KR20120024722A - 시클로알킬카르바메이트 벤즈아미드 아닐린 hdac 저해제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 저해 활성을 갖는 하기 일반식 (I) 의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 질환 치료에 유용한 방법을 제공한다:
Description
본 발명은 일반적으로 효소 저해 활성을 갖는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환 치료에 유용한 방법에 관한 것이다.
히스톤은 DNA 와 연합된 염색질을 구성하는 단백질 성분이다. 히스톤은, 예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 와 같은 다양한 효소의 공유 변이에 적용된다. 코어 히스톤의 공유 변이는 단백질-단백질 상호작용 및 DNA 로의 단백질 접근에 영향을 미친다.
HDAC 는 히스톤 및 다른 단백질 상의 라이신 잔기의 탈아세틸화를 촉진시킨다. 낮은 수준의 히스톤-아세틸화는 유전자 발현의 억제와 연관되는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 비정상적 HDAC 활성은 세포 조절의 섬세한 균형을 파괴할 수 있다. HDAC 는 구조와 기능이 상이한 하기 4 가지 계통발생 클래스에 속한다: 클래스 I (HDAC-1, -2, -3, 및 -8) 화합물은 효모 RPD3 과 밀접하게 관련되고; 클래스 IIa (HDAC-4, -5, -7, 및 -9) 및 클래스 IIb (HDAC-6 및 -10) 는 효모 HDAC-1 과 도메인을 공유한다; 최근에 기술된 클래스 IV (HDAC-11 를 포함) 는 클래스 I 및 클래스 II HDAC 둘다의 특성을 나타낸다. 상기 HDAC 들은 모두 아연 의존적 프로테아제들이다. 클래스 III HDAC 는 효모 전사 리프레서인 Sir2 와의 서열 유사성에 기초하여 동정되었고, 그의 데아세틸라제 기능에 보조인자 NAD+ 를 필요로 한다. 참고, 예를 들어, [Marielle Paris et al., Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 51(11): 3330-3330 (2008)].
HDAC 활성이 다양한 인간 질환 상태에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 따라서, HDAC 저해제는 광범위한 환자에게 치료적 유익을 제공할 수 있다. 치료적 중요성으로 인해, 지금까지 다양한 유형의 HDAC 저해제가 개발되었다. 참고, 예를 들어, [Moradei et al., Histone Deacetylase Inhibitors: Latest Developments, Trends, and Prospects, CURR. MED. CHEM.: ANTI-CANCER AGENTS 5(5):529-560 (2005)].
WO 2009/002534 는 티아졸릴아미노 링커를 통해 아닐리드 또는 히드록사메이트 부분에 연결된 이미다조피리디닐 화합물을 언급한다. 상기 화합물은 효소 저해 활성 예컨대 히스톤 데아세틸라제 저해 활성을 갖는 것으로 기술된다.
HDAC 활성과 관련되는 다양한 질환 상태에 적절한 치료를 제공하는 신규한 저해제를 개발할 필요가 계속 존재한다.
다양한 구현예에서, HDAC 저해 활성을 갖는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 비정상적 세포 증식 또는 분화로 인한 질환의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그의 제약적으로 수용가능한 염이 제공된다:
[식 중,
Cy1 은 시클로알킬리덴 또는 헤테로시클로알킬리덴이고;
R1 및 R2 는
(a) H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 및 아릴알킬; 및
(b) R8-C(O)-X1- , R8-O-C(O)-X1- 및 R8-S(O)a-X1-
(식 중, X1 은 결합, -CH2-, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8 은 H, 히드록시, 아미노, 알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 각각의 R1 및 R2 는 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 A 로 임의로 치환되고;
R3 은
(a) 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬; 및
(b) R9-C(O)-X2- , R9-O-C(O)-X2- 및 R9-S(O)a-X2-
(식 중, X2 는 결합, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9 는 H, 아미노, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 R1 은 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 B 로 임의로 치환되거나; 또는
m 이 2 인 경우, Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R1 기가 치환되어 Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy 상에 위치하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m 은 0 내지 Cy1 상의 치환가능한 위치의 최대수의 정수이고;
R4 는 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 및 아릴아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R4 는 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 할로, 옥소, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 카르바모일옥시, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R5 는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 알킬)2 아미노, C1-10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2 카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), NH2-S(O)2NH-, N-(C1-10 알킬)술파모일, N,N-(C1-10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R6 은 -H, 할로, 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
o 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고;
R7 은 NH2- 또는 OH- 이고;
A 는 옥소, 할로, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르바모일, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1-10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 디알킬)아미노, C1-10 알카노일, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 디알킬)카르바모일, C3-10 시클로알킬, (C3-10 시클로알킬)C1-10 알킬, C3-10 시클로알콕시, C1-10 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)C1-10 알킬, 아릴, (아릴)C1-10 알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1-10 알킬 및 R(R')(R'')실릴 (식 중, R, R' 및 R'' 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 또는 R2 가 포화 또는 불포화 시클릭기인 경우, R1 또는 R2 의 인접한 위치에서 2 개의 A 기가 치환되어 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 시클릭 부분을 형성하여 R1 또는 R2 와 융합된 고리를 만들 수 있고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
B 는 할로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 디알킬)아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 디알킬)카르바모일, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C3-10 아릴, 헤테로아릴, (C1-10 알킬)C3-10 시클로알킬 및 R(R')(R'')실릴 (식 중, R, R' 및 R'' 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨].
또다른 구현예에서, 하기 식 (II) 의 화합물 또는 그의 제약적으로 수용가능한 염이 제공된다:
[식 중,
Cy2 는 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고, 상기 Cy2 는 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 R8 로 임의로 치환되고;
q 는 0 내지 Cy2 상의 치환가능한 위치의 최대수의 정수이고;
R8 은
(a) 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬;
(b) R10-C(O)-X3- , R10-O-C(O)-X3- 및 R10-S(O)a-X3-
(식 중, X3 은 결합, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R10 은 H, 아미노, 히드록시, 알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 R8 은 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 D 로 임의로 치환되거나; 또는
m 이 2 인 경우, Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R8 기가 치환되어 Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy 상에 위치하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
D 는 할로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 디알킬)아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 디알킬)카르바모일, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C3-10 아릴, 헤테로아릴, (C1-10 알킬)C3-10 시클로알킬 및 R(R')(R'')실릴 (식 중, R, R' 및 R'' 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m, n, o, Cy1, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음].
또다른 구현예에서, 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물의 HDAC-저해적 유효량 및 제약적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또다른 구현예에서, 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 증식 및 분화로 인한 질환의 저해 또는 치료 방법이 제공된다. 다른 방법은 상기 하나 이상의 화합물과 함께 다른 항암제를 투여하는 것에 의하는 공동 치료를 수반한다.
상기 화합물은 이어지는 상세한 설명에서 더욱 자세히 기술된다.
상세한 설명
하기 설명은 단지 예시적인 것이며 본 공개, 출원, 또는 사용을 제한하려는 것이 아니다.
정의
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합이 있는 직선형 또는 분지형 히드로카르빌기를 언급한다. 하나의 구현예에서, 알케닐은 탄소수가 2 내지 12 이다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐기 또는 C2-C6 알케닐기이다. 알케닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 을 포함한다.
"알카노일" 은 RC(O)- 기이고; "알카노일옥시" 는 RC(O)O- 이고; "알카노일아미노" 는 RC(O)NR'- 이고; 식 중 R 은 상기 정의된 알킬기이고, R' 는 수소 또는 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"알카노일알킬" 은 RC(O)R'- 기이고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 알킬이다.
"알카노일옥시알킬" 은 RC(O)OR'- 기이고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 알킬이다.
"알콕시" 는 RO- 이고, 식 중 R 은 알킬이다. 알콕시기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
"알콕시알킬" 은 알콕시기로 치환된 알킬 부분을 언급한다. 알콕시알킬기의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시에틸을 포함한다.
"알콕시카르보닐" 은 ROC(O)- 이고, 식 중 R 은 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"알콕시카르보닐알킬" 은 ROC(O)R'- 기이고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 알킬이다.
"알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 언급한다. 하나의 구현예에서, 알킬은 탄소수가 1 내지 12 이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
"알킬아미노" 는 하나 이상의 알킬기로 치환된 아미노기를 언급한다. "N-(알킬)아미노" 는 RHN- 이고, "N,N-(알킬)2아미노" 는 R2N- 이고, 식 중 R 기들은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 동일 또는 상이하다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬아미노기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 및 메틸에틸아미노를 포함한다.
"알킬아미노알킬" 은 알킬아미노기로 치환된 알킬 부분을 언급하고, 상기 알킬아미노는 본원에서 정의된 바와 같다. 알킬아미노알킬기의 예는 메틸아미노메틸 및 에틸아미노메틸을 포함한다.
"알킬시클로알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"N-(알킬)카르바모일" 은 R-NH-C(O) 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬이다. 알킬카르바모일알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 및 N-부틸카르바모일을 포함한다. "N,N-(알킬)2-카르바모일" 및 "N,N-디알킬카르바모일" 은 (R)R'N-C(O)- 이고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 는 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. N,N-디알킬카르바모일기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, N,N-디메틸카르바모일, N,N-메틸에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N,-디프로필카르바모일 및 N,N-디부틸카르바모일을 포함한다.
"알킬카르바모일알킬" 은 R-NH-C(O)-R' 기이고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 는 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬카르바모일알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, N-메틸카르바모일메틸, N-메틸카르바모일에틸, N-에틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일에틸, N-프로필카르바모일에틸 및 N-부틸카르바모일에틸을 포함한다.
"알킬술피닐" 은 RS(O)- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬술피닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐 및 부틸술피닐을 포함한다.
"알킬술포닐" 은 RS(O)2- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬술포닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 및 부틸술포닐을 포함한다.
"알킬티오" 는 RS- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬티오기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오를 포함한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합이 있는 직선형 또는 분지형 탄소-사슬 기를 언급한다. 하나의 구현예에서, 알키닐은 탄소수가 2 내지 12 이다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐기 또는 C2-C6 알키닐기이다. 알키닐기의 예는 아세틸렌 (-C≡H) 및 프로파르길 (-CH2C≡H) 을 포함한다.
"아미노알킬" 은 H2NR- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 아미노알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 및 3-아미노프로필을 포함한다.
"아미노술포닐알킬" 은 H2NS(O)2R- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 아미노술포닐알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필 및 아미노술포닐부틸을 포함한다.
"아릴" 은 각 고리에 7 개 이하의 원자를 갖는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소 고리를 언급하고, 상기 하나 이상의 고리는 방향족이다. 아릴은 5- 또는 6-원 시클로알킬기와 융합된 카르보시클릭 방향족 기를 포함하는 14 개 이하의 탄소 원자로 이루어지는 고리계를 포괄한다. 아릴 기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐을 포함한다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 아릴기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 알킬기이다. 아르알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 테트라히드로나프틸메틸 및 인다닐메틸을 포함한다.
"아릴아미노" 는 RHN- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 아릴아미노기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐아미노, 나프틸아미노, 테트라히드로나프틸아미노 및 인다닐아미노를 포함한다.
"아릴옥시" 는 RO- 이고, 식 중 R 은 아릴이다. "아릴티오" 는 RS- 이고, 식 중 R 은 아릴이다.
"아릴술포닐" 은 RS(O)2- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 아릴술포닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 테트라히드로나프틸술포닐 및 인다닐술포닐을 포함한다.
"아릴티오" 는 RS- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 아릴티오기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐티오, 나프틸티오, 테트라히드로나프틸티오 및 인다닐티오를 포함한다.
"아릴티오알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 아릴티오기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 알킬기를 언급한다. 아릴티오알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸, 테트라히드로나프틸티오메틸, 인다닐티오메틸, 페닐티오에틸, 나프틸티오에틸, 테트라히드로나프틸티오에틸 및 인다닐티오에틸을 포함한다.
"카르보닐" 은 -C(O)- 기이고, -(C=O)- 로도 표현될 수 있다. 카르보닐기는 여러 화학적 부분들, 예컨대 산, 알데히드, 아미드, 카바메이트, 카르복실레이트, 에스테르, 및 케톤; 및 관능기, 예컨대 카르바모일, 알카노일, 시클로알카노일, 및 헤테로시클로알카노일에 존재할 수 있다.
"카르바모일옥시" 는 H2NC(O)O- 기를 언급한다.
"카르바모일" 은 NH2-C(O)- 기이고; 식 중 질소는 알킬기로 치환될 수 있다. N-(알킬)카르바모일은 RNH-C(O)- 이고, N,N-(알킬)2 카르바모일은 R2N-C(O)- 이고, 식 중 R 기들은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 동일 또는 상이하다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"카르바모일알킬" 은 NH2C(O)R- 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 카르바모일알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 카르바모일프로필 및 카르바모일부틸을 포함한다.
"카르복시" 는 HOC(O)- 기이고, 카르복실산으로도 언급될 수 있다.
"시클로알카노일" 은 RC(O)- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 그 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일 및 시클로헥사노일을 포함한다.
"시클로알킬알카노일" 은 RC(O)- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 그 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일 및 시클로헥사노일을 포함한다.
"시클로알킬아미노술포닐" 은 R-NH-S(O)2- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 시클로알킬아미노술포닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필아미노술포닐, 시클로부틸아미노술포닐, 시클로펜틸아미노술포닐 및 시클로헥실아미노술포닐을 포함한다.
"시클로알킬아미노술피닐" 은 R-NH-S(O)- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 시클로알킬아미노술피닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필아미노술피닐, 시클로부틸아미노술피닐, 시클로펜틸아미노술피닐 및 시클로헥실아미노술피닐을 포함한다.
"시클로알킬카르보닐" 및 "시클로알카노일" 은 RC(O)- 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 시클로알킬카르보닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐을 포함한다.
"시클로알킬" 은 포화 또는 부분적 불포화, 모노-, 바이- 또는 트리-시클릭 탄화수소기이다. 다양한 구현예에서, 시클로알킬은 포화 또는 부분적 불포화 C3-C12 시클릭 부분을 언급하고, 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
다양한 구현예에서, 용어, 시클로알킬은 가교 시클로알킬기이고, 그 예는
를 포함한다.
"시클로알킬아미노" 는 R-NH- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 그 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함한다.
"시클로알킬옥시" 는 RO- 이고, 식 중 R 은 시클로알킬이다.
"시클로알킬옥시술포닐" 및 "시클로알콕시술포닐" 은 ROS(O)2- 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 시클로알킬옥시술포닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필옥시술포닐, 시클로부틸옥시술포닐, 시클로펜틸옥시술포닐 및 시클로헥실옥시술포닐을 포함한다.
"시클로알킬옥시술피닐" 및 "시클로알콕시술피닐" 은 ROS(O)- 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 시클로알킬옥시술피닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필옥시술피닐, 시클로부틸옥시술피닐, 시클로펜틸옥시술피닐 및 시클로헥실옥시술피닐을 포함한다.
"시클로알킬알킬" 은 시클로알킬기로 치환된 알킬 부분을 언급하고, 상기 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 시클로알킬알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
"시클로알킬알킬 -S(O)2-" 및 "시클로알킬알킬술포닐" 은 R-R'-S(O)2 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이고, R' 는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 시클로알킬알킬-S(O)2- 의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필메틸-S(O)2-, 시클로부틸메틸-S(O)2-, 시클로펜틸메틸-S(O)2-, 시클로펜틸에틸-S(O)2- 및 시클로헥실메틸-S(O)2- 를 포함한다.
"시클로알킬술포닐" 은 RS(O)2- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다. 시클로알킬술포닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 및 시클로헥실술포닐을 포함한다.
"시클로알킬리덴" 은 시클로알칸의 단일 탄소 상에 2 개의 치환기를 갖는 시클로알칸으로부터 형성되는 2가 기를 언급한다. 시클로알킬리덴은 하기 식, 에 의해 도해적으로 나타낼 수 있고, 식 중 n 은 고리의 크기를 결정하고 1 이상이다. 예를 들어, n = 2 인 경우 시클로부틸리덴이다. 다양한 구현예에서, 시클로알킬리덴은 2가 C3-C12 시클릭 부분이다. 시클로알킬리덴기의 예는 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴을 포함한다.
"디알킬아미노" 는 RR'N- 기를 언급하고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 디알킬아미노기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸프로필아미노를 포함한다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 는 독립적으로 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"디알킬아미노알킬" 은 디알킬아미노기로 치환된 알킬 부분을 언급하고, 상기 디알킬아미노는 본원에서 정의된 바와 같다. 디알킬아미노알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, N,N-디메틸아미노메틸 및 N,N-디에틸아미노메틸을 포함한다.
"디알킬카르바모일" 은 RR'N-C(O)- 기이고, 식 중 R 및 R' 는 독립적으로 선택되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 는 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. N,N-디알킬카르바모일기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, N,N-디메틸카르바모일, N,N-메틸에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N,-디프로필카르바모일 및 N,N-디부틸카르바모일을 포함한다.
"디알킬헤테로시클로알킬-S(O)2-" 및 "디알킬헤테로시클로알킬술포닐" 은 RS(O)2- 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 2 개의 독립적으로 선택되는 알킬로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다.
화학적 부분의 명칭 중 접미사 "-렌" 은 임의의 2가, 탄소-함유 종류를 언급하고, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클릴렌, 및 헤테로시클릴렌을 포함한다. 화학적으로 실현가능한 경우에 동일한 원자 상에서 또는 상이한 원자 상에서 2가 부분으로의 2 개의 부착이 발생할 수 있다.
다양한 구현예에서, "알킬렌" 의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 및 tert-부틸렌을 포함한다. 알킬렌의 길이가 탄소수 1 초과인 경우, 동일한 탄소 상에서 또는 상이한 탄소 상에서 부착이 발생할 수 있다. 예를 들어, 부틸렌은 하기와 같이 부착될 수 있다:
다양한 구현예에서, "아릴렌" 은 본원에서 정의된 바와 같은 2가 아릴 치환기를 언급한다. 부착들은 오르토, 메타, 또는 파라 입체배치될 수 있다.
"실현가능한" 은 구조 또는 과정이 성취될 수 있거나, 가능하거나, 적합하거나, 또는 논리적임을 언급한다. 구조 또는 과정이 "화학적으로 실현가능한" 경우, 그 구조 또는 과정은 합성적으로 달성가능하고/거나, 전형적인 주위 조건에 대해 화학적으로 안정하고/거나, 의도되는 사용에서 유리한 생물학적 특성 예컨대 효능, 생체이용률 및 최소 독성에 기여한다. 화학적으로 실현가능한 구조는 전자 결합 규칙에 따르므로, 서로 결합을 형성할 수 있는 원자들 사이에서만 결합이 형성될 수 있다. 마찬가지로, 화학적으로 실현가능한 과정은 그 자체로 화학적으로 실현가능한 구조만을 생성할 수 있다. 빠른 속도로 발열성 유니몰러 (unimolar) 분해되는 폭발성, 터치 센서티브 (touch-sensitive), 및 발화성 물질 또는 물질들은 전형적으로 화학적으로 실현가능한 것으로 여겨지지 않는다.
"할로" 는 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 플루오로 (-F) 또는 요오드 (-I) 를 언급한다.
"할로알콕시" 는 하나 이상의 할로기로 치환된 알콕시기를 언급하고, 할로알콕시기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F 를 포함한다.
"할로알콕시알킬" 은 할로알콕시기로 치환된 알킬 부분을 언급하고, 상기 할로알콕시는 본원에서 정의된 바와 같다. 할로알콕시알킬기의 예는 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸 및 트리플루오로메톡시에틸을 포함한다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬 부분을 언급한다. 할로알킬기의 예는 -CF3 및 -CHF2 를 포함한다.
"할로아릴" 은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된 임의의 아릴기를 언급한다.
"헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로시클릴이다. 다양한 구현예에서, 헤테로아릴은 각 고리에 7 개 이하의 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 언급하고, 상기 하나 이상의 고리는 방향족이고, N, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리에 함유한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 티아나프테닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부착은 방향족 고리를 통해 일어날 수 있거나, 또는 헤테로아릴이 바이시클릭 또는 트리시클릭이고 고리 중 하나가 방향족이 아니거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 비-방향족 고리 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리를 통해 일어날 수 있다. 또한 "헤테로아릴" 은 헤테로아릴을 함유하는 임의의 질소의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로아릴알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 언급한다. 헤테로아릴알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 티에닐프로필 및 푸라닐부틸을 포함한다.
"헤테로아릴옥시" 는 RO- 이고, 식 중 R 은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴술포닐" 은 RS(O)2- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다. 헤테로아릴술포닐기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐, 푸라닐술포닐, 피리미딜술포닐 및 이미다졸릴술포닐을 포함한다.
"헤테로시클로알킬" 은 고리-탄소 원자 이외에, P, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 2 내지 14 개의 고리-탄소 원자로 이루어지는 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭기를 언급한다. 다양한 구현예에서 헤테로시클릭기는 또다른 부분에 탄소를 통해 또는 헤테로원자를 통해 부착되고, 탄소 또는 헤테로원자 상에서 임의로 치환된다. 헤테로시클로알킬의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및
를 포함한다.
다양한 구현예에서, 용어, "헤테로시클로알킬" 은 가교 시클로알킬기이고, 그 예는
를 포함한다.
"헤테로시클로알킬알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 헤테로시클로알킬기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 알킬기를 언급한다.
"헤테로시클로알킬아미노" 는 RHN- 기이고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다. 헤테로시클로알킬아미노기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 아제티디닐아미노, 벤조이미다졸릴아미노, 벤조푸라닐아미노, 벤조피라졸릴 및 벤조트리아졸릴아미노를 포함한다.
"헤테로시클로알킬-S(O)2-" 및 "헤테로시클로알킬술포닐" 은 RS(O)2 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬 (C=O)", "헤테로시클로알킬카르보닐" 및 "헤테로시클로알카노일" 은 RC(O)- 기를 언급하고, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 은 본원에서 정의된 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 포함하고, 2 내지 14 개의 고리-탄소 원자 및, 고리-탄소 원자 이외에, P, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어지는 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭기를 언급한다. 다양한 구현예에서 헤테로시클릭기는 또다른 부분에 탄소를 통해 또는 헤테로원자를 통해 부착되고, 탄소 또는 헤테로원자 상에서 임의로 치환된다. 헤테로시클릴의 예는 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥시드를 포함한다.
"헤테로시클릴알킬" 은 헤테로시클릴로 치환된 알킬기이다.
"헤테로시클로알킬옥시" 는 RO- 이고, 식 중 R 은 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬티오" 는 RS- 이고, 식 중 R 은 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬리덴" 은 단일 고리 탄소 상에 2 개의 치환기가 있는 헤테로시클릴로부터 형성되는 2가 기를 언급한다. 헤테로시클로알킬리덴은 식 에 의해 도해적으로 나타낼 수 있고, 식 중 n 은 고리의 크기를 결정하고 1 이상이다. 각각의 Q 는 독립적으로 -CH2- 또는, -NH-, -O- 및 -S- 로부터 선택되는 헤테로원자이고, Q 가 메틸렌 (-CH2-) 또는 이미노 (-NH-) 인 경우, Q 는 본원에서 정의된 바와 같은 기로 임의로 치환된다.
"히드록시알콕시" 는 히드록시기 (-OH) 로 치환된 알콕시기를 언급하고, 상기 알콕시는 본원에서 정의된 바와 같다. 히드록시알콕시의 예는 히드록시에톡시이다.
"히드록시알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 선형 또는 분지형 1가 C1-C10 탄화수소기를 언급하고, 히드록시알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸을 포함한다.
"메르캅토" 는 술프히드릴기 HS- 를 언급한다.
"술파모일" 은 NH2-S(O)2- 이고; "N-(알킬)술파모일" 은 R-NH-S(O)2- 이고; "N,N-(알킬)2 술파모일" 은 R2N-S(O)2- 이고, 식 중 R 기들은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 동일 또는 상이하다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"트리알킬실릴" 은 R(R')(R'')Si- 기이고, 식 중 R, R' 및 R" 는 각각 독립적으로 선택되는 알킬이다. 그 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 및 t-부틸디메틸실릴을 포함한다.
"제약적으로-허용가능한" 은 제약 제제에 사용하기에 적합하거나, 그러한 사용에서 일반적으로 안전하다고 여겨지거나, 그러한 사용에 대해 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 또는 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에서 열거되는 것을 의미한다.
"제약적으로-허용가능한 담체" 는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 제약적으로-허용가능한 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체, 또는 그 밖의 성분을 언급한다.
"제약적으로-허용가능한 염" 은 원하는 약리적 활성을 증강시킬 수 있는 염을 언급한다. 제약적으로-허용가능한 염의 예는 무기 또는 유기 산으로 형성되는 산 부가 염, 금속 염 및 아민 염을 포함한다. 무기 산으로 형성되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염을 포함한다. 유기 산으로 형성되는 산 부가 염의 예는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시-벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과의 염을 포함한다. 금속 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 및 아연 이온과의 염을 포함한다. 아민 염의 예는 카르복실산과 염을 형성할 정도로 충분히 강한 유기 질소성 염기 및 암모니아와의 염을 포함한다.
"치료적-유효량" 은 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우에 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 언급한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 수 있다.
해당되는 경우, 허용되는 이성질체 예컨대 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 이중 결합 (E- 및/또는 Z-) 의 입체배치 이성질체, 고리 치환 양상에서의 시스- 및 트랜스- 입체배치, 및 등방성 이형이 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 하기 식 (I) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
[식 중, Cy1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n 및 o 은 상기 정의된 바와 같음].
하나의 구현예에서, Cy1 은 C3-7 시클로알킬리덴이고, C3-7 고리 상에서 R1R2N- 및 아미도 함유 기가 1,1-입체배치로 치환된다. 시클로알킬리덴의 고리는 본원에서 추가로 정의되는 바와 같은 하나 이상의 R3 기로 임의로 치환된다. 다양한 구현예에서, 고리는 수소로 완전히 포화되어, 식 I 에서 변수 m 은 0 이다. 특정 구현예에서, Cy1 은 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 또는 헥실리덴이다.
하나의 구현예에서, Cy1 은 R1R2N- 및 아미도 함유 기로 1,1-이치환된 헤테로시클릭 고리이다. 그 예는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리를 포함한다. 특정 구현예에서, R1R2N- 및 아미도 함유 기의 1,1- 부착에 인접하는 Cy1 에서 헤테로원자 치환이 없다. 1,1-이치환된 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 옥소 기로 임의로 치환되고, 고리 상의 치환가능한 위치는 하나 이상의 R3 기로 임의로 치환된다. 다양한 구현예에서, 유일한 치환기 R3 은 탄소 상의 옥소기이다. 다른 구현예에서, 모든 치환가능한 위치는 수소를 함유하여, 식 (I) 에서 변수 n 은 0 이다. Cy1 의 비제한적 예는 테트라히드로피란-4-일이고, 산소 위치를 위치 1 로 할 때 테트라히드로피란의 4-위치에 Ar 및 Cy2 가 부착된다.
다양한 구현예에서, R1 및 R2 는 H, 알킬, 카르복시, 할로알킬, 알키닐, 카르바모일, 알카노일, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시클로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클로알킬술포닐, 및 술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R1 및 R2 는 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 A 로 임의로 치환되고, 상기 A 는 클로로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디메틸아미노에톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 트리플루오로메틸페닐에틸, 페녹시메틸, 플루오로페녹시메틸, 페닐에틸아미노메틸, 벤질아미노메틸, 트리아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐옥시, 트리플루오로메틸피페리디닐메틸, 피리디닐옥시메틸, 피리디닐메톡시, 테트라히드로피라지닐옥시, 메틸피페라지닐메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에톡시, 피롤리딘-2-일에톡시, 피롤리딘-3-일에톡시, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일메틸, 이미다졸리딘-2-일메틸, 이미다졸리딘-4-일메틸, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-4-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일에톡시, 모르폴린-3-일에톡시 및 모르폴린-4-일에톡시로부터 선택되거나, 또는
R1 또는 R2 가 포화 또는 불포화 시클릭기인 경우, R1 또는 R2 의 인접한 위치에서 2 개의 A 기가 치환되어 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 시클릭 부분을 형성하여 R1 또는 R2 와 융합된 고리를 만들 수 있고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
다양한 구현예에서, R4 는 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, 디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 메틸디옥소피페리디닐메틸, 디옥소피롤리디닐에틸, 디메틸카르바모일메틸, 모르폴리노카르보닐에틸, 히드록시메틸프로필, 플루오로페닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, -페닐-C(O)-NH- 링커에 부착된 페닐 고리 상에서 R6 및 R7 은 치환기이고; R6 및 R7 은 하기 치환 중 임의의 하나를 만들도록 선택된다:
[식 중, 물결모양 선은 -페닐-C(O)-NH- 링커로의 부착 위치를 나타냄].
특정 구현예에서, 화합물은 식 (I) 에서 정의된 바와 같은 치환기가 있는 하기 식 (I-a) 및 식 (I-b) 의 화합물로부터 선택된다:
[식 중, m, n, p, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고; 각각의 Q 는 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 고리 원자임].
상기 정의된 화합물은 HDAC 를 저해하는데 유용하다. 하나의 구현예에서, 그러므로, 본 발명의 화합물은 HDAC 효소 예컨대, 예를 들어, 포유류 HDAC 를 저해하는데 사용된다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 HDAC-매개 질환 또는 이상을 치료 또는 저해하는데 사용될 수 있다.
식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c) 의 화합물의 하나의 구현예에서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상 (전부를 포함) 이 하기와 같이 추가로 한정된다:
R1 및 R2 는 하나 이상의 A 로 임의로 치환되고, H, 메틸, 부틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 알킬아제티디닐, 알킬피페리디닐, 알킬피롤리디닐, 시클로펜틸, 옥소이미다졸리디닐에틸, 알킬옥소피페리디닐, 트리플루오로페닐에틸, 트리플루오로피리디닐에틸, 알킬페닐시클로프로필, 히드록시, 트리플루오로메틸펜티닐, 시클로프로필프로피닐, 히드록시부티닐, 메틸시클로프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로메틸프로폭시카르보닐, 벤족시카르보닐, 피리디닐메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸피리디닐메톡시카르보닐, 시클로프로필피리디닐메톡시카르보닐, 페닐에톡시카르보닐, 퀴놀리닐메톡시카르보닐, 모르폴리노에톡시카르보닐, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리닐카르보닐, N-t-부틸카르바모일, 벤제노일, 니코티노일, 퀴놀리노일, 시클로프로파노일, 프로파노일, 이소부타노일, 메톡시프로파노일, 디메틸아미노프로파노일, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸시클로프로필, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐술포닐, 피리디닐술포닐, 트리플루오로메틸피리디닐술포닐, 퀴놀리닐술포닐, 술파모일, 디메틸술파모일, 모르폴리닐술포닐, 아미노티아디아졸릴에틸, 테트라히드로피라닐에틸, 티오페닐에틸,
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R3 은 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, C3-8 시클로알카노일, C1-10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 알킬)2아미노, C1-10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a (식 중 a 는 0, 1 또는 2 임), C1-10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1-10 알킬)술파모일, N,N-(C1-10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노 또는 아릴아미노로부터 선택되고, 상기 R3 은 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 B 로 임의로 치환되고, 상기 각각의 B 는 클로로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 트리플루오로메틸페닐에틸, 페녹시메틸, 플루오로페녹시메틸, 페닐에틸아미노메틸, 벤질아미노메틸, 트리아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐옥시, 트리플루오로메틸피페리디닐메틸, 피리디닐옥시메틸, 피리디닐메톡시, 테트라히드로피라지닐옥시, 메틸피페라지닐메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에톡시, 피롤리딘-2-일에톡시, 피롤리딘-3-일에톡시, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일메틸, 이미다졸리딘-2-일메틸, 이미다졸리딘-4-일메틸, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-4-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일에톡시, 모르폴린-3-일에톡시 및 모르폴린-4-일에톡시로부터 선택되고;
m 이 2 인 경우 Cy1 의 인접한 위치에서 2 개의 R3 기가 치환되어 5- 또는 6-원 시클릭 부분을 형성하여 Cy1 와 융합된 고리를 만들 수 있고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
R4 는 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 2-클로로-4-플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 히드록시부틸, 플루오로페닐, 및 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R5 는 플루오로 또는 할로알킬이다.
하나의 구현예에서, 본 공개는 하기 식 (I-a) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같음].
식 (I-a) 의 하나의 구현예에서, R1 및 R2 는 H, 메틸, tert-부틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 2-알킬이소인돌린-5-일메틸, 1-알킬아제티딘-3-일, 1-알킬피페리딘-3-일, 1-알킬피롤리딘-2-일, 시클로펜틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일에틸, 이소크로만-4-일, 2,2-디메틸크로만-4-일, 1-알킬-2-옥소피페리딘-3-일, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸, 1-알킬페닐시클로프로필, 5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜트-2-이닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸시클로프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-옥시카르보닐, 벤족시카르보닐, 피리딘-3-일메톡시카르보닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일메톡시카르보닐, 5-시클로프로필피리딘-3-일메톡시카르보닐, 1-페닐에톡시카르보닐, 퀴놀린-3-일메톡시카르보닐, 2-모르폴리노에톡시카르보닐, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴린-4-일카르보닐, N-t-부틸카르바모일, 벤제노일, 니코티노일, 퀴놀리노일, 시클로프로파노일, 프로파노일, 이소부타노일, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1-트리플루오로메틸시클로프로필, 메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐술포닐, 피리딘-3-일술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일술포닐, 퀴놀린-3-술포닐, 술파모일, 디메틸술파모일, 모르폴린-4-일술포닐, 1-(카르복시메틸)-2-옥소-피페리딘-3-일, 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸, 및 2-(티오펜-2-일)에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; m 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 R3 은 메틸, 에틸, 브로모, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; R4 는 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라진-2-일아미노에틸, 2-클로로-4-플루오로-벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (1H-이미다졸-1-일)에틸, (1H-이미다졸-2-일)메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸카르바모일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐, 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 각각의 R5 는 할로, 히드록시, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6 은 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐, 및 메틸티오페닐로부터 선택된다.
상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (I-a1) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (I-b) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같고; p 는 2, 3, 4, 5, 또는 6 임]. 그러므로, 식 (I-b) 의 Cy1 은 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴 및 시클로옥틸리덴을 포함한다.
식 (I-b) 의 하나의 구현예에서, p 는 3 이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I-a) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같다. 상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (I-b1) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
식 (I-b) 의 하나의 구현예에서, p 는 4 이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I-a) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같다. 상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (I-b2) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (I-c) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같고; p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 각각의 Q 고리 원자는 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 하나 이상의 Q 는 비-탄소 고리 원자임]. 그러므로, 식 (I-c) 의 Cy1 은 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬리덴을 포괄한다.
식 (I-c) 의 하나의 구현예에서, p 는 5 이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I-a) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같다. 상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (I-c1) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
또다른 구현예에서, 하기 식 (II) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용되는 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
[식 중, m, n, o, q, Cy1, Cy2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 상기 정의된 바와 같음].
하나의 구현예에서, Cy2 는 4, 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고, 고리 원자 중 하나는 나머지 분자에 부착된 질소 고리 원자이고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R7 로 임의로 치환된다. 상기 헤테로시클릴의 비제한적 예는 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐,
을 포함한다.
특정 구현예에서, Cy2 는 피롤리디닐 또는, 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합된 피롤리디닐이고, 상기 Cy 는 하나 이상의 R7 로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에서, Cy 는 5 또는 6 개의 고리 일원을 갖는 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합된 피롤리디닐이고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 상기 융합된 고리의 비제한적 예는
를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기술된 치환 또는 비치환 피롤리디닐은 2-옥소, 2-히드록시, 2-메틸, 2,5-디옥소, 4-히드록시-2-옥소, 2-디알킬아미노, 2-카르복시, 2-(N,N-디알킬)카르바모일, 5-옥소-2-(N,N-디알킬)카르바모일, 2-히드록시메틸, 2-(1-히드록시시클로프로필), 3-플루오로, 2-메틸-2-카르복시, 3-트리플루오로메틸, 및 4-트리플루오로메틸-2-카르복시로부터 선택되는 R7 로 임의로 치환된다.
또다른 특정 구현예에서, Cy2 는 피페리디닐 또는, 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합된 피페리디닐이고, 상기 Cy 는 하나 이상의 R7 로 치환된다. 하나의 구현예에서, Cy 는 5 또는 6 개의 고리 일원을 갖는 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합된 피페리디닐이고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 상기 융합된 고리의 비제한적 예는
를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기술된 치환 또는 비치환 피페리디닐은 4-히드록시-4-메틸, 4-히드록시-4-트리플루오로메틸, 4-히드록시-4-시클로프로필, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노), 4-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일), 4-아세타미도, 4-(1-메틸시클로프로필아미노), 4-시아노, 4-카르복시메틸, 4-(N,N-디메틸카르바모일)메틸, 4-옥소, 4-페닐, 4-피리딘-3-일, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-3-일), 2-(N,N-디메틸카르바모일), 2-아미노메틸, 3-히드록시, 2-시클로부틸, 2-카르복시, 4-(1-알킬피페리딘-4-일), 및 3-시클로부틸아미노로부터 선택되는 R7 로 치환된다.
또따른 특정 구현예에서, Cy2 는 피페라지닐 또는, 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합된 피페라지닐이고, 상기 Cy 은 하나 이상의 R7 로 임의로 치환된다. 하나의 구현예에서, Cy 는 5 또는 6 개의 고리 일원을 갖는 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합된 피페라지닐이고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 상기 융합된 고리의 비제한적 예는
를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기술된 치환 또는 비치환 피페라지닐은 메틸, 1-메틸시클로프로필, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, N,N-디메틸아미노프로필, 1-(카르복시)시클로프로필, N,N-디메틸카르바모일시클로프로필, 피리딘-2-일메틸, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴린-4-일카르보닐, t-부틸카르바모일, 모르폴리노에톡시카르보닐, 벤조일, 피콜리노일, 퀴녹살린-6-일카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 프로피오닐, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-시클로프로필피리딘-2-일, 5-클로로피리미딘-2-일, 2-메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-(N,N-디메틸카르바모일)페닐, 2-클로로페닐, 1-메틸시클로프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-트리플루오로메틸프로프-2-옥시카르보닐, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일술포닐, 피리딘-3-일술포닐, 페닐술포닐, 시클로프로필술포닐, 피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 페닐, 시클로프로필, 에틸, 및
로부터 선택되는 R7 로 임의로 치환된다.
또다른 구현예에서, Cy2 는 나머지 분자에 부착된 질소 고리 원자 및 부가적 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R7 로 임의로 치환된다. 상기 헤테로시클릴의 비제한적 예는
를 포함한다.
또다른 구현예에서, Cy2 는 헤테로시클릴의 2 개의 탄소 고리 원자를 연결하는 가교를 함유하는 헤테로시클릴이고, 상기 가교는 직접 결합, 또는 하나 이상의 탄소 또는, N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 2가 사슬이고, 가교를 함유하는 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R7 로 임의로 치환된다. 상기 가교 고리 부분의 비제한적 예는
[식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; Q 는 -NH-, -CH2-, 또는 -O- 임]
를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 가교 고리는 하나 이상의 R8 로 임의로 치환되고, 상기 치환 가교 고리의 비제한적 예는
[식 중, n 및 R8 은 상기 정의된 바와 같음]
를 포함한다.
또다른 구현예에서, Cy2 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R7 기가 치환되어 Cy2 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy2 상에 위치하는 고리를 형성하고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 상기 스피로 고리의 비제한적 예는
를 포함한다.
식 (II) 의 특정 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같고; Cy1 은 프로필리덴이고; Cy2 는 5-원 헤테로시클릭기 예컨대 피롤리디닐이고; q 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고; R7 은 옥소, 히드록시, 메틸, 히드록시, 디알킬아미노, 카르복시, (N,N-디알킬)카르바모일, 히드록시메틸, 히드록시시클로프로필, 플루오로, 카르복시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (II-d1) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
식 (II) 의 하나의 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 은 식 (I) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같고; Cy1 은 프로필리덴이고; Cy2 는 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 6-원 헤테로시클릭 부분이고; q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R8 은 메틸, 메틸시클로프로필, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, N,N-디메틸아미노프로필, 카르복시시클로프로필, N,N-디메틸카르바모일시클로프로필, 피리디닐메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리노카르보닐, N-t-부틸카르바모일, 모르폴리노에톡시카르보닐, 벤조일, 피콜리노일, 퀴녹살린카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 프로피오닐, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 트리플루오로메틸피리디닐, 클로로피리디닐, 시클로프로필피리디닐, 클로로피리미디닐, 메톡시페닐, 카르복시페닐, N,N-디메틸카르바모일페닐, 클로로페닐, 메틸시클로프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로메틸프로폭시카르보닐, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 트리플루오로메틸피리디닐술포닐, 피리디닐술포닐, 페닐술포닐, 시클로프로필술포닐, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 페닐, 시클로프로필, 히드록시프로필, 히드록시, 트리플루오로메틸, 히드록시시클로프로필, 트리플루오로에틸아미노, 옥소, 디아제파닐, 아세타미도, 메틸시클로프로필아미노, 시아노, 카르복시메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, N,N-디메틸카르바모일, 아미노메틸, 히드록시, 시클로부틸, 카르복시, 알킬피페리디닐, 시클로부틸아미노, 및
로부터 선택된다.
상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (II-d2) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
식 (II) 의 하나의 구현예에서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 식 (I) 의 다양한 양상에 대해 상기 정의된 바와 같고; Cy1 은 6-원 헤테로시클릭기이고; Cy2 는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 부분이고; q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
상기 화합물의 비제한적 예는 하기 식 (II-d3) 및 (II-d4) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염을 포함한다:
식 (II-d3) 및 (II-d4) 의 비제한적 예는
를 포함한다.
화합물 제조
본 발명의 화합물 예컨대 식 (I), (I-a), (I-b) 및 (I-c) 의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있으나, 도시된 과정 또는 다른 과정들의 변형이 또한 사용될 수 있다고 인식될 것이다.
다르게 명시되지 않는 한, 본 발명의 출발 물질 및 중간체 예컨대 화합물 (1), (2) 및 (5) 는 시판 중이거나, 당업자에게 공지된 문헌의 방법을 사용하여 시판 중인 화합물을 합성 개질시킴으로써 용이하게 제조된다.
[식 중, Cy1, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, Y1 은 알킬 또는 H 임].
클로로포름 (CHCl3) 에 용해된 화합물 (1) 에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 화합물 (2), 및 트리에틸아민 (TEA) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 로 희석하고, 수성 시트르산, 물, 및 브린으로 세척하고, 황산 마그네슘 (MgSO4) 으로 건조시킨다. 여과하고 농축하여 화합물 (3) 을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있었다.
Y1 치환기를 염기 또는 산 가수분해에 의해 화합물 (3) 으로부터 제거한다. 일부의 경우에, Y1 치환기를 염기 가수분해에 의해 제거하고, 상기 화합물 (3) 을 메탄올 (MeOH), 테트라히드로푸란 (THF), 및 디옥산의 혼합물에 용해하고, 수산화 나트륨 (NaOH) 으로 교반하고, 물 및 디에틸 에테르로 희석하고, 염산 (HCl) 으로 중화하고, 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 다른 경우에, Y1 치환기를 산 가수분해에 의해 제거하고, 상기 화합물 (3) 을 디클로로메탄 (DCM) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (TFA) 과 반응시키고, 교반하고, 농축한다. 각각의 경우에, 화합물 (4) 가 수득되고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.
[식 중, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음].
N-메틸피롤리돈 (NMP) 에 용해한 화합물 (4) 에 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 화합물 (5), 및 N-메틸모르폴린 (NMM) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 조제용 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 즉시 정제하고, 동결건조하여, 식 (I) 의 화합물을 수득한다. 상기 방법 (및 임의의 필요한 일상적 변경) 의 적합성을 확인하거나 특정 중간체를 만드는 것은 일반적으로 본 특허를 읽은 후 당업자의 지식에 속한다.
본 발명의 화합물은 HDAC 를 저해하므로, HDAC 에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질환을 치료 또는 개선하는데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 또다른 양상은 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물 이외에, 하나 이상의 제약적으로-허용가능한 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 조성물은 원하는 투여 경로에 적합한 임의의 형태를 취할 수 있다. 조성물이 경구 투여되는 경우, 임의의 적합한 경구 전달가능 투여 형태가 사용될 수 있고, 그 예는 정제, 캡슐 (고체- 또는 액체-충전됨), 분제, 과립, 시럽 및 그 밖의 액체, 일릭서 (elixir), 흡입제, 구내정, 로젠지 (lozenge), 및 용액을 제한 없이 포함한다. 또한 주사 조성물 또는 정맥내 주입제가 용액, 현탁액, 및 에멀전 형태로 제공된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 효능을 증가시키거나 부작용을 감소시키는, 하나 이상의 부가적 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 제약 조성물은 HDAC 에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질환을 치료 또는 저해하는데 유용한 활성 성분들로부터 선택되는 하나 이상의 부가적 치료제를 추가로 함유한다. 이러한 활성 성분들의 예는, 제한 없이, 암, 헌팅턴병, 낭포성 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 류머티스성 관절염, 당뇨병, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증, 심장 비대증, 심부전 또는 알츠하이머병의 치료제 또는 저해제이다.
하나의 구현예에서, 포함되는 부가적 치료제는 항암제이다. 항암제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬화제 예컨대 시클로포스파미드, 다카르바진, 및 시스플라틴; 항대사물질 예컨대 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 플루오로우라실, 및 시타라빈; 식물 알칼로이드 예컨대 빈블라스틴, 및 팍리탁셀; 항종양 항생물질 예컨대 독소루비신, 블레오마이신, 및 미토마이신; 호르몬/항호르몬 예컨대 프레드니손, 타목시펜, 및 플루타미드; 다른 유형의 항암제 예컨대 아스파라기나제, 리툭시맙, 트라추주맙, 이마티닙, 레티노산 및 유도체, 콜로니 자극 인자, 아미포스틴, 캄프토테신, 토포테칸, 탈리도미드 유사체 예컨대 레날리도미드, CDK 저해제 및 그 밖의 HDAC 저해제 예컨대 히스톤 데아세틸라제 1 저해제, 히스톤 데아세틸라제 2 저해제, 히스톤 데아세틸라제 3 저해제, 히스톤 데아세틸라제 4 저해제, 히스톤 데아세틸라제 5 저해제, 히스톤 데아세틸라제 6 저해제, 히스톤 데아세틸라제 7 저해제, 히스톤 데아세틸라제 8 저해제, 히스톤 데아세틸라제 9 저해제, 히스톤 데아세틸라제 10 저해제, 및 히스톤 데아세틸라제 11 저해제를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 비정상적 세포 증식 및/또는 분화로 인한 질환을 저해 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 하나의 구현예에서, 질환을 저해 또는 치료하는 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 유효량 및 제약적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 조성물은 치료제 예컨대 항암제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 방법은 인간에게 사용하기에 특히 적합하나, 다른 동물, 특히 포유류, 예컨대, 예를 들어, 비인간 영장류, 반려 동물, 농경용 가축, 실험실 동물, 및 야생 및 동물원 동물에게 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 HDAC 에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질환을 치료하는데 특히 유리한데, 이는 본 발명의 화합물이 상기 분자에 대해 저해 활성을 갖기 때문이다. 그러므로, 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 HDAC-매개 질환을 저해 또는 치료하는데 사용된다. 그러한 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 세포 증식성 질환 예컨대 암, 상염색체 우성 장애 예컨대 헌팅턴병, 유전 관련 대사 장애 예컨대 낭포성 섬유증, 섬유증 예컨대 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 피부 섬유증, 자가면역 질환 예컨대 류머티스성 관절염, 당뇨병, 급성 및 만성 신경 질환 예컨대 뇌졸중, 비대증 예컨대 심장 비대증, 심부전 예컨대 울혈성 심부전, 근위축성 측삭경화증, 및 알츠하이머병을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 암, 낭포성 섬유증, 또는 폐 섬유증 환자에게 적용된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법은 방광암, 유방암, 결장 및 직장 암, 자궁내막암, 신장 (신세포) 암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암 (비-흑색종), 및 갑상선암으로부터 선택되는 암을 치료 또는 저해하는데 사용된다.
실시예
하기 실시예는 단지 설명적이며, 본 공개를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
tert-부틸-1-((4-((2-아미노페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로헥실 카르바메이트
클로로포름 (10 ㎖) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 (516 ㎎, 2.12 mmol) 에, EEDQ (629 ㎎, 2.54 mmol), 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (320 ㎎, 2.12 mmol) 및 TEA (0.4 ㎖, 3.18 mmol) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 10 % 수성 시트르산으로 2 회, 1 N NaOH, 물 및 브린으로 2 회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 에스테르를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
메탄올/테트라히드로푸란/디옥산 (6:2:5, 13 ㎖) 중 상기 에스테르 (2.1 mmol) 에 1 N NaOH (10 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2 회 세척했다. 그 후 수성 상을 1 N HCl (10 mmol) 로 중화하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 산을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
NMP (3 ㎖) 중 상기 산 (100 ㎎, 0.27 mmol) 에 HATU (157 ㎎, 0.41 mmol), 1,2-페닐렌디아민 (60 ㎎, 0.54 mmol), 및 NMM (0.1 ㎖, 0.83 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 조제용 HPLC 로 즉시 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 2
tert-부틸-1-((4-((2-아미노페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로프로필 카르바메이트
1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 3
tert-부틸-1-((4-((2-아미노페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로펜틸카르바메이트
1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 4
벤질-1-((4-((2-아미노페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로프로필 카르바메이트
CHCl3 (8 ㎖) 중 1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (500 ㎎, 2.12 mmol) 에 EEDQ (629 ㎎, 2.54 mmol), tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (411 ㎎, 2.12 mmol) 및 TEA (0.4 ㎖, 3.18 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 10 % 수성 시트르산으로 2 회, 1 N NaOH, 물, 및 브린으로 2 회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 에스테르를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
DCM (12 ㎖) 중 상기 에스테르 (2.1 mmol) 에 TFA (1.6 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
NMP (2 ㎖) 중 상기 산 (50 ㎎, 0.14 mmol) 에 HATU (80 ㎎, 0.41 mmol), 1,2-페닐렌디아민 (31 ㎎, 0.28 mmol) 및 NMM (0.05 ㎖, 0.42 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 조제용 HPLC 로 즉시 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 5
벤질-1-((4-((2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로프로필 카르바메이트
(2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 6
벤질-1-((4-((2-아미노-5-(4-플루오로페닐)페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로프로필 카르바메이트
(3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 7
벤질-1-((4-((2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)카르바모일)페닐)카르바모일)시클로프로필카르바메이트
2-아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 8
벤질-1-((4-((2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)카르바모일)-2-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로필카르바메이트
에틸-4-아미노-3-플루오로벤조에이트 및 (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 9
벤질-1-((4-((2-아미노-5-(4-플루오로페닐)페닐)카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)시클로프로필카르바메이트
메틸-4-(메틸아미노)벤조에이트 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 10
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-아미노시클로프로판카르복사미도)벤즈아미드
DMF (12 ㎖) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (955 ㎎, 4.74 mmol) 에 HATU (2.2 g, 5.7 mmol), 4-아미노-벤조산 에틸 에스테르 (861 ㎎s, 5.22 mmol) 및 NMM (1.6 ㎖, 14.22 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 1 N HCl 로 1 회, 1 N NaOH 로 2 회, 물 및 브린으로 각각 1 회 세척하고, MgSO4 으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용했다.
에탄올/THF (2:1, 15 ㎖) 중 상기 에스테르 (1.62 g, 4.65 mmol) 에 1 N NaOH (10 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에테르로 2 회 세척했다. 그 후 수성 상을 6 N HCl 로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 브린으로 세척하고, MgSO4 으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 산을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
DMF (3 ㎖) 중 상기 산 (320 ㎎, 1.0 mmol) 에 HATU (570 ㎎, 1.52 mmol), (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (302 ㎎, 1.0 mmol) 및 NMM (0.22 ㎖, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 수득되는 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (3-{4-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤조일아미노}-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 상기 비스-BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 교반했다. 수득되는 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 11
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(3-tert-부틸우레이도)시클로프로판카르복사미도)벤즈아미드
CHCl3 (8 ㎖) 중 1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (500 ㎎, 2.12 mmol) 에 EEDQ (629 ㎎, 2.54 mmol), tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (411 ㎎, 2.12 mmol) 및 TEA (0.4 ㎖, 3.18 mmol) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 10 % 수성 시트르산으로 2 회, 1 N NaOH 로 2 회, 물 및 브린으로 각각 1 회 세척하고, MgSO4 으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 에스테르를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
DCM 중 상기 에스테르에 TFA 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다. DMF 중 상기 산에 HATU, 3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 NMM 을 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석했다. 수득되는 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (3-{4-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤조일아미노}-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
에틸 아세테이트 (3 ㎖) 중 3-{4-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤조일아미노}-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 ㎎, 0.313 mmol) 의 용액에 1,4-시클로헥사디엔 (0.35 ㎖) 및 탄소 상의 10 % Pd (40 ㎎) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (Biotage) 에 의해 100 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 농축하여, (3-{4-[(1-아미노-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤조일아미노}-4'-플루오로비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 정제하지 않고 이후에 사용했다.
상기 미정제 화합물을 DCM (4 ㎖) 에 용해하고, 그 뒤에 트리에틸아민 (0.06 ㎖, 0.46 mmol) 및 tert-부틸이소시아네이트 (0.04 ㎖, 0.34 mmol) 로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 농축하고, 디옥산 (8 ㎖) 중 4.0 M HCl 로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다시 농축하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 조제용 HPLC 로 즉시 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 12
N-(4-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일카르바모일)페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-4-카르복사미드
피리딘 (2.10 ㎖, 20.35 mmol) 및 DCM (15 ㎖) 중 메틸 4-아미노-1-BOC-피페리딘-4-카르복실레이트 (2.0g, 6.78 mmol) 의 용액에, DCM (5 ㎖) 중 4-클로로부티릴 클로리드 (0.84 ㎖, 7.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 데우고, 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (40 ㎖) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 ㎖) 로 켄칭 (quench) 했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출했다. 그 후 조합된 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 브린으로 세척하고, MgSO4 으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 4-(4-클로로-부티릴아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르를 수득하고, 이를 정제하지 않고 이후에 사용했다.
건조 THF (15 ㎖) 중 에스테르 화합물을 건조 THF (3 ㎖) 중 NaH (352 ㎎s, 8.81 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 (4 ㎖) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 로 희석하고, MgSO4 으로 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 50 % 에틸 아세테이트/헥산 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 단계적 용리시켜 정제하여, 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.28 g, 58.0 % 수율) 를 수득했다.
메탄올 (12 ㎖) 중 에스테르 (1.28g, 3.92 mmol) 에 3 N NaOH (10 ㎖, 31.3 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 6 N HCl 로 중화했다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 산을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
DMF (2 ㎖) 중 상기 산 (312 ㎎, 1.0 mmol) 에 HATU (570 ㎎, 1.52 mmol), 3-(4-아미노-벤조일아미노)-4'-플루오로-비페닐-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 (421 ㎎, 1.00 mmol) 및 NMM (0.33 ㎖, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 후 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 80 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리시켜 정제하여, 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일카르바모일)-페닐카르바모일]-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
상기 비스-BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 교반했다. 수득되는 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 13
N-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-4-카르복사미드
3-(4-아미노-벤조일아미노)-4'-플루오로-비페닐-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 N-Boc-1,2-페닐렌디아민을 사용하여 실시예 12 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 14
N-(2-아미노-5-(티오펜-3-일)페닐)-4-(1-아미노시클로프로판 카르복사미도)벤즈아미드
DMF (12 ㎖) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (955 ㎎, 4.74 mmol) 에 HATU (2.2 g, 5.7 mmol), 4-아미노-벤조산 에틸 에스테르 (861 ㎎s, 5.22 mmol) 및 NMM (1.6 ㎖, 14.22 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ㎖) 로 희석하고, 1N HCl (2×), 1N NaOH (2×), 물, 브린으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축하여 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용했다.
EtOH/THF (2:1, 15 ㎖) 중 상기 에스테르 (1.62 g, 4.65 mmol) 에 1 N NaOH (10 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 16 h 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에테르 (2×) 로 세척했다. 그 후 수성 상을 6N HCl 로 중화하고, EtOAc (3×) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축하여 산을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
DMF (3 ㎖) 중 상기 산 (480 ㎎, 1.5 mmol) 에 HATU (855 ㎎, 2.25 mmol), [2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 ㎎, 1.5 mmol) 및 NMM (0.33 ㎖, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 50 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 후 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 60 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리시켜 정제하여, [2-{4-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤조일아미노}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
톨루엔/EtOH/물 (2:1:1, 4 ㎖) 중 상기 보로네이트 (288 ㎎s, 0.45 mmol), 3-브로모티오펜 (74 ㎎s, 0.45 mmol), PdCl2(dppf) (66 ㎎s, 0.09 mmol), K2CO3 (125 ㎎s, 0.91 mmol) 를 마이크로웨이브 (Emry's Optimizer) 에서 110 ℃ 에서 가열했다. 20 분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 70 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리시켜 정제하여, (2-{4-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르보닐)-아미노]-벤조일아미노}-4-티오펜-3-일-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
상기 비스-BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (6 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 조제용 HPLC 로 즉시 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득했다.
실시예 15
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로부탄카르복사미도)벤즈아미드
메틸 4-아미노-1-BOC-피페리딘-4-카르복실레이트 대신 에틸 1-아미노-1-시클로부탄카르복실레이트 모노히드로클로리드를 사용하여 실시예 12 와 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 16
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-아미노시클로부탄카르복사미도)벤즈아미드
1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로부탄카르복실산 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 10 과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 17
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)벤즈아미드
1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르복실산 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 10 과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 18
4-[(1-아미노-시클로헥산카르보닐)-아미노]-N-4-아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일-벤즈아미드
1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 및 3-아미노-4'-플루오로비페닐-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 10 과 유사한 절차를 수행하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 19
생물학적 검정
HDAC-1 또는 -3 을 표적 분자로서 사용하는 검정에 의해 실시예 1 의 화합물의 HDAC 저해 활성을 측정했다. 시험 화합물을 DMSO 에서 현탁시키고 적정했다. 그 후 이것을 384-웰 시험 플레이트 위에 점찍었다. 효소, HDAC-1 또는 -3 을 25 mM Tris-HCl (pH 8.0), 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 및 0.01 % Tween-20 을 함유하는 검정 완충액에 희석하고, 미리 점찍은 화합물에 첨가했다. 효소/화합물 믹스를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션했다. 형광단/소광제 쌍을 함유하는 펩티드 기질을 동일한 검정 완충액에 희석하고, 화합물/효소 믹스에 첨가하여 반응을 개시시켰다. 반응물을 실온에서 약 45 분 동안 인큐베이션했다. 농축 현상액을 검정 완충액에 희석하고, 반응물에 첨가했다. 반응물을 실온에서 약 15 분 동안 인큐베이션하고, 기구 판독기 상에서 상대적 형광을 판독했다.
하기 표는 상기 프로토콜로 시험한 화합물에 대한 IC50 데이타를 나타낸다.
HDAC-1 및 -3 기질에 의한 검정 결과는 상기 화합물이 HDAC 효소에 대해 저해 활성을 갖고 따라서 HDAC 의 비정상적 활성으로 인한 질환을 치료 또는 저해하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
본원에서 언급된 모든 특허 및 문헌은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
Claims (44)
- 하기 식 (I) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
[식 중,
Cy1 은 시클로알킬리덴 또는 헤테로시클로알킬리덴이고;
R1 및 R2 는
(a) H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 및 아릴알킬; 및
(b) R8-C(O)-X1- , R8-O-C(O)-X1- 및 R8-S(O)a-X1-
(식 중, X1 은 결합, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8 은 H, 히드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 각각의 R1 및 R2 는 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 A 로 임의로 치환되고;
R3 은
(a) 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬; 및
(b) R9-C(O)-X2- , R9-O-C(O)-X2- 및 R9-S(O)a-X2-
(식 중, X2 는 결합, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 R1 은 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 B 로 임의로 치환되거나; 또는
m 이 2 인 경우, Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R1 기가 치환되어 Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy 상에 위치하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Cy1 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R3 기가 치환되어 Cy1 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy1 상에 위치하는 고리를 형성되고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m 은 0 내지 Cy1 상의 치환가능한 위치의 최대수의 정수이고;
R4 는 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 및 아릴아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R4 는 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 할로, 옥소, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 카르바모일옥시, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R5 는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 알킬)2 아미노, C1-10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2 카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), NH2-S(O)2NH-, N-(C1-10 알킬)술파모일, N,N-(C1-10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R6 은 -H, 할로, 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R7 은 NH2- 또는 OH- 이고;
A 는 옥소, 할로, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르바모일, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1-10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 디알킬)아미노, C1-10 알카노일, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 디알킬)카르바모일, C3-10 시클로알킬, (C3-10 시클로알킬)C1-10 알킬, C3-10 시클로알콕시, C1-10 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)C1-10 알킬, 아릴, (아릴)C1-10 알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1-10 알킬 및 R(R')(R'')실릴 (식 중, R, R' 및 R'' 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 또는 R2 가 포화 또는 불포화 시클릭기인 경우, R1 또는 R2 의 인접한 위치에서 2 개의 A 기가 치환되어 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 시클릭 부분을 형성하여 R1 또는 R2 와 융합된 고리를 만들 수 있고, 상기 시클릭 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
B 는 할로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 디알킬)아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 디알킬)카르바모일, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C3-10 아릴, 헤테로아릴, (C1-10 알킬)C3-10 시클로알킬 및 R(R')(R'')실릴 (식 중, R, R' 및 R'' 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 1 항에 있어서, Cy1 이 3 내지 7 개의 고리 일원을 갖는 C3-7 시클로알킬리덴 또는 헤테로시클로알킬리덴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 -H, 알킬, 및 카르복시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R1 및 R2 가 할로, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 메틸디옥소피페리디닐메틸, 디옥소피롤리디닐에틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 모르폴리노카르보닐에틸, 히드록시메틸프로필, 플루오로페닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R1 및 R2 가 H, 메틸, 부틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 알킬아제티디닐, 알킬피페리디닐, 알킬피롤리디닐, 시클로펜틸, 옥소이미다졸리디닐에틸, 알킬옥소피페리디닐, 트리플루오로페닐에틸, 트리플루오로피리디닐에틸, 알킬페닐시클로프로필, 히드록시, 트리플루오로메틸펜티닐, 시클로프로필프로피닐, 히드록시부티닐, 메틸시클로프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로메틸프로폭시카르보닐, 벤족시카르보닐, 피리디닐메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸피리디닐메톡시카르보닐, 시클로프로필피리디닐메톡시카르보닐, 페닐에톡시카르보닐, 퀴놀리닐메톡시카르보닐, 모르폴리노에톡시카르보닐, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리닐카르보닐, N-t-부틸카르바모일, 벤제노일, 니코티노일, 퀴놀리노일, 시클로프로파노일, 프로파노일, 이소부타노일, 메톡시프로파노일, 디메틸아미노프로파노일, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸시클로프로필, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐술포닐, 피리디닐술포닐, 트리플루오로메틸피리디닐술포닐, 퀴놀리닐술포닐, 술파모일, 디메틸술파모일, 모르폴리닐술포닐, 아미노티아디아졸릴에틸, 테트라히드로피라닐에틸, 티오페닐에틸,
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물. - 제 6 항에 있어서, R1 이 -H 이고; R2 가 R10-O-C(O)-X3- 이고, 상기 R2 가 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라진-2-일아미노에틸, 2-클로로-4-플루오로-벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (1H-이미다졸-1-일)에틸, (1H-이미다졸-2-일)메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐, 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로부터 선택되는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R5 가 할로, 히드록시, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R6 이 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R1 및 R2 가 H, 메틸, tert-부틸, (6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)메틸, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸, (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 2-알킬이소인돌린-5-일메틸, 1-알킬아제티딘-3-일, 1-알킬피페리딘-3-일, 1-알킬피롤리딘-2-일, 시클로펜틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일에틸, 이소크로만-4-일, 2,2-디메틸크로만-4-일, 1-알킬-2-옥소피페리딘-3-일, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸, 1-알킬페닐시클로프로필, 5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜트-2-이닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸시클로프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-옥시카르보닐, 벤족시카르보닐, 피리딘-3-일메톡시카르보닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일메톡시카르보닐, 5-시클로프로필피리딘-3-일메톡시카르보닐, 1-페닐에톡시카르보닐, 퀴놀린-3-일메톡시카르보닐, 2-모르폴리노에톡시카르보닐, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴린-4-일카르보닐, N-t-부틸카르바모일, 벤제노일, 니코티노일, 퀴놀리노일, 시클로프로파노일, 프로파노일, 이소부타노일, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1-트리플루오로메틸시클로프로필, 메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐술포닐, 피리딘-3-일술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일술포닐, 퀴놀린-3-술포닐, 술파모일, 디메틸술파모일, 모르폴린-4-일술포닐, 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일, 1-(카르복시메틸)-2-옥소-피페리딘-3-일, 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸, 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸, 및 2-(티오펜-2-일)에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 R1 및 R2 가 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R1 이 -H 이고; R2 가 R10-O-C(O)-X3- 이고, 상기 R2 가 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라진-2-일아미노에틸, 2-클로로-4-플루오로-벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (1H-이미다졸-1-일)에틸, (1H-이미다졸-2-일)메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐, 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로부터 선택되는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R5 가 할로, 히드록시, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R6 이 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 식 (I-c) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
[식 중,
p 는 2, 3, 4 또는 5 이고, Q 는 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S- 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 하나 이상의 Q 는 비-탄소 고리 원자이고,
R3 은 할로, 히드록시, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 는 할로, 히드록시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, N-(C1-10 알킬)아미노, 및 N,N-(C1-10 알킬)2 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 임]. - 제 20 항에 있어서, R1 및 R2 가 H, 메틸, tert-부틸, (6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)메틸, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸, (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 2-알킬이소인돌린-5-일메틸, 1-알킬아제티딘-3-일, 1-알킬피페리딘-3-일, 1-알킬피롤리딘-2-일, 시클로펜틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일에틸, 이소크로만-4-일, 2,2-디메틸크로만-4-일, 1-알킬-2-옥소피페리딘-3-일, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸, 1-알킬페닐시클로프로필, 5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜트-2-이닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸시클로프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-옥시카르보닐, 벤족시카르보닐, 피리딘-3-일메톡시카르보닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일메톡시카르보닐, 5-시클로프로필피리딘-3-일메톡시카르보닐, 1-페닐에톡시카르보닐, 퀴놀린-3-일메톡시카르보닐, 2-모르폴리노에톡시카르보닐, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴린-4-일카르보닐, N-t-부틸카르바모일, 벤제노일, 니코티노일, 퀴놀리노일, 시클로프로파노일, 프로파노일, 이소부타노일, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1-트리플루오로메틸시클로프로필, 메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐술포닐, 피리딘-3-일술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일술포닐, 퀴놀린-3-술포닐, 술파모일, 디메틸술파모일, 모르폴린-4-일술포닐, 2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일, 1-(카르복시메틸)-2-옥소-피페리딘-3-일, 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸, 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸, 및 2-(티오펜-2-일)에틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 R1 및 R2 가 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물.
- 제 20 항에 있어서, R1 이 -H 이고; R2 가 R10-O-C(O)-X3- 이고, 상기 R2 가 하나 이상의 A 로 임의로 치환되는 화합물.
- 제 20 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라진-2-일아미노에틸, 2-클로로-4-플루오로-벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (1H-이미다졸-1-일)에틸, (1H-이미다졸-2-일)메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐, 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로부터 선택되는 화합물.
- 제 20 항에 있어서, R5 가 할로, 히드록시, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제 20 항에 있어서, R6 이 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로부터 선택되는 화합물.
- 하기 식 (II) 의 화합물 및 그의 제약적으로 수용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
[식 중,
Cy2 는 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고, 상기 Cy2 는 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 R7 로 임의로 치환되고;
q 는 0 내지 Cy2 상의 치환가능한 위치의 최대수의 정수이고;
R8 은
(a) 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬; 및
(b) R10-C(O)-X3- , R10-O-C(O)-X3- 및 R10-S(O)a-X3-
(식 중, X3 은 결합, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌이고;
R10 은 H, 아미노, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 R8 은 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 D 로 임의로 치환되거나; 또는
m 이 2 인 경우, Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R8 기가 치환되어 Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy 상에 위치하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Cy1 은 시클로알킬리덴 또는 헤테로시클로알킬리덴이고, 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 R3 으로 임의로 치환되고;
R3 은
(a) 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬; 및
(b) R9-C(O)-X2- , R9-O-C(O)-X2- 및 R9-S(O)a-X2-,
(식 중, X2 는 결합, -NH-C1-6 알킬렌, -O-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9 는 아미노, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 임)
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 R3 은 임의적 치환이 화학적으로 실현가능한 곳에서 하나 이상의 B 로 임의로 치환되거나; 또는
Cy1 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 2 개의 R3 기가 치환되어 Cy1 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 입체배치로 Cy1 상에 위치하는 고리를 형성하고, 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m 은 0 내지 Cy1 상의 치환가능한 위치의 최대수의 정수이고;
R4 는 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알카노일, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 알킬)2 아미노, C1-10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2 카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), NH2-S(O)2NH-, N-(C1-10 알킬)술파모일, N,N-(C1-10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R6 은 -H, 할로, 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으롭터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R7 은 NH2- 또는 OH- 이고;
B 및 D 는 할로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1-10 디알킬)아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 디알킬)카르바모일, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C3-10 아릴, 헤테로아릴, (C1-10 알킬)C3-10 시클로알킬 및 R(R')(R'')실릴 (식 중, R, R' 및 R'' 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 27 항에 있어서, Cy2 가 3 내지 7 개의 고리 일원을 갖는 헤테로시클릴인 화합물.
- 제 27 항에 있어서, Cy2 가 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 및 트리아지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 27 항에 있어서, Cy1 이 3 내지 7 개의 고리 일원을 갖는 C3-7 시클로알킬리덴 또는 헤테로시클로알킬리덴인 화합물.
- 제 27 항에 있어서, Cy1 이 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 및 디히드로피라닐리덴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 27 항에 있어서, R1 및 R2 가 H, 알킬, 카르복시, 할로알킬, 알키닐, 카르바모일, 알카노일, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시클로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클로알킬술포닐, 및 술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R1 및 R2 가 하나 이상의 A 로 임의로 치환되고, A 가 할로, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C=O)-, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴티오로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 27 항에 있어서, R6 이 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량 및 제약적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제 36 항에 있어서, 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제 37 항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 시클로포스파미드, 다카르바진, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 플루오로우라실, 시타라빈, 빈블라스틴, 팍리탁셀, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 프레드니손, 타목시펜, 플루타미드, 아스파라기나제, 리툭시맙, 트라추주맙, 이마티닙, 레티노산, 콜로니 자극 인자, 아미포스틴, 레날리도미드, HDAC 저해제, CDK 저해제, 캄프토테신 및 토포테칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
- 제 1 항 또는 제 27 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 비정상적 세포 증식 및/또는 분화로 인한 질환을 저해 또는 치료하는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 질환이 히스톤 데아세틸라제에 의해 매개되는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 질환이 세포 증식성 질환, 상염색체 우성 장애, 유전 관련 대사 장애, 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병, 신경 질환, 및 알츠하이머병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 질환이 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 갑상선암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 질환이 폐 섬유증 또는 신장 섬유증인 방법.
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