JP5240362B2 - ピロロキノリンキノンのナトリウム塩結晶 - Google Patents
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Description
(1)粉末X線回折でCu Kα放射線を用いた2θのピークとして9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.5°(いずれも±0.2°)を示すピロロキノリンキノンのジナトリウム塩結晶。
(2)粉末X線回折でCu Kα放射線を用いた2θのピークとして6.6°、11.4°、13.0°、22.6°、26.9°、27.9°、37.0°、38.9°、43.4°(いずれも±0.2°)を示すピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩結晶。
(3)水溶性有機溶媒を10〜90(v/v)%含むピロロキノリンキノントリナトリウム塩の水溶液及び/又は懸濁液を用意し、該水溶液及び/又は懸濁液をpH2〜5の範囲に調整してピロロキノリンキノンのジナトリウム塩を結晶化させることを含む、(1)に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム塩結晶の製造方法。
(4)水溶性有機溶媒がアルコールであることを特徴とする(3)記載の方法。
(5)アルコールがエタノールであることを特徴とする(4)記載の方法。
(6)懸濁状態で結晶化を行うことを特徴とする(3)から(5)のいずれかに記載の方法。
(7)ピロロキノリンキノントリナトリウム塩の水溶液及び/又は懸濁液に水溶性有機溶媒を10〜90(v/v)%の濃度になるように添加し、得られた水溶液及び/又は懸濁液をpH6〜10の範囲に保持してピロロキノリンキノントリナトリウム塩を結晶化させることを含む、(2)に記載のピロロキノリンキノントリナトリウム塩結晶の製造方法。
(8)水溶性有機溶媒がアルコールであることを特徴とする(7)記載の方法。
(9)アルコールがエタノールであることを特徴とする(8)記載の方法。
(10)ピロロキノリンキノントリナトリウム塩の水溶液及び/又は懸濁液をpH6〜10の範囲に保持して塩析を行うことによりピロロキノリンキノントリナトリウム塩を結晶化させることを含む、(2)記載のピロロキノリンキノントリナトリウム塩結晶の製造方法。
(11)(1)または(2)記載のピロロキノリンキノンのナトリウム塩結晶を含む機能性食品。
(12)(1)または(2)記載のピロロキノリンキノンのナトリウム塩結晶を含む医薬。
装置:株式会社マックサイエンス製M18XCE
X線:Cu/管電圧40kV/管電流100Ma
発散スリット:1°
散乱スリット:1°
受光スリット:0.3mm
スキャンスピード:4.000°/min
サンプリング幅:0.020°
この有機溶媒は貧溶媒としてPQQの溶解度を下げるために使用するが、その濃度は初期のPQQトリナトリウム塩の量にあわせて上記範囲内で適宜設定すればよい。
しかし、本発明では固体が存在する懸濁状態でも結晶化を行うことができる。懸濁状態で操作を行えることは使用する装置の容積の低減ができ、さらに排出する排水が低減できるために好ましい。
また、水溶性有機溶媒にPQQのトリナトリウム塩を加えて溶解及び/又は懸濁させた後、水を加え、その後pHを2〜5の範囲に調整して結晶化させてもよい。この際、加えた水溶性有機溶媒と水の合計量の1L当たり0.5〜800gのPQQのトリナトリウム塩を加えることが好ましい。
あるいは、水溶性有機溶媒を含む水性媒体にPQQのトリナトリウム塩を加えて溶解及び/又は懸濁させた後、pHを2〜5の範囲に調整して結晶化させてもよい。この際、水性媒体1L当たり0.5〜800gのPQQのトリナトリウム塩を加えることが好ましい。
pH調整のために加える酸の種類は特に制限されないが、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸などの無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、その中でも塩酸が好ましい。
pHが安定し、pH2〜5の間の所定の値で一定になった状態で、濾過、または遠心分離等により析出した結晶を分離して、結晶1を得ることができる。
なお、結晶1は含水物であっても良く、上記ピークを有する限り、特に制限されない。
なお、結晶2も含水物であっても良く、上記ピークを有する限り特に制限されない。
したがって、本発明のPQQ結晶1および2は、医薬または機能性食品の有効成分とすることができる。即ち、皮膚外用剤、注射剤、経口剤、坐剤等の形態、あるいは、日常食する飲食物、栄養補強食、各種病院食等の形態で提供可能である。なお、調製の際に使用される添加剤としては、液剤としては水、果糖、ブドウ糖等の糖類、落下生油、大豆油、オリーブ油等の油類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類を用いることができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形剤の賦型剤としては乳糖、ショ糖、マンニット等の糖類、滑沢剤としてはカオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム等、崩壊剤としてデンプン、アルギン酸ナトリウム、結合剤としてポリビニルアルコール、セルロース、ゼラチン等、界面活性剤としては脂肪酸エステル等、可塑剤としてグリセリン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。必要に応じて溶解促進剤、充填剤等を加えてもよい。
原料のPQQトリナトリウム塩は以下のようにして得た。
特許公報2692167号の実施例1に基づき、ハイホミクロビウム メチロボラム DSM1869を培養して得られた培養液を遠心分離して、菌体を除去し、PQQを含有する培養上澄液を得た。なお、この菌株はDSM(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)から入手できるものである。
Sephadex G-10(ファルマシア製)カラムに、この培養上澄液を通過させてPQQを吸着させ、NaCl水溶液で溶出させて得られたpH7.5のPQQ水溶液にさらにNaClを60g/L濃度になるように加えて冷却し、PQQトリナトリウム塩を得た。得られたPQQトリナトリウム塩の、高速液体クロマトグラフィーのUV吸収によるPQQ純度は99.0%であった。
装置: 島津製作所、高速液体クロマトグラフィー、LC-20A
カラム:YMC-Pack ODS-TMS(5μm)、150x4.6mm I.D.
測定温度:40℃
検出:260nmにおける吸光度
溶離液:100mM CH3COOH/100mM CH3COONH4 (30/70, pH5.1)
溶出速度:1.5mL/min
ポンプ: 島津製作所、LC-6A
カラムオーブン:島津製作所、HIC-6A
測定温度:40℃
検出器:東ソー株式会社、電気伝導度計CM-8000
カラム:昭和電工株式会社、Shodex、IC Y-521
溶離液:4mM HNO3
溶出速度:1.0mL/min
参考例1で調製したPQQトリナトリウム塩をイオン交換水に完全に溶解し、PQQ12g/Lを含む溶液を500g用意した。ここにエタノールを500mL添加した。この時、赤色固体が析出した。pHメーターで測定を行いながら、塩酸を滴下し、pHを3.6にした後、室温下で1時間攪拌した。吸引ろ過で結晶を回収し、室温下で16時間の減圧乾燥を行った。その結果、PQQジナトリウム塩の結晶を収率95mol%で得た。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを下に示す条件で測定した。結果を図1に示す。粉末X線回折でCu Kα放射線を用いた2θのピークで9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.5°の±0.2°のピークが現れている。
X線:Cu/管電圧40kV/管電流100mA
発散スリット:1°
散乱スリット:1°
受光スリット:0.3mm
スキャンスピード:4.000°/min
サンプリング幅:0.02
得られた固体は結晶性であった。
参考例1で調製したPQQ20gを含むPQQトリナトリウム塩の固体60gをイオン交換水500mLとエタノール500mLの混合液に加えた。この時、固体は溶けきっていない。ここに室温下で塩酸を加え、pHを3.5にした。塩酸の添加は約2時間かけてゆっくり滴下して行った。pHが安定した後、濾過してPQQジナトリウム塩結晶を収率99mol%で得た。また、原料のPQQトリナトリウム塩に含まれるPQQの液体クロマトグラフィーによる純度は99.0%だったのに対し、得られたPQQジナトリウム塩に含まれるPQQの純度は99.5%と、0.5%向上した。
得られた固体をリガク社製Thermo plus EVO TG8120を使用して熱重量分析(TG)、示差熱分析(DSC)を行った。空気気流下で室温から10℃/分の速度で上昇させた。
その結果を図2に示す。水分の蒸発が100℃付近で生じているほかは270℃までは変化せず、非常に安定な物質であった。
(固体中の残留エタノール分析)
得られた固体50mgを0.5mLの蒸留水に懸濁し、遠心上清に含まれるエタノールをガスクロマトグラフィーを用いて以下の条件で分析し、固体中に含まれるエタノール含量を求めた。
装置:島津製作所、ガスクロマトグラフィー、GC-2014
検出:FID、210℃
キャリア:高純度窒素、40mL/min
参考例1で調製したPQQトリナトリウム塩をイオン交換水にすべて溶解し、PQQ12g/Lを含む溶液を500g用意した。pHメーターで測定を行ったところ、液のpHは7.0であった。ここに食塩25g添加した。この時、赤色固体が析出した。室温下で1時間攪拌した後、吸引ろ過で結晶を回収し、室温下で16時間の減圧乾燥を行った。その結果、PQQトリナトリウム塩の結晶を収率98mol%で得た。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを下に示す条件で測定した。結果を図3に示す。粉末X線回折でCu Kα放射線を用いた2θのピークで6.6°、11.4°、13.0°、22.6°、26.9°,27.9°、37.0°、38.9°,43.4°の±0.2°を有していた。
X線:Cu/管電圧40kV/管電流100mA
発散スリット:1°
散乱スリット:1°
受光スリット:0.3mm
スキャンスピード:4.000°/min
サンプリング幅:0.02
得られた固体は結晶性であった。
参考例1で調製したPQQトリナトリウム塩をイオン交換水にすべて溶解し、PQQ12g/Lを含む溶液を500g用意した。pHメーターで測定を行ったところ、液のpHは7.0であった。ここにエタノール500mL添加した。この時、赤色固体が析出した。室温下で1時間攪拌した後、吸引ろ過で結晶を回収し、室温下で16時間の減圧乾燥を行った。その結果、PQQトリナトリウム塩の結晶を収率89mol%で得た。得られた結晶の粉末を実施例3と同じ条件でX線回折スペクトルを測定した。
その結果、実施例3と同じ位置にピークが観測された。
また、実施例2と同様にして熱分析と固体中の残留エタノール分析を行ったところ、非常に熱安定性が高く、エタノールの残留も認められなかった。
エタノール再結晶法によるPQQジナトリウム塩の固体析出
参考例1で調製したPQQトリナトリウム塩をイオン交換水にすべて溶解し、PQQ10g/Lを含む溶液を800g用意した。塩酸を加えてpHを3.5にした後、ここにエタノールを200mL添加した。この時、赤色固体が析出した。室温下で5時間攪拌した後、5℃で24時間静置し、固体を析出させた。連続遠心分離で固体を回収し、50℃で減圧乾燥を行った。
得られた固体の粉末X線回折スペクトルを実施例1と同様の条件で測定した。結果を図4に示す。得られた固体には低角側でピークが見られるほかはほとんどピークが見られず、結晶性が低かった。
また、実施例2と同様の条件で熱分析を行ったところ、30℃付近から重量減少がみられ、不安定であった。
メタノール中での結晶化によるPQQジナトリウム塩の固体析出
特許文献2で記載のあるPQQジナトリウム塩固体の結晶化実験を再現し、本願発明の結晶との比較を行った。
実施例1で得たPQQのジナトリウム塩結晶0.21gを約60℃の水30mLに溶かした。これにメタノール50g加えた。混合した時点では均一の溶液であった。これを4℃で一晩放置すると固体が析出した。これを遠心分離して減圧乾燥した後、得られた固体の粉末X線回折スペクトルを実施例1と同様の条件で測定した。結果を図5に示す。本願実施例1、2に見られるピークと異なる位置にピークがあった。
また、実施例2と同様にして熱分析と固体中の残留エタノール分析を行ったところ、熱安定性が低く、エタノールの残留も認められた。
単結晶データの粉末X線データへの変換
JACS、第111巻、第6822〜6828頁(1989)に報告されているPQQジナトリウム塩について、同文献に記載の単結晶のX線結晶構造解析のデータを使用し、この結晶による粉末X線回折によるピークがどの様になるかシュミレーションした。
解析ソフトRIETAN2000を使用してWINDOWS(登録商標) XP, 1GHz以上のCPUのパーソナルコンピューターで計算した結果を図6に示す。
このように本発明の結晶とは異なる位置にピークがある。
Claims (12)
- 粉末X線回折でCu Kα放射線を用いた2θのピークとして9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.5°(いずれも±0.2°)を示すピロロキノリンキノンのジナトリウム塩結晶。
- 粉末X線回折でCu Kα放射線を用いた2θのピークとして6.6°、11.4°、13.0°、22.6°、26.9°、27.9°、37.0°、38.9°、43.4°(いずれも±0.2°)を示すピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩結晶。
- 水溶性有機溶媒を10〜90(v/v)%含むピロロキノリンキノントリナトリウム塩の水溶液及び/又は懸濁液を用意し、該水溶液及び/又は懸濁液をpH2〜5の範囲に調整してピロロキノリンキノンのジナトリウム塩を結晶化させることを含む、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのジナトリウム塩結晶の製造方法。
- 水溶性有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項3記載の方法。
- アルコールがエタノールであることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 懸濁状態で結晶化を行うことを特徴とする請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
- ピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩の水溶液及び/又は懸濁液に水溶性有機溶媒を10〜90(v/v)%の濃度になるように添加し、得られた水溶液及び/又は懸濁液をpH6〜10の範囲に保持してピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩を結晶化させることを含む、請求項2に記載のピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩結晶の製造方法。
- 水溶性有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項7記載の方法。
- アルコールがエタノールであることを特徴とする請求項8記載の方法。
- ピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩の水溶液及び/又は懸濁液をpH6〜10の範囲に保持して塩析を行うことによりピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩を結晶化させることを含む、請求項2に記載のピロロキノリンキノンのトリナトリウム塩結晶の製造方法。
- 請求項1または2記載のピロロキノリンキノンのナトリウム塩結晶を含む機能性食品。
- 請求項1または2記載のピロロキノリンキノンのナトリウム塩結晶を含む医薬。
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