(EI, m/e)=316(M+).
단계 2: 이소프로필 2-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-2-일아미노)-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1H-피롤로-3-카르복실레이트(1c)의 제조
화합물 1b(40 g, 126.4 mmol)와 하기 방법으로 제조한 3-메톡시-부트-2-엔산 에틸에스테르(24 g, 151.7 mmol)를 오르소-크실렌(300 mL)에 용해시키고, 4-톨루엔설폰산(730 mg, 3.7 mmol)을 가한 다음 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액을 상온으로 냉각하여 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=9/1)로 정제하여 황색 유상의 목적화합물 1c(46.5 g, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27(m, 9H), 1.57(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 4.75(s, 1H), 4.95(d, 2H), 5.14(m, 1H), 6.83(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 2H), 9.63(s, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
3-메톡시-부트-2-엔산 에틸에스테르의 제조
에틸아세토아세테이트(300 mL, 2.35 mol)와 트리메틸오르소포메이트(390 mL, 2.35 mol)를 혼합한 후 진한 황산(4.3 mL, 0.08 mol)을 천천히 가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것을 확인하고 포타슘카보네이트(34 g, 0.25 mol)을 가하고 30분간 격렬히 교반하여 주었다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축하였다. 잔여물에 소량의 노르말-헥산을 가하고 -40℃로 냉각하여 고체를 생성시키고 이를 여과하고 -40℃로 냉각된 노르말-헥산으로 세척하여 감압 건조하여 목적화합물(142 g, 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 3.81(q, J=7.0Hz, 2H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 4.99(s, 1H).
단계 3: 에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트(1d)의 제조
화합물 1c(55 g, 128.3 mmol)를 무수 에탄올(600 mL)에 용해시키고 21% 소디움에톡사이드(80 mL, 205.3 mmol)를 가한 다음 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압하에서 1/2 부피가 되도록 농축하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 초산으로 pH 7 정도로 중화하였다. 이 용액에 물(300 mL)과 노르말-헥산(300 mL)을 가하여 준 후 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 노르말 헥산으로 충분히 세척하고 건조시켜 목적화합물 1d(34 g, 70%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.17(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.47(q, J=7.1Hz, 2H), 5.38(s, 2H), 6.82(d, J=8.6Hz, 2H), 7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 12.67(s, 1H); MS(EI, m/e)=368(M+).
단계 4: 에틸 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트(1e)의 제조
화합물 1d(40.3 g, 0.11 mol)에 포스포러스(V)옥사이클로라이드(170 mL, 1.09 mol)를 가하고 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 과량의 포스포러스(V)옥사이클로라이드를 감압하에서 농축 제거시키고 0℃로 냉각시킨 후 디클로로메탄(400 mL)을 가하였다. 여기에 얼음물을 천천히 가하여 30분간 교반하여 잔여 포스포러스(V)옥사이클로라이드를 분해시킨 후 유기층을 분리였다. 물층을 디클로로메탄(300 mL×3)으로 추출하여 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=15/1)로 정제하여 고체상의 목적화합물 1e(36 g, 85%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 2.21(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.47(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H); MS(EI, m/e)=386(M+).
단계 5: (4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄올(1f)의 제조
화합물 1e(30 g, 77.5 mmol)를 질소 기류하에서 무수 디클로로메탄(350 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 여기에 1.5 M DIBAL/톨루엔 용액(60 mL, 90 mmol)을 5분 동안에 가한 후 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N HCl 수용액을 천천히 가한 다음, 디클로로메탄(400 mL)으로 희석한 후 서서히 상온으로 온도를 올리면서 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 물 층을 디클로로메탄(300 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하여 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체에 적량의 노르말-헥산을 가하여 교반 후 여과하고 노르말-헥산으로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 1f(22.5 g, 84%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68(t, J=6.0Hz, 1H, -OH), 2.22(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.97(d, J=6.0Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.00(d, J=8.6Hz, 2H); MS(EI, m/e)=344(M+).
단계 6: (4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄올(1g)의 제조
화합물 1f(7.72 g, 22.3 mmol)를 디메틸포름아미드(110 mL)에 용해시키고 4-클로로페닐보란산 피나콜에스테르(5.96 g, 25.73 mmol)와 탄산칼륨(9.3 g, 111.9 mmol)을 가한 후 질소 가스를 용액 안으로 통과시켜 산소를 제거한 후 테트라키스-트리페닐포스핀 Pd(PPh3)4(5.16 g, 4.5 mmol)을 가하여 준 후 계속하여 질소를 통과하여 산소를 완전히 제거한 후 질소하에서 100℃ 내지 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 이때 셀라이트층을 통하여 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 준 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸= 8/1 그리고 4/1)로 정제하여 목적화합물 1g(4.33 g, 46%)를 얻었다. 미반응 출발물질(3.2 g)은 회수하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.52(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.05(d, J=8.6Hz, 2H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 2H); MS(EI, m/e)=420(M+).
단계 7: 4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보알데히드(1h)의 제조
화합물 1g(3.6 g, 8.55 mmol)를 디메틸설폭사이드(18 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(4.17 mL, 29.9 mmol)을 가하고 10℃로 냉각하였다. 설퍼트리옥사이드 피리딘 콤플렉스(4.08 g, 25.7 mmol)를 디메틸설폭사이드(8 mL)에 용해하여 상기 용액에 5분 동안에 가하였다. 이후 25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고 반응액을 물(100 mL)에 부어 주었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 얻어진 고체를 초산에틸(100 mL)에 용해시키고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=6/1)로 정제하여 고체상의 순수한 목적화합물 1h(2.32 g, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.82(d, J=8.6Hz, 2H), 7.08(d, J=8.6Hz, 2H), 7.29(d, J=8.3Hz, 2H), 7.45(d, J=8.3Hz, 2H), 9.94(s, 1H); MS(EI, m/e)=418(M+).
단계 8: 2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(트리메틸실일옥시)아세토니트릴(1i)의 제조
화합물 1h(2.32 g, 5.5 mmol)를 디클로로메탄(48 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 질소하에서 요오드화아연(ZnI2)(1.93 g, 6.0 mmol)을 빠르게 가하고 이어서 트리메틸실릴시아나이드(1.22 mL, 22.1 mmol)를 주사기를 이용하여 5분 동안 가하였다. 0℃에서 1시간 그리고 25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 디클로로메탄(70 mL)으로 희석하고 물(60 mL)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하여 얻은 목적화합물 1i를 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 9: 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-히드록시아세트산(1j)의 제조
화합물 1i(이론양 5.5 mmol)에 진한 염산(51 mL)를 가하고 100℃에서 18시간 동안 저어주었다. 이어서 반응물을 상온으로 냉각시키고 감압농축하였다. 잔류물에 메탄올을 가하고 다시 감압농축시키고 고진공하에서 건조하여 얻은 표제화합물 1j(이론양 5.5 mmol)를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 10: 메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-히드록시아세테이트(1k)의 제조
화합물 1j(이론양 5.5 mmol)를 메탄올(65 mL)에 용해 시키고, 진한 황산(3.8 mL)을 가한 다음 18시간 환류시켰다. 반응물을 5℃로 냉각시킨 후 2N NaOH 수용액으로 pH 7.5로 조절하였다. 반응물의 메탄올을 감압하에서 농축하여 제거하고 물(20 mL)을 가한 다음 생성물을 디클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=4/1 그리고 1/1)로 정제하여 고체상의 순수한 목적화합물 1k(2.32 g, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.48(s, 1H, -OH), 3.70(s, 3H), 5.22(s, 1H), 7.27(d, J=8.6Hz, 2H), 7.42(d, J=8.6Hz, 2H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=359(M+).
단계 11: 메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소아세테이트(1l)의 제조
디클로로메탄(50 mL)에 트리플루오로아세틱안하이드라이드(2.4 mL, 15.88 mmol)를 가하고 -78℃로 냉각시킨 후 디메틸설폭사이드(1.2 mL)를 디클로로메탄(5 mL)에 녹여 천천히 가하고 30분간 교반하였다. 화합물 1k(2.85 g, 7.9 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 녹여 상기 용액에 천천히 가하고 동일 온도에서 1시간 교반한 후 트리에틸아민(5 mL, 35.7 mmol)을 천천히 가한 다음 30분간 교반하였다. 반응물에 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 온도를 서서히 올려 0℃에서 30분간 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고 유기층을 모아 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄(5 mL)과 초산에틸(5 mL)을 가하고 10분간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 모으고 디클로로메탄/초산에틸=1/1 혼합액(10 mL)으로 세척하여 1차로 표제화합물을 얻었다. 여액은 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸= 3:1)로 분리하여 2차로 표제화합물을 얻었다. 1차 및 2차로 얻은 화합물을 합하여 2.48 g(87%)의 목적화합물 1l을 얻었다..
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.56(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.38(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.27(s, 2H), 7.53(s, 2H), 11.71(s, 1H); MS(EI, m/e)=357(M+).
단계 12: (S)-메틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-하이드록시아세테이트(1m)의 제조
화합물 1l(2.48 g, 6.95 mmol)을 톨루엔(30 mL)과 디클로로메탄(30 mL)에 녹이고 -35℃로 냉각한 후 R-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 1M-톨루엔용액(2.76 mL, 2.76 mmol)을 가하고 카테콜보란(1.25 g, 0.22 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 녹여 1시간에 걸쳐 천천히 가하고 -15℃ 내지 0℃부근까지 서서히 온도를 올려 반응용액이 맑아지면 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 수용액(300 mL×3)을 가하고 상온에서 1시간 동안 저어준 후 유기층을 분리하고 물층을 초산에틸(100 mL×3)로 추출한 다음 유기층을 합하여 물로 세척하여 주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄(10 mL)을 가하고 10분간 저어준 후 생성된 고체를 여과하여 모으고 디클로로메탄(10 mL 씩 2회)으로 세척하여 1차 표제화합물을 얻고, 여액을 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸= 1:1)로 정제하여 2차 표제화합물을 얻었으며, 총 1.93 g(77%)의 목적화합물 1m을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.48(s, 1H, -OH), 3.70(s, 3H), 5.22(s, 1H), 7.27(d, J=8.6Hz, 2H), 7.42(d, J=8.6Hz, 2H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=359(M+).
단계 13:(S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1n)의 제조
화합물 1m(1.49 g, 3.6 mmol)을 디클로로메탄(90 mL)에 용해시키고 터트-부틸아세테이트(50 mL)를 가하고 10℃로 냉각시킨 후 70% 과염소산(1.24 mL)을 30분 동안에 가하였다. 이후 20℃에서 5시간 동안 교반하여 준 후 얼음물로 냉각시키고 20% Na2CO3 수용액으로 pH 8.0으로 조절하여 준 후 20분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄(100 mL×2)으로 추출한 후 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=4/1)로 정제하여 순수한 목적화합물 1n(1.13 g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.59(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=414(M+).
단계 14: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1o)의 제조
화합물 1k(5.61 g, 15.63 mmol)를 디클로로메탄(300 mL)에 용해 시킨다음 0℃로 냉각하고 70% 과염소산(9.3 mL, 108.23 mmol)을 가했다. 위의 반응용액에 터트-부틸아세테이트(300 mL)를 아주 천천히 가한다음 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포타슘카보네이트 수용액으로 중화한 다음 초산에틸(300 mL)를 가하고10분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 다시 초산에틸(300 mL×2)로 추출하여 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 헥산/초산에틸=3/1)로 정제하여 목적화합물 1o(4.48 g, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.59(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=414(M+).
제조예 2: 제조예 1의 4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄올(1g)의 다른 제조방법
Figure PCTKR2012009689-appb-I000092
단계 1: (2-아미노-1-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-일)(4-클로로페닐)메타논(1p)의 제조
아세토인(17.3 g, 196.3 mmol)과 파라메톡시벤질아민(25.5 mL, 196.3 mmol)을 톨루엔(400 mL)에 가하고 dean-stark trap 장치를 한 후 2시간 동안 가열 환류하였다. Trap에 반응에서 생성된 물이 정량적으로 받아지는 것을 확인하고 반응액을 0℃로 냉각시켰다. 반응용액에 2-시아노-4-클로로-아세토페논(35.2g, 196.3 mmol)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반한 다음 2시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 감압 농축한 다음 디클로로메탄(100 mL)을 가하고 10분간 교반한 후 여과하여 1차 표제화합물을 얻었다. 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 노르말 헥산/ 초산에틸= 4/1)로 정제하여 2차 목적화합물을 얻었다. 1차와 2차 목적화합물을 합하여 화합물 1p(21.4 g, 수율30 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 3H), 2.00(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.83(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 2H), 7.01(d, J=9Hz, 2H), 7.37(d, J=9Hz, 2H), 7.43(d, J=9Hz, 2H); MS(EI, m/e)=367(M+).
단계 2: 에틸 4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시레이트(1q)의 제조
화합물 1p(21.4 g, 57.9 mmol)를 벤젠(300 mL)에 용해시키고 에틸아세토아세테이트(11 mL, 86.8 mmol)와 파라-톨루엔설폰산(1.1 g, 5.8 mmol)을 가한 후 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각한 다음 감압하에서 용매를 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 노르말 헥산/초산에틸= 9/1)로 정제하여 목적화합물 1q(21.2 g, 수율 79%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.60(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.02(q, J=6.75Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.79(d, J=9, 2H), 7.03(d, J=9, 2H), 7.27(m, 2H), 7.38(d, J=9, 2H); MS(EI, m/e)=461(M+).
단계 3: 4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄올(1g)의 제조
화합물 1q(35.88 g, 77.5 mmol)를 질소 기류하에서 무수 디클로로메탄(350 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 여기에 1.5 M DIBAL/톨루엔 용액(60 mL, 90 mmol)을 5분 동안에 가한 후 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N HCl수용액을 천천히 가한 다음, 디클로로메탄(400 mL)으로 희석한 후 서서히 상온으로 온도를 올리면서 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 물 층을 디클로로메탄(300 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하여 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체에 적량의 노르말-헥산을 가하여 교반한 후 여과하고 노르말-헥산으로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 1g(26.4 g, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.52(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.05(d, J=8.6Hz, 2H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 2H); MS(EI, m/e)=420(M+).
제조예 3: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1y) 및 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-클로로-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1x)의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000093
단계 1: 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보알데히드(1r)의 제조
화합물 1f(34.9 g, 114.25 mmol)를 디메틸설폭사이드(230 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(65 mL, 466.3 mmol)을 가하고 10℃로 냉각하였다. 설퍼트리옥사이드 피리딘 콤플렉스(55 g, 345.5 mmol)를 디메틸설폭사이드(120 mL)에 용해하여 상기 용액에 1시간 동안에 가하였다. 이후 25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고 반응액을 얼음물(1,500 mL)에 부어 주었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 얻어진 고체를 초산에틸에 용해시키고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=6/1)로 정제하여 고체상의 순수한 목적화합물 1r(38.9 g, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.84(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.41(s, 2H), 6.81(d, J=8.6Hz, 2H), 6.99(d, J=7.5Hz, 2H), 10.75(s, 1H): MS(EI, m/e)= 342(M+).
단계 2: 2-(4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(트리메틸실일옥시)아세토니트릴(1s)의 제조
화합물 1r(38.9 g, 113.6 mmol)를 디클로로메탄(1,200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 질소하에서 요오드화아연(ZnI2)(36.6 g, 114.7 mmol)을 빠르게 가하고 이어서 트리메틸실릴시아나이드(29.0 mL, 227.2 mmol)를 5분 동안 가하였다. 0℃에서 1시간 그리고 25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 얼음물(500 mL)을 가하고 10분간 교반하여 주었다. 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄(1,000 mL)으로 추출한 후 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하여 얻은 목적화합물 1s를 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 3: 2-(4-클로로-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-히드록시아세트산(1t)의 제조
화합물 1s(이론양 113.58 mmol)에 진한 염산(500 mL)를 가하고 100℃에서 18시간 동안 저어주었다. 이어서 반응물을 상온으로 냉각시키고 감압농축하였다. 잔류물에 메탄올을 가하고 다시 감압농축시키고 고진공하에서 건조하여 얻은 목적화합물 1t(이론양 113.58 mmol)를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 메틸 2-(4-클로로-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-히드록시아세테이트(1u)의 제조
화합물 1t(이론양 113.58 mmol)를 메탄올(1,000 mL)에 용해 시키고, 진한 황산(18 mL)을 가한 다음 18시간 환류시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후 2N NaOH 수용액으로 pH 7.5로 조절하였다. 반응물의 메탄올을 감압하에서 농축하여 제거하고 물(20 mL)을 가한 다음 생성물을 디클로로메탄(1,500 mL×2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=4/1 그리고 1/1)로 정제하여 고체상의 순수한 목적화합물 1u(16 g, 50%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.47(s, 1H, -OH), 3.76(s, 3H), 5.38(s, 1H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=282(M+).
단계 5: 메틸 2-(4-클로로-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소아세테이트(1v)의 제조
디클로로메탄(300 mL)에 트리프루오로아세틱안하이드라이드(15.7 mL, 112.95 mmol)를 가하고 -78℃로 냉각시킨 후 디메틸설폭사이드(8 mL, 112.6 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 녹여 천천히 가하고 30분간 교반하였다. 화합물 1u(14.67 g, 51.9 mmol)를 디클로로메탄(100 mL)에 녹여 상기 용액에 천천히 가하고 동일 온도에서 1시간 교반한 후 트리에틸아민(33 mL, 236.7 mmol)을 천천히 가한 다음 30분간 교반하였다. 반응물에 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 온도를 서서히 올려 0℃에서 30분간 교반하고, 디클로로메탄(300 mL×3)으로 추출하고 유기층을 모아 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄(50 mL)과 초산에틸(50 mL)을 가하고 10분간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 모으고 디클로로메탄/초산에틸=1/1 혼합액(10 mL)으로 세척하여 1차로 표제화합물을 얻었다. 여액은 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸= 3:1)로 분리하여 2차로 표제화합물을 얻었다. 1차, 2차로 얻은 화합물을 합하여 9.35g(64%)의 목적화합물 1v을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38(s, 6H), 2.59(s, 3H), 3.94(s, 3H), 9.42(s, 1H, NH); MS(EI, m/e)=280(M+).
단계 6: (S)-메틸 2-(4-클로로-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-하이드록시아세테이트(1w)의 제조
화합물 1v(9.35g, 33.3 mmol)을 톨루엔(280 mL)과 디클로로메탄(140 mL)에 녹이고 -35℃로 냉각한 후 R-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 1M-톨루엔용액(13.3 mL, 13.3 mmol)을 가하고 카테콜보란(6g, 50 mmol)을 디클로로메탄(150 mL)에 녹여 2시간에 걸쳐 천천히 가하고 -15℃ 내지 0℃부근까지 서서히 온도를 올려 반응용액이 맑아지면 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 수용액(300 mL×3)을 가하고 상온에서 1시간 동안 저어준 후 유기층을 분리하고 물층을 초산에틸(300 mL×3)로 추출한 다음 유기층을 합하여 물로 세척하여 주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄(40 mL)을 가하고 10분간 저어준 후 생성된 고체를 여과하여 모으고 디클로로메탄(30 mL 씩 2회)으로 세척하여 1차 목적화합물을 얻고, 여액을 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸= 1:1)로 정제하여 2차 목적화합물을 얻었으며, 총 9.03 g(96%)의 목적화합물 1v을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.47(s, 1H, -OH), 3.76(s, 3H), 5.38(s, 1H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=282(M+).
단계 7: (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-클로로-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1x)의 제조
화합물 1w(6.93 g, 24.51 mmol)을 디클로로메탄(400 mL)에 용해시키고 과염소산(1.24 mL)을 가한 후 10℃에서 터트-부틸아세테이트(300 mL)를 8시간 동안에 가하였다. 이후 20℃에서 12시간 동안 교반하여 준 후 얼음물로 냉각시키고 20% Na2CO3 수용액으로 pH 8.0으로 조절하여 준 후 20분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 초산에틸(300 mL×2)으로 추출한 후 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=4/1)로 정제하여 순수한 목적화합물 1x(6.77 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 2.36(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.94(s, 1H), 9.89(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=338(M+).
단계 8: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1y)의 제조
화합물 1u(5.61 g, 19.9 mmol)를 디클로로메탄(300 mL)에 용해 시킨다음 0℃로 냉각하고 70% 과염소산(9.3 mL, 108.23 mmol)을 가했다. 위의 반응용액에 터트-부틸아세테이트(300 mL)를 아주 천천히 가한 다음 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포타슘카보네이트 수용액으로 중화한 다음 초산에틸(300 mL)를 가하고10분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 다시 초산에틸(300 mL× 2)로 추출하여 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 헥산/초산에틸=3/1)로 정제하여 목적화합물 1y(4.38 g, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 2.36(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.94(s, 1H), 9.89(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=338(M+).
실시예 1: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(1)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000094
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(1z)의 제조
화합물 1o(700 mg, 1.68 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고 수산화칼륨(278 mg, 4.22 mmol)과 테트라부틸암모늄브로마이드(60 mg)를 가한 후 상온에서 요오드화메틸(0.525 mL, 8.435 mmol)을 천천히 가하여 주었다. 이 용액을 25℃에서 10시간 교반하였다. 반응물에 냉각수를 가하여 주고 2N 염산 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 유기층을 분리하여 취하고 물층을 디클로로메탄으로 1회 추출한 후 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=4/1)로 분리하여 순수한 목적화합물 1z(574 mg, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=428(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(1)의 제조
화합물 1z(564 mg, 1.31 mmol)을 테트라하이드로퓨란(8.7 mL)에 용해시키고 4N 수산화나트륨/메탄올 용액(1 mL)를 가한 후 25℃에서 18시간 교반하였다. 여기에 같은 양의 4N 염산 수용액을 가하여 중화시키고 용매를 감압하에서 농축하고 고진공하에서 건조하였다. 여기에 디클로로메탄 적량을 가한 후 불용물을 여과하여 제거하고 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄/메탄올= 50/1 또는 20/1)로 분리하여 순수한 흰색 고체의 목적화합물 1(494 mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.10(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=414(M+).
실시예 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-에틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(2)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000095
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-에틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(2a)의 제조
화합물 1o(700 mg, 1.68 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 요오드화에틸(2.5 당량)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 2a(619 mg, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.34(t, J=7.11Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.28(q, J=7.11Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=442(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-에틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(2)의 제조
화합물 2a(440 mg, 1 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 2(370 mg, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.31(t, J=7.11Hz, 3H), 1.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.28(m, 2H), 5.19(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+)
실시예 3: 2-(1-알릴-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세트산(3)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000096
단계 1: 메틸 2-(1-알릴-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세테이트(3a)의 제조
화합물 1o(415 mg, 1 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 알릴브로마이드(2.5 당량)를 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 3a(200 mg, 44%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.87-4.92(m, 2H), 4.93(d, 2H). 5.07(s, 1H), 5.11(d, 1H), 5.93(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)= 454(M+).
단계 2: 2-(1-알릴-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세트산(3)의 제조
화합물 3a(400 mg, 0.879 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 3(300 mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.80-4.92(m, 2H), 4.92(d, 1H)(s, 1H), 5.11(d, 1H), 5.14(s, 1H), 5.90(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.60-7.65(m, 1H); MS(EI, m/e)= 440(M+).
실시예 4: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(4)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000097
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(4a)의 제조
화합물 1o(700 mg, 1.68 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 사이클로프필메틸브로마이드(3 당량)를 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 4a(301 mg, 38%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.47-0.51(m, 4H), 0.96(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.49(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.11(d, J=6.75Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=468(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(4)의 제조
화합물 4a(400 mg, 0.942 mmol)와 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 4(270 mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.45-0.52(m, 4H), 0.98(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.50(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.10(d, J=6.75Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=454(M+).
실시예 5: 2-(1-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세트산(5)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000098
단계 1: 메틸 2-(1-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세테이트(5a)의 제조
화합물 1o(700 mg, 1.687 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 벤질브로마이드(2.5 당량)를 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 5a(647 mg, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.48(AB-q, J=21.3Hz, 2H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.39-7.50(m, 3H); MS(EI, m/e)= 504(M+).
단계 2: 2-(1-벤질-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세트산(5)의 제조
화합물 5a(400 mg, 0.79 mmol)을 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 5(358 mg, 92%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.978s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.71(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.43(AB-q, J=21.3Hz, 2H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.39-7.50(m, 2H); MS(EI, m/e)= 490(M+).
실시예 6: 2-터트-부톡시-2-(1-(3-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(6)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000099
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-(3-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(6a)의 제조
화합물 1o(400 mg, 0.96 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 3-클로로벤질브로마이드(2 당량)를 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 6a(420 mg, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.44(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.10-7.27(m, 5H), 7.43-7.47(m, 3H); MS(EI, m/e)= 538(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(1-(3-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(6)의 제조
화합물 6a(420 mg, 0.78 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 6(351 mg, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.86(s, 9H), 1.44(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.57(s, 3H), 5.03(s, 1H), 5.39(s, 2H), 6.82(d, J=0.7Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.28(d, 1H),7.39-7.44(m, 2H), 7.53(d, 2H); MS(EI, m/e)= 525(M+).
실시예 7: 2-터트-부톡시-2-(1-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(7)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000100
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(7a)의 제조
화합물 1o(158 mg, 0.38 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 4-클로로벤질브로마이드(2 당량)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 7a(127 mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.44(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.43-7.47(m, 3H); MS(EI, m/e)= 538(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(1-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(7)의 제조
화합물 7a(120 mg, 0.22 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 7(113 mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.24(s, 1H), 5.42(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.65(m, 1H); MS(EI, m/e)= 525(M+).
실시예 8: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(8)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000101
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(8a)의 제조
화합물 1o(500 mg, 1.2 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 4-플루오로벤질브로마이드(3 당량)를 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 8a(470 mg, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.12(s, 1H), 5.46(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 6.95-7.48(m, 8H); MS(EI, m/e)= 522(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(8)의 제조
화합물 8a(470 mg, 0.9 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 8(320 mg, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.00(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.15(s, 1H), 5.52(s, 2H), 7.01-7.08(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.51(m 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)= 407, 508(M+).
실시예 9: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(9)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000102
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(9a)의 제조
화합물 1o(500 mg, 1.2 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 4-메톡시벤질브로마이드(3 당량)를 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 9a(477 mg, 74%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.42(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6Hz, 2H), 7.26(m, 1H), 7.39-7.46(m, 3H): LC/MS= 534(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(9)의 제조
화합물 9a(280 mg, 0.523 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 9(180 mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.15(s, 1H), 5.47(s, 2H), 6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 6.98(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38(m, 1H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.62(m 1H); MS(EI, m/e)= 521(M+).
실시예 10: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(10)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000103
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(10a)의 제조
화합물 1o(498 mg, 1.2 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 4-(브로모메틸)피리딘히이드로브로마이드염(2 당량) 및 수산화칼륨(3 당량)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 10a(385 mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.48(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.01(d, J=5.8Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.42-7.48(m, 3H), 8.51(m, 2H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(10)의 제조
화합물 10a(385 mg, 0.76 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 10(324 mg, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.23(s, 1H), 5.45(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.01(d, J=5.8Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.69(m, 1H), 8.54(m, 2H); MS(EI, m/e)= 491(M+).
실시예 11: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(11)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000104
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(11a)의 제조
화합물 1o(690 mg 1.66 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(브로모메틸)벤조니트릴(2 당량) 및 수산화칼륨(3.2 당량)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 11a(676 mg, 77%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.71(s, 2H), 6.86(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23(m, 1H), 7.42-7.48(m, 4H), 7.68(m, 1H); MS(EI, m/e)= 529(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(11)의 제조
화합물 11a(676 mg, 1.28 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 11(488 mg, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.24(s, 1H), 5.56(d, 1H), 5.86(d, 1H), 6.79(d, J=8.6Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 5H), 7.67-7.72(m, 2H); MS(EI, m/e)= 515(M+).
실시예 12: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(12)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000105
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(12a)의 제조
화합물 1o(600 mg, 1.446 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 염(83 mg, 2.26 당량) 및 수산화칼륨(40 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 4시간 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 12a(490 mg, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.51(s, 2H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.33-7.52(m, 4H), 8.50(s, 2H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(12)의 제조
화합물 12a(465 mg, 0.92 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 12(272 mg, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.21(s, 1H), 5.46(d, 1H), 5.56(d, 1H), 7.20-7.24(m,2H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.63-7.66(m, 1H), 8.50-8.51(m, 2H); MS(EI, m/e)= 491(M+).
실시예 13: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(13)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000106
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(13a)의 제조
화합물 1o(600 mg 1.446 mmol) 와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 염(83 mg, 2.26 당량) 및 수산화칼륨(40 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 4시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 13a(650 mg, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.61(s, 2H), 6.91(d, J= 7.65Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.40-7.56(m, 4H), 8.55-8.57(m, 1H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(13)의 제조
화합물 13a(650 mg, 1.28 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 13(350 mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.60(s, 3H), 4.71(s, 1H), 5.43(d, 1H), 5.58(d, 1H), 6.89(d, J= 4.62Hz, 1H), 7.26-7.30(m,2H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.71(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.48-8.51(m, 1H); MS(EI, m/e)= 491(M+).
실시예 14: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(14)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000107
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(14a)의 제조
화합물 1o(600 mg, 1.446 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(58 mg, 2.26 당량) 및 수산화칼륨(40 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 4시간 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 14a(750 mg, 100%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.57(s, 2H), 6.56(d, J=7.74Hz, 1H), 7.08(d, J=7.56Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.40-7.47(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 520(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조(14)
화합물 14a(750 mg, 1.44 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 14(620 mg, 85%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.88(s, 1H), 5.45(AB-q, 2H), 6.54(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.12(d,J=7.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3Hz, 1H), ), 7.54-7.59(m, 4H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
실시예 15: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸--1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(15)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000108
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(15a)의 제조
화합물 1o(207 mg, 0.5 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 요오드화프로판(0.097 mL, 2.0 당량) 및 수산화칼륨(164 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 18시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 15a(130 mg, 57%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 0.94-0.99(m, 3H), 1.48(s, 3H), 1.77-1.79(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.16-4.17(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 457(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-프로필--1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(15)의 제조
화합물 15a(130 mg, 0.284 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 15(95.8 mg, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.86(s, 9H), 0.77-0.84(m, 3H), 1.41(s, 3H), 1.63-1.68(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.07-4.12(m, 2H), 4.99(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.50(m, 1H); MS(EI, m/e)= 442(M+).
실시예 16: 2-터트-부톡시-2-(1-부틸-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(16)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000109
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-부틸-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(16a)의 제조
화합물 1o(600 mg, 5 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 1-요오드화부탄(0.495 mL, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(400 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 18시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 16a(388 mg, 57%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 0.94-0.97(m, 3H), 1.35(m, 2H),1.48(s, 3H), 1.72(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.19-4.21(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.41-7.44(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 471(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(1-부틸-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(16)의 제조
화합물 16a(388 mg, 0.823 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 16(270 mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.95(m, 3H), 0.88(s, 9H), 0.95-1.32(m, 4H), 1.43(s, 3H), 1.64(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.59(s, 3H), 4.14(m, 2H), 4.90(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.47-7.68(m, 3H), 7.45 ; MS(EI, m/e)= 457(M+).
실시예 17: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소부틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(17)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000110
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소부틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조(17a)
화합물 1o(207 mg, 0.5 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 1-아이오도-2-메틸프로판(0.175 mL, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(164 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 18시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 17a(56 mg, 24%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95(d, J=5.16Hz, 6H), 1.00(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.00-4.15(m, 2H), 5.10(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.42-7.47(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 471(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소부틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(17)의 제조
화합물 17a(56 mg, 0.119 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 17(95.8 mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.82(d, J=5.16Hz, 6H), 0.90(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.98(m, 2H), 5.0(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.45-7.53(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 456(M+).
실시예 18: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소펜틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(18)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000111
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소펜틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(18a)의 제조
화합물 1o(600 mg, 1.446 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 1-아이오도-3-메틸부탄(0.650 mL, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(400 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 18시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 18a(290 mg, 42%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01(m, 6H), 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.64(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.19-4.24(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 485(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소펜틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(18)의 제조
화합물 18a(290 mg, 0.6 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 18(149 mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.87-0.98(m, 6H), 0.96(s, 9H), 1.46-1.70(m, 3H), 1.50(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.23-4.28(m, 2H), 5.09(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.45-7.61(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 471(M+).
실시예 19: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(19)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000112
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(19a)의 제조
화합물 1o(600 mg, 1.446 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 N-(브로모메틸)프탈이미드(787 mg, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(400 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 7시간 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 19a(780 mg, 94%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.63(s, 3H), 5.04(s, 1H), 6.08(AB-q, 2H), 7.24(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.68(m, 2H) ; MS(EI, m/e)= 573(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(19)의 제조
화합물 19a(780 mg, 1.36 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 19(760 mg, 100%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(s, 9H), 1.23(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.74(s, 1H), 5.72(s, 2H), 7.27(m, 3H), 7.52(m, 3H), 7.69(m, 1H), 7.70(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 559(M+).
실시예 20: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(20)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000113
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(20a)의 제조
화합물 1o(100 mg, 0.241 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 3-클로로프로프-1-인(0.053 mL, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(79.5 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 4시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 20a(63.3 mg, 58%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.21(s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 5.07(s, 3H), 7.25(m, 1H), 7.43(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 452(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(20)의 제조
화합물 20a(58 mg, 0.128 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 20(52.8 mg, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.64(s, 1H), 2.66(s, 3H), 5.10(s, 2H), 5.12(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.52(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 438(M+).
실시예 21: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(21)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000114
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(21a)의 제조
화합물 1o(800 mg, 1.93 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-요오드화프로판(0.58 mL, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(640 mg, 5 당량)을 사용하여 40℃에서 3시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 21a(118 mg, 14%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.64-1.67(m, 6H),2.35(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.09(s, 3H), 5.11(m, 1H),7.25(m, 1H), 7.41-7.49(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 457(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(21)의 제조
화합물 21a(118 mg, 0.258 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 21(60 mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.91(s, 9H), 1.43(s, 3H), 1.57(d, J=6.69Hz, 6H), 2.28(s, 3H), 2.60(s, 1H), 5.04(s, 1H), 5.05(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.51(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 442(M+).
실시예 22: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-시아노메틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(22)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000115
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-시아노메틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(22a)의 제조
화합물 1o(100 mg, 0.241 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 클로로아세토니트릴(0.046 mL, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(79.5 mg, 5 당량)을 사용하여 20℃에서 4시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 22a(91.5 mg, 84%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.21(s, 2H), 7.26(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)= 453(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-시아노메틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(22)의 제조
화합물 22a(81 mg, 0.178 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 22(76 mg, 100%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.95(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.70(s, 3H), 4.96(s, 2H), 5.05(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.74(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 439(M+).
실시예 23: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(23)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000116
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(23a)의 제조
화합물 1o(100 mg, 0.241 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 요오드화프로피오니트릴(130 mg, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(79.5 mg, 5 당량)을 사용하여 40℃에서 4시간 동안 반응시키고 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 23a(75 mg, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.99(t, J=3.87Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.51(t, J=3.85Hz, 2H), 5.10(s, 1H),7.26(m, 1H), 7.41(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 467(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(23)의 제조
화합물 23a(70 mg, 0.15 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 23(53 mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.87(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.87(t, J=6.36Hz, 2H), 4.44(t, J=6.48Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.44(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 453(M+).
실시예 24: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(24)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000117
터트-부틸(2-아이오도에톡시)디메틸실란의 제조
2-아이오도에탄올(1.72 g, 10 mmol)을 디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시킨 후 이미다졸(0.817g, 12 mmol)과 터트-부틸디메틸실릴클로라이드(1.66 g, 11 mmol)을 가한 후 30℃ 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 가하고 초산에틸/노르말헥산=1/1 용액(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 다시 소금물(30 mL×3)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 목적화합물 2.85 g(90%)을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(24a)의 제조
화합물 1o(100 mg, 0.241 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞의 방법으로 제조한 터트-부틸(2-아이오도에톡시)디메틸실란(206 mg, 3.0 당량) 및 수산화칼륨(79.5 mg, 5 당량)을 사용하여 30℃에서 4시간 동안 반응시키고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 24a(37 mg, 27%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ0.08(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.92(m, 2H), 4.32(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)= 573(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(24)의 제조
화합물 24a(66 mg, 0.115 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)과 초산(69.5 mg)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 1M THF 용액(0.46 mL)을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축한 후 물(2 mL)과 초산에틸(5 mL)를 가하여 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 1-하이드록시에틸 화합물(52 mg, 100%)을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기의 화합물(52 mg)을 테트라하이드로퓨란(1.08 mL)에 용해시키고 4N 수산화나트륨/메탄올 용액(0.32 mL)을 가한 다음 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 24(25 mg, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ0.86(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.71(m, 2H), 4.23(m, 2H), 4.96(s, 1H),7.18(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.53(m, 1H); MS(EI, m/e)= 444(M+).
실시예 25: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(25)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000118
화합물 1o(470 mg, 1.13 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 25(80 mg, 17%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 0.86(s, 9H), 1.37(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.99(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.47(m, 3H), 11.1(s, 0.8H, -NH); MS(EI, m/e)= 400(M+).
실시예 26 및 27: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(26) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(27)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000119
단계 1: (R)-4-벤질-3-((S)-2-터트부톡시-2-(4-(4-클로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온(26a) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-2-터트부톡시-2-(4-(4-클로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온(27a)의 제조
화합물 1(1.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.04 mL, 6 mmol)을 가한 후, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트(TBTU)(0.948 g, 2.5 mmol)를 가한 다음 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 다른 플라스크에(R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(0.532 g, 3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹이고 60% 수소화나트륨(0.2 g, 5 mmol)을 가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 제조한 용액을 가하여 주었다. 30분간 저어준 후 얼음물(20 mL)을 가하고 초산에틸(40 mL×2)로 추출한 다음 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액,초산에틸/노르말-헥산=1/4 또는 1/6)로 분리하여 26a와 27a의 혼합물을 얻었다. 이를 다시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액,디클로로메탄/아세톤=1/50 또는 1/100)로 분리하여 상기 혼합물로부터 26a(극성이 강한부분, 22%)와27a(극성이 약한부분, 54%)를 얻었다.
26a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.08(d, 2H), 4.40(m, 1H), 6.14(s, 1H), 7.16-7.43(m, 9H); MS(EI, m/e)=574(M+).
27a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.65(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.14(d, 2H), 4.59(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.92-7.49(m, 9H); MS(EI, m/e)=574(M+).
단계 2: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(26) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(27)의 제조
26a 및 27a의 화합물(0.5 mmol)을 각각 테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 30% 과산화수소(1.62 mmol)를 가하고 이어서 리튬하이드록사이드 수화물(0.5 mmol)을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 10% Na2SO3(0.63 mL)을 가하고 5분간 교반하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 pH를 4 내지 5로 조절하여 준 후 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 0.5N 수산화나트륨 수용액(13 mL×3)으로 추출하고 물층을 모아서 10% 염산으로 산성화시킨 다음 초산에틸로 3회 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액,디클로로메탄/메탄올=50/1 또는 20/1)로 분리하여 목적화합물 26(62% 수율) 및 27(72% 수율)을 각각 얻었다.
26: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.10(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=414(M+).
27: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.10(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=414(M+).
실시예 28 및 29: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(28) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(29)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000120
단계 1: (R)-4-벤질-3-((S)-2-터트부톡시-2-(4-(4-클로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온(28a) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-2-터트부톡시-2-(4-(4-클로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온(29a)의 제조
화합물 4(0.267 g, 0.589 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 디메틸포름아미드(1방울)를 가하고 0℃로 냉각시킨 다음 옥살릴클로라이드(0.07 mL, 0.824 mmol)를 천천히 가하였다. 천천히 온도를 상온으로 올리면서 30분간 저어준 후 감얍농축하였다. 다른 플라스크에(R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(0.313 g, 1.767 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 질소하에서 노르말-부틸리듐(2.5 M 헥산 용액)(0.8 mL, 2.06 mmol)을 천천히 가하여 주었다. 이 용액을 -78℃에서 30분간 교반하여 준 후 앞에서 감압 농축한 산염화물을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹여 천천히 가하였다. 동일 온도에서 15분간 교반하여 준 후 상온으로 온도를 올려서 30분간 교반하였다. 반응물에 20% 염화암모늄 수용액(3 mL)을 가하여 반응을 정지시키고, 물(10 mL)과 초산에틸(20 mL)을 가한 다음 유기층을 분리하였다. 물층은 초산에틸(15 mL)로 한번 더 추출하고 유기층을 합한 후 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/4 또는 1/6, 1% 트리에틸아민)로 분리하여 28a와 29a의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 다시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄/노르말핵산/아세톤=50/50/1)로 다시 분리하여 28a(극성이 강한부분, 125 mg, 34%)와 29a(극성이 약한부분,122 mg, 34%)를 얻었다.
28a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48(m, 4H), 1.06(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.47(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.19(m, 1H), 4.05-4.18(m, 4H), 4.55(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.89(d, 2H), 7.08(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.44(m, 1H); MS(EI, m/e)=613(M+).
29a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50(m, 4H), 1.16(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.44(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.76(m, 1H), 2.91(s, 3H), 3.26(m, 1H), 4.05-4.13(m, 4H), 4.39(m, 1H), 6.12(s, 1H), 7.16-7.40(m, 9H); MS(EI, m/e)=613(M+).
단계 2: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(28) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(29)의 제조
28a 및 29a의 화합물(0.2 mmol)을 각각 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 30% 과산화수소(0.085 mL)를 가하고 이어서 리튬하이드록사이드 수화물(17 mg, 0.4 mmol)을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 10% 소디움설파이트 수용액(0.4 mL)을 가하여 반응을 정지시키고 5분간 교반하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 pH를 4 내지 5로 조절한 후 디클로로메탄(15 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄/아세톤=9/1 그리고 디클로로메탄/메탄올=95/5)로 정제하여 순수한 목적화합물 28(45% 수율) 및 29(50% 수율)를 각각 얻었다.
28: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.40(m, 4H), 0.94(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.49(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.15(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.57(m, 1H); MS(EI, m/e)=454(M+).
29: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.42(m, 4H), 0.99(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.49(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.15(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.57(m, 1H); MS(EI, m/e)=454(M+).
실시예 30 및 31: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(30) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(31)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000121
단계 1: 3-(5-((S)-2-((R)-4-벤질-2-옥사졸리딘-3-일)-1-터트-부톡시-2-옥소에틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판니트릴(30a) 및 3-(5-((R)-2-((R)-4-벤질-2-옥사졸리딘-3-일)-1-터트-부톡시-2-옥소에틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판니트릴(31a)의 제조
화합물 12(720 mg, 1.588 mmol)를 사용하여 실시예 28 및 29의 단계 1과 동일한 몰비로 반응시켜 얻어진 (S)-이성체와 (R)-이성체의 혼합물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말헥산=3/1)로 분리하여 (S)-이성체 30a(극성이 약한 화합물: 372 mg, 38%) 및 (R)-이성체 31a(극성이 강한 화합물: 262 mg, 27%)를 얻었다.
30a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.97(t, J=6Hz, 2H), 3.27(m, 1H), 4.06(m, 2H), 4.27(m, 3H), 6.18(s, 1H), 6.89(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.47(m, 1H); MS(EI, m/e)=612(M+).
31a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.96(t, J=7Hz, 2H), 3.23(m, 1H), 4.10(m, 2H), 4.38-4.52(m, 3H), 6.13(s, 1H), 7.14-7.40(m, 9H); MS(EI, m/e)=612(M+).
단계 2: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(30) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-시아노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(31)의 제조
(S)-이성체 30a(372 mg, 0.608 mmol) 및 (R)-이성체 31a(230 mg, 0.372 mmol)를 사용하여 실시예 28 및 29의 단계 2와 같은 방법으로 각각 반응시켜 목적화합물인 (S)-이성체 30(40 mg, 15%) 및 (R)-이성체 31(169 mg, 88%)를 각각 얻었다.
30: 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.88(s, 9H), 1.45(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.89(t, J=5Hz, 2H), 4.46(t, J=6Hz, 2H), 5.01(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.54(m, 1H); MS(EI, m/e)=453(M+).
31: 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.97(t, J=6Hz, 2H), 4.54(t, J=7Hz, 2H), 5.11(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.58(m, 1H); MS(EI, m/e)=453(M+).
실시예 32 및 33: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(32) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(33)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000122
단계 1: (R)-4-벤질-3-((S)-2-터트부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온(32a) 및 (R)-4-벤질-3-((R)-2-터트부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온(33a)의 제조
실시예 2의 화합물(250 mg, 0.708 mmol)을 사용하여 실시예 28 및 29의 단계 1과 동일한 몰비로 반응시켜 얻어진(S)-이성체와 (R)-이성체의 혼합물을 실리카겔컴럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말헥산=4/1)로 분리하여 (S)-이성체 32a(극성이 약한 화합물: 132 mg, 31.8%) 및 (R)-이성체 33a(극성이 강한 화합물: 112 mg, 27%)를 얻었다.
32a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06(s, 9H), 1.35(t,J=7.5Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.91(s, 3H), 3.23(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.56(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.91(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.45(m, 1H); MS(EI, m/e)=587(M+).
33a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16(s, 9H), 1.34(t,J=7.5Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.93(s, 3H), 3.22(m, 1H), 4.05(m, 2H), 4.30(m, 3H), 6.12(s, 1H), 7.15-7.39(m, 9H); MS(EI, m/e)=587(M+).
단계 2: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(32) 및 (R)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(33)의 제조
(S)-이성체 32a(132 mg, 0.224 mmol) 및 (R)-이성체 33a(112 mg, 0.19 mmol)를 사용하여 실시예 28 및 29의 단계 2와 같은 방법으로 각각 반응시켜 목적화합물인 (S)-이성체 32(31.5 mg, 30%) 및 (R)-이성체 33(78 mg, 70%)을 각각 얻었다.
32: 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.90(s, 9H), 1.24(t, J=7.25Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.25(q, J=7.25Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 7.25(d, J=9.5Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.58(d, J=9.5Hz, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
33: 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.91(s, 9H), 1.31(t, J=7.25Hz, 3H), 1.51(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.31(q, J=7.25Hz, 2H), 5.10(s, 1H), 7.30(d, J=9.5Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.60(d, J=9.5Hz, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
실시예 34: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(34)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000123
(S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 34a(350 mg, 0.87 mmol)를 테트라하이드로퓨란(7.4 mL)에 용해시키고 4N 수산화나트륨/메탄올 용액(1.48 mL)을 가한 후 18℃에서 출발물질이 없어질 때까지(18시간) 교반하였다. 반응이 완결된 후 같은 양의 4N 염산 수용액을 가하여 중화시키고 용매를 감압하에서 농축하고 고진공하에서 건조하였다. 잔류물에 디클로로메탄 적량을 가하고 불용물을 여과하여 제거한 후 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄/메탄올= 50/1)로 정제하여 순수한 흰색 고체의 목적화합물 34(329 mg, 98%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.87(s, 9H), 2.73(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.23(s, 1H), 6.05(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.83(m, 1H); MS(EI, m/e)=386(M+). [a]D 20=+121(c 0.01 MeOH)
실시예 35: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(35)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000124
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(35a)의 제조
화합물 1o(119 mg, 0.288 mmol)와 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메틸-4-메틸벤젠설포네이트(189 mg, 0.576 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 3시간 동안 반응시켜 목적화합물 35a(164 mg, 100%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.40(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.52(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.44(m, 3H)); MS(EI, m/e)=570(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(35)의 제조
화합물 35a(154 mg, 0.27 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 35(62 mg, 40%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.48(s, 2H), 6.21(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.37(d, J=9Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.60(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=556(M+).
실시예 36: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(36)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000125
단계 1: (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(36a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 (2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메틸-4-메틸벤젠설포네이트(189 mg, 0.576 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 3시간 동안 반응시켜 목적화합물 36a(164 mg, 100%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.13(s, 1H), 5.50(m, 2H), 7.04(d, J=6Hz, 2H), 7.30(m, 1H), 7.44-7.52(m, 3H), 8.54(d,J=6Hz, 2H); MS(EI, m/e)=505(M+).
단계 2: (S)-2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(36)의 제조
화합물 36a(160 mg, 0.316 mmol)를 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 = 2 mL/2 mL/1 mL에 용해시키고 염화리튬(20 mg, 0.835 mmol)을 가한 후 45℃에서 18시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 2N 염산 수용액으로 pH를 4.0으로 조절하였다. 반응물을 감압농축하고 고진공하에서 물을 완전히 건조한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5)로 분리 정제하여 고체의 목적화합물 36(117.7 mg, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD)δ 0.96(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.58(m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.64(m, 1H), 8.41(m, 2H); MS(EI, m/e)=491(M+). [a]D 20=+123.4(c 0.01 MeOH)
실시예 37: 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(37)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000126
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(37a)의 제조
제조예 3에서 합성한 중간체 1y(1.70g, 5 mmol)를 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 요오드화에틸(2.5 당량)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 37a(1.52g, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.35(t, J=7.11Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.26(q, J=7.11Hz, 2H), 5.06(s, 1H); MS(EI, m/e)=366(M+).
단계 2: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(37b)의 제조
화합물 37a(400 mg, 1.09 mmol)를 디메틸아세트아미드(10.9 mL)와 물(1.09 ml)에 용해시키고 페닐보란산(200 mg, 1.64 mmol), 중탄산나트륨(458 mg, 5.45 mmol) 및 비스(트리-터트부틸포스핀)팔라듐(0)(56 mg, 0.109 mmol)을 가한 다음 질소하에서 130℃로 가열하고 16시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸= 8/1 그리고 4/1)로 정제하여 목적화합물 37a(280 mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 1.36(t, J=6Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.29(q,J=6Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38-7.50(m, 4H); MS(EI, m/e)=408(M+).
단계 3: 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(37)의 제조
화합물 37b(270 mg, 0.66 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 37(173 mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.94(s, 9H), 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.30(q,J=7.5Hz, 2H), 5.17(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.58(m, 1H); MS(EI, m/e)=394(M+).
실시예 38: 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-(파라-톨일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(38)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000127
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-(파라-톨일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(38a)의 제조
화합물 37a(380 mg, 1.03 mmol)를 디메틸아세트아미드(10.3 mL)와 물(1.03 ml)에 용해시키고 파라-톨일보란산(210 mg, 1.55 mmol), 중탄산나트륨(433 mg, 5.15 mmol) 및 비스(트리-터트부틸포스핀)팔라듐(0)(53 mg, 0.103 mmol)을 가한 다음 질소하에서 130℃로 가열하고 16시간 동안 저어주었다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸= 10/1 그리고 5/1)로 정제하여 목적화합물 38a(382 mg, 88%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 1.36(t, J=6Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.29(q,J=6Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38-7.50(m, 4H); MS(EI, m/e)=408(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-2,3,6-트리메틸-4-(파라-톨일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(38)의 제조
화합물 38a(370 mg, 0.87 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 38(226 mg, 63.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.31(q, J=7.5Hz, 2H), 5.22(s, 1H), 7.20(d, J=9Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.46(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=408(M+).
실시예 39: 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(39)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000128
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(39a)의 제조
화합물 37a(450 mg, 1.03 mmol)를 디메틸아세트아미드(12.2 mL)와 물(1.22 ml)에 용해시키고 4-플루오로페닐보란산(256 mg, 1.83 mmol), 중탄산나트륨(512 mg, 6.1 mmol) 및 비스(트리-터트부틸포스핀)팔라듐(0)(62.3 mg, 0.122 mmol)을 가하고 질소하에서 130℃로 가열하고 6시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸= 10/1 그리고 7/1)로 정제하여 목적화합물 39a(324 mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.35(t,J=6Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.66(s, 1H), 4.28(q, J=7.5Hz, 2H), 5.11(s, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.48(m, 1H); MS(EI, m/e)=426(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(39)의 제조
화합물 39a(314 mg, 0.736 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 39(227 mg, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.31(t,J=7.5Hz, 3H), 1.52(s, 3H), 2.33(s,H), 2.69(s, 3H), 4.32(q, J=7.5Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=412(M+).
실시예 40: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-시아노페닐)-1-에틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(40)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000129
단계 1: 메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-시아노페닐)-1-에틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(40a)의 제조
화합물 37a(450 mg, 1.03 mmol)를 디메틸아세트아미드(12.2 mL)와 물(1.22 ml)에 용해시키고 4-시아노페닐보란산(420 mg, 1.83 mmol), 중탄산나트륨(512 mg, 6.1 mmol) 및 비스(트리-터트부틸포스핀)팔라듐(0)(62.3 mg, 0.122 mmol)을 가한 다음 질소하에서 130℃로 가열하고 6시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸= 10/1 그리고 7/1)로 정제하여 목적화합물 40a(227 mg, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.34(t,J=10.5Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.32(q, J=10.5Hz, 2H), 4.99(s, 1H), 7.43(d, J=9Hz 1H), 7.68(d, J=6Hz 1H), 7.61(m, 2H); MS(EI, m/e)=433(M+).
단계 2: 2-터트-부톡시-2-(4-(4-시아노페닐)-1-에틸-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(40)의 제조
화합물 40a(222 mg, 0.512 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 40(164 mg, 76.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.30(q, J=7.5Hz, 2H), 5.01(s, 1H), 7.50(d, J=9Hz, 1H), 7.76(d, J=9Hz, 1H), 7.85(m, 2H); MS(EI, m/e)=419(M+).
실시예 41: 2-(터트-부톡시)-2-(1-에틸-4-(4-메톡시페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(41)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000130
단계 1: 메틸 2-(터트-부톡시)-2-(1-에틸-4-(4-메톡시페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(41a)의 제조
화합물 37a(440 mg, 1.03 mmol)를 디메틸아세트아미드(11.9 mL)와 물(1.19 ml)에 용해시키고 4-메톡시페닐보란산(270 mg, 1.79 mmol), 중탄산나트륨(500 mg, 5.95 mmol) 및 비스(트리-터트부틸포스핀)팔라듐(0)(61 mg, 0.119 mmol)을 가하고 질소하에서 130℃로 가열한 다음 6시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸= 10/1 그리고 5/1)로 정제하여 목적화합물 41a(316 mg, 61%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.37(t, J=7.5Hz, 3H), 1.61(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.31(q, J=7.5Hz, 2H), 5.23(s, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.21(d, J=10Hz, 1H), 7.49(d, J=10Hz, 1H); MS(EI, m/e)=438(M+).
단계 2: 2-(터트-부톡시)-2-(1-에틸-4-(4-메톡시페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(41)의 제조
화합물 41a(310 mg, 0.707 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 41(257 mg, 85.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.95(s, 9H), 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.52(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.29(q, J=7.5Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 7.00(m, 2H), 7.21(d, J=9Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=424(M+).
실시예 42: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(싸이오펜-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(42)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000131
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(싸이오펜-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(42a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(브로모메틸)싸이오펜(170 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 3시간 동안 반응시켜 목적화합물 42a(125 mg, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.59(m, 2H), 6.90-6.96(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.38-7.44(m, 3H)); MS(EI, m/e)=510(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(싸이오펜-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(42)의 제조
화합물 42a(119 mg, 0.232 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 42(89.8 mg, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.65(s, 2H), 6.89(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.50(m, 2H)), 7.63(m, 1H): MS(EI, m/e)=496(M+): [a]D 20=+183(c 0.01 MeOH)
실시예 43: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(싸이오펜-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(43)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000132
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(싸이오펜-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(43a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 3-(브로모메틸)싸이오펜(170 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 3시간 동안 반응시켜 목적화합물 43a(166 mg, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.51(m, 2H), 7.00(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.39-7.48(m, 3H)); MS(EI, m/e)=511(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(싸이오펜-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(43)의 제조
화합물 43a(160 mg, 0.313 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 43(129.3 mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.13(s, 1H), 5.50(m, 2H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.48-7.52(m, 2H)), 7.59(m, 1H); MS(EI, m/e)=497(M+). [a]D 20=+255.7(c 0.01 MeOH)
실시예 44: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(퓨란-2-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(44)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000133
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(퓨란-2-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(44a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(브로모메틸)퓨란(155 mg, 0.962 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 3시간 동안 반응시켜 목적화합물 44a(73 mg, 31%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.40(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.40(m, 3H); MS(EI, m/e)=494(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(퓨란-2-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(44)의 제조
화합물 44a(68 mg, 0.141 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 44(49.2 mg, 72.7%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.71(s, 3H), 5.49(s, 2H), 6.14(s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.60(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+). [a]D 20=+243.7(c 0.01 MeOH)
실시예 45: (S)-2-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(45)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000134
터트-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복시레이트의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000135
3-메틸-1-피라졸(2.0 g, 24.3 mmol)을 아세토나이트릴(25 mL)에 용해시키고0℃에서 터트-부틸디카보네이트(6.5 g, 29.8 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(0.31 g, 2.49 mmol)을 가하고 서서히 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 초산에틸(50 mL)을 가하고 1N 염산 수용액(50 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL) 및 소금물(50 mL)로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/4)로 정제하여 터트-부틸 3-메틸-1H-피라졸-1-카복시레이트(4.13 g, 93%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 2.34(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.96(s, 1H).
터트-부틸 3-메틸-1H-피라졸-1-카복시레이트(4.0g, 21.95 mmol)를 사염화탄소(73 mL)에 용해시키고 N-브로모석신이미드(5.47 g, 50.37 mmol)와 벤조일퍼옥사이드(0.744 g, 3.07 mmol)를 가한 다음 5.5시간 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 다음 노르말-헥산(150 mL)을 가하고 10분간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=5/95 그리고 10/90)로 정제하여 터트-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카복시레이트(2.96 g, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.46(s, 1H), 8.02(s, 1H).
단계 1: (S)-메틸 2-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(45a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 터트-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카복시레이트(251 mg, 0.964 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 45a(192 mg, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.64(s, 9H),2.25(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.52(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.89(s, 1H); MS(EI, m/e)=581(M+).
단계 2: (S)-2-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(45)의 제조
화합물 45a(185 mg, 0.311 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 45(78 mg, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.91(s, 9H), 1.44(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.06(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.87(s, 1H),7.25(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.55(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+). [a]D 20=+126.4(c 1, MeOH); mp 140℃.
실시예 46: (S)-2-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(46)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000136
터트-부틸 4-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복시레이트의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000137
실시예 45의 제조예에서 3-메틸-1H-피라졸 대신 4-메틸-1H-피라졸(2.8 g, 15.3 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 터트-부틸 4-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카복시레이트(1.54 g, 38%)를 제조하였다.
4-메틸-1H-피라졸-1-카복시레이트: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 9H), 2.11(s, 3H), 7.55(s, 1H), 7.85(s, 1H).
4-브로모메틸-1H-피라졸-1-카복시레이트: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65(s, 9H), 4.39(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.10(s, 1H).
단계 1: (S)-메틸 2-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(46a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 터트-부틸 4-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카복시레이트(251 mg, 0.964 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 46a(217 mg, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.62(s, 9H),2.25(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.31(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.66(m, 3H), 7.93(s, 1H); MS(EI, m/e)=594(M+).
단계 2: (S)-2-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(46)의 제조
화합물 46a(200 mg, 0.336 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 46(148 mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.73(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.43(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.46(m, 4H), 7.72(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+); [a]D 20=+117(c 1, MeOH); mp >230℃
실시예 47: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(47)의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000138
1-(아이오도메틸)사이클로프로판카보니트릴의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000139
1-(아이오도메틸)사이클로프로판카보니트릴을 문헌에 알려진 방법(J.A.Chem.Soc., 1988, 110, 8050-8052)에 따라 다음과 같이 제조하였다.
1) 메틸 1-시아노사이클로프로판카복실레이트의 제조
디메틸포름아미드(220 mL)에 1,2-디브로모에탄(10.2 g), 시아노아세테이트(3.8 g) 및 포타슘카보네이트(11.7 g)를 가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 고진공 하에서 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르(100 mL)를 가하고 생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 고진공 하에서 증류(bp 65-70℃/0.5 mmHg)하여 무색의 액체 성상의 목적화합물(1.08 g, 22.5%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63(m, 2H), 1.69(m, 2H), 3.83(s, 3H)
2) 1-(하이드로메틸)사이클로프로판카보니트릴의 제조
메틸 1-시아노사이클로프로판카복실레이트(1.08 g, 8.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(26 mL)에 용해시키고 리튬보로하이드레이트(0.2 g, 9.35 mmol)을 가하고 1시간 동안 환류시켰다. 반응물에 물(3.5 mL)을 가하고 1N 염산 수용액으로 중화시킨 후 에테르(20 mL)로 10회 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=2/1)로 정제하여 무색의 액상의 목적화합물(625 mg, 75.7%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(m, 2H), 1.28(m, 2H), 2.05(s, 1H), 3.64(s, 2H)
3) 1-(아이오도메틸)사이클로프로판카보니트릴의 제조
1-(하이드로메틸)사이클로프로판카보니트릴(600 mg, 6.17 mmol)을 디메틸포름아미드(11 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(1.94g, 7.4 mmol)과 이미다졸(504 mg, 7.4 mmol)을 가하고 교반시킨 후 -20℃에서 요오드(1.72g, 6.78 mmol)를 5분간 나누어 가하고 2시간 동안 저어주었다. 반응물에 물(30 mL)을 가하고 디에틸에테르(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 디에틸에테르/노르말-헥산=1/4)로 정제하여 무색의 액상의 목적화합물(908 mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04(m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.20(s, 2H)
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(47a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 1-(아이오도메틸)사이클로프로판카보니트릴(199 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 상온에서 18시간 동안 반응시켜 표제화합물 47a(160 mg, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s. 9H), 1.28(m, 2H), 1.51(s, 3H), 1.57(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.36(s, 2H), 5.09(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.45(m, 3H); MS(EI, m/e)=494(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(47)의 제조
화합물 47a(150 mg, 0.303 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 47(126.7 mg, 86.5%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.28(m, 2H), 1.53(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.10(s, 1H), 7.33(m, 1H), 7.48-7.52(m, 2H)), 7.59(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+). [a]D 20=+103(c 1, MeOH)
실시예 48: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로부틸메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(48)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000140
(아이오도메틸)사이클로부탄의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000141
사이클로부틸메탄올(1.59g, 18.5 mmol)을 디메틸포름아미드(33 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(5.82g, 22.19 mmol)과 이미다졸(1.51 g, 22.2 mmol)을 가하고 교반시킨 후 -20℃에서 요오드(5.16g, 20.33 mmol)를 5분간 나누어 가하고 2시간 동안 저어주었다. 반응물에 물(30 mL)를 가하여 디에틸에테르(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산)로 정제하여 무색의 액상의 목적화합물(868 mg, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.67(m, 1H), 3.26(d, 2H)
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로부틸메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(48a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 (아이오도메틸)사이클로부탄(186 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 30℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 48a(20 mg, 9.6%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.88-2.00(m, 6H), 2.27(s, 3H), 2.70(m, 3H), 2.79(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.22-4.25(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=482(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로부틸메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(48)의 제조
화합물 48a(20 mg, 0.0414 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 48(16.5 mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.88(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.78-1.88(m, 6H), 2.21(s, 3H), 2.58(m, 3H), 2.71(m, 1H), 4.17-4.19(m, 2H), 5.02(s, 1H), 7.21(d, J=9Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.49(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
실시예 49: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(49)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000142
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(49a)의 제조
화합물 1n(100 mg, 0.241 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신(아이오도메틸)사이클로펜탄(200 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 30℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 49a(20 mg, 16.8%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.27-1.44(m, 4H), 1.48(s, 3H), 1.58-1.77(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.40-2.49(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.05-4.20(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=496(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(49)의 제조
화합물 49a(20 mg, 0.041 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 49(13 mg, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.30-1.40(m, 2H), 1.50(s, 3H), 1.50-1.77(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.69(s, 3H), 4.18(m, 2H), 5.08(s, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H), 7.48(m, 2H), 7.66(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=482(M+).
실시예 50: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(50)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000143
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(50a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신(아이오도메틸)사이클로헥산(279 mg, 1.446 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 30℃에서 18시간 동안 반응시켜 표제화합물 50a(42 mg, 17%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.02-1.25(m, 5H), 1.48(s, 3H), 1.54-1.81(m, 6H), 2.26(s, 3H), 2.69(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.99-4.11(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=510(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(50)의 제조
화합물 50a(42 mg, 0.082 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 50(40.3 mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.06-1.25(m, 5H), 1.52(s, 3H), 1.52-1.91(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.69(m, 3H), 4.08-4.10(m, 2H), 5.12(s, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.61(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=496(M+).
실시예 51: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(51)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000144
2-아이오도-N,N-디메틸아세트아미드의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000145
2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(1.3 g, 10.69 mmol)를 아세토니트릴(33 mL)에 용해시키고 요오드화나트륨(7.23 g, 48 mmol)을 가한 후 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 물(30 mL)을 가하고 초산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하여 목적 화합물(1.2 g, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.96(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.74(m, 2H)
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(51a) 의제조
화합물 1n(100 mg, 0.241 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 2-아이오도-N,N-디메틸아세트아미드(200 mg, 0.964 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 30℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 51a(114 mg, 95%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.64(s, 3H), 5.05-5.07(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=499(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(51)의 제조
화합물 51a(114 mg, 0.228 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 51(69 mg, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.26(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.20(m, 2H), 7.33(d, J=9Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.70(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=485(M+).
실시예 52: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(1-하이드록시 사이클로프로필)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(52)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000146
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1-(벤질옥시)사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(52a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 ((1-(아이오도메틸)사이클로프로필)메톡시)벤젠(278 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 30℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 52a(76.5 mg, 27.7%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-0.97(m, 4H), 0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.50(m, 2H), 4.57-4.62(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.23(m, 4H), 7.42(m, 3H); MS(EI, m/e)=574(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((1-(벤질옥시)사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(52b)의 제조
화합물 52a(59 mg, 0.1 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 52b(38 mg, 67.8%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.90-0.98(m, 4H), 0.98(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.52-4.57(m, 2H), 4.57-4.60(m, 2H), 5.13(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.31(d, J=6Hz, 1H), 7.50(t, J=6Hz, 2H), 7.60(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=560(M+).
단계 3: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(1-하이드록시사이클로프로필)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(52)의 제조
화합물 52b(40 mg, 0.0713 mmol)를 메탄올(1 mL)에 용해시키고 10%-팔라듐카본(4 mg)을 가한 후 수소분위기하의 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 메탄올로 충분히 세척하였다. 여액을 감압농축하여 흰색 고체의 목적화합물 52(30 mg, 90%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.77-0.84(m, 4H), 0.98(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.77(s, 3H), 4.46(s, 2H), 5.12(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.57(m, 3H); MS(EI, m/e)=470(M+).
실시예 53: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(53)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000147
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(53a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 3-브로모메틸피리딘(243 mg, 0.96 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 30℃에서 4시간 동안 반응시켜 목적화합물 53a(129 mg, 53%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.51(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.43-7.52(m, 4H), 8.50(m, 2H); MS(EI, m/e)=505(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(53)의 제조
화합물 53a(129 mg, 0.255 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 53(107 mg, 85.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.72(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.42(m, 1H); MS(EI, m/e)=491(M+).
실시예 54: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(54)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000148
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(54a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(315 mg, 1.446 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 54a(140 mg, 63.6%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.48(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=460(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(54)의 제조
화합물 54a(120 mg, 0.260 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 54(95 mg, 84%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.53(m, 1H), 4.61(m, 2H), 4.77(m, 1H), 5.12(s, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.61(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=446(M+); [a]D 20=+116(c 1, MeOH)
실시예 55: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(55)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000149
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(55a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 5-(클로로메틸)피리미딘(372 mg, 2.98 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 40℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 55a(365 mg, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.47(s, 2H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.62(s, 1H), 9.11(s, 1H); MS(EI, m/e)=507(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(55)의 제조
화합물 55a(349 mg, 0.688 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 55(315 mg, 93%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.97(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.60(m, 2H), 7.35(d, J=9Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.66(d, J=9Hz, 1H), 8.56(s, 2H), 9.04(s, 1H); MS(EI, m/e)=493(M+).
실시예 56: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(56)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000150
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(56a)의 제조
화합물 1n(360 mg, 0.869 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 4-(아이오도메틸)옥사졸(544 mg, 2.603 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 56a(148 mg, 34%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.26(m, 1H), 7.39-7.50(m, 4H), 7.81(s, 1H); MS(EI, m/e)=495(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(56)의 제조
화합물 56a(148 mg, 0.298 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 56(117 mg, 81.8%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.92(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.37(s, 2H), 7.43(m, 1H), 7.45-7.54(m, 4H), 8.03(s, 1H); MS(EI, m/e)=481(M+).
실시예 57: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(1-카르복시메틸)-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(57)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000151
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(1-카르복시메틸)-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
화합물 1n(145 mg, 0.35 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 에틸브로모아세테이트(117 mg, 0.07 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 57a(153.8 mg, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.31(t, J=7.2Hz, 3H), 1.49(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.24(q, J=7.5Hz, 2H), 5.04(m, 3H), 7.23(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=501(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(1-카르복시메틸)-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(57)의 제조
화합물 57a(70 mg, 0.14 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 57(57.3 mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.90(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.55(t, OH), 4.77(m, 2H), 4.99(s, H), 7.32(m, 1H), 7.51(m, 3H); MS(LC-ES, m/e)=459(M+1+).
실시예 58: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(1-(사이클로프로필)메틸)-(4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(58)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000152
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(1-(사이클로프로필)메틸)-(4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(58a)의 제조
화합물 1n(260 mg, 0.66 mmol)을 질소하에서 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀(188 mg, 1.76 mmol), 탄산칼륨(463 mg, 3.35 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(153 mg, 1.13 mmol)을 가하고 130℃에서 6시간 동안 저어주었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 초산에틸로 세척한 다음 여과액을 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/7)로 정제하여 목적화합물 58a(31 mg, 10%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41-0.49(m, 4H), 0.98(s. 9H), 1.24(m, 1H), 1.59(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.84(br.s, OH), 5.23(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.08(s, 1H); MS(EI, m/e)=478(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(1-(사이클로프로필)메틸)-(4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(58)의 제조
화합물 58a(30 mg, 0.0626 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 58(23.5 mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.36-0.44(m, 4H), 0.91(s. 9H), 1.24(m, 1H), 1.50(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.59(s, 3H), 4.11(m, 2H), 5.25(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.09(s, 1H); MS(EI, m/e)=464(M+).
실시예 59: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2,2,2-트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(59)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000153
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000154
질소하에서 트리플루오로메탄설포네이트(12.5 mL, 44.3 mmol)와 2,2,2-트리플루오로에탄올(6.25 mL, 62.4 mmol)을 상온에서 30분간 교반하고 90-95℃에서 환류시켰다. 3시간 후 상온으로 냉각시키고 상압증류(90-91℃) 하여 무색 액상 목적화합물(12.3g, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70(q, 2H)
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2,2,2-트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(59a)의 제조
화합물 1n(100 mg, 0.241 mmol)을 디메틸아미노피리딘에 용해 시키고 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트(223 mg, 0.964 mmol)와 탄산칼륨(167 mg, 1.205 mmol)을 가한 다음 50℃에서 18시간 동안 저어주었다. 반응물에 물(30 mL)을 가하고 초산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/4)로 정제하여 목적화합물 59a(15 mg, 12.6%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.76-4.89(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.40-7.44(m, 3H); MS(EI, m/e)=496(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2,2,2-트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(59)의 제조
화합물 59a(15 mg, 0.03 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 59(14.4 mg, 97%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.99(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.99-5.02(m, 2H), 5.13(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.50-7.61(m, 3H); MS(EI, m/e)=482(M+).
실시예 60: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3-시아노프로필)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(60)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000155
4-아이오도부탄니트릴의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000156
4-브로모부탄니트릴(1.48 g, 10 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고 요오드화나트륨(6 g, 40 mmol)을 가한 후 60℃에서 70분 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후 반응물에 물(30 mL)을 가하고 초산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 1% 소디움치오설페이드 수용액으로 세척하여 과량의 요오드를 제거하고, 소금물로 세척하여 준 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 목적화합물(1.86 g, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13(m, 2H), 2.53(t, J=13.8Hz, 2H), 3.30(t, J=13Hz, 2H)
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3-시아노프로필)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(60a)의 제조
화합물 1n(100 mg, 0.241 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 4-아이오도부탄니트릴(140 mg, 0.723 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 60a(93 mg, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0 .98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.16-2.30(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.37-2.41(t, J=6Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.31-4.35(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.40-7.44(m, 3H); MS(EI, m/e)=481(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3-시아노프로필)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산((S)-I)(60)의 제조
화합물 60a(85 mg, 0.181 mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 60(78.5 mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.06-2.09(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.44-2.49(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 4.33-4.37(m, 2H), 5.48(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.47-7.55(m, 3H); MS(EI, m/e)=467(M+).
실시예 61: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(61)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000157
3-(아이오도메틸)벤조니트릴의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000158
3-(하이드록시메틸)벤조니트릴(1.33 g, 10 mmol)을 디메틸포름아미드(18 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(3.14 g, 12 mmol)과 이미다졸(0.82g, 12 mmol)을 가한 후 -20℃로 냉각시켰다. 요오드(2.79 g, 11 mmol)를 5회에 나누어 가하고 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 5% 염화암모늄 수용액(60 mL)을 가한 후 디에틸에테르/초산에틸=1/1 용액(60 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 1% 소디움치오설페이드 수용액으로 세척하여 과량의 요오드를 제거하고, 소금물로 세척하여 준 후 무수 황산마그네슘설페이드로 건조하고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말헥산 =1/9)로 분리정제하여 흰색 분말상의 목적화합물(1.9 g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.41(s, 2H), 7.2-7.66(m, 4H); MS(EI, m/e)=243(M+).
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(61a)의 제조
화합물 1n(100 mg, 0.241 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 3-(아이오도메틸)벤조니트릴(117 mg, 0.482 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 61a(94 mg, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.12(s, 1H), 5.45-5.59(m, 2H), 7.26-7.56(m, 8H); MS(EI, m/e)=529(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3-시아노벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(61)의 제조
화합물 61a(89 mg, 0.167 mmol)를 테트라하이드로퓨란/메탄올/물=1.2 mL/1.2 mL/0.6 mL에 용해시키고 리티움클로라이드(20 mg, 0.835 mmol)를 가한 후 45℃로 가열하면서 18시간 동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 2N 염산 수용액으로 pH를 4.0으로 조절하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 고진공하에서 건조한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 디클로로메탄/메탄올 =95/5)로 분리 정제하여 고체의 목적화합물 61(58.7 mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.00(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.15(s, 1H), 5.60(s, 2H), 7.34-7.62(m, 8H); MS(EI, m/e)=515(M+).
실시예 62: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(퓨란-3-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(62)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000159
2-(아이오도메틸)퓨란의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000160
퓨란-2-일메탄올(981 mg, 10 mmol)을 디메틸포름아미드(18 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(3.14 g, 12 mmol)과 이미다졸(0.82 g, 12 mmol)을 가한 후 -20℃로 냉각시켰다. 요오드(2.79 g, 11 mmol)를 5회에 나누어 가하고 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 5% 염화암모늄 수용액(60 mL)을 가한 후 디에틸에테르/초산에틸=1/1 용액(60 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 모아서 1% 소디움치오설페이드 수용액을 세척하여 과량의 요오드를 제거하고, 소금물로 세척하여 준 후 무수 황산마그네슘설페이드로 건조하고 감압증류하여 무색 액상 목적화합물(960 mg, 46%)을 얻었다.
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(퓨란-3-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(62a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.481 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 2-(아이오도메틸)퓨란(200 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 화합물 62a(122 mg, 51.2%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.28(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=494(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(퓨란-3-일메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(62)의 제조
화합물 62a(115 mg, 0.236 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 62(107 mg, 96.1%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.12(s, 1H), 5.48(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.28-7.38(m, 3H), 7.47-7.59(m, 3H); MS(EI, m/e)=480(M+).
실시예 63: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(63)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000161
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(63a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 5-(클로로메틸)티아졸(129 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 2시간 동안 반응시켜 목적화합물 63a(190 mg, 77%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.63(s, 2H), 7.22(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H), 7.77(s, 1H), 8.67(s, 1H); MS(EI, m/e)=512(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(티아졸-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(63)의 제조
화합물 63a(178 mg, 0.347 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 63(168 mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.73(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.74(s, 2H), 7.33(d, J=9Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 2H), 7.65(d, J=6Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.87(s, 1H); MS(EI, m/e)=498(M+).
실시예 64: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(64)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000162
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(64a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(클로로메틸)티아졸(129 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 2시간 동안 반응시켜 목적화합물 64a(178 mg, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.76(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.71(s, 1H); MS(EI, m/e)=512(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(64)의 제조
화합물 64a(178 mg, 0.347 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 64(164 mg, 95%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.79(s, 2H), 7.32(m, 1H), 7.44-7.51(m, 4H), 7.65(m, 1H), 7.71(m, 1H); MS(EI, m/e)=498(M+).
실시예 65: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(65)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000163
2-아이오도-N,N-디메틸에탄아민 염산염
Figure PCTKR2012009689-appb-I000164
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(1.44 g, 10 mmol)을 에탄올(60 mL)에 용해시키고, 요오드화나트륨(3.74 g, 25 mmol)을 가하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(65a)의 제조
화합물 1n(100 mg, 0.241 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 2-아이오도-N,N-디메틸에탄아민 염산염(236 mg, 0.723 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 65a(52 mg, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.62(s, 6H), 2.66(s, 3H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.47(t, J=6Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.46-7.52(m, 3H); MS(EI, m/e)=485(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(65)의 제조
화합물 65a(52 mg, 0.107 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 65(24.3 mg, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.91(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.73(t, 2H), 2.87(s, 6H), 3.22(t, J=6Hz, 2H), 4.39-4.24(m, 2H), 4.99(s, 1H), 7.24(d, J=9Hz, 1H), 7.47(m, 3H), 7.85(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=471(M+).
실시예 66: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(66)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000165
4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000166
4-메틸-2-플루오로피리딘(1.0 g, 9 mmol)을 사염화탄소(20 mL)에 용해시키고 N-브로모석신이미드(1.76 g, 9.9 mmol)와 벤조일퍼옥사이드(12.6 mg)를 가하고 18시간 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 노르말-헥산(150 mL)를 가하고 10분간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/20)로 정제하여 목적화합물(525 mg, 44.9%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.39(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.20(d, 1H), 8.10(d, 1H); MS(EI, m/e)=190(M+).
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(66a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘(183 mg, 0.962 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 66a(233 mg, 92.3%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.50(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.95(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.42-7.51(m, 3H), 8.13(d, J=3Hz, 1H); MS(EI, m/e)=523(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(66)의 제조
단계 1에서 얻어진 카복실산 에스테르 화합물 66a(230 mg, 0.439 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 66(103 mg, 46%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.01(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.21(s, 1H), 5.47(m, 2H), 6.59(s, 1H), 6.92(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.44-7.48(m, 2H), 7.65(m, 1H), 8.13(d, J=3Hz, 1H); MS(EI, m/e)=509(M+).
실시예 67: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(67)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000167
5-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000168
5-메틸-2-플루오로피리딘(1.0 g, 9 mmol)을 사염화탄소(20 mL)에 용해시키고 N-브로모석신이미드(1.76 g, 9.9 mmol)와 벤조일퍼옥사이드(12.6 mg)를 가하고 18시간 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 노르말-헥산(150 mL)를 가하고 10분간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/20)로 정제하여 목적화합물(1.28 mg, 74.8%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47(s, 2H), 6.94(d, 1H), 7.84(t, 1H), 8.23(s, 1H); MS(EI, m/e)=190(M+).
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(67a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 5-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘(183 mg, 0.962 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 67a(225 mg, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.46(m, 2H), 6.84(d, J=9Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.66(t, J=7.5Hz, 1H), 8.10(s, 1H); MS(EI, m/e)=523(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(67)의 제조
화합물 67a(220 mg, 0.42 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 67(196 mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.99(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.53(m, 2H), 6.99(d, J=9Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.62-7.67(m, 2H), 7.99(s, 1H); MS(EI, m/e)=509(M+).
실시예 68: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(68)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000169
3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000170
2-플루오로-3-메틸피리딘(1.0 g, 9 mmol)을 사염화탄소(20 mL)에 용해시키고 N-브로모석신이미드(1.76 g, 9.9 mmol)와 벤조일퍼옥사이드(12.6 mg)를 가한 다음 18시간 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 노르말-헥산(150 mL)를 가하고 10분간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/20)로 정제하여 목적화합물(1.02 mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.50(s, 2H), 7.22(t, 1H), 7.84(t, 1H), 8.21(d, 1H); MS(EI, m/e)=190(M+).
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(68a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘(183 mg, 0.962 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 68a(180 mg, 71.4%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.49(s, 2H), 7.06(t, J=6Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.32(t, J=4.5Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 8.09(m, 1H); MS(EI, m/e)=523(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(68)의 제조
화합물 68a(174 mg, 0.33 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 68(122.7 mg, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.92(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.59(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.52(m, 2H), 6.54-7.11(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.93-8.02(m, 1H); MS(EI, m/e)=509(M+).
실시예 69: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(69)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000171
(2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000172
알려진 방법(참고문헌: J. of Fluorine Chemistry, 2003, 119, 39-51)에 따라 합성한 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올(550 mg, 5 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고 얼음물로 냉각한 후 트리에틸아민(0.83 mL, 6 mmol)과 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.97 g, 5 mmol)을 차례로 가한 후 서서히 상온으로 온도를 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 중탄산나트륨수용액과 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출액, 초산에틸/노르말-헥산=1/6)로 분리정제하여 오일상의 목적화합물(470 mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.21(m, 1H), 1.19-1.56(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 2.45(s, 3H), 4.09(d, J=7.92Hz, 2H), 7.35(d, J=7.92Hz, 2H), 7.80(d, J=8.04Hz, 2H).
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(69a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(253 mg, 0.964 mmol)를 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 69a(143 mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.29-1.37(m, 2H), 1.42(s, 3H), 2.07-2.09(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.01-4.03(m, 1H), 4.40-4.47(m, 1H), 5.01(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.26-7.36(m, 3H); MS(EI, m/e)=504(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(69)의 제조
화합물 69a(90 mg, 0.178 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 69(40 mg, 46%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.38-1.45(m, 2H), 1.52(s, 3H), 2.02-2.19(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.25-4.33(m, 1H), 4.46-4.86(m, 1H), 5.13(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.48-7.60(m, 3H); MS(EI, m/e)=490(M+).
실시예 70: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(70)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000173
1-(2-아이오도에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000174
1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온(2.28 g, 17.7 mmol)을 디메틸포름아미드(32 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(5.5 g, 21.24 mmol)과 이미다졸(1.43 g, 21.24 mmol)을 가하고 교반시킨 후 -20℃에서 요오드(5 g, 19.47 mmol)를 5분간 나누어 가하고 2시간 동안 저어주었다. 반응물에 물(30 mL)을 가하고 디에틸에테르(100 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 디에틸에테르/노르말-헥산=1/1)로 정제하여 무색의 액상의 목적화합물(2.14 mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.09(m, 2H), 2.37-2.40(m, 2H), 3.23-3.28(m, 2H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.64-3.69(m, 2H); MS(EI, m/e)=239(M+).
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(70a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 1-(2-아이오도에틸)피롤리딘-2-온(230 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 70a(60 mg, 24%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.85(m, 2H), 2.22(t, J=6Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.33(t, J=6.0Hz, 2H), 3.61(t, J=6.0Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 4.39(t, J=6.0Hz, 2H), 5.08(s, 1H), 7.25(t, J=4.5Hz, 1H), 7.43-7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=525(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(70)의 제조
화합물 70a(60 mg, 0.114 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 70(64 mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.98(s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.72-1.77(m, 2H), 2.08(t, J=6Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.26-3.35(m , 2H), 4.44-4.50(m, 2H), 3.58(t, J=4.5Hz, 2H), 4.44-4.50(m, 2H), 5.13(s, 1H), 7.25(t, J=4.5Hz, 1H), 7.43-7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=511(M+).
실시예 71: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(71)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000175
1-(아이오도에틸)피롤리딘 HI염의 제조
Figure PCTKR2012009689-appb-I000176
트리페닐포스핀(4.46 g, 17.7 mmol), 이미다졸(1.2 g, 17.7 mmol) 및 요오드(4.5 g, 17.7 mmol)를 테트라하이드로퓨란(90 mL)에 용해시키고 5분간 교반하였다.
1-(피롤리딘-1-일)에탄올(2.0 mL, 17.7 mmol)을 천천히 가하고 4시간 동안 상온에서 저어주었다. 생성된 흰색 고체를 여과하여 모으고 초산에틸로 충분히 세척하고 건조하여 목적화합물(3.8 g, 61 %)을 얻었다.
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(71a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 앞서 제조한 1-(2-아이오도에틸)피롤리딘 요오드산염(510 mg, 1.446 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 표제화합물 71a(97 mg, 39%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.02(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.29-3.25(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.56-4.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.43-7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=511(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(71)의 제조
화합물 71a(97 mg, 0.189 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 71(52 mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.93(s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.93(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.94-3.02(m, 6H), 4.37(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.97(s, 1H), 7.28(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.01 Hz, 2H), 7.89(d, J=8.13 Hz, 1H); MS(EI, m/e)=497(M+).
실시예 72 및 73: (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-4-(5-클로로크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(72) 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-((S)-4-(5-클로로크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(73)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000177
단계 1: (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(5-클로로크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(72b)의 제조
화합물 1x(425 mg, 1.25 mmol)를 디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시키고 2-(5-클로로클로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(424 mg, 1.44 mmol), 포타슘카보네이트(520 mg, 3.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(290 mg, 0.25 mmol)을 가하고 질소 분위기하에서 130℃로 가열하고 18시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로(용출액, 노르말헥산/초산에틸=3/1)로 분리정제하여 목적화합물 72b(318 mg, 54%)를 2개의 이성체 혼합물로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 4.5H), 1.11(s, 4.5H), 1.44(s, 1.5H), 1.46(s, 1.5H), 2.07(t, 3H), 2.16(s, 2H), 2.28(m, 3H), 2.31(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.80(s, 1H), 2.83(m, 2H), 3.57(s, 1.5H), 3.64(s, 1.5H), 3.66(s, 3H), 4.21(m, 2H), 5.11(s, 0.5H), 5.12(s, 0.5H), 6.7-6.8(m, 1.26H), 7.22-7.25(m, 0.67H), 7.26(m, 0.5H), 8.24(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.40(bs, 1H); MS(EI, m/e)=470(M+).
단계 2: (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(5-클로로크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(72c)의 제조
단계 1에서 제조한 화합물 72b(317 mg, 0.673 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 수산화칼륨(111 mg, 1.68 mmol)과 테트라부틸암모늄브로마이드(34 mg)를 가한 후 상온에서 요오드화메틸(0.21 mL, 3.36 mmol)을 천천히 가하여 주었다. 반응물을 30℃에서 18시간 저어준 후 냉각수를 가하여 주고 2N 염산 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 유기층을 분리하고 물층은 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 다음 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=6/1)로 정제하여 72c(216 mg, 66%)를 2개의 이성체 혼합물로 얻었으며 분리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
MS(EI, m/e)=484(M+).
단계 3: (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-4-(5-클로로크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(72) 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-((S)-4-(5-클로로크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조(73)
단계 2에서 얻어진 화합물 72c(216 mg, 0.445 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 얻어진 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드/메탄올=95/5)로 2개의 이성질체를 분리정제하여 목적화합물인 극성이 약한 화합물 72(58 mg, 29%)와 극성이 강한 화합물 73(68 mg, 34%)을 각각 얻었다.
72: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.12(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.11-2.06(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.87-2.82(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.85-4.19(m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.79(d, J=9Hz, 1H), 6.96(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=470(M+).
73: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.03(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.19-2.09(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.87-2.77(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.23-4.20(m, 2H), 5.16(s, 1H), 6.88(d, J=9Hz, 1H), 7.36(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=470(M+).
실시예 74 및 75: (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(74) 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-((S)-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(75)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000178
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(74a)의 제조
화합물 1x(425 mg, 1.25 mmol)를 디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시키고 2-(8-플루오로-5-메틸클로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(420 mg, 1.44 mmol), 포타슘카보네이트(520 mg, 3.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(290 mg, 0.25 mmol)을 가한 다음 질소 분위기하에서 130℃로 가열하고 18시간 동안 저어주었다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로(용출액, 노르말헥산/초산에틸=6/1)로 분리정제하여 목적화합물 74a(263 mg, 45%)를 2개의 이성체 혼합물로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 5.2H), 1.09(s, 3.8H), 1.23(s, 2H), 1.39(s, 1.5H), 1.42(s, 1.5H), 1.74(s, 1.5H), 1.77(s, 1.5H), 2.04(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.62(m, 2H), 2.64(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H), 3.58(s, 1.5H), 3.64(s, 1.5H), 4.30(m, 2H), 5.15(s, 1H), 6.75(d, j=11.4Hz, 0.5H), 7.06(d, J=10.7Hz, 0.5H), 8.30(bs, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
단계 2: (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-((S)-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(74b) 및 (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-((R)-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(75b)의 제조
단계 1에서 제조한 화합물 74a(260 mg, 0.555 mmol)를 디클로로메탄(9 mL)에 용해시키고 수산화칼륨(91 mg, 1.38 mmol)과 테트라부틸암모늄브로마이드(28 mg)를 가한 후 상온에서 요오드화메틸(0.17 mL, 2.77 mmol)을 천천히 가하여 주었다. 반응물을 30℃에서 18시간 교반한 다음 냉각수를 가하여 주고 2N 염산 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄으로 1회 추출한 후 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로건조하고감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액, 노르말-헥산/초산에틸=6/1)로 2개의 이성체를 분리정제하여 극성이 강한 이성체 74b(112 mg, 43%)와 극성이 약한 이성체 75b(80 mg, 30%)를 각각 얻었다.
74b: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.73(s, 3H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.65-2.67(m, 2H), 2.73(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.27-4.30(m, 2H), 5.12(s, 1H), 7.03(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=482(M+)
75b: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ, 1.11(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.16-2.13(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.73-2.69(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.31-4.29(m, 2H), 5.11(s, 1H), 6.76(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=482(M+)
단계 3: (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(74) 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-((S)-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-1,2,3,6-테트라메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(75)의 제조
(S)-이성체 74b(80 mg, 0.166 mmol) 및 (R)-이성체 75b(112 mg, 0.232 mmol)를 실시예 70 및 71의 단계 3과 같은 방법으로 가수분해하여 목적화합물인 (S)-이성체 74(59 mg, 76%) 및 (R)-이성체 75(91 mg, 84%)를 각각 얻었다.
74: 1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.90(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.02-1.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.60-2.58(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.14-4.11(m, 2H), 5.08(s, 1H), 6.98(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
75: 1H-NMR (300 MHz, MeOD)δ 1.12(s, 9H), 1.45(s, 3H), 1.82(s, 3H), 2.15-2.12(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.76(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.27-4.24(m, 2H), 5.12(s, 1H), 6.72(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+)
실시예 76: (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-1-(사이클로프로필메틸)-4-((R)-8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(76)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000179
단계 1: 메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-1-(사이클로프로필메틸)-4-((R)-8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(76a)의 제조
실시예 74 및 75의 1 단계 및 단계 2와 동일한 방법을 사용하되, 단계 2의 요오드화메틸 대신 사이클로프로필아오다이드를 사용하여 목적화합물 76a를 65% 수율로 얻었다. 얻어진 물질은 (R)-이성체이었으며, (S)-이성체는 미량 생성되어 무시하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46-0.51(m, 4H), 1.15(s, 9H), 1.22(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.79(s, 3H), 2.15(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.71(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.29(m, 2H), 5.10(s, 1H), 6.77(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=522(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-((R)-1-(사이클로프로필메틸)-4-((R)-8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(76)의 제조
(R)-이성체의 메틸에스테르 화합물 76a(68 mg, 0.13 mmol)를 실시예 72 및 73의 단계 3과 동일한 방법으로 가수분해하여 목적화합물 76(54 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.44-0.51(m, 4H), 1.13(s, 9H), 1.22(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.83(s, 3H), 2.14(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.74(m, 2H), 4.17(m, 2H), 4.26(m, 2H), 5.13(s, 1H), 6.72(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=508(M+).
실시예 77: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피라진-2--일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(77)
Figure PCTKR2012009689-appb-I000180
단계 1: (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(77a)의 제조
화합물 1n(200 mg, 0.482 mmol)과 실시예 1의 단계 1의 요오드화메틸 대신 2-(아이오도메틸)피라진(212 mg, 0.864 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 35℃에서 18시간 동안 반응시켜 목적화합물 77a(186 mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.62(s, 2H), 7.26(m, 1H), 7.40-7.45(m, 3H), 8.36(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.51(s, 1H): MS(EI, m/e)=507(M+).
단계 2: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(피라진-2--일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(77)의 제조
화합물 77a(156 mg, 0.307 mmol)를 실시예 36의 단계 2와 동일한 비율의 용매와 시약을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 순수한 흰색 고체의 목적화합물 77(135 mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.96(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.67(q, J=8.13Hz, 2H), 7.35(d, J=7.98Hz, 1H), 7.49(t, J=6.18Hz, 2H), 7.71(d, J=7.68Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.55(s, 1H): MS(EI, m/e)=493(M+).
실험예 1: 본 발명 화합물의 HIV-1 억제 효과 조사 및 독성시험
본 발명의 화합물의 HIV-1 억제 효과를 알아보기 위해 공지된 방법(H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349)에 따라 하기와 같이 시험관내 HIV-1 억제 효과 시험을 실시하였다. 숙주 세포로는 MT-4 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 저해하는 정도를 조사하였다.
먼저, 배양 배지에 MT-4 세포를 1×104 세포/웰의 농도로 분산시킨 다음, 500 TCI50(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 즉시 본 발명의 화합물의 시료가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100 μL씩 옮기고 약 4일 내지 5일간 17℃에서 배양한 후, MTT 방법을 이용하여 바이러스 억제 효과를 판정하였다. 또한 실험적으로 바이러스를 감염시킨 세포의 생존성을 MTT방법으로 측정하여 세포독성도 판정하였다. 비교 화합물로는 아지도싸이미딘(AZT) 및 랄테그라비르(Raltegravir)을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2012009689-appb-I000181

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000182
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐원자, 또는 CN이고;
    R2는 C1-6 알콕시, 비치환되거나 또는 C1-6 알킬기로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 또는 C1-6알킬이며;
    R3는 수소, 할로겐, 아릴옥시, 아릴아미노, 티오아릴, 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐이고, 상기 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬이고;
    R6는 수소, C3-6 사이클로알킬, -COO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬) 또는 -(CH2)n-R7이며,
    R7은 수소; 할로겐; 히드록시; 아미노; 아지도; 시아노; 트리플루오로메틸; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; -(S-C1-6 알킬); -SO2-(C1-6 알킬); 카바모일; CONH(C1-3 알킬); CON(C1-3 알킬)2; COOH; 비치환되거나 또는 C1-3 알킬기로 치환된 피페라지닐; 몰폴리닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 카르복시, 카바모일로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 옥사졸릴; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 옥사디아졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 이미다졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 퓨라닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고,
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 C1-6 알콕시이며;
    R3는 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐이고, 상기 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R6는 수소, C3-6 사이클로알킬, -COO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬) 또는 -(CH2)n-R7이며;
    R7은 수소; 할로겐; 히드록시; 아미노; 아지도; 시아노; 트리플루오로메틸; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; -(S-C1-6 알킬); -SO2-(C1-6 알킬); 카바모일; CONH(C1-3 알킬); CON(C1-3 알킬)2; COOH; 비치환되거나 또는 C1-3 알킬기로 치환된 피페라지닐; 몰폴리닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 카르복시, 카바모일로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 옥사졸릴; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 옥사디아졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 이미다졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 퓨라닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고;
    n은 1 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 터트부톡시이며;
    R3는 페닐 또는 크로마닐이고, 상기 페닐 또는 크로마닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R6는 수소 또는 -(CH2)n-R7이며;
    R7은 수소; 할로겐; 히드록시; 아미노; 아지도; 시아노; 트리플루오로메틸; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; -(S-C1-6 알킬); -SO2-(C1-6 알킬); 카바모일; CONH(C1-3 알킬); CON(C1-3 알킬)2; COOH; 비치환되거나 또는 C1-3 알킬기로 치환된 피페라지닐; 몰폴리닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 카르복시, 카바모일로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 비치환되거나 아미노 또는 할로겐으로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나아미노 또는 할로겐으로 치환된 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피라닐; 옥사졸릴; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 옥사디아졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 이미다졸일; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 퓨라닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐; 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 비치환되거나 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고;
    n은 1 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 터트부톡시이며;
    R3는 페닐 또는 크로마닐이고, 상기 페닐 또는 크로마닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R4 및 R5는 모두 수소이거나 모두 메틸이고;
    R6는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸, 프로피닐, 알릴 또는 -(CH2)n-R7이며;
    R7은 F; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메틸; 디메틸아미노카보닐; 디메틸아미노; COOH; 비치환되거나 또는 F, 시아노 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 비치환되거나 또는 F, Cl, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 비치환되거나 또는 F, Cl, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 디옥소이소인돌린일; 옥사졸릴; 퓨라닐; 티오페닐; 피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고;
    n은 1내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000183
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000184
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000185
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000186
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000187
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000188
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000189
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000190
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000191
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000192
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000193
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000194
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000195
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000196
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000197
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000198
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000199
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000200
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000201
    , ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000203
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000204
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000205
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000206
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000207
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000208
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000209
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000210
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000211
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000212
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000213
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000214
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000215
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000216
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000217
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000218
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000219
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000220
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000221
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000222
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000223
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000224
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000225
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000226
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000227
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000228
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000229
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000230
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000231
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000232
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000233
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000234
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000235
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000236
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000237
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000238
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000239
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000240
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000241
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000242
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000243
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000244
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000245
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000246
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000247
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000248
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000249
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000250
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000251
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000252
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000253
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000254
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000255
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000256
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000257
    ,
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000258
    및
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000259
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 II 또는 IV로 표시되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000260
    [화학식 IV]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000261
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R8은 C1-6 알킬이다.
  7. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법:
    하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 가수분해시키는 단계(단계 2).
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000262
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000263
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000264
    [화학식 IV]
    Figure PCTKR2012009689-appb-I000265
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R8은 C1-6 알킬이며,
    X는 할로겐, 메탄술포닐, 톨루엔술포닐 또는 트리플루오로메탄술포닐이다.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물.
PCT/KR2012/009689 2011-11-15 2012-11-15 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법 WO2013073875A1 (ko)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12849140.4A EP2781519B1 (en) 2011-11-15 2012-11-15 Novel antiviral pyrrolopyridine derivative and a production method for same
ES12849140T ES2760981T3 (es) 2011-11-15 2012-11-15 Antiviral novedoso derivado de pirrolopiridina y un procedimiento de producción para el mismo
PL12849140T PL2781519T3 (pl) 2011-11-15 2012-11-15 Nowa przeciwwirusowa pochodna pirolopirydyny i sposób jej wytwarzania
JP2014542241A JP5893156B2 (ja) 2011-11-15 2012-11-15 新規な抗ウイルス性ピロロピリジン誘導体及びその製造方法
DK12849140.4T DK2781519T3 (da) 2011-11-15 2012-11-15 Nyt antiviralt pyrrolopyridinderivat og en produktionsmetode til samme
CN201280066270.1A CN104066732B (zh) 2011-11-15 2012-11-15 新型抗病毒吡咯并吡啶衍生物及其制备方法
US14/278,955 US9499537B2 (en) 2011-11-15 2014-05-15 Antiviral pyrrolopyridine derivatives and method for preparing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110119102 2011-11-15
KR10-2011-0119102 2011-11-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/278,955 Continuation-In-Part US9499537B2 (en) 2011-11-15 2014-05-15 Antiviral pyrrolopyridine derivatives and method for preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013073875A1 true WO2013073875A1 (ko) 2013-05-23

Family

ID=48429876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/009689 WO2013073875A1 (ko) 2011-11-15 2012-11-15 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9499537B2 (ko)
EP (1) EP2781519B1 (ko)
JP (1) JP5893156B2 (ko)
KR (1) KR101467477B1 (ko)
CN (1) CN104066732B (ko)
DK (1) DK2781519T3 (ko)
ES (1) ES2760981T3 (ko)
HU (1) HUE046795T2 (ko)
PL (1) PL2781519T3 (ko)
PT (1) PT2781519T (ko)
WO (1) WO2013073875A1 (ko)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014009794A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv
WO2014119636A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
WO2015123230A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126743A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126751A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126758A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9975906B2 (en) 2014-05-16 2018-05-22 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect
WO2018174320A1 (ko) 2017-03-24 2018-09-27 에스티팜 주식회사 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도
US10494380B2 (en) 2015-05-29 2019-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivatives having HIV replication inhibitory activity
WO2022149638A1 (ko) 2021-01-11 2022-07-14 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체의 제조방법

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101592370B1 (ko) * 2014-06-09 2016-02-11 한국화학연구원 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도
CN104478911A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法
AU2018243463C1 (en) 2017-03-29 2022-12-01 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
JP7096686B2 (ja) * 2017-03-30 2022-07-06 住友化学株式会社 アミノ基を有する有機リチウム化合物およびその中間体の製造方法、並びに有機リチウム化合物を用いた共役ジエン系重合体の製造方法
TW202140495A (zh) 2020-01-10 2021-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 三環四氫異喹啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR20220023187A (ko) * 2020-08-20 2022-03-02 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US20060128661A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-15 Wolfgang Ebenbeck Novel substituted 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and preparation thereof
WO2009062308A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20100179139A1 (en) * 2007-06-01 2010-07-15 Paul Bamborough Pyrrolopyridine compounds, process for their preparation, and their use as medicaments
WO2010130034A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2220095B1 (en) * 2007-11-15 2013-01-02 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UA100250C2 (uk) * 2007-11-16 2012-12-10 Гілеад Сайнсіз, Інк. Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини
GB0908394D0 (en) * 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
WO2012102985A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxosmithkline Llc Isoquinoline compounds and methods for treating hiv
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US20060128661A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-15 Wolfgang Ebenbeck Novel substituted 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and preparation thereof
US20100179139A1 (en) * 2007-06-01 2010-07-15 Paul Bamborough Pyrrolopyridine compounds, process for their preparation, and their use as medicaments
WO2009062308A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010130034A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.L'HEUREUX ET AL.: "Synthesis of functionalized 7-azaindoles via directed ortho-metalations", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 45, no. 11, 2004, pages 2317 - 2319, XP004491437 *
C.THIBAULT ET AL.: "Concise and Efficient Synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine", ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 26, 2003, pages 5023 - 5025, XP055150315 *
H. TANAKA ET AL., J. MED. CHEM., vol. 34, 1991, pages 349
J. OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 119, 2003, pages 39 - 51
J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1
J.A.CHEM.SOC., vol. 110, 1988, pages 8050 - 8052
See also references of EP2781519A4 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014009794A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv
JP2015522061A (ja) * 2012-07-12 2015-08-03 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド 化合物及びｈｉｖを治療するための方法
US9163023B2 (en) 2012-07-12 2015-10-20 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating HIV
WO2014119636A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
WO2015123230A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126751A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126758A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126743A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9975906B2 (en) 2014-05-16 2018-05-22 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect
US10494380B2 (en) 2015-05-29 2019-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivatives having HIV replication inhibitory activity
US10870661B2 (en) 2015-05-29 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivatives having HIV replication inhibitory activity
WO2018174320A1 (ko) 2017-03-24 2018-09-27 에스티팜 주식회사 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도
WO2022149638A1 (ko) 2021-01-11 2022-07-14 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP2781519B1 (en) 2019-10-30
US9499537B2 (en) 2016-11-22
PT2781519T (pt) 2019-12-17
ES2760981T3 (es) 2020-05-18
EP2781519A4 (en) 2015-06-24
US20140249162A1 (en) 2014-09-04
CN104066732A (zh) 2014-09-24
CN104066732B (zh) 2016-04-13
EP2781519A1 (en) 2014-09-24
PL2781519T3 (pl) 2020-06-29
KR101467477B1 (ko) 2014-12-02
DK2781519T3 (da) 2019-12-16
JP2014533298A (ja) 2014-12-11
KR20130054211A (ko) 2013-05-24
HUE046795T2 (hu) 2020-03-30
JP5893156B2 (ja) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013073875A1 (ko) 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법
WO2021112538A1 (en) Glp-1 receptor agonist
WO2017204445A2 (ko) Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2018353759B2 (en) Heterocyclic compound as a protein kinase inhibitor
WO2010093191A2 (en) Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
WO2017065473A1 (en) Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2015030514A1 (ko) 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
WO2021194318A1 (en) Plk1 selective degradation inducing compound
WO2018066872A1 (ko) 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이의 광학 이성질체 합성 방법
WO2015102426A1 (en) Novel indole derivative compound and pharmaceutical composition comprising the same
WO2019074241A1 (ko) 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
WO2011162562A2 (en) [6+5] fused bicycles as a thrombin antagonist, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the bicycles
AU2021226297B2 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2021162493A1 (ko) 단백질 키나아제 분해 유도 화합물 및 이의 용도
WO2023018237A1 (en) Novel plk1 degradation inducing compound
AU2021327622B2 (en) Novel compounds having inhibitory activity on prostaglandin E2 receptor and uses thereof
AU2020360000B2 (en) N-(1H-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
WO2016137260A1 (en) Imidazopyrimidine and imidazotriazine derivative, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2019190117A1 (ko) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2022098108A1 (ko) Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물
WO2022065938A1 (ko) 응집유도발광용 화합물과 이를 이용한 세포이미징용 조성물 및 세포 영상조영제로서의 용도
WO2021201577A1 (en) Hmg-coa reductase degradation inducing compound
WO2023113534A1 (ko) (2r, 3s)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
WO2023229378A1 (ko) 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도
WO2021261969A1 (ko) 신규한 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12849140

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014542241

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012849140

Country of ref document: EP