CN106478631B - 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、用途及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及长效二肽基肽酶‑IV抑制剂、用途及其中间体的制备方法，具体地，本发明涉及以下通式（1）所示的化合物及其制备方法、所述化合物在治疗和预防包括糖尿病、尤其是II型糖尿病的DPP‑4相关疾病中的应用，以及含有所述通式(1)化合物的药物组合物和药物制剂，通式中各符号的定义与说明书中的相同。
Description
技术领域
本发明涉及作为二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂的化合物及其在治疗和预防包括治疗糖尿病尤其是II 型糖尿病的DPP-4相关疾病中的应用。本发明还涉及制备上述化合物及其中间体的制备方法。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些组合物在与二肽基肽酶-IV有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用而引起的慢性代谢疾病，临床上以高血糖为主要症状。其可分为I型糖尿病(胰岛素依赖型)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型)、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，II 型糖尿病所占的比例约为90％。
传统的口服降糖药种类繁多，包括磺脲类(SU)、双胍类药物等，但是一般都伴有体重增加，耐受性有限，低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题，因此，人们正在寻找新的治疗药物，许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽基肽酶-Ⅳ (DPP-4) 为靶点的药物研究取得的成果尤为突出（非专利文献1）。
二肽基肽酶IV(DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶.有研究表明DPP-4可以阻止胰高血糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性GLP-1(9-36)NH2(非专利文献2)。胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 是由胰岛α- 细胞和肠道L- 细胞分泌的一种激素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素生物合成的作用，因此使用GLP-1 治疗糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-1除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能。GLP-1 这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。然而，GLP-1在体内的半衰期仅数分钟，迅速被内源性二肽基肽酶-IV(DPP-4) 降解（除去N 端二肽），而失去促胰岛素分泌活性(非专利文献3)。
DPP-4在人体内广泛分布，是GLP-1 的主要代谢酶，在调控GLP-1 活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-4的活性化合物即DPP-4抑制剂，可增强GLP-1 的作用。除此之外，DPP-4抑制剂还具有促进β- 细胞增生、抗β- 细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用。因此，DPP-4抑制剂还可用于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗(非专利文献4)。
自2003 年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来多种新结构类型的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006年10 月在美国上市)等。
另外，专利文献1也公开了取代的氨基四氢吡喃类化合物等结构类型的DPP-4抑制剂。
然而，尽管存在上述若干DPP-4抑制剂，但是这些化合物对DPP-4的抑制活性还不够令人满意，缺乏对DPP-2/8/9酶的选择性，且目前还缺乏长效的药物。因此，人们迫切希望开发药物代谢等的性质得到改善、活性更高、毒副作用更小、可用于长效的结构新颖的DPP-4抑制剂，以便治疗与DPP-4相关的各种疾病。
现有技术文献
非专利文献
[非专利文献1] Medicinal Research Review,2009,29(1),125-195
[非专利文献2] Endocrinology，1999，140：5356～5363
[非专利文献3] Expert Opin.Investing.Drugs,2004,13(9):1091-1102
[非专利文献4]
Diabetologia,2007,50(6):1148-1155;RegulPept,2008,31(1):108-113
专利文献
[专利文献1]WO 2007/136603 Al。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为二肽基肽酶-IV抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，它们可用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是II 型糖尿病的DPP-4相关疾病。进一步详细地，本发明提供具有新型取代的3-氨基四氢吡喃结构，对二肽基肽酶-IV具有高的抑制活性和具有优异的药物代谢性质的新的化合物。
另外，本发明目的还在于提供用于治疗与二肽基肽酶-IV相关的各种疾病的、含有治疗有效量的本发明化合物以及药学上可以接受的载体或赋形剂的药用组合物。
另外，本发明的目的还在于提供含有该化合物药学上可接受的盐的治疗剂，特别是二肽基肽酶-IV抑制剂，该成盐形式具有优异的治疗糖尿病的活性，溶解度明显改善，且在动物体内的活动及其生物利用度良好，毒性低，适用于制备治疗糖尿病的制剂。
本发明人为了实现上述目的进行了深入地研究，结果发现：具有3-氨基四氢吡喃结构的特定化合物、即，后述通式(I)所示的化合物与现有技术相比，具有经葡萄糖依赖性机制起作用，因此减少低血糖的风险的优点，另外与现有的DPP-4 抑制剂相比，本发明的所述化合物具有更有利的药物动力学性能，更久的持续时间，从而完成了本发明。
具体地，本发明的实施方式可以列举以下的内容。
下述通式（1）表示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，
式中，A环为不饱和环，且A1和A2以单键连接；
A1、A2、A3、A4以及A5各自独立地选自碳或氮,且A1、A2、A3、A4和A5中至少2个为碳；
R1和R2各自独立地与A3、A4或A5结合，且独立地选自氢原子、氰基、硝基、-S(=O)2R3、-R4-COOH、-R4COOR5、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基、或-R8(C=O)-N R6R7；
其中R3选自羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基羰基氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基；
R4为单键或C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基；
R5为氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R6和R7各自独立地为氢、羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基；
R8为单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，
前提是当A1、A2、A3和A4中的2个为氮时，如果R1和R2中的一方为氢原子，则R1和R2中的另一方不为氢原子和被卤素原子取代的烷基；Ar是任选被1～5个选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基；
取代基组a：由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤化的C1-6烷基、卤素、-CN、NHOH、-OH、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH2、-C(=NH)-NH-CH3、-C(=NH)-N(CH3) 2、-C(=NH)-NH 2、-C(=NH)-NH 2、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、 -NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C3-8环烷基、-N(C1-6烷基)C(O)H、-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基、-NHC(O)NH2组成。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，
(1)A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为N，或
(2)A1为N，A2为C，A3为C，A4为C，A5为N，或
(3)A1为N，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C，或
(4)A1为N，A2为C，A3为C，A4为N，A5为C，或
(5)A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为C，或
(6)A1为C，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C，或
(7) A1为C，A2为C，A3为C，A4为N，A5为N。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，在上述(1)～(5)的任一情况下，A2与A3之间、以及A4与A5之间为双键，
在上述(6)或(7)的情况下，A2与A3之间、以及A1与A5之间为双键。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，
R1、R2分别独立地为氢原子、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-C3-8环烷基、-S(=O)2-N（C1-6烷基）2、-S(=O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(=O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、被卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元杂环基、-(C=O)-NH-C1-6烷基、-(C=O)-N（C1-6烷基）2、-(C=O)-NH-C3-8环烷基、-(C=O)-N（C3-8环烷基）2、C1-6烷基亚磺酰基或单C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R1、R2分别独立地为氢原子、氨基、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3) 2、-S(=O)2-OH、-S(=O)2-环丙基、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N（CH3）2、-S(=O)2- NH -C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2- NH -C(=O)-NH-( CH2)2CH3、-S(=O)2- NH -C(=NH)-NH2、- NH -C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2- NH -C(=NH)-N（CH3）2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-CF3、-N(CH3)2、-COONH2或-(C=O)-NH2。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，所述化合物为选自下述式(a)、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、和（h）中的任意一种化合物，
其中，Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，
R9 、R10、和R11各自独立地选自氢原子、氰基、硝基、-S(=O)2R3、-R4-COOH、-R4COOR5、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基、或-R6(C=O)-N R6R7，
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和取代基组a与权利要求1中的定义相同。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R9、R10、和R11各自独立地选自氢原子、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-C3-8环烷基、-S(=O)2-N（C1-6烷基）2、-S(=O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(=O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、被卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元杂环基、-(C=O)-NH-C1-6烷基、-(C=O)-N（C1-6烷基）2、-(C=O)-NH-C3-8环烷基、-(C=O)-N（C3-8环烷基）2、C1-6烷基亚磺酰基或单C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R9 、R10、和R11各自独立地选自氢原子、氨基、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3) 2、-S(=O)2-OH、-S(=O)2-环丙基、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N（CH3）2、-S(=O)2- NH -C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2- NH -C(=O)-NH-( CH2)2CH3、-S(=O)2- NH -C(=NH)-NH2、- NH -C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2- NH -C(=NH)-N（CH3）2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-CF3、-N(CH3)2、-COONH2或-(C=O)-NH2。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，所述化合物是选自下述的化合物，
。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其用作二肽基肽酶-IV 抑制剂。
药物组合物，其含有所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物，其中，进一步包含可与所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药联用的其它活性物质。
本发明所述的药物组合物，其中，所述其它活性物质为二甲双胍或其盐、或匹格列酮等。
本发明所述的药物组合物含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg,更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg,更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg，例如20mg、25mg、30mg。
一种适合施用给动物，尤其是哺乳动物的药物制剂，其中，该制剂包含本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药作为有效成分，该制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气态制剂等。
与二肽基肽酶-IV相关的疾病的治疗或预防剂,其含有所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药作为有效成分。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，或其与其它活性物质联用的混合物在用于制备治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的药物中的应用。
本发明的化合物对二肽基肽酶-IV具有很高的抑制活性和选择性、具有非常优异的药物代谢性质、且毒副作用较小，可用作长效的二肽基肽酶-IV抑制剂，以治疗与二肽基肽酶-IV相关的各种疾病。
本发明所述的应用，其中与二肽基肽酶-IV相关的疾病包括糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，或其与其它活性物质联用的混合物用于治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的方法。
本发明所述的方法，含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg,更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg,更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg。
具体实施方式
以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使用。
本发明中，“任选被选自取代基组a的基团取代”是指可在任意的位置用选自取代基组a的1或2个以上的相同或不同的取代基取代。
本发明中，“被C1-6烷基取代”是指在任意的位置用选自C1-6烷基的1或2个以上的相同或不同的取代基取代。
本发明中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
本发明中，“C1-6烷基”表示直链状、或支链状的碳原子数为1～6的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等的基团。
本发明中，“C2-6烯基”表示直链状、或支链状的碳原子数为2～6的烯基，可以列举乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、叔戊烯基等的基团。
本发明中，“C2-6炔基”表示直链状、或支链状的碳原子数为2～6的炔基，可以列举乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、异戊炔基、新戊炔基、叔戊炔基等的基团。
本发明中，“C3-8环烷基”可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等的基团。
本发明中，“C1-6烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等的基团。
本发明中，“C1-6亚烷基”、“C2-6亚烯基”、“C2-6亚炔基”分别是指从上述“C1-6烷基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”中除去了1个氢原子的二价基团。
本发明中，“C2-6烷酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为2～6的烷酰基，可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基等的基团。
本发明中，“单C1-6烷基氨基羰基”是指用具有1个上述“C1-6烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基等。
本发明中， “二C1-6烷基氨基羰基”是指用具有2个相同或不同的上述“C1-6烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二（正丙基）氨基羰基、二（异丙基）氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基（正丙基）氨基羰基、甲基（异丙基）氨基羰基等。
本发明中，“C6-10芳基”是指单环或多环的碳原子数为6-10的芳基。其中，对于多环芳基的情况，除了完全不饱和之外，也包含部分饱和的基团。例如可举出苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。
本发明中，“C6-10芳基C1-6烷基”是指下述C6-10芳基与上述C1-6烷基键合的基团。例如可举出苄基、苯乙基、3-苯基-正丙基、4-苯基-正丁基、5-苯基-正戊基、8-苯基-正己基、萘甲基等。
本发明中，“5-11元杂环基”是指：作为构成环的原子，除碳原子之外还包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～7元芳族杂环、饱和杂环、不饱和杂环或这些杂环与苯环稠合得到的稠合杂环。例如可举出：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基、苯并噻吩-7-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基、异吲哚-7-基、异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基、异苯并呋喃-7-基、色烯-2-基、色烯-3-基、色烯-4-基、色烯-5-基、色烯-6-基、色烯-7-基、色烯-8-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并唑-2-基、苯并唑-4-基、苯并唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吗啉代基、1,2,3-***-1-基、1,2,3-***-4-基、1,2,3-***-5-基、1,2,4-***-1-基、1,2,4-***-3-基、1,2,4-***-5-基、四唑-1-基、四唑-2-基、二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基、二氢吲哚-7-基、1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、1,2,3,4-四氢喹啉-7-基、1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基等。
本发明中，“C6-10芳基C1-6烷氧基”是指上述“C6-10芳基C1-6烷基”与氧原子键合的基团。例如可举出苄基氧基、苯乙基氧基、萘甲基氧基等。
本发明中，“C1-6烷硫基”例如可举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、异己硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。
本发明中，“C1-6烷基亚磺酰基”例如可举出：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基等。
除此之外，这里未定义的基团遵照通常的定义。
本发明优选的方式可以列举以下方式。
通式（I）中，在作为R1、R2的-S(=O)2R3中，R3优选是甲基、乙基、异丙基等的C1-6烷基、环丙基等的C3-8环烷基、羟基、氨基、被1个或2个C1-6烷基取代的氨基、- NH -C(=O)-NH-( CH2)2CH3、- NH -C(=NH)-NH2、- NH -C(=NH)-N（CH3）2。
通式（I）中，在作为R1、R2的-R4-COOH中，R4优选是单键。
通式（I）中，在作为R1、R2的-R4COOR5中，R4优选是单键，R5优选是C1-6烷基，更优选甲基或乙基。
通式（I）中，在作为R1、R2的-R8(C=O)-N R6R7中，R8优选是单键，R6和R7各自独立地优选是氢原子或C1-6烷基，更优选是氢原子。
通式（I）中，优选A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为N。
通式（I）中，优选A1为N，A2为C，A3为C，A4为C，A5为N。
通式（I）中，优选A1为N，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C。
通式（I）中，优选A1为N，A2为C，A3为C，A4为N，A5为C。
通式（I）中，优选A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为C。
通式（I）中，优选在A1为C，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C；或A1为C，A2为C，A3为C，A4为N，A5为N；或A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为N；或
A1为N，A2为C，A3为C，A4为C，A5为N；或A1为N，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C的情况下，A2与A3之间、以及A4与A5之间为双键。
通式（I）中，优选在A1为N，A2为C，A3为C，A4为N，A5为C；或A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为C的情况下，A2与A3之间、以及A1与A5之间为双键。
通式（I）中，优选Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，优选是被氟原子取代的苯基更优选是被2个氟原子取代的苯基。
作为本发明化合物中的优选化合物的例子，可以列举下述的化合物：
。
本说明书中的“药物上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、或硝酸等无机酸的盐、或与乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或萘-2-磺酸等有机酸的盐、与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。由游离体向该盐的转换可以用现有的方法来进行。
应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，有为水合物的情况。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，由此能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体等的形式存在。术语“晶型”包括本发明化合物的任意晶型，例如单晶、多晶型等。
本发明的化合物可以与一个或二个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。
作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服来进行给予，本发明的口服药物一般为每3-12天给药1次，优选每5-10天给药1次，更优选1周给药1次，并且给药总量0.01～1000mg/次。应予说明，本发明的化合物的给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个以上的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物（例如二甲双胍）联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。
本发明的化合物例如可以按照下述所示的方法进行制造。
式（1）所示的本发明化合物可以利用方案1所示的合成方法制造。
<方案1>
（式中，A1～A5、Ar、R1和R2均与前述具有相同的意思）。
使式（2）所示的酮和式（3）所示的胺在0-50 ℃、优选10-40 ℃的温度下进行进行0.5-30小时、优选1-24小时的还原胺化，得到式（4）所示的还原胺化产物，将所述得到的产物进一步在pH为2～6的酸性条件下脱去氨基保护基，获得通式化合物（1）。
上述<方案1>中的式（3）所示的胺化合物为化合物式（8）时，可以利用方案2所示的合成方法制造。
<方案2>
（式中，R1和R2均与前述具有相同的意思）。
化合物式（5）在四氯化碳等的溶剂中，用溴素进行溴代，然后与2-氨基吡嗪在0-40℃、优选10-30 ℃的温度下进行0.5-20小时、优选1-12小时的关环反应，得到化合物式（7）。将该化合物式（7）在0-40 ℃、优选20-30 ℃的温度下通过钯碳催化氢化，得到化合物式（8）。
上述<方案1>中的式（3）所示的胺化合物为时，可以利用方案3所示的合成方法制造。
<方案3>
将C-吡嗪-2-基-甲胺与三氟乙酸酐等的卤代酸酐在室温下搅拌过夜，得到化合物1b。将该化合物1b在三氯氧磷与五氧化二磷的作用下，得到关环产物1c。然后用Boc保护氨基，用NBS进行溴代。将溴代物1e用八羰基二钴在有机溶剂、优选甲醇中进行插羰，插羰产物1f脱掉Boc-后，获得目标化合物。
式（1）所示的化合物为酯类化合物时，可以分别通过水解和氨解，而获得相应的羧酸和酰胺目标产物。
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定。
核磁共振(1HNMR)的测定仪器使用JEOL Eclipse 400 核磁仪；测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)；内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
实施例中使用的核磁共振（NMR）图谱中的缩写示于以下。
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰（broad）、J：偶合常数、Hz：赫兹、DMSO-d6：氘化二甲基亚砜。
将全部δ值用ppm值表示。
质谱(MS)的测定仪器使用Agilent (ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
Boc：叔丁氧基羰基
NBS；N-溴琥珀酰亚胺
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
TFA：三氟醋酸
Et2O：二乙基醚、
EtOH：乙醇
Dioxane：1，4-二氧六环
TLC：薄层色谱
HATU：O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
Me：甲基
DCM:二氯甲烷
EA：乙酸乙酯
DDQ:2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌。
应予说明，在以下内容中，化合物n´表示化合物n的盐形式。
实施例1：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三
氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯及其二三氟乙酸盐的制备
第一步：三氟乙酰吡嗪-2-甲胺的合成
在0℃下，将C-吡嗪-2-基-甲胺 (5 g，45.9 mmol)加入到反应瓶中，缓慢滴加9.8mL三氟乙酸酐，室温下搅拌12小时，反应液减压浓缩，得到标题产物三氟乙酰吡嗪-2-甲胺(15 g粗品，棕色油状物)，直接用于下一步反应。
第二步：3-三氟甲基咪唑并[1, 5-a]吡嗪的合成
室温条件下，将2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺 (15 g)加入反应瓶中，依次加入80 mL三氯氧磷和五氧化二磷 (10 g，73 mmol)，加热回流反应6小时，除去溶剂三氯氧磷，反应体系用去离子水慢慢淬灭反应，再用20％氢氧化钠溶液在冰浴中调节pH为5-6，用乙酸乙酯 (250 mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用柱层析纯化，浓缩得到标题产物3-三氟甲基-咪唑并[1, 5-a]吡嗪 (5.0 g，黄色固体)，两步收率：58.3%。
第三步：3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪的合成
将3-三氟甲基-咪唑并[1, 5-a]吡嗪 (3.53 g，18.88 mmol)搅拌下溶解于50 mL四氢呋喃中，依次加入三乙胺 (2.48 g)，Boc2O (4.94 g，22.65 mmol），和350 mg 10％钯/碳，在氢气保护下搅拌13小时。除去催化剂，减压蒸干滤液，柱层析纯化得到标题产物3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪 (4.4 g，棕色固体)，收率：80％。
第四步：1-溴-3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪的合成
室温下，将3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪(4.7 g，16.1 mmol)溶于80 mL乙醇中，然后加入NBS (4.3 g，24.2 mmol)反应7小时后，浓缩反应液，加水80 mL，析出白色固体，过滤，滤渣用水洗涤后烘干得到目标产物1-溴-3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪 (4 g，白色固体)，收率：50%。
第五步：3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的合成
将八羰基二钴 (5.56 g，16.26 mmol)、氯乙酸乙酯 (1 g，8.13 mmol)和碳酸钾(2.24 g，16.26 mmol)搅拌下加入30 mL甲醇，搅拌10分钟后，加入 1-溴-3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪 (2.0 g，5.42 mmol)，60℃下反应24小时，蒸干反应液，残渣经柱层析纯化，浓缩得到标题产物3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (1.3 g，白色固体)，收率：68.7％。
第六步：3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的合成
将7-Boc-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (1.1 g，3.5 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，室温下加入三氟乙酸 (1 mL)并搅拌13小时，浓缩后甲醇溶解，用三乙胺调pH=8, 柱层析纯化，浓缩得到目标产物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (0.5 g，棕色固体)，收率：63%。
第七步：7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的合成
室温下，向(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-酮 (387mg，1.18 mmol)及3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯（310 mg，1.24 mmol）的四氢呋喃 (15 mL)溶液中加入醋酸 (149 mg，2.48 mmol)，搅拌6小时后，将反应液冷却至0℃，加入NaBH3CN (156 mg，2.48 mmol)并搅拌12小时。反应液用水淬灭后，浓缩，TLC分离得到7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (180 mg，白色固体)，收率：27%。
第八步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 二三氟乙酸盐的合成
室温下，向7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (40 mg)的1mL二氯甲烷溶液中加入0.3 mL三氟乙酸，室温搅拌15小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯溶解重新溶解后再加入甲基叔丁基醚析出产物，过滤后得到目标产物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 二三氟乙酸盐 (11 mg，棕色固体)，收率：33%。
第九步：游离化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯（化合物1）的制备
将7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 二三氟乙酸盐使用2M的碳酸钠水溶液超声洗涤，过滤可获得游离化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯。
实施例2：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三
氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸及其二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸的合成
室温下，向7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (80 mg, 0.14 mmol)的四氢呋喃 (1 mL)溶液中加入氢氧化锂 (15 mg，0.28 mmol)的1 mL水溶液，搅拌8小时后。用1N 稀盐酸调节反应的pH=6，然后浓缩至干，粗品直接用于下一步反应。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸 二三氟乙酸盐的合成
室温下，将7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸粗品溶于二氯甲烷 (2 mL)中，加入三氟乙酸 (0.5 mL)并搅拌12小时。浓缩反应液后得粗品，将粗品重结晶纯化得7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸 二三氟乙酸盐 (15 mg，淡黄色固体)，两步收率23%。
第三步：游离化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸（化合物2）的制备
将7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸 二三氟乙酸盐溶于水，用2M碳酸钠调至有混浊现象，此时pH值为6.5，然后用二氯甲烷萃取三次，将二氯甲烷相合并后用饱和氯化钠洗涤一次，洗涤后的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除去二氯甲烷即获得游离化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸。
实施例3：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三
氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺的合成
将7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯 (70 mg)加入2 mL氨水中，100℃闷罐反应15小时，反应液浓缩后，TLC分离纯化得到纯品7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺(30 mg，白色固体)，收率：68%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺 二三氟乙酸盐的合成
室温下，向7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺 (30 mg)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL), 搅拌3小时后，将反应液浓缩得粗品，粗品洗涤得纯品7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺 二三氟乙酸盐 (21 mg，类白色固体)，收率56%。
实施例4：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,
7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成
除了使用5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量为 1g之外，其它与实施例1第七步同样操作，得到标题产物480mg，收率为18.6%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯 二三氟乙酸盐的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量为 60 mg之外，其它与实施例1第八步同样操作，得到标题产物40mg，收率为53.3％。
实施例5：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,
7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量为150mg之外，其它与实施例3第一步同样操作，得到标题产物100mg，收率为70.9%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺 二三氟乙酸盐的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺的用量为100mg之外，其它与实施例3第二步同样操作，得到标题产物51mg，收率为40.3%。
实施例6：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的合成
除了使用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量为 1.5g之外，其它与实施例1第七步同样操作，得到标题产物0.7g，收率为27.2%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯 二三氟乙酸盐的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量为 150mg之外，其它与实施例1第八步同样操作，得到标题产物100mg，收率为53.3%。
实施例7：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量为 150mg之外，其它与实施例2第一步同样操作，得到标题产物110mg，收率为77.6%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸 二三氟乙酸盐的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸代替7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸的用量为 110mg之外，其它与实施例2第二步同样操作，得到标题产物100mg，收率为71.9%。
实施例8：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺二三氟乙酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量为 250mg之外，其它与实施例3第一步同样操作，得到标题产物100mg，收率为42.4%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺 二三氟乙酸盐的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5- (叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺的用量为 100mg之外，其它与实施例3第二步同样操作，得到标题产物65mg，收率为51.3%。
实施例9：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三
氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二盐酸盐的制备
第一步：2-溴-2-三氟乙酰基乙酸乙酯的合成
将三氟乙酰乙酸乙酯 (10 g，54.3 mmol)和四氯化碳20ml加入到反应瓶中，室温下缓慢滴加溴素得四氯化碳溶液（8.7，54.4 mmol/30ml）后，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到标题产物化合物2-溴-2-三氟乙酰基乙酸乙酯(12.1 g粗品，收率：84.6%，黄色液体)，直接用于下一步反应。
第二步：2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成
依次将化合物2-溴-2-三氟乙酰基乙酸乙酯(10g，38mmol)、乙醇100ml、2-氨基吡嗪（3.95g，41.5mmol）加入反应瓶中，N2保护， 90℃搅拌反应12小时，减压浓缩，残渣用柱层析纯化，得到标题产物化合物2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(2.5g，收率：25.5%，类白色固体)。
第三步：2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成
将化合物2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(1.5 g，5.9 mmol)搅拌下溶解于30mL甲醇中，加入10%钯碳 750mg，氢气保护下室温搅拌13小时。除去催化剂，减压浓缩得到标题产物化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(1.3g，收率：85.0％，褐色固体)。
第四步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯的合成
室温下，向(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-酮(1050 mg，3.21 mmol)及化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯（820 mg，3.12 mmol）的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入钛酸四异丙酯 (1.1g，3.87mmol)，室温搅拌12小时。将反应液冷却至0℃后，加入NaBH3CN (384 mg，6.09 mmol)和10mL乙醇，升温室温搅拌反应8小时后，反应液用水淬灭后，减压浓缩，用柱层析纯化，得到标题产物化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯(800 mg，类白色固体)，收率：44.7%。
第五步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯 二盐酸盐的合成
室温下，向化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯(110mg)的5 mL乙酸乙酯溶液中通入干燥的HCl气体，反应完全后，浓缩、洗涤、干燥，得到目标产物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯 二盐酸盐(75 mg，类固体)，收率：71.6%。
实施例10：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三
氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸二盐酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸的合成
室温下，向化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯（110mg, 0.19 mmol)的四氢呋喃 (5mL)溶液中加入氢氧化锂 (15 mg，0.36 mmol)的1 mL水溶液，搅拌5小时后，用1 N 稀盐酸调节反应的pH=3，然后浓缩除去有机溶剂，残余反应液加入纯化水，过滤，得目标化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸95mg，收率：90%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸二盐酸盐的合成
室温下，将化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸（95mg，0.17mmol）溶于乙酸乙酯 (5 mL)中，通入干燥得HCl气体，反应完成后，浓缩、洗涤、干燥得到目标产物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸 二盐酸盐(80 mg，白色类固体)，收率：81.0%。
实施例11：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 四氢-2H-吡喃-3-基)-2-
三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺二盐酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸酰胺的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸乙酯的用量为 100mg之外，其它与实施例3第一步同样操作，得到标题产物90mg，收率为90%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺 二盐酸盐的合成
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸酰胺胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-羧酸酰胺的用量为 90mg之外，其它与实施例3第二步同样操作，得到标题产物38mg，收率为48%。
实施例12：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯
并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨二三氟乙酸盐的制备
第一步：4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶 二三氟乙酸盐的合成
室温下，向1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-C]吡啶-6-羧酸叔丁酯（300 mg）的二氯甲烷 (5mL)溶液中加入三氟乙酸 (2 mL), 搅拌16小时后，将反应液浓缩得粗品4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶 二三氟乙酸盐(500 mg，灰白色固体)，收率：105.9 %。
第二步：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成
室温下，向4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶 二三氟乙酸盐(265 mg，1.12mmol)的8 mL甲醇体系中加入 (3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-酮(370 mg, 1.12 mmol)，搅拌反应3小时，然后在0℃下分批加入NaBH3CN (351 mg，5.59mmol)，自然升温至室温并搅拌12小时。反应液浓缩，柱层析纯化得到目标产物((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯(100 mg，白色固体)，收率：30.5 %。
第三步： ((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成
室温下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（100 mg，0.23 mmol）的6 mL二氯甲烷溶液中依次加入三乙胺（47 mg，0.46 mmol）和甲基磺酰氯（40 mg，0.35 mmol），氮气保护下，室温搅拌反应6 h。反应液用水淬灭后，浓缩，TLC分离纯化得到((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（27 mg），收率为23 %。
第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨 二三氟乙酸盐的合成
室温下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的二氯甲烷 (3 mL)溶液中加入三氟乙酸 (1 mL), 搅拌反应16小时后。将反应液浓缩、洗涤、干燥得纯品(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨 二三氟乙酸盐(26 mg，白色固体)，收率：77 %。
实施例13：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氢-2H-吡咯
并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的制备
第一步：4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶 二三氟乙酸盐的合成
室温下，向6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯（300 mg）的二氯甲烷 (5mL)溶液中加入三氟乙酸 (2 mL), 搅拌反应16小时后。将反应液浓缩得粗品4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶 二三氟乙酸盐(467 mg，灰白色固体)，收率：99.1%。
第二步：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成
室温下，向4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶 二三氟乙酸盐(294 mg，1.24mmol)的8 mL甲醇体系中加入 (3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-酮(405 mg, 1.24 mmol)，室温搅拌反应3小时，然后在0℃下分批加入NaBH3CN (389 mg，6.2 mmol)，加完后升温至室温并搅拌12小时。反应液浓缩后，用柱层析纯化得到目标产物((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯(120 mg，白色固体)，收率：30.5 %。
第三步： ((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成
室温下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（120 mg，0.28 mmol）的6 mL二氯甲烷溶液中依次加入三乙胺（56 mg，0.55 mmol）和甲基磺酰氯（47 mg，0.41 mmol），氮气保护下，室温搅拌6 h。反应液用水淬灭后，浓缩， TLC分离纯化得到((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（104mg，白色固体），收率73 %。
第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺 二三氟乙酸盐
室温下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（100 mg）的二氯甲烷 (6mL)溶液中加入三氟乙酸 (2 mL), 搅拌反应16小时后。将反应液浓缩、洗涤，TLC分离纯化得到(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氢-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺 二三氟乙酸盐(31 mg，白色固体)，收率：24.8 %。
实施例14：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三
氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺二盐酸盐的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的用量为 50mg之外，其它与实施例3第一步同样操作，得到标题产物45mg，收率为90%。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺 二盐酸盐
除了使用7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺的用量为 45mg之外，其它与实施例3第二步同样操作，得到标题产物38mg，收率为96%。
实施例15：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2H-四氢吡喃-3-基)-3-三
氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰二甲胺的制备
第一步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2H-四氢吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-羧酸酰二甲胺
室温下将化合物1’（40 mg，0.069 mmol）溶于1,4二氧六环（1 ml）中，加入甲胺水溶液（1 ml），升温至100℃，闷罐反应8小时。将反应液用饱和氯化钠溶解，乙酸乙酯（2 ml×2）萃取，有机相HPLC制备纯化得白色固体的标题产物（6 mg，0.013 mmol），收率为19%。MS(ESI)m/z：474（M+1）+。
实施例16：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-
a]吡嗪-7(8H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的制备
第一步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯
室温下，向7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯 (80 mg, 0.14mmol)的四氢呋喃 (1 mL)溶液中加入氢氧化锂 (15 mg，0.28 mmol)的1 mL水溶液，搅拌16小时后，用1 N 稀盐酸调节反应的pH=6，然后浓缩至干，粗品(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯直接用于下一步反应。
第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺 二三氟乙酸盐
室温下，将(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯粗品溶于二氯甲烷 (2 mL)中，加入三氟乙酸 (0.5 mL)并搅拌过夜，浓缩反应液得粗品，重结晶纯化得(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺 二三氟乙酸盐(52 mg，类白色固体)，两步收率57.4%。
实施例17：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡
啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺三三氟乙酸盐的制备
室温下，向(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯（60 mg,0.14 nnol）的二氯甲烷 (3 mL)溶液中加入三氟乙酸 (1 mL), 搅拌16小时后，将反应液浓缩、洗涤得纯品(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺 三三氟乙酸盐(50 mg，淡黄色固体)，收率：54 %。
实施例18：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,
6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐的制备
第一步：4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃下，将化合物6-BOC-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（500mg，1.87 mmol）溶于甲醇（12 ml）中，加入二氯亚砜（1 g，9.3 mmol），反应液升温回流反应6小时后，反应液浓缩，用甲醇（50 ml）溶解，三乙胺调节PH=7-8，浓缩，再用二氯甲烷洗涤，过滤，干燥得白色固体化合物4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（280 mg，1.54 mmol），收率为82%。
第二步：6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯
室温下，将化合物4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（1.5 g，8mmol）、化合物(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-酮（2.7 g，8mmol）、钛酸异丙酯（7 g，24mmol）溶于二氯甲烷（30 ml）和甲醇（3 ml）的混合溶剂中，搅拌过夜，将氰基硼氢化钠（1.5 g，24 mmol）加入，室温反应6小时后，加入水（2 ml）和硅藻土（10 g）后过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得淡黄色化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.9 g，1.8 mmol），收率为22%。
第三步：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯 二盐酸盐
室温下，将化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.05 g，0.1mmol）加入至4mol/L HCl/二氧六环（1 ml）中，反应1小时。LCMS监控反应完全，将反应液用***（2 ml）稀释，移除上清液，固体干燥，得白色固体化合物6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯 二盐酸盐（40 mg，0.086mmol），收率为86%。
实施例19：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,
6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸二盐酸盐的制备
第一步：6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸的合成
室温下将化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.3 g，0.6mmol）、氢氧化锂（51 mg，1.2m mol）、溶于四氢呋喃（3 ml）和水（3 ml）的混合溶液中，室温反应过夜。将反应液用1N盐酸调节PH=5-6，浓缩得粗品化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（淡黄色固体，0.4 g，0.8mmol）。
第二步：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸 二盐酸盐的合成
室温下将化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（0.4 g，0.6 mmol）加入4mol/L HCl/二氧六环（4 ml）溶剂中，反应1小时，将反应液浓缩，HPLC制备分离，浓缩后用稀盐酸处理，得6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸 二盐酸盐（50 mg），两步总收率为16%。
实施例20：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,
6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺二盐酸盐的制备
第一步：6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺的合成
室温下，将化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.1 g，0.2mmol）加入至二氧六环（2 ml）、氨水（2 ml）中，100℃闷罐反应5小时，反应液用饱和氯化钠，乙酸乙酯（5 ml）萃取，有机相浓缩，HPLC制备纯化，得白色固体化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺(38 mg，0.079 mmol)，收率为40%。
第二步：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺 二盐酸盐的合成
室温下，将化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺（38 mg，0.079mmol）加入至4M HCl/二氧六环（1 ml）中，室温反应3小时，浓缩、干燥得白色固体化合物/6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺 二盐酸盐 (20 mg，0.044 mmol)，HPLC：95%，收率为56%，MS(ESI)m/z：378（M+1）。
实施例21：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)- 5,
6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯二三氟乙酸盐的制备
第一步：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成
将咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(780 mg，4.08 mmol)搅拌下溶解于20mL四氢呋喃中，然后加入10%钯碳 400mg，氢气保护下35℃搅拌12小时后，除去催化剂的反应液，减压浓缩，柱层析纯化得到5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯 (600 mg，收率：75.3％，类白色固体)。
第二步：7-((3R,5S,6R)-5-（Boc-氨基）-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成
室温下，向(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基) 2H-四氢吡喃-3-酮(1000 mg，3.05 mmol)及5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯（400 mg，2.05mmol）的二氯甲烷 (20 mL)溶液中加入钛酸四异丙酯 (800mg，2.82 mmol)，室温搅拌12小时。将反应液冷却至0℃后，加入NaBH3CN (258 mg，4.09 mmol)和8mL乙醇，升温室温搅拌反应8小时后，反应液用水淬灭，减压浓缩，柱层析纯化，得到7-((3R,5S,6R)-5-（Boc-氨基）-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)- 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(60 mg，收率：5.8%，类白色固体)。
第三步7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)- 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯 二三氟乙酸盐的合成
室温下，向7-((3R,5S,6R)-5-（Boc-氨基）-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)- 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯 (35 mg，0.069 mmol)的3 mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1ml，室温搅拌2小时，浓缩反应液，得到目标产物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)- 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯 二三氟乙酸盐(24 mg，收率：58.5%，灰白色固体)。
将本发明的优选化合物的1H-NMR、MS的测定结果示于表1。
试验例1：生物学评价
1．试剂：
酶DPP-4：Recombinant Human DPP-4/CD26；生产厂家：R&D公司；货号：1180-SE-010，
DPP-4底物：H-Gly-Pro-AMC·HBr；生产厂家：Bachem；货号：I-1225。
2．DPP-4酶活性抑制检测方法：
将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液（25 mM Tris-HCl，140 mM NaC1，10mM KC1，0.1% BSA，pH 7.4）中。在384孔板中加入DPP-4和待测化合物，混匀后37℃孵育15分钟。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）启动反应。将孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380 nm，发射光波长为460 nm读取荧光值。每15秒读取1次，连续读取40个循环。在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，计算抑制率或使用SigmaPlot或GraphPad Prism 5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC50值。
【表2】
表2：试验化合物对DPP-IV的抑制作用
| 化合物 | DPP-IV IC<sub>50</sub>（nM） |
| 1 | 2.05 |
| 1’ | 2.45 |
| 2 | 1.13 |
| 2’ | 1.33 |
| 3’ | 5.66 |
| 5’ | 6.54 |
| 16’ | 8.3 |
| 6’ | 5.37 |
| 7’ | 5.83 |
| 8’ | 5.01 |
| 12’ | 6.34 |
| 13’ | 4.89 |
| 10’ | 8.37 |
| 11’ | 6.96 |
由表2中的试验数据可知，上述化合物对DPP-4具有良好的抑制作用。
3．DPP-9酶活性抑制检测方法
将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液（25 mM Tris-HCl，140 mM NaC1，10mM KC1，0.1% BSA，pH 7.4）中。在384孔板中加入DPP-9和待测化合物，混匀后37℃孵育15分钟。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）启动反应。将孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380 nm，发射光波长为460 nm读取荧光值。每15秒读取1次，连续读取40个循环。 在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，使用SigmaPlot或GraphPadPrism 5软件拟合化合物IC50值。
【表3】
表3：试验化合物对DPP-9的抑制作用
| 化合物 | DPP-9 IC<sub>50 </sub>(μM) |
| 1’ | >100 |
| 2’ | 100 |
| 5’ | >30 |
| 13’ | >30 |
4．DPP-8酶活抑制检测方法
将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液（25 mM Tris-HCl，140 mM NaC1，10mM KC1，0.1% BSA，pH 7.4）中。在384孔板中加入DPP-8和待测化合物，混匀后37℃孵育15分钟。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）启动反应。将孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380 nm，发射光波长为460 nm读取荧光值。每15秒读取1次，连续读取40个循环。在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，使用SigmaPlot或GraphPad Prism5软件拟合化合物IC50值。
【表4】
表4：试验化合物对DPP-8的抑制作用
| 化合物 | DPP-8 IC50(μM) |
| 1’ | >300 |
| 2’ | >30 |
| 3’ | 300 |
| 12’ | >30 |
| 13’ | >30 |
由表2-4可见，本发明的化合物对于不同DPP的抑制作用不同，相对于DPP-8和DPP-9而言，本发明上述化合物对DPP-4具有显著的选择抑制作用。
试验例2：安全性试验
在心肌细胞中，human Ether-a-go-go Related Gene (hERG)编码的钾通道介导一种延迟整流钾电流(IKr)。IKr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。在hERG测试中，手动膜片钳法判定标准为如果化合物IC50>30 μM，则判定化合物对hERG无抑制作用。
采用手动膜片钳检测试验化合物及对照药（奥马列汀）对hERG钾离子通道的作用，测试浓度为0.1，0.3，1，3，10，30 μM。在心肌细胞中，human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)编码的钾通道介导一种延迟整流钾电流(IKr)，IKr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。
试验细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系。细胞被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。试验结果如表5所示：
【表5】
表5：试验化合物hERG实验结果：
| 化合物 | 1’ | 2’ | 7’ | 13’ |
| IC<sub>50 </sub>(μM) | >30 | >30 | >30 | >30 |
由表5中的试验数据可知，本次试验中，上述化合物对于hERG的50%抑制浓度（IC50）值均大于30 μM，无导致心脏QT间期延长安全性隐患。
试验例3. CYP酶抑制实验
临床常用药物通过肝脏代谢所需的代谢酶种类繁多。FDA药物相互作用指导原则建议临床前需要考察化合物对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4 这7个主要亚型CYP酶的抑制作用，目前研究表明，在7个主要代谢酶中，CYP3A4在药代代谢过程中的作用最大。如待测化合物对CYP3A4有抑制作用，则说明该化合物在临床上与通过CYP3A4代谢的药物联用时，会抑制CYP3A4酶的活性，进而使联用药物的代谢减弱，原型体内暴露增加，引起安全性风险，因此CYP抑制实验成为临床前成药性评价的重要指标。
向1.1mL离心管中加入178μL肝微粒体溶液（肝微粒体在反应体系的终浓度为0.2mg/mL）。空白样品中不加入阳性抑制剂及待测化合物，相应加入2 μLDMSO，再加入200 μL内标的甲醇溶液，涡旋混合1 min（即分钟），最后加入20 μL NADPH溶液。非空白样品，向1.1mL离心管中加入2 μL抑制剂或待测化合物的储备液（10μM），涡旋混合后在37°C条件下预孵育5min，加入20 μL NADPH溶液开始反应（NADPH在反应体系的终浓度为1 mM），在37°C振摇的条件下孵育20min。孵育结束后加入内标的甲醇溶液终止反应，样品4000 rpm下离心5 min，取上清液至LC/MS/MS进行分析。
LC-MS/MS分析：质谱为API4000Q-TRAP，液相为Shimadzu LC-20AD***。色谱柱为kinetex C18柱 (3.0 mm * 50 mm, 2.6 μm)；流动相A相为水+0.1%甲酸，B相为乙腈+0.1%甲酸，流速为0.8 mL/min，柱温为室温。采用离子源为ESI源，扫描方式为多重反应监测(MRM)。
【表6】
表6：试验化合物对不同CYP亚型的抑制结果
由表6中的试验数据可知,上述本发明的化合物各自对于上述不同的CYP亚型的IC50均大于10μM，绝大多数大于50μM，表明本发明化合物具有优异的安全性，药物相互作用的风险低。
制剂例1
作为口服药物组合物的具体实施方式，制造由以下成分组成的100mg效价的片剂。
成分 实施例1的化合物 100mg
微晶纤维素 268mg
交联羧甲基纤维素钠 20mg
硬脂酸镁 4mg
总计 392mg
首先，将活性物质、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合，然后用硬脂酸镁将混合物润滑并压为片剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分 实施例2的化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米粉 42mg
HPC-L 3mg
总计 150mg
使式（1）所示的化合物、乳糖通过60筛目的筛。使玉米粉通过120筛目的筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行捏合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后，将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分 实施例3的化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米粉 274mg
HPC-L 16mg
总计 1000mg
将式（1）所示的化合物和乳糖通过60网目的筛。将玉米粉通过120网目的筛。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L（低粘度羟丙基纤维素）水溶液，进行捏合、造粒（挤压造粒 孔径0.5～1mm）、干燥的步骤。将所得的干燥颗粒用振荡筛（12/60筛目）过筛，得到颗粒剂。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供作为二肽基肽酶-IV 抑制剂的化合物，其对二肽基肽酶-IV具有高的抑制活性和具有优异的药物代谢性质，可用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是II 型糖尿病的DPP-4相关疾病。
Claims (27)
1.下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
(1)A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为N，或
(2)A1为N，A2为C，A3为C，A4为C，A5为N，或
(3)A1为N，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C，或
(4)A1为N，A2为C，A3为C，A4为N，A5为C，或
(5)A1为N，A2为C，A3为N，A4为C，A5为C，或
(6)A1为C，A2为C，A3为N，A4为N，A5为C，或
(7)A1为C，A2为C，A3为C，A4为N，A5为N；
在上述(1)～(5)的任一情况下，A2与A3之间、以及A4与A5之间为双键，
在上述(6)或(7)的情况下，A2与A3之间、以及A1与A5之间为双键；
R1、R2各自独立地与A3、A4或A5结合，且分别独立地为氢原子、-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、被卤素原子取代的C1-6烷基、-(C＝O)-NH-C1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-COOH或-(C＝O)-NH2；
前提是当A1、A2、A3和A4中的2个为氮时，如果R1和R2中的一方为氢原子，则R1和R2中的另一方不为氢原子和被卤素原子取代的烷基；
Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2分别独立地为氢原子、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CF3或-(C＝O)-NH2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为选自下述式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(h)中的任意一种化合物，
其中，Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，
R9、R10、和R11各自独立地选自氢原子、-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、被卤素原子取代的C1-6烷基、-(C＝O)-NH-C1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-COOH或-(C＝O)-NH2。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为选自下述式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(h)中的任意一种化合物，
其中，Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，
R9、R10、和R11各自独立地选自氢原子、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CF3或-(C＝O)-NH2。
5.化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自下述的化合物，
6.根据权利要求1所述的化合物的制造方法，其包括方案1所示的合成方法，
式中，A1～A5、Ar、R1和R2均与权利要求1中具有相同的定义，
使式(2)所示的酮和式(3)所示的胺在0-50℃的温度下进行0.5-30小时的还原胺化，得到式(4)所示的还原胺化产物，将所述产物进一步在pH为2～6的酸性条件下脱去氨基保护基，获得式(1)化合物。
7.根据权利要求6所述的化合物的制造方法，其中，使式(2)所示的酮和式(3)所示的胺在10-40℃的温度下进行还原胺化，得到式(4)所示的还原胺化产物。
8.根据权利要求6所述的化合物的制造方法，其中，使式(2)所示的酮和式(3)所示的胺进行1-24小时的还原胺化，得到式(4)所示的还原胺化产物。
9.根据权利要求6所述的化合物的制造方法，其中，上述方案1中的式(3)所示的胺化合物为式(8)所示的化合物，该式(8)所示的化合物利用方案2所示的合成方法制造，
式中，R1和R2均与权利要求1具有相同的定义，
化合物式(5)在溶剂四氯化碳中，用溴素进行溴代，然后与2-氨基吡嗪在0-40℃的温度下进行0.5-20小时的关环反应，得到化合物式(7)，将该化合物式(7)在0-40℃的温度下通过钯碳催化氢化，得到式(8)所示的化合物。
10.根据权利要求9所述的化合物的制造方法，其中，化合物式(5)在溶剂中，用溴素进行溴代，然后与2-氨基吡嗪在10-30℃的温度下进行关环反应，得到化合物式(7)。
11.根据权利要求9所述的化合物的制造方法，其中，化合物式(5)在溶剂中，用溴素进行溴代，然后与2-氨基吡嗪进行1-12小时的关环反应，得到化合物式(7)。
12.根据权利要求9所述的化合物的制造方法，其中，将该化合物式(7)在20-30℃的温度下通过钯碳催化氢化，得到式(8)所示的化合物。
13.根据权利要求6所述的化合物的制造方法，其中，上述方案1中的式(3)所示的胺化合物为该化合物1g利用方案3所示的合成方法制造，
将2-氨甲基吡嗪与三氟乙酸酐在室温下搅拌过夜，得到化合物1b，将该化合物1b在三氯氧磷与五氧化二磷的作用下，得到关环产物1c，然后用Pd/C在氢气存在下还原，并用Boc保护氨基，用NBS进行溴代，将溴代物1e用八羰基二钴在有机溶剂中进行插羰反应，产物1f脱掉Boc-后，获得目标化合物。
14.根据权利要求13所述的化合物的制造方法，其中，将溴代物1e用八羰基二钴在甲醇中进行插羰反应，产物1f脱掉Boc-后，获得目标化合物。
15.药物组合物，其含有权利要求1～5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，进一步包含与权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐联用的其它活性物质。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述其它活性物质为二甲双胍或其盐、或匹格列酮。
18.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中，所述的组合物含有权利要求1～5中任一项所述的化合物的单位剂量0.01-1000mg。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的组合物含有权利要求1～5中任一项所述的化合物的单位剂量为0.5-800mg。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的组合物含有权利要求1～5中任一项所述的化合物的单位剂量为1-400mg。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的组合物含有权利要求1～5中任一项所述的化合物的单位剂量为5-200mg。
22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的组合物含有权利要求1～5中任一项所述的化合物的单位剂量为10-100mg。
23.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的组合物含有权利要求1～5中任一项所述的化合物的单位剂量为15-50mg。
24.一种适合施用给哺乳动物的用于治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的药物制剂，其中，包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该药物制剂选自固体制剂、半固体制剂、液体制剂、和气态制剂中的任意一种。
25.与二肽基肽酶-IV相关的疾病的治疗或预防剂，其含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
26.权利要求1～5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或所述的化合物或其药学上可接受的盐与其它活性物质联用的组合物在用于制备治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的药物中的应用。
27.根据权利要求26所述的应用，其中与二肽基肽酶-IV相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101410400A (zh) * | 2006-03-28 | 2009-04-15 | 默克公司 | 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
| CN102272136A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101410400A (zh) * | 2006-03-28 | 2009-04-15 | 默克公司 | 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
| CN102272136A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
| CN103087067A (zh) * | 2012-08-02 | 2013-05-08 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途 |
| CN104736534A (zh) * | 2012-10-17 | 2015-06-24 | 卡迪拉保健有限公司 | 用于治疗糖尿病及其相关紊乱症的2-苯基-5-杂环基-四氢-2h-吡喃-3-胺化合物 |
| CN103923085A (zh) * | 2013-02-25 | 2014-07-16 | 苏州云轩医药科技有限公司 | 具有刺猬通路拮抗剂活性的吡啶杂环化合物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| novel tetrahydropyran analogs as dipeptidyl peptidase IV inhibitors:profile of clinical candidate (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amine;biftu tesfaye等;《Bioorganic & Medicinal Chemisty Letters》;20130805;第23卷;第5361-5366页，参见全文 |
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