JP5129132B2 - ４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの塩 - Google Patents

４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの塩 Download PDF

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Description

本出願は、２００５年７月２０日出願の米国仮出願６０／７０１,４０６の利益を主張し、その開示の全体を引用により本明細書に包含する。
発明の背景
発明の分野
本発明は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩、ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物およびそれを使用した処置方法に関する。
関連背景技術
式
Figure 0005129132
 の化合物４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドはＷＯ２００４／００５２８１Ａ１に開示されている。価値ある薬理学的特性がこの化合物にあるとされる；故に、それは、例えば、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置に有用なタンパク質キナーゼ阻害剤として使用できる。ＷＯ２００４／００５２８１Ａは、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの具体的な塩または塩水和物もしくは溶媒和物を何ら開示していない。
発明の要約
本発明は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩に関する。好ましい本発明の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩、一リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩に関する。
本発明は、さらに、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基と式ＨＢの酸を溶媒中で反応させる工程を含む、種々の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの結晶塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに
(ａ)治療的有効量の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩；および
(ｂ)少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
を含む、医薬組成物に関する。
本発明はまたタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩を投与することを含む、方法を提供する。
図面の簡単な説明
図１は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＡおよびＢの粉末Ｘ線回折パターン(ＸＲＰＤ)を示す。
図２は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの一リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン(ＸＲＰＤ)を示す。
図３は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの二リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図４は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態ＡおよびＢの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図５は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのメタンスルホン酸(メシル酸)塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図６は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのエタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図７は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのベンゼンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図８は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
発明の詳細な記載
本発明は４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩の塩に関する；これらの塩の好ましい態様は以下に記載する。一般に、ここで使用される“塩”は、有機酸または塩基薬剤と薬学的に許容される無機または有機酸または塩基の反応により製造される化合物である；ここで使用される“塩”は、本発明に従い製造される塩の水和物および溶媒和物を含む。薬学的に許容される無機または有機酸または塩基の例は、Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth(eds.), VHCA, Zurich, pp. 334-345(2002)の表１〜８に記載されている。ここで使用される“多型”は、粉末Ｘ線回折パターン、物理化学的および／または薬物動態学的特性、および熱力学安定性の点で他と異なる、個別の“結晶変形”または“多型形態”または“結晶形態”を意味する。本願と同時に出願の同時係属出願の米国特許出願６０／７０１,４０５(Attorney Docket No. 4-34384)は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドおよびその塩の種々の多型形態を扱う；その同時係属出願の開示は、その全体を引用により本明細書に包含する。
本発明の最初の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩に関する。本塩酸塩(形態Ｂ、一水和物)は、１当量の塩酸を使用したとき、メタノールから再現性よく製造される。それは吸湿性である(最初に試験したとき、吸湿は６０％相対湿度で２％までであり、９５％相対湿度で２.７％までであったが、その後の試験では幾分高い吸湿を示している)。それは水に極めて溶けにくく、０.１Ｎ ＨＣｌ、エタノールおよび２−プロパノールに溶けにくい。熱重量分析(ＴＧＡ)で試験したとき、２段階の重量損失が起こる。最初の段階(約８０℃で起こる)は脱水を表し、第二段階重量損失(約１７３℃で)はＨＣｌの損失を表す(分解)。その結晶構造は良好(good)乃至優秀(excellent)の範囲であり、粉砕により無定形になり、圧縮に耐えることができる。本塩酸塩は、室温で標準平衡試験で安定である。塩酸塩の他の多型形態、すなわち、形態Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｂ’、ＳＢ、ＳＢ’、Ｃ、Ｃ’、ＳＣ、Ｄ、およびＳＥもまた単離した。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＡおよびＢのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
本発明の第二の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの一リン酸塩に関する。本Ｈ３ＰＯ４一塩は、１当量のリン酸を使用したときメタノールから再現性よく製造される。重量損失(室温〜２００℃)は約０.２９％であり、サンプルは約２０８℃で融解し、約２１２℃で分解する。その結晶構造は優秀である。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの一リン酸塩のＸＲＰＤパターンを図２に示す。
本発明の第三の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの二リン酸塩に関する。Ｈ３ＰＯ４二塩は、２当量のリン酸を使用したときメタノールから再現性よく製造される。重量損失(室温〜２００℃)は約０.２％であり、サンプルは約２１０℃で分解する。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの二リン酸塩のＸＲＰＤパターンを図３に示す。
本発明の第四の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩に関する。Ｈ２ＳＯ４塩(形態Ｂ)は、１当量の硫酸を使用したとき、メタノールから再現性よく製造される。重量損失(室温〜２００℃)は約０.１５％であり、サンプルは約２０６℃で分解を伴い融解する。その結晶構造は悪い(poor)から良好である。一つの他の形態(形態Ａ)および無定形形態を単離した。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態ＡおよびＢのＸＲＰＤパターンを図４に示す。
本発明の第五の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのメタンスルホン酸(メシル酸)塩に関する。この塩は、１当量のメタンスルホン酸を使用したとき、酢酸エチルから再現性よく製造される。重量損失(室温〜１５０℃)は約０.４４％であり、サンプルは約１６０℃で融解し、約２６０℃で分解する。その結晶構造は悪い。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを図５に示す。
本発明の第六の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのエタンスルホン酸塩に関する。この塩は、１当量のエタンスルホン酸を使用したとき、酢酸エチルから再現性よく製造される。重量損失(室温〜１５０℃)は約０.７４％であり、サンプルは約２５９℃で融解し、２２０℃で分解する。その結晶構造は悪い。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのエタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンは図６に示す。
本発明の第七の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのベンゼンスルホン酸塩に関する。この塩は、１当量のベンゼンスルホン酸を使用したとき、酢酸エチルから再現性よく製造される。重量損失(室温〜２５０℃)は約０.６３％であり、サンプルは約２６０℃で分解を伴い融解する。その結晶構造は悪い乃至良好の範囲である。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを図７に示す。
本発明の第八の態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩に関する。この塩は、１当量のｐ−トルエンスルホン酸を使用したとき、酢酸エチルから再現性よく製造される。重量損失(室温〜１５０℃)は約０.２６％であり、サンプルは約１８７℃で融解し、約２５６℃で分解する。その結晶構造は良好乃至優秀の範囲である。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを図８に示す。
本発明の他の態様は、以下のスキームに従う、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの結晶塩の製造方法に関する：
Figure 0005129132
より具体的に、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩を、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基と式ＨＢの酸を溶媒中で反応させることにより、製造する。このような反応は典型的に２工程で行うが、本遊離塩基と本酸の両方を同時に単純に合わせることは本発明の範囲内である。
第一工程において、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基を、適当量の溶媒中に適当な温度で溶解または懸濁する。本発明における使用に適する溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。使用すべき塩基の適当量、ならびに適当な反応温度は、当業者の技術の範囲内である。
本発明方法の第二工程において、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基を適当な式ＨＢの酸で処理する。５.１および３.９である４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基のｐＫａ値を考慮して、≦３.１のｐＫａの塩形成酸が、それと安定な結晶塩を形成する可能性を有する。適当な酸は、塩酸、リン酸、硫酸、およびスルホン酸のような無機酸ならびにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、マロン酸、マレイン酸、および酒石酸のような有機酸を含むが、これらに限定されない。
本発明方法のオプションの工程において、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩を濾過またはいくつかの他の適当な手段により単離し、単離した塩を乾燥させて残存溶媒を除去する。本発明の好ましい態様において、本塩酸塩は、最初にメタノール溶媒和物として得られ、それを一水和物塩酸塩に変換させるために湿気に曝さなければならない。
本発明の特に好ましい態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物の製造方法であって：
(ａ)４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および塩酸をメタノール中、窒素雰囲気下で合わせ；
(ｂ)反応混合物を約４２−５０℃の温度範囲に加熱し；
(ｃ)反応混合物を撹拌し；
(ｄ)反応混合物を４０℃以上の温度を維持しながら濾過して透明溶液を得て；
(ｅ)透明溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら約３０℃に冷却し；
(ｆ)溶液に種晶添加し；
(ｇ)種晶添加した溶液を約２３℃に冷却し；
(ｈ)溶液を撹拌して懸濁液を得て；
(ｉ)懸濁液を約−１０℃に冷却し；
(ｊ)懸濁液を撹拌し；
(ｋ)固体を濾過し；
(ｌ)固体を冷メタノールで濯ぎ；そして
(ｍ)固体を約５０−５５℃および１０−２０torrで乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物を得る
工程を含む方法に関する。
より好ましい態様において、工程(ｃ)において撹拌を約１５分行い、工程(ｅ)において冷却を約３０分にわたる時間で達成し、工程(ｇ)において冷却を約４５分にわたる時間で達成し、工程(ｈ)において撹拌を約３時間行い、工程(ｉ)において冷却を約１.５時間にわたる時間で達成し、工程(ｊ)において撹拌を約３０分行い、工程(ｌ)の冷メタノールは約−１０℃の温度であり、および／または乾燥を約８−１６時間にわたる時間で達成する。
本発明の第十の態様は：
(ａ)治療的有効量の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩；そして
(ｂ)少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
を含む、医薬組成物に関する。
“治療的有効量”は、処置を必要とする対象に投与したとき、タンパク質キナーゼ活性の阻害により、疾患状態軽減のための処置を行うのに十分な量の、本発明の塩の量を意味することを意図する。治療的に有効である本発明のある化合物の量は、疾患状態およびその重症度、それを必要とする対象のアイデンティティなどのような因子に依存して変化し、その量は当分野の当業者により日常的に決定できる。
少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤は、当分野の当業者により容易に選択でき、そして所望の投与形態により決定される。適当な投与形態の説明的な例は、経口、経鼻、非経腸、局所、経皮、および直腸を含む。本発明の医薬組成物は、適当であるとして当業者に認識され得る任意の医薬形態を取り得る。適当な医薬形態は、固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、坐薬、懸濁液、リポソーム、およびエアロゾールを含む。
本発明の第十一の態様は、処置を必要とする対象に治療的有効量の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩を投与する工程を含む、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法に関する。上記の通り、投与形態の説明的な例は、経口、経鼻、非経腸、局所、経皮、および直腸を含む。結晶形態の投与は、本発明の第九の態様の医薬組成物の投与により、または他の有効な手段を介して達成し得る。
本発明の具体的な態様をここで以下の実施例を参照することにより証明する。これらの実施例は単に本発明を説明する目的で開示し、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると解釈してはならないことは理解すべきである。
実施例１ 一塩酸塩一水和物の製造
Figure 0005129132
 メカニカルスターラー、温度計、加熱／冷却キャパシティー、および添加用漏斗を備えた１Ｌ、４頚、丸底フラスコに、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(１０ｇ)、メタノール(２５０mL)、および３７％塩酸(１.８５ｇ)を窒素パージ下順番に入れた。混合物を４２−５０℃に加熱し、さらに１５分撹拌した。得られた溶液をポリプロピレンパッドを通して濾過し、その間バッチ温度を４０℃以上に放置した。透明溶液を、窒素雰囲気下、別のメカニカルスターラー、温度計、および加熱／冷却キャパシティーを備えた１Ｌ、４頚、および丸底フラスコに移した。バッチを３０分にわたり撹拌し、３０℃に冷却した。種晶(２０mg)をその温度で添加し、バッチを４５分にわたり２３℃に冷却した。バッチをさらに３時間撹拌して、濃い白色懸濁液を得た。懸濁液を１.５時間にわたり−１０℃に冷却し、さらに３０分撹拌した。全ての固体を濾過により回収し、冷(−１０℃)メタノール(２０mL)で濯いだ。固体を５０−５５℃／１０−２０torrで８−１６時間乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物(９.８ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 10.9(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.70(d, 1H), 8.63(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.32(d, 2H), 8.00(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.56-7.44(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.35(s, 3H)；Ｘ線回折パターンは２θ＝７.４°、９.４°、１１.６°、１２.１°、１５.８°、１９.３°、１９.６°、２２.１°、２４.１°、２５.７°で最大を示す。
実施例２ 一リン酸塩の製造
Figure 0005129132
 メカニカルスターラー、温度計、およびコンデンサーを備えた１Ｌ丸底フラスコに、４ｇの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および５００mLのメタノールを入れた。スラリーを撹拌し、６４℃に加熱し、その温度に〜３０分放置した。得られた透明溶液に、７.５mLの１Ｍ リン酸溶液(メタノール中)を添加した。混合物を６４℃で１時間撹拌し、自然冷却により室温まで冷却し(冷却速度〜０.５℃／分)、室温で３−４時間放置した。固体を濾過により回収し、５０−５５℃／１０−２０torrで８−１６時間乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一リン酸塩(３.２５ｇ)を白色固体として得た。融点＝〜２０８℃(分解)；Ｘ線回折パターンは２θ＝６.１°、７.５°、９.１°、１５.８°、１７.５°、１８.３°、２１.８°、２３.１°、２４.９°、２６.６°で最大を示す。
実施例３ メタンスルホン酸塩の製造
Figure 0005129132
 温度プローブおよびコンデンサーを備えた７５mL反応器に、３０７mgの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および３０mLの酢酸エチルを入れた。スラリーを撹拌し、７６℃に加熱した。本溶液に、５８０μLの１Ｍ メタンスルホン酸溶液(酢酸エチル中)を添加した。混合物を７６℃で６時間撹拌し、２５℃に０.５℃／分の速度で冷却し、２５℃で一晩放置した。固体を濾過により回収し、５０−５５℃／１０−２０torrで８−１６時間乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドメシル酸塩(〜２５０mg)を黄色がかった固体として得た。Ｘ線回折パターンは２θ＝７.７°、１０.１°、２０.３°、２６.２°で最大を示す。
実施例４ ベンジルスルホン酸塩の製造
Figure 0005129132
 メカニカルスターラー、温度計、およびコンデンサーを備えた１Ｌ丸底フラスコに、４ｇの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および５００mLの酢酸エチルを入れた。スラリーを撹拌し、７６℃(還流)に加熱し、その温度で４０分放置した。得られた透明溶液に、７.５mLの１Ｍ ベンゼンスルホン酸溶液(酢酸エチル中)を添加した。混合物を７６℃で５時間撹拌し、自然冷却により室温まで冷却し(冷却速度〜０.５℃／分)、室温で〜１時間放置した。固体を濾過により回収し、５０−５５℃／１０−２０torrで８−１６時間乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一ベンジルスルホン酸塩を黄色がかった固体として得た。融点＝〜２６０℃；Ｘ線回折パターンは２θ＝６.５°、７.８°、９.４°、１０.４°、１３.７°、１７.０°、１７.５°、１７.９°、１８.８°、２１.２°で最大を示す。
実施例５ ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
Figure 0005129132
 温度プローブおよびコンデンサーを備えた７５mL反応器に、３０５.６mgの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および３０mLの酢酸エチルを入れた。スラリーを撹拌し、７６℃に加熱した。本溶液に、５８０μLの１Ｍ ｐ−トルエンスルホン酸溶液(酢酸エチル中)を添加した。混合物を７６℃で６時間撹拌し、２５℃に０.５℃／分の速度で冷却し、２５℃で一晩放置する。固体を濾過により回収し、５０−５５℃／１０−２０torrで８−１６時間乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドｐ−トルエンスルホン酸塩(〜２５０mg)を白色固体として得た。融点＝〜１８７℃；Ｘ線回折パターンは２θ＝７.３°、１５.４°、１６.１°、１７.５°、１８.３°、１９.０°、１９.７°、２２.５°で最大を示す。
実施例６ 塩酸塩
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および約４００mL メタノールをフラスコに入れる。撹拌しながら、７４４.４mgの３７％ＨＣｌ溶液を滴下する。スラリーは透明になる。溶液を３０分撹拌する。溶液を１００mLに濃縮する。次いで溶液を２時間撹拌する；スラリーが得られる。スラリーを濾過し、ハウス・バキューム下、一晩、５０℃で乾燥させる。多型形態Ｂが約７２.６％の収率で得られる。
実施例７
約５０−６０mgの形態Ａの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基を０.７５mLの記載の溶媒に懸濁した。化学量論量の記載の酸を続いて懸濁液に添加した。無機酸について、混合物を環境温度で約５時間撹拌し、そしてスルホン酸について、５０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤおよびＮＭＲで分析した。
Figure 0005129132
 ＊ 優秀＝主要ピークが鋭く、それらの強度が７０カウントを超えるとき
良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が３０−７０カウントのとき
Figure 0005129132
 ＊ 良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が３０−７０カウントのとき
悪い＝主要ピークが広く、それらの強度が３０カウント未満であるとき；恐らく無定形塩および遊離塩基形態Ａである
Figure 0005129132
 ＊ 悪い＝主要ピークが広く、それらの強度が３０カウント未満であるとき
Figure 0005129132
 ＊ 良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が３０−７０カウントのとき
悪い＝主要ピークが広く、それらの強度が３０カウント未満であるとき
アセトンからのエタンスルホン酸塩は、２θ＝６.６°、７.９°、９.５°、１４.２°、１７.８°で最大を示すＸ線回折パターンを有する。
Figure 0005129132
 ＊ 悪い＝主要ピークが広く、それらの強度が３０カウント未満であるとき
Figure 0005129132
 ＊ 良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が３０−７０カウントのとき
実施例８
約３００−３１０mgの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態ＢをＨＣｌについては、９mLの２−プロパノールに、およびスルホン酸については１５mL アセトンに懸濁した。化学量論量の記載の酸を続いて懸濁液に添加した。ＨＣｌについては、混合物を環境温度で５時間、およびスルホン酸については、５０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を環境温度に冷却し、濾過により回収し、ＸＲＰＤおよびＮＭＲで分析した。
Figure 0005129132
実施例９
約１００mgの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂを、無機酸については１５mLのメタノールに、および下記のスルホン酸については１５mL ＴＨＦに懸濁した。Ｈ３ＰＯ４以外、化学量論量の記載の酸を続いて懸濁液に添加し、Ｈ３ＰＯ４については２当量を添加した。溶液を５０℃で約５時間撹拌し、次いで環境温度に冷却した。固体を、スラリーが形成されたならば、濾過により回収した；そうでなければ、ゆっくりしたＮ２流を適用して幾分かの溶媒を蒸発させ、濾過のために濃いスラリーを産生した。固体をＸＲＰＤおよびＮＭＲで分析した。
Figure 0005129132
二リン酸塩の形成の確認のために元素分析を使用した。結果は下記の通りである：
Figure 0005129132
実施例１０
約１００mgの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂを、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４については１５mLのメタノールに、およびメタンスルホン酸については１５mLの酢酸エチルに懸濁した。記載の量の記載の酸を続いて懸濁液に添加した。溶液を環境温度(ＨＣｌ)または５０℃(Ｈ２ＳＯ４およびメタンスルホン酸)で撹拌した。固体をゆっくりしたＮ２流を使用した溶媒の蒸発乾固により得て、ＸＲＰＤおよびＮＭＲで分析した。
Figure 0005129132
実施例１１
約３００mgの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂを、無機酸については３０mLのメタノールに、およびスルホン酸については３０mL 酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を還流温度に加熱した − メタノールは６４℃および酢酸エチルは７６℃。対応する溶媒に溶解した化学量論量の記載の酸を続いて溶液に添加した。溶液を還流下で５時間撹拌し、次いで環境温度に冷却した。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤで分析した。
Figure 0005129132
熱挙動
本発明の塩のＬＯＤおよび分解温度をＴＧＡにより決定し、融点をＤＳＣにより決定した。
Figure 0005129132
 ＊ 分解温度を、サンプル重量損失対ＴＧＡデータの最初の誘導体の開始として決定した。
吸湿性
本発明の塩の吸湿性を、環境温度および９３％相対湿度で１日後にＴＧＡで決定した。
Figure 0005129132
さらなる試験により、吸湿性が変化していることに注意すべきである。少なくとも塩酸塩に関して、水分は真の値を得るための試験で速く損失しすぎる；これは恐らく他の塩にも同様に当てはまるであろう。
溶解性
本発明の塩の溶解性を、ｐＨ６.８、ｐＨ３.０およびｐＨ１.０緩衝液で、１−５mgの各塩を１０mLの対応する水性溶液に溶解することにより決定した。サンプルを環境温度でｐＨ６.８および３.０については少なくとも２０時間、またはｐＨ１.０については約５時間平衡化した。上清を濾過し、ＵＶ−ＶＩＳ分光学による溶解性決定に使用した。固体残渣をＸＲＰＤで分析した。
Figure 0005129132
比較試験
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(形態Ｂ)および４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一水和物塩酸塩(形態Ｂ)両方の安定性を以下の通り評価した。
Figure 0005129132
Figure 0005129132
 ↓ 懸濁液 ＊ 負荷試験後透明溶液
Ａ 色の変化なし Ｂわずかに脱色
混合物１：３０％４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド(遊離塩基または塩)、６３％ラクトース １００メッシュ／ラクトース ２００メッシュ(５０：５０)、５％クロスポビドン、１％Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、１％ステアリン酸マグネシウム
混合物２：３０％４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド(遊離塩基または塩)、３４％マンニトール６０、３４％Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、１％Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、１％ステアリン酸マグネシウム(遊離塩基または塩の重量の％)
Figure 0005129132
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(形態Ｂ)および４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一水和物塩酸塩(形態Ｂ)両方の化学的、物理化学的および形態学的特徴を以下の通り評価した。
見かけの溶解性の決定：一定重量(２０−５０mg)のサンプルを２mLの溶媒に入れた。得られたスラリーを２４時間、室温で平衡化させ、次いで濾過した。ＤＳの飽和濾液中の濃度をＵＶまたはＨＰＬＣで測定した。
固有溶解速度(ＩＤＲ)：溶解速度測定を、３７℃で回転ディスク法(VanKell Instrument)を使用して行った。２００rpmの単一回転速度を使用した。０.１Ｎ ＨＣｌ中のＩＤＲについては、８００mL容量、および水中のＩＤＲについては、２００mL容量を使用した。溶液を連続的にＵＶ測定セルを通してポンプ輸送し、溶解容器に再循環させた。
吸湿性：収着／脱着等温線を、表面測定系動力学的蒸気収着装置(Surface Measurements Systems dynamic vapor sorption device)(ＤＶＳ−１)を使用して集めた。測定を２５℃で行った。
Figure 0005129132
本発明を具体的な態様を引用して上記に記載しているが、多くの変化、修飾および改変を、ここに記載の本発明の概念から逸脱することなく成し得ることは明らかである。従って、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に入る全てのこのような変化、修飾および改変を包含することを意図する。ここに記載の全ての特許出願、特許および他の刊行物は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＡおよびＢの粉末Ｘ線回折パターン(ＸＲＰＤ)を示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの一リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン(ＸＲＰＤ)を示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの二リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態ＡおよびＢの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのメタンスルホン酸(メシル酸)塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのエタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのベンゼンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

Claims (4)

  1. ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物である、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩。
  2. ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物の製造方法であって：
    (ａ)４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基および塩酸をメタノール中、窒素雰囲気下で合わせ；
    (ｂ)反応混合物を４２−５０℃の温度範囲に加熱し；
    (ｃ)反応混合物を撹拌し；
    (ｄ)反応混合物を４０℃以上の温度を維持しながら濾過して透明溶液を得て；
    (ｅ)透明溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら３０℃に冷却し；
    (ｆ)溶液に種晶添加し；
    (ｇ)種晶添加した溶液を２３℃に冷却し；
    (ｈ)溶液を撹拌して懸濁液を得て；
    (ｉ)懸濁液を−１０℃に冷却し；
    (ｊ)懸濁液を撹拌し；
    (ｋ)固体を濾過し；
    (ｌ)固体を冷メタノールで濯ぎ；そして
    (ｍ)固体を５０−５５℃および１０−２０torrで乾燥させて、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物を得る
    工程を含む、方法。
  3. (ａ)治療的有効量の請求項１に記載の塩；および
    (ｂ)少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
    を含む、医薬組成物。
  4. タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置用医薬の製造のための治療有効量の請求項１に記載の塩の使用。
JP2008522900A 2005-07-20 2006-07-18 ４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの塩 Active JP5129132B2 (ja)

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