CN101415426A - c-Src抑制剂与嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合治疗白血病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含(a)至少一种降低c－Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合；包含所述组合的药物组合物；以及治疗患有白血病、尤其慢性髓性白血病的温血动物的方法，包括向所述动物施用至少一种抑制Src激酶家族成员、Btk激酶家族成员、Tec激酶家族成员活性的化合物或Raf激酶抑制剂、尤其是抑制c－Src蛋白酪氨酸激酶活性或同时抑制c－Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr－Abl酪氨酸激酶活性，以及嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，尤其4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]氨基]－N－[5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

Description

c-Src抑制剂与嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合治疗白血病的用途
本发明涉及治疗患有白血病的温血动物、尤其是人的方法，包括向所述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物；组合，包含(a)至少一种降低c-Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物以及任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或依次应用；包含该组合的药物组合物；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或(a)和(b)的组合在制备用于治疗或延缓白血病进程的药物中的用途；以及包含该(a)和(b)的组合以及其用于治疗白血病的使用说明书的商业包装或产品。
蛋白酪氨酸激酶催化特定酪氨酸残基的磷酸化。c-Src蛋白酪氨酸激酶是这类酶的成员之一。令人惊讶的是，现已发现：(a)抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物、尤其以下所述化合物与(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物的组合对白血病有效。而且，令人惊讶地发现：包含(a)至少一种降低c-Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合治疗白血病的效果强于单独使用每种类型组合搭档所能达到的效果，即强于仅使用以上定义的组合搭档(a)和(b)其中之一的单一疗法的效果。
因此，在第一个实施方案中，本发明涉及一种组合，包含(a)至少一种降低c-Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，其中在每种情况下活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，以及任选地至少一种可药用载体；用于同时、分别或依次使用。
广义而言，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，尤其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种抑制Src激酶家族成员、尤其是src、yes、hck、fyn、lyn、lck、blk、fgr或Yrk的活性、Btk或Tec激酶家族成员活性的化合物或Raf激酶抑制剂如BAY 43-9006与Bcr-Abl抑制剂的组合，所述Bcr-Abl抑制剂尤其是嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物如4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
本文所用的术语“白血病”包括但不限于慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其费城(Philadelphia)-染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。优选地，采用本发明公开方法治疗的白血病的变体是CML。
本文所用术语“治疗方法”包括使白血病进程延缓的治疗。本文所用术语“延缓进程”特指向处于白血病早期或前期的患者施用药物，其中例如具有白血病前期形式或早期形式的患者被诊断，或者患者处于例如由于意外所产生的情况，在该情况下可能会发展相应的疾病。
本文所用术语“抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物”表示在以下所述的使用bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验中的IC50在1至3000nM范围内、优选在1至500nM范围内的化合物。该术语包括但不限于属于以下结构类型的化合物：吡咯并嘧啶类，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶类、嘌呤类、吡唑并嘧啶类、特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶类、吡唑并嘧啶类、特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶类，以及吡啶并嘧啶类、特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶类。优选地，该术语涉及WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706公开的那些化合物，更优选式I至VIII的单一化合物，最优选式I和V的化合物，尤其是式I化合物。
Figure A200780012086D00061
Figure A200780012086D00071
Figure A200780012086D00081
在WO96/10028、WO97/28161、WO97/32879和WO97/49706中、在每种情况下尤其是在化合物权利要求和工作实施例的终产物中一般性和特别公开的化合物通过引用这些出版物从而并入本申请中作为参考。可分别根据引用文献中所述制备和施用这些化合物。式I化合物可如WO96/10028所述制备和配制。式II化合物及其制备公开在WO97/16452的实施例111c3中。式IV化合物可根据与其类似的方法制备。后两种化合物均可如WO97/16452所述配制。R.Gamse等人在J.Bone Miner.Res.14(增刊1)，1999，S487中讨论了式III化合物。式V化合物也被称为PP1。T.Schindler，F.Sicheri等人在Molecular Cell，1999(3)，639，647中描述了PP1的制备。式VI、VII和VIII的化合物在以下文献及其中所引用文献中描述：J.M.Hamby等人，J.Med.Chem.40，1997，2296-2303；R.L.Panek等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.283，1997，1433-1444；和S.R.Klutchko等人，J.Med.Chem.41，1998，3276-3292。
其他src抑制剂包括来自Wyeth的SKI606，也称为波舒替尼(bosutinib)，和来自Bristol-Myers Squibb的化合物达沙替尼(dasatinib)，也称为Spyrcel，其公开在WO00/62778和US6,596,746中。
本发明涉及用于制备治疗激酶依赖性疾病的药物组合物的式IX嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物与该化合物的N-氧化物或可药用盐：
其中
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢，低级烷基，任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代，环烷基、苯并环烷基(benzcycloalkyl)、杂环基、芳基，或者含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，这些基团在每种情况下为未取代或单取代或多取代；
且R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基、氨基、单或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂芳基，这些基团在每种情况下为未取代或单取代或多取代；
或其中R1和R2共同代表含有4、5或6个碳原子、任选地被以下基团单或双取代的亚烷基：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或双取代氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；含有4或5个碳原子的苯基亚烷基(benzalkylene)；含有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或含有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代或被以下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R4代表氢、低级烷基或卤素。
除非另有说明，上文和下文所用的通用术语在本公开内容范围内具有以下含义：
前缀“低级”表示含有最多7个并包括7个碳原子、尤其最多4个并包括4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有单个或多个分支的支链。
当复数形式用于化合物、盐等时，其也用来表示单数化合物、盐等。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以以异构体混合物或纯异构体的形式存在，优选为对映异构体-纯的非对映异构体。
本发明也涉及式IX化合物的可能的互变异构体。
低级烷基优选地是含有1且包括1至7且包括7个碳原子、优选1且包括1至4且包括4个碳原子且是直链或支链的烷基；优选地，低级烷基是丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选地，低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选地是甲酰基或低级烷基羰基，尤其是乙酰基。
芳基是通过位于基团芳环碳原子上的键连接于分子的芳族基团。在优选的实施方案中，芳基是含有6至14个碳原子的芳族基他团，尤其苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，且是未取代或被1个或多个、优选至多3个、尤其1个或2个取代基取代，取代基尤其选自氨基、单或双取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基尤其如三氟甲烷磺酰基、二羟基硼基(-B(OH)2)、杂环基、单或双环杂芳基和连接于环的相邻碳原子的低级亚烷基二氧基如亚甲二氧基。芳基更优选地是苯基、萘基或四氢萘基，其在每种情况下或者未取代或者被1或2个取代基独立地取代，取代基选自卤素、尤其氟、氯或溴；羟基；被低级烷基醚化的羟基，例如被甲基、卤素-低级烷基例如三氟甲基或被苯基醚化；连接于两个相邻C原子上的低级亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基；低级烷基，例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧基羰基甲基；低级炔基，如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，尤其被低级烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲氨基；二低级烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代；低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基；酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基硫酰基，例如甲基磺酰基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。
环烷基优选的是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，且可以是未取代的或被1个或更多、尤其1或2个取代基取代，取代基选自以上对于芳基取代基所定义的取代基，最优选地被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代，且进一步被氧代取代或被稠合至苯环，如苯并环戊基或苯并环己基。
取代烷基如以上定义的烷基，尤其低级烷基，优选甲基；其中可存在1个或多个、尤其至多3个取代基，其主要选自卤素、尤其氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。特别优选三氟甲基。
单或双取代的氨基尤其是被1或2个相互独立地选自以下的取代基取代的氨基：低级烷基，如甲基；羟基-低级烷基，如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被1个或多个、优选1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；以及苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被1个或多个、优选1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；且优选是N-低级烷基氨基如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基、低级烷氧基低级烷基如甲氧基乙基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基，或选自下组的取代基：苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基，其中在苯基每种情况下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或者也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二取代的氨基也是低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代，或低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基或N-取代的哌嗪子基，如N-甲基哌嗪子基或N-甲氧基羰基哌嗪子基。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或溴。
醚化的羟基尤其是C8-C20烷氧基如正癸氧基；低级烷氧基(优选的)，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；苯基-低级烷氧基如苄氧基、苯氧基；卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基；或被含有1或2个氮原子的单或双环杂芳环取代的低级烷氧基，优选被咪唑基取代的低级烷氧基，如1H-咪唑-1-基、吡咯基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吡啶基、尤其2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、尤其2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、尤其3-异喹啉基、喹啉基、吲哚基或噻唑基。
酯化的羟基尤其是低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基，或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。
酯化的羧基尤其是低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要是烷基羰基、尤其低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基尤其是被1或2个独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基取代，或被低级亚烷基、氧杂低级亚烷基或任选在末端氮原子取代的氮杂低级亚烷基取代。
包括0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子、在每种情况下是未取代的或者单取代或多取代的单或双环杂芳基指的是杂环部分，其在结合该杂芳基至式IX分子其余部分的环中是不饱和的，且优选是这样的环，其中在结合环中但也任选在任何稠合环中，至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子替代；其中结合环优选含有5至12个、更优选5或6个环原子；且其可以是未取代的或被1个或更多、尤其1或2个选自以上对芳基取代基所定义的取代基取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代。优选地，单或双环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、quinnolinyl、蝶啶基、中氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、furazanyl、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选地，单或双环杂芳基选自吡咯基、咪唑基如1H-咪唑-1-基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吲唑基尤其5-吲唑基、吡啶基尤其2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基尤其2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基尤其3-异喹啉基、喹啉基尤其4-或8-喹啉基、吲哚基尤其3-吲哚基、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一个优选实施方案中，吡啶基在氮原子邻位被羟基取代，并因此至少部分以相应互变异构体吡啶-(1H)2-酮的形式存在。在另一个优选的实施方案中，嘧啶基在2和4位均被羟基取代，并因此以几种互变异构体形式存在，例如作为嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮。
杂环基尤其是含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7-元杂环***，其可以是不饱和的或完全或部分饱和的，且是未取代的或尤其被低级烷基如甲基、苯基-低级烷基如苄基、氧代或杂芳基如2-哌嗪基取代；杂环基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基例如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂革-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。
盐尤其为式IX化合物的可药用盐。
具有碱性氮原子的式IX化合物优选与有机或无机酸形成盐，例如作为酸加成盐，尤其可药用盐。适合的无机酸是例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其他有机质子酸，如抗坏血酸。
在带负电荷基团如羧基或磺基存在时，也可与碱形成盐，例如金属或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适当的有机胺形成铵盐，如叔一元胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式IX化合物也可形成内盐。
为了分离或纯化目的，也可能使用非可药用盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。对治疗性用途，仅使用可药用盐或游离化合物(酌情以药物制剂形式)，并且这些因此是优选的。
由于游离形式与其盐形式、包括例如在新化合物的纯化或鉴定过程中可用作中间体的那些盐的新化合物之间的密切关系，上文和下文中对游离化合物的任何称谓应理解为也酌情意指相应的盐。
式IX范围内的化合物及其制备方法公开在2004年1月15日公布的WO04/005281中，其并入本发明作为参考。优选的化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，(化合物X)或其可药用盐。
本文所用的术语“降低c-Src活性的化合物”包括但不限于以上所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，如WO97/07131和WO97/08193中所公开。优选地，本发明中的降低c-Src活性的化合物是SH2相互作用抑制剂，或者更优选地，如以上定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。
应理解：本文所提及的药理学活性化合物的称谓意味着也包括可药用盐。如果抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或组合搭档(a)或(b)具有例如至少1个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。具有酸性基团(如COOH)的组合搭档(a)或(b)也可与碱形成盐。本文所提及的药理学活性化合物也可以以水合物形式使用或包含其他用于结晶的溶剂。
此外，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物，该方法中所述化合物也可以以其可药用盐形式存在。优选地，所述化合物为式V化合物。
包含(a)至少一种降低c-Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺、其中在每种情况下活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在以及任选地包含至少一种可药用载体的组合，在下文中被称为“本发明的组合”。
增殖性疾病如白血病的本质是多因素的。在某些情况下，可将不同作用机制的药物组合。然而，仅考虑具有不同作用机制的药物的组合未必产生具有有利作用的组合。
令人更加惊讶的是以下试验发现：相比于仅应用本发明组合中所用的一种药理学活性成分的单一治疗，施用本发明的组合不仅产生有益的作用，尤其协同治疗作用，例如有关降低、阻滞或逆转白血病的进展或者较长的药物反应持续期，而且产生令人更加惊讶的有益作用，例如较少的副作用、改善的生活质量和降低的死亡率和发病率。
另一个优点是：可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，不仅需要的剂量常常较小，而且可以以较低频率应用，或者可以为了减少副作用的发生率而使用。这符合待治疗患者的愿望和要求。
本发明的组合用于治疗白血病的效用可以例如在如下使用bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验中证明：
本发明组合的使用bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验如上所述进行，但有以下改变。以固定比率混合两种组合搭档。将三倍连续稀释的该混合物或单独的组合搭档加入如上所述接种于96孔组织培养板的细胞。使用CalcuSyn，其为用于一种和多种药物的剂量-效应分析软件(由Biosoft发布，Cambridge)，评价本发明的组合对32D-bcr-Abl细胞增殖的作用，并与单独组合搭档的作用比较。
本发明的一个特别优点是：可以用抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本发明的组合治疗的白血病可以是对采用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)作为单一活性剂的单一疗法耐受的白血病，例如最初对STI571有响应且后来复发的患者的白血病。非常特别地，抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和本发明的组合可用于治疗处于CML晚期(原始细胞危象期)(blast crisis phase)的患者。STI571也可以商标GLIVECTM或GLEEVECTM的市售形式施用。
相关领域的技术人员完全能够选择其他相关试验模型来证明此前和此后所提及的本发明组合对白血病的有利作用。本发明组合的药理学活性可以例如在适当的临床研究中证明。适当的临床研究是例如在白血病晚期患者中进行的开放非随机、剂量递增研究。所述研究尤其证明了用本发明组合所观察到的协同作用。对白血病的有利作用可以直接通过这些研究的结果或通过本领域技术人员就此已知的研究设计中的改变来确定。例如，组合搭档(b)可以以固定剂量施用且逐渐增加组合搭档(a)的剂量直至达到最大耐受剂量。或者，可以进行安慰剂对照、双盲研究来证明本文提及的本发明组合的优点。
在本发明的一个实施方案中，抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自吡咯并嘧啶类，尤其吡咯并[2，3-d]嘧啶类；嘌呤类；吡唑并嘧啶类，尤其吡唑并[3，4-d]嘧啶类；吡唑并嘧啶类，尤其吡唑并[3，4-d]嘧啶类；以及吡啶并嘧啶类，尤其吡啶并[2，3-d]嘧啶类。尤其优选的是式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物，尤其式I和式V化合物。
尤其优选的是包含式I化合物和化合物X或其可药用盐的组合。此外，尤其优选的是包含式V化合物和化合物X或其可药用盐的组合。
本发明也涉及本发明的组合用于治疗白血病和制备治疗白血病的药物的用途。
本发明的组合可以是组合制剂或药物组合物。
本文所用的术语“组合制剂”特别定义了“组分包”，意思是如以上定义的组合搭档(a)和(b)可以独立地给药或者通过使用具有不同量的组合搭档(a)和(b)的不同的固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。因此组分包的各组分可以例如同时或以时间顺序间隔施用，即在不同的时间点且以相同或不同的时间间隔施用组分包的任何组分。非常优选地，选择时间间隔以使得联合应用各组分对所治疗疾病的效果强于仅使用组合搭档(a)和(b)中的任何一种可获得的效果。在组合制剂中施用的组合搭档(a)对组合搭档(b)的总量的比率可以变化，例如以便满足待治疗患者亚群的需要或者单个患者的需要，这些不同的需要可能是由于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等。优选地，至少有一种有利作用，例如组合搭档(a)和(b)的作用相互增强，尤其协同作用，例如强于加合作用、额外的有利作用、较少的副作用、非有效剂量的组合搭档(a)和(b)的一种或全部所产生的联合治疗作用、以及非常优选组合搭档(a)和(b)的强协同作用。
本发明的一个目的是提供包含对白血病联合治疗有效量的本发明组合的药物组合物。在该组合物中，组合搭档(a)和(b)可以一起、相继或分别以一种联合的单位剂型或以两种单独的单位剂型施用。单位剂型也可为固定的组合。
根据本发明，用于分别施用组合搭档(a)和(b)和用于以固定的组合即包含至少两种组合搭档(a)和(b)的单一盖仑组合物施用的药物组合物可以以本身已知的方法制备，且是适合于肠内如口服或直肠以及胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些，其包含治疗有效量的至少一种单独或与一种或多种可药用载体、尤其是适合于肠内或胃肠外施用的载体组合的药理学活性组合搭档。
新的药物组合物包含例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于组合治疗的肠内或胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂型的那些，如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，此外还有安瓿剂。如果没有另外说明，它们按照本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的方法。应理解：每种剂型的单一剂量包含的组合搭档的单位含量本身不需构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必要的有效量。
具体而言，治疗有效量的本发明组合的每种组合搭档可以同时或依次或以任何顺序施用，且各成分可以分别或作为固定组合施用。例如，根据本发明的治疗白血病的方法可包括同时或以任何顺序依次、以联合治疗有效剂量、优选以协同有效剂量、例如相应于本文所述量的日剂量(i)施用游离或可药用盐形式的组合搭档(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的组合搭档(b)。本发明的组合的单个组合搭档可以在治疗期间的不同时间分别施用或以分开的或单一的组合形式并行施用。此外，术语“施用”也包括应用组合搭档的前药，其在体内转化为组合搭档本身。因此本发明应被理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，且术语“施用”应作相应地理解。
本发明的组合所用的每种组合搭档的有效剂量可依据所使用的特定化合物或药物组合物、施用的方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明的组合的剂量方案根据多种因素选择，包括施用途径和患者的肾脏和肝脏功能。普通的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开出预防、逆转或阻滞病症进展所需单个活性成分的有效剂量。在达到活性成分的浓度处于产生疗效但不产生毒性的范围内的过程中的最佳精密度需要基于活性成分针对靶点利用度的动力学的方案。
式IX化合物可以通过包括口服、胃肠外如腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下、瘤内或直肠或肠内的任何途径施用。优选地，式I化合物口服施用，优选以1-300mg/kg体重的日剂量，或对于更大的灵长类以50-5000mg的日剂量、优选500-3000mg。优选的口服日剂量是1-75mg/kg体重，或对更大的灵长类10-2000mg的日剂量，其作为单一剂量施用或分为多个剂量施用，如每日给药两次。
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物、例如式I化合物优选口服施用于人，以约100至2000mg/天范围内的剂量、更优选500至1500mg/天、例如1000mg/天。
如果采用BAY43-9006作为组合搭档，则优选口服施用，其剂量不超过800mg，每日两次。
而且，本发明提供了商业包装，包含本发明组合作为活性成分以及其同时、分别或依次使用以治疗白血病的说明书。
本发明涉及：
1.一种组合，包含(a)至少一种降低c-Src活性蛋白酪氨酸激酶的化合物和(b)式IX的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，其中在每种情况下活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，以及任选地至少一种可药用载体；用于同时、分别或依次使用。
2.根据1的组合，其中抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物和式V化合物。
3.根据1或2的组合，其中化合物(b)是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，化合物X。
4.以上提及的组合，其用于治疗性或诊断性治疗动物或人体。
5.根据1至3的组合在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
6.治疗患有白血病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种降低c-Src活性的化合物和(b)式(IX)的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物。
7.根据6的方法，其中抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物和式V化合物。
8.根据6或7的方法，其中所述白血病对采用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺作为单一活性剂的单一疗法耐受。
9.根据6或7的方法，其中所述白血病为慢性髓性白血病。
10.药物组合物，其包含对白血病联合治疗有效量的根据权利要求1至3的任意一项的组合以及至少一种可药用载体。
11.商业包装，包含至少一种c-Src蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂以及其用于治疗白血病的使用说明书。
12.商业包装，其包含(a)至少一种降低c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)式(IX)的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，以及其同时、分别或依次使用以治疗白血病的说明书。
13.根据1的组合，其中src抑制剂选自波舒替尼和达沙替尼。

Claims (13)

1.一种组合，其包含(a)至少一种降低c-Src活性蛋白酪氨酸激酶的化合物和(b)式IX的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，其中在每种情况下活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，以及任选地至少一种可药用载体；用于同时、分别或依次使用。
2.根据权利要求1的组合，其中抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物
Figure A200780012086C00021
和式V化合物
Figure A200780012086C00022
3.根据权利要求1或2的组合，其中化合物(b)是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，化合物X。
4.根据权利要求1至3的任意一项的组合，用于治疗性或诊断性治疗动物或人体。
5.根据权利要求1至3的任意一项的组合在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
6.治疗患有白血病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种降低c-Src活性的化合物和(b)式(IX)的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物
Figure A200780012086C00031
和式V化合物
Figure A200780012086C00032
8.根据权利要求6或7的方法，其中所述白血病对采用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺作为单一活性剂的单一疗法耐受。
9.根据权利要求6或7的方法，其中所述白血病为慢性髓性白血病。
10.药物组合物，其包含对白血病联合治疗有效量的根据权利要求1至3任意一项的组合以及至少一种可药用载体。
11.商业包装，包含至少一种c-Src蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂以及其用于治疗白血病的使用说明书。
12.商业包装，包含(a)至少一种降低c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)式(IX)的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，以及其同时、分别或依次使用以治疗白血病的说明书。
13.根据权利要求1的组合，其中src抑制剂选自波舒替尼和达沙替尼。
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