CN112500407B - 一种吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法,首先将吡咯并喹啉醌二钠盐溶解在含有表面活性剂的缓冲盐溶液中,使用以反相聚合物微球为填料的色谱柱进行色谱分离;得到纯化后的吡咯并喹啉醌盐溶液,再经过浓缩、结晶、干燥的过程得到吡咯并喹啉醌二钠盐。本纯化方法纯化得到的吡咯并喹啉醌二钠盐纯度高,单杂≤0.1%,收率高;纯化用的树脂吸附量大,寿命长,可以重复利用,适用于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物纯化领域,具体地,本发明涉及涉及一种高纯度吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法。
背景技术
吡咯并喹啉醌(PQQ)二钠盐(以下简单称为:“PQQ”),化学名:4,5-二氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-F]喹啉-2,3,9-三羧酸二钠盐。是一种新型水溶性维生素,是一种氧化还原酶辅基,对微生物和动植物均具有重要的生理作用:可以提高人体的免疫力,减少自由基对人体的伤害,调理各种神经***疾病,促进氨基酸的吸收,促进合成生长因子,防止老年痴呆症,促进合成谷胱甘肽等。其结构如下图所示:
目前主要通过发酵方法和化学合成方法来取得吡咯并喹啉醌(PQQ)二钠盐,本纯化方法主要针对:化学合成法或者发酵法生产的,经过离心、萃取、沉淀、结晶等过程后含量为90-97%的吡咯并喹啉醌盐。
由于PQQ结构的复杂性,普通的有机溶剂体系很难将其与杂质分离,专利和文献中报道PQQ纯化很少。专利CN201510843823.5报道了一种吡咯并喹啉醌PQQ二钠盐杂质的纯化方法,用5微米的GP C18填料,柱压约12MPa,样品纯度>95%,载量小于0.2%。这个专利的纯化过程存在柱层析载量低、柱压高造成生产成本高的问题。并且FDA要求单杂不超过0.1%。因此,提供一种载量高、自动化水平高、生产成本低的高纯度吡咯并喹啉醌PQQ二钠盐纯化方法,是非常有必要的。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供了一种高纯度吡咯并喹啉醌PQQ二钠盐的纯化方法,用反相层析纯化即可得到符合FDA要求的吡咯并喹啉醌PQQ二钠盐。
本发明所提供的高纯度吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法,主要是反相层析进行分离纯化,然后经过浓缩、结晶、干燥得到高纯度吡咯并喹啉醌二钠盐。
具体地,反相层析以聚合物反相填料作为色谱柱的固定相,包含以下步骤:
(A)配制流动相A、B、C:
流动相A:含有0.1-2.0%(W/V)表面活性剂的缓冲盐溶液,缓冲溶液pH3-6;
流动相B:含有10-50%(V/V)有机溶剂-流动相A溶液,
流动相C:含有50-100%(V/V)有机溶剂-水溶液;
(B)溶解PQQ二钠盐:用流动相A溶解吡咯并喹啉醌(PQQ)二钠盐,加酸调节至pH3-6,溶解后PQQ的浓度为0.5-5mg/ml;
(C)装填色谱柱:聚合物反相填料用0-60%(V/V)的醇-水溶液湿法装柱,装柱压力0.5-20MPa,装柱高度大于25cm。
(D)柱平衡:用流动相A对色谱柱进行平衡4-6CV对色谱柱进行平衡,平衡过程线流速不高于10cm/min。
(E)上样:将吡咯并喹啉醌粗品溶解于平衡液中,用酸调节至pH 3.0-6.0,溶解后浓度为0.5-5mg/mL,上样至色谱柱,载量20-80g/L,过程线流速不高于10cm/min;上样过程出现目标物流穿后开始收集;
(F)洗脱:使用4-10CV的流动相B对吸附在色谱柱上吡咯并喹啉醌进行洗脱,洗脱过程线流速不高于10cm/min,合并收集洗脱液,为纯化后吡咯并喹啉醌盐溶液;
(G)再生:使用4-6CV流动相C对色谱柱进行再生,再生过程线流速不高于10cm/min;再生结束后,储存待用,准备进行下一周期纯化。
更进一步地,吡咯并喹啉醌粗品是指化学合成法或发酵法生产的,经过离心、萃取、沉淀、结晶等过程后含量90-99%的吡咯并喹啉醌盐。
所述聚合物反相填料是聚苯乙烯-二乙烯苯共聚而成的聚合物微球,微球粒径范围为30-150微米,孔径范围为比表面积范围为800-1500m2/g。更优选地,聚合物反相填料微球粒径范围为35-75微米,孔径范围为比表面积范围为1000-1200m2/g。
所述的表面活性剂包括但不限于,十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸、十二烷基硫酸钠,十二烷基三甲基氯化铵,十二烷基二甲基苄基氯化铵,十二烷基二甲基苄基溴化铵,四丁基氢氧化铵,四丁基氯化铵,四丁基溴化铵中的一种或者几种的混合物。
所述缓冲盐水溶液浓度为0.2-2.0%(W/W),pH3.0-6.0,包括但不限于由醋酸钠,磷酸钠,磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、柠檬酸钠,柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钠中的一种或者几种混合制备。
所述有机溶剂是指与水能任意比例互溶的有机溶剂,包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或者几种的混合物。
所述的酸包括但不限于醋酸、磷酸、碳酸、硼酸、柠檬酸中的一种或者几种的混合物。
所述的聚合物微球是西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的,型号为LX-316、LX-20SS、LX-261、LX-161。
反相层析结束后,收集纯化后溶液,将收集液在60℃下旋转浓缩10-12倍,同时回收溶剂,浓缩液加入10-30%(V/V)的酸溶液调节至pH1-4,在常温下静置24小时后,用5μm的滤膜过滤沉淀物,然后用去离子水洗涤沉淀物,检测滤液pH≥6。将沉淀物在40℃真空干燥24小时,得到吡咯并喹啉醌二钠盐晶体。
在本发明专利中,选用超高交联聚物微球作为层析介质,在后期可以对色谱填料进行彻底再生,有利于延长填料寿命,降低生产成本。
使用本发明方法纯化PQQ,操作条件温和、上样量大,得到的PQQ不仅纯度高、收率高且稳定,而且设备的生产效率高,有利于大规模生产,降低企业生产成本。
附图说明
附图1,粗品溶液高效液相检测图谱;
附图2,实施例1中成品的液相色谱检测图谱;
附图3,实施例2中成品的液相色谱检测图谱;
附图4,实施例3中成品的液相色谱检测图谱;
附图5,实施例4中成品的液相色谱检测图谱;
附图6,实施例5中成品的液相色谱检测图谱;
附图7,实施例6中成品的液相色谱检测图谱;
附图8,实施例7中成品的液相色谱检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步的阐述,但本发明不限于这些实施例。
实施例1
按照以下配方配制流动相:
流动相A:10g四丁基氯化铵,0.7g磷酸,溶于900ml水中,加氢氧化钠调pH=6.0,然后用水定容到1000ml;
流动相B:流动相A:甲醇=60:40(V/V);
流动相C:流动相A:甲醇=30:70(V/V);
称取0.9g PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于450ml A溶液中,搅拌溶解粗品,加磷酸调节溶液pH=6.0,HPLC外标法检测溶液的浓度为1.85mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-316树脂)作为色谱填料,用湿法装填10×600mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度600mm,装柱体积为47ml。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速4.7ml/min,平衡40min。上样溶液452ml,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共96min,完成全部的452ml上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱120min共收集洗脱液564ml。用流动相C对层析柱进行再生60min,流速4.7ml/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用磷酸调节pH=3.5,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩11倍。浓缩后悬浊液体积为52ml,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品0.770g,收率92.0%。样品经高效液相分析:纯度99.9%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图2。
实施例2
按照以下配方配制流动相:
流动相A:10g十二烷基硫酸钠,0.7g碳酸,溶于900ml水中,加氢氧化钠调pH=3.0,然后用水定容到1000ml;
流动相B:流动相A:乙醇=70:30(V/V);
流动相C:流动相A:乙醇=20:80(V/V);
称取1.8g PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于450ml A溶液中,搅拌溶解粗品,加碳酸调节溶液pH=4.0,HPLC外标法检测溶液的浓度为3.66mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-316树脂)作为色谱填料,用湿法装填10×600mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度600mm,装柱体积为47ml。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速4.7ml/min,平衡40min。上样溶液457ml,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共98min,完成全部的457ml上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱120min共收集洗脱液564ml。用流动相C对层析柱进行再生60min,流速4.7ml/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用碳酸调节pH=3.5,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩10倍。浓缩后悬浊液体积为55ml,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品1.552g,收率92.7%。样品经高效液相分析:纯度99.7%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图3。
实施例3
按照以下配方配制流动相:
流动相A:10g十二烷基苯磺酸钠,0.7g醋酸,溶于900ml水中,加氢氧化钠调pH=3.2,然后用水定容到1000ml;
流动相B:流动相A:丙酮=90:10(V/V);
流动相C:流动相A:丙酮=40:60(V/V);
称取2.6g PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于450ml A溶液中,搅拌溶解粗品,加醋酸调节溶液pH=3.2,HPLC外标法检测溶液的浓度为5.37mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-261树脂)作为色谱填料,用湿法装填10×600mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度600mm,装柱体积为47ml。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速4.7ml/min,平衡40min。上样溶液460ml,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共98min,完成全部的460ml上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱120min共收集洗脱液564ml。用流动相C对层析柱进行再生60min,流速4.7ml/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用碳酸调节pH=3.5,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩10倍。浓缩后悬浊液体积为51ml,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品2.220g,收率91.8%。样品经高效液相分析:纯度99.8%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图4。
实施例4
按照以下配方配制流动相:
流动相A:10g十二烷基二甲基苄基溴化铵,0.7g硼酸,溶于900ml水中,加氢氧化钠调pH=5.1,然后用水定容到1000ml;
流动相B:流动相A:乙腈=75:25(V/V);
流动相C:流动相A:乙腈=30:70(V/V);
称取4.0g PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于900ml A溶液中,搅拌溶解粗品,加硼酸调节溶液pH=5.3,HPLC外标法检测溶液的浓度为4.08mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-20SS树脂)作为色谱填料,用湿法装填10×600mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度600mm,装柱体积为47ml。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速4.7ml/min,平衡40min。上样溶液912ml,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共194min,完成全部的912ml上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱100min共收集洗脱液470ml。用流动相C对层析柱进行再生60min,流速4.7ml/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用硼酸调节pH=3.5,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩10倍。浓缩后悬浊液体积为45ml,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品3.352g,收率90.1%。样品经高效液相分析:纯度99.9%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图5。
实施例5
按照以下配方配制流动相:
流动相A:10kg十二烷基三甲基氯化铵700g柠檬酸,溶于900L水中,加氢氧化钠调pH=3.8,然后用水定容到1000L;
流动相B:流动相A:甲醇=70:50(V/V);
流动相C:甲醇;
称取1200g PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于480L A溶液中,搅拌溶解粗品,加柠檬酸调节溶液pH=3.8,HPLC外标法检测溶液的浓度为2.50mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-161树脂)作为色谱填料,用湿法装填315×500mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度440mm,装柱体积为31L。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速3L/min,平衡50min。上样溶液480L,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共160min,完成全部的480L上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱107min共收集洗脱液320L。用流动相C对层析柱进行再生60min,流速3L/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用柠檬酸调节pH=3.8,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩10倍。浓缩后悬浊液体积为32L,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品1023g,收率91.7%。样品经高效液相分析:纯度99.9%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图6。
实施例6
按照以下配方配制流动相:
流动相A:10kg四丁基溴化铵,650g磷酸,溶于900L水中,加氢氧化钠调pH=4.2,然后用水定容到1000L;
流动相B:流动相A:乙醇=75:25(V/V);
流动相C:流动相A:乙醇=20:80(V/V);
称取1000g PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于420L A溶液中,搅拌溶解粗品,加磷酸调节溶液pH=4.2,HPLC外标法检测溶液的浓度为2.38mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-316树脂)作为色谱填料,用湿法装填315×500mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度440mm,装柱体积为31L。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速4L/min,平衡40min。上样溶液420L,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共105min,完成全部的420L上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱80min共收集洗脱液320L。用流动相C对层析柱进行再生60min,流速4L/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用磷酸调节pH=3.5,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩10倍。浓缩后悬浊液体积为30L,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品865.8g,收率93.1%。样品经高效液相分析:纯度100%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图7。
实施例7
按照以下配方配制流动相:
流动相A:90kg四丁基氢氧化铵,6.3Kg磷酸,溶于8500L水中,加氢氧化钠调pH=4.5,然后用水定容到9000L;
流动相B:流动相A:乙醇=75:25(V/V);
流动相C:流动相A:乙醇=20:80(V/V);
称取14Kg PQQ粗品(纯度93%附:粗品溶液高效液相检测图谱见图1)溶于4000L A溶液中,搅拌溶解粗品,加磷酸调节溶液pH=4.5,HPLC外标法检测溶液的浓度为3.5mg/ml待用。用超高交联的二乙烯苯聚合物微球(西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产LX-316树脂)作为色谱填料,用湿法装填1000×600mm色谱柱,装柱压力20MPa,装柱高度450mm,装柱体积为353.3L。上样前,使用流动相A对层析柱平衡,流速45L/min,平衡40min。上样溶液4000L,上样过程出现目标物流穿后开始收集。上样过程共89min,完成全部的4000L上样后用流动相B进行洗脱。共洗脱78min共收集洗脱液3500L。用流动相C对层析柱进行再生50min,流速45L/min。再生结束后色谱柱进入下一个平衡工序。将收集液用磷酸调节pH=3.5,用旋转蒸发在压力100mbar,温度50-60℃条件下,浓缩10倍。浓缩后悬浊液体积为340L,降温至常温静止24h,用5微米的滤膜过滤,用去离子水洗沉淀物,检测滤液电导不大于5ms/m,抽滤,固体40℃,压力100mbar真空干燥4-6小时。得到成品12.12Kg,收率93.6%。样品经高效液相分析:纯度100%。所有单杂都≤0.1%。附:检测高效液相检测图谱谱图8。
实施例8---实施例19
根据实施例1至例7的相关验证效果,调整不同的载量、洗脱浓度,结果如下表(表中溶液浓度均为体积百分比浓度):
以上所述的仅仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前体下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)采用反相层析的方法,对吡咯并喹啉醌粗品进行纯化,得到吡咯并喹啉醌盐纯化后溶液;
(2)经过浓缩、结晶、干燥得到吡咯并喹啉醌二钠盐;
所述反相层析方法包括以下步骤:
(A)用聚合物反相填料作为色谱柱的固定相;
(B)使用平衡液平衡色谱柱,过程线流速不高于10cm/min,平衡液为含有0.1-2.0%W/V表面活性剂的缓冲盐水溶液;
(C)将吡咯并喹啉醌粗品溶解于平衡液中,用酸调节至pH3.0-6.0,溶解后浓度为0.5-5mg/mL,上样至色谱柱,载量20-80g/L,过程线流速不高于10cm/min;
(D)上样过程出现目标物流穿后开始收集;
(E)使用洗脱液对吸附在色谱柱上吡咯并喹啉醌进行洗脱,洗脱液为含有10-50%V/V有机溶剂的平衡液,洗脱过程线流速不高于10cm/min,合并收集洗脱液,为纯化后吡咯并喹啉醌盐溶液;
(F)使用含量为50-100%V/V有机溶剂-水溶液对色谱柱进行再生,再生过程线流速不高于10cm/min;
(G)再生结束后,储存待用,准备进行下一周期纯化;
所述的表面活性剂选自,十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠,十二烷基三甲基氯化铵,十二烷基二甲基苄基氯化铵,十二烷基二甲基苄基溴化铵,四丁基氢氧化铵,四丁基氯化铵,四丁基溴化铵中的一种或者几种的混合物;
所述的缓冲盐水溶液是浓度为0.2-2.0g/ml,pH3.0-6.0,由选自醋酸钠,磷酸钠,磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、柠檬酸钠,柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钠中的一种或者几种混合制备;
所述的有机溶剂是指与水能任意比例互溶的有机溶剂,选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或者几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法,其特征在于,步骤(2)中的浓缩结晶是指:收集纯化后溶液,回收溶剂后再加入10-30%V/V的酸溶液调节pH1-4,得到吡咯并喹啉醌二钠盐晶体的过程。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法,其特征在于,吡咯并喹啉醌粗品是指化学合成法或发酵法生产的,经过离心、萃取、沉淀、结晶过程后含量90-99%W/W的吡咯并喹啉醌盐。
4.如根据权利要求1所述的一种吡咯并喹啉醌二钠盐的纯化方法,其特征在于:所述的酸选自醋酸、磷酸、碳酸、硼酸、柠檬酸、盐酸、硫酸中的一种或者几种的混合物。
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- 2020-12-25 CN CN202011563897.0A patent/CN112500407B/zh active Active
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