JP5124481B2 - ケモカインレセプター活性のモジュレータとしてのピペリジニル誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は一般に、ケモカインレセプター活性のモジュレータ、該モジュレータを含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、特に、関節リウマチ、および移植拒絶反応の治療剤および予防剤としての該モジュレータの使用方法に関する。
ケモカインは、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、TおよびBリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球を誘因し活性化させるため、多種多様な細胞によって放出される、分子量6〜15kDaの走化性サイトカインである（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 および Rollins, Blood 1997, 90, 909-928：を参照のこと）。アミノ酸配列における最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離している（CXC）か、または隣接している（CC）かにより、CXCおよびCCの、ケモカインの二つの主な分類がある。CXCケモカイン、例えばインターロイキン-8（IL-8）、好中球活性化タンパク質-2（NAP-2）およびメラノーマ成長促進活性タンパク質（MGSA）は、主として好中球およびTリンパ球に走化性を示す一方、CCケモカイン、例えばRANTES、MIP-1α、MIP-1β、単球走化性タンパク質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4およびMCP-5）およびエオタキシン（-1および-2）は他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状細胞および好塩基球に走化性を示す。いずれの主なケモカインサブファミリーにも分類されないリンフォタクチン-1、リンフォタクチン-2（ともにCケモカイン）およびフラクタルキン（CX3Cケモカイン）などのケモカインもまた存在する。
ケモカインは、「ケモカインレセプター」というＧタンパク質結合７回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリーに属する特有の細胞表面レセプターに結合する（Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165を参照のこと）。それらの同族リガンドの結合に際し、ケモカインレセプターは関連する三量体Ｇタンパク質によって、細胞内シグナルを伝達し、その結果、他の応答の中、細胞内カルシウム濃度の急激な増加、細胞形態の変化、細胞接着分子発現の増大、脱顆粒および細胞移動の促進を生じる。次のような特性パターンを有するCCケモカインに、結合または応答する少なくとも10個のヒトケモカインレセプターがある（Zlotnik and Oshie Immunity 2000, 12, 121を参照のこと）： CCR-1（または「CKR-1」もしくは「CC-CKR-1」）［MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES］（Ben-Barruch, et al., Cell 1993, 72, 415-425, および Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、CCR-2AおよびCCR-2B（または「CKR-2A」／「CKR-2B」もしくは「CC-CKR-2A」／「CC-CKR-2B」）［MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5］（Charo, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, および Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、CCR-3（または「CKR-3」もしくは「CC-CKR-3」）［エオタキシン-1、エオタキシン-2、RANTES、MCP-3、MCP-4］（Combadiere, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, および Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、CCR-4（または「CKR-4」もしくは「CC-CKR-4」）［TARC、MDC］（Power, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, および Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）、CCR-5（または「CKR-5」もしくは「CC-CKR-5」）［MIP-1α、RANTES、MIP-1β］（Sanson, et al., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367）、CCR-6（または「CKR-6」もしくは「CC-CKR-6」）［LARC］（Baba, et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898）、CCR-7（または「CKR-7」もしくは「CC-CKR-7」）［ELC］（Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644）、CCR-8（または「CKR-8」もしくは「CC-CKR-8」）［I-309］（Napolitano et al., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763）、CCR-10（または「CKR-10」もしくは「CC-CKR-10」）［MCP-1、MCP-3］（Bonini, et al., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256）およびCCR-11［MCP-1、MCP-2およびMCP-4］（Schweickert, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550）。
哺乳類のケモカインレセプターに加えて、哺乳類のサイトメガロウィルス、ヘルペスウィルスおよびポックスウィルスは、感染細胞中で、ケモカインレセプターとの結合特性を有するタンパク質を発現することが分かっている（Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748を参照のこと）。ヒトCCケモカイン、例えばRANTESおよびMCP-3は、これらのウィルスにコードされたレセプターを経由して、急速なカルシウムの動員を引き起こすことができる。レセプター発現は、正常な免疫系のサーベイランスおよび感染に対する応答を可能とすることによって、感染に対して許容され得る。さらに、ヒトケモカインレセプター、例えばCXCR4、CCR2、CCR3、CCR5およびCCR8は、例えばヒト免疫不全ウィルス（HIV）のような微生物による哺乳類細胞の感染のためのコレセプターとして作用することができる。
ケモカインおよびその同族のレセプターは、炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患、例えば喘息およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫病変、例えば関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化の重要な媒介物であることに関係している（P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders and Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack and Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174を参照のこと）。例えば、ケモカインマクロファージ炎症性タンパク質-1（MIP-1α）およびそのレセプター、CCケモカインレセプター1(CCR-1)は、白血球を炎症部位に引きつけ、次いでこれらの細胞を活性化する極めて重要な役割を果たす。ケモカインMIP-1αは、CCR-1に結合する場合、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子発現の増大、細胞内脱顆粒および白血球遊走の促進を誘発する。
加えて、ヒトにおけるMIP-1α走化特性の証明が実験的に提供されている。ヒト対象は、MIP-1αを経皮的に注入されたとき、急速かつ顕著な白血球の注入部位への流入を示した(Brummet, M. E. J. Immun. 2000, 164, 3392-3401)。
MIP-1α／CCR-1相互作用の重要性の証明は、遺伝的に改変されたマウスでの実験により提供されている。MIP-1α-／-マウスは正常数の白血球を有したが、免疫の挑戦後のウイルス性炎症部位内へ単球を補充することができなかった(Cook, D., et al., Science. 1995, 269, 1583-1585)。最近では、MIP-1α-／-マウスは、コラーゲン抗体誘導関節炎に対して耐性であることが示された(Chintalacharuvu, S. R. Immun. Lett. 2005, 202-204)。同様に、CCR-1-／-マウスは、インビボでMIP-1αとともに挑戦した場合、好中球を補充できず; さらに、CCR-1ヌルマウスの末梢血中好中球は、MIP-1αに応答して移動せず(Gao, B. et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 1959-1968)、それにより、MIP-1α／CCR-1相互作用の特異性が立証された。MIP-1α／CCR-1相互作用の崩壊が生理学的危機を誘発しない場合には、MIP-1α-／-およびCCR-1-／-動物のバイアビリティーおよび概して正常な健康は、注目に値する。総合すると、これらのデータにより、MIP-1αの作用をブロックする分子が多くの炎症および自己免疫障害を治療する際に有用であろうという結果が導かれる。この仮説は現在、以下に記載のように多くの異なる動物疾患モデルにおいて評価されている。
MIP-1αは、関節リウマチ患者の滑液、および血液で上昇することが知られている(Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 921-928)。さらに、いくつかの試験により、関節リウマチの治療において、MIP-1α／CCR1相互作用のアンタゴニズムが潜在的な治療的価値を持つことが実証された(Pease, J. E. ＆ Horuk, R. Expert Opin. Invest. Drugs 2005, 14, 785-796)。
MIP-1αに対する抗体は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)（多発性硬化症のマウスモデル）を改善することが示された(Karpus, W. J., et al., J. Immun. 1995, 5003-5010)。同様に、MIP-1αについての抗体をコラーゲン-誘導関節炎のマウスに直接投与することによって、炎症性疾患症状をコントロールすることができた(Lukacs, N. W., et al., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2868-2876)。
CCR-1もまた、ケモカイン、RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1／HCC-2、HCC-4、およびMPIF-1のレセプターであることは注目すべきである(Carter, P. H. Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525)。本明細書に記載される本発明の該新規化合物は、CCR-1レセプターに結合することによってMIP-1αに拮抗することが推定されるため、これらの化合物もまた、CCR-1により媒介される上記のリガンドの作用の有効なアンタゴニストであり得る。従って、本明細書における「MIP-1αのアンタゴニズム」との言及は、これは「CCR-1のケモカイン刺激のアンタゴニズム」に相当すると見なされる。
例えば、ヒトのRANTESの走化特性の証明が実験的に提供された。ヒト対象は、RANTESを経皮的に注入したとき、好酸球の注入部位への流入が認められた(Beck, L. A. et al. J. Immun. 1997, 159, 2962-2972)。同様に、RANTES抗体は、ラットアジュバント誘導関節炎(AIA)モデルにおいて、該疾患症状を改善する能力を実証した(Barnes, D. A. et al. J. Clin Invest. 1998, 101, 2910-2919)。RANTES／CCR-1相互作用のペプチド誘導アンタゴニストを用いる、ラットAIA(Shahrara, S. et al. Arthritis ＆ Rheum. 2005, 52, 1907-1919)およびマウスCIA(Plater-Zyberk, C. et al. Imm. Lett. 1997, 57, 117-120)関節炎の疾患モデルの両方で、同様の結果が得られた。
最近では、多くのグループが、MIP-1αの低分子アンタゴニストの開発について記載している(Carson, K. G., et al, Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158: に概説される)。
発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段
本発明の概要
従って本発明は、MIP-1αレセプターまたはCCR-1レセプター活性の新規アンタゴニストもしくは部分アゴニスト／アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、関節リウマチ、および移植拒絶反応の治療方法であって、そのような治療を必要とするホストに治療的有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグ体を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とするホストに治療的有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグ体を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、治療における使用のための新規な環状誘導体を提供する。
本発明は、炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための新規な環状誘導体の使用を提供する。本発明のこれらおよび他の特徴は、次の詳細な記載中で明白となるが、本発明の置換ピペリジニル誘導体が、MIP-1αおよびケモカイン活性の有効なモジュレータであるという本発明者の発見により達成されている。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
Figure 0005124481
 （Ｉ）
［式中、
破線は、随意の二重結合を表し；
Ｔは、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべては０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルケニルであり、アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、アルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのＲ３は、３〜６員環を形成していてもよく；
Ｗは、水素、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮもしくは−Ｏアルキルであるか；または
Ｗおよび１つのＲ５は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の酸素含有環を形成し、前記環は、１つもしくは複数のＲ５で適宜置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍは、各々、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｒは、０〜５である］
あるいはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬上許容される塩の形態を提供する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）を有する化合物である。
Figure 0005124481
 （Ｉａ）
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルケニルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３が、各々、アルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのＲ３が、３〜６員環を形成していてもよく；
Ｗが、水素、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２であり；
Ｒ５が、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜４である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３が、各々、アルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのＲ３が、３〜６員環を形成していてもよく；
Ｗが、水素、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２であり；
Ｒ５が、ハロまたは−ＣＮであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜３である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３が、各々、アルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのＲ３が、３〜６員環を形成していてもよく；
Ｗが、水素、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２であり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜２である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ３が、各々、アルキルであり；
Ｗが、水素、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜２である
化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３が、各々、アルキルであり；
Ｗが、水素または−ＯＨであり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜２である
化合物である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の新規化合物：
Figure 0005124481
 （Ｉｂ）
［式中、
Ｔは、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべては０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり、アルキルおよびアリールアルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、各々、Ｆ、−ＯＨもしくはアルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｗは、水素、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
Ｒ６は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍは、各々、０〜２であり；
ｒは、０〜５である］
あるいはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬上許容される塩の形態を提供する。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｗが水素またはＯＨであり、ｍが１または２である、式（Ｉｂ’）を有する化合物である。
Figure 0005124481
 （Ｉｂ’）
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
Figure 0005124481
 であり；アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、−ＯＨもしくはアルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ５が、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｒが、０〜４である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
Figure 0005124481
 であり；アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、−ＯＨもしくはアルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ５が、ハロまたは−ＣＮであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｒが、０〜３である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
Figure 0005124481
 であり；アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、アルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｒが、０〜２である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、アルキルであり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｒが、０〜２である
化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４が、各々、アルキルであり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｒが、０〜２である
化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ４が、メチルであり；Ｒ５が、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのすべてが０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよい、化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｔが、
Figure 0005124481
 である化合物である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の新規化合物：
Figure 0005124481
 （Ｉｃ）
［式中、
Ｒ１５は、−ＮＨＲ１、ヘテロアリールまたはアリールであり、ヘテロアリールおよびアリールは、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはどちらも０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく［ただし、Ｒ１がフェニルである場合は、Ｒ１ａはオルト−メトキシであることはできない］；
Ｒ１ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、各々、Ｆ、−ＯＨもしくはアルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｗは、水素、Ｆ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
Ｒ６は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍは、各々、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｒは、０〜５である］
あるいはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬上許容される塩の形態を提供する。
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｄ）を有する化合物である。
Figure 0005124481
 （Ｉｄ）
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１５が、−ＮＨＲ１、ヘテロアリールまたはアリールであり、ヘテロアリールおよびアリールが、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはどちらも０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、Ｆ、−ＯＨもしくはアルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｗが、水素、Ｆ、または−ＯＨであり；
Ｒ５が、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜４である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１５が、−ＮＨＲ１、ヘテロアリールまたはアリールであり、ヘテロアリールおよびアリールが、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１が、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、ＯＨもしくはアルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのアルキルＲ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｗが、水素または−ＯＨであり；
Ｒ５が、ハロまたは−ＣＮであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜３である
化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１５が、−ＮＨＲ１、ヘテロアリールまたはアリールであり、ヘテロアリールおよびアリールが、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１が、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、アルキルであるか；または、同じ炭素原子に結合した任意の２つのＲ４が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい３〜６員環を形成してもよく；
Ｗが、水素または−ＯＨであり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜２である
化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１５が、−ＮＨＲ１またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１が、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルが、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ４が、各々、アルキルであり；
Ｗが、水素または−ＯＨであり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜２である
化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１５が、−ＮＨＲ１であり；
Ｒ１が、０〜３個のＲ１ａで適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２が、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４が、各々、アルキルであり；
Ｗが、水素または−ＯＨであり；
Ｒ５が、ハロであり；
Ｒ６が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍが、各々、０〜２であり；
ｎが、１〜２であり；
ｒが、０〜２である
化合物である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）の新規化合物：
Figure 0005124481
 （Ｉｅ）
［式中、
破線は、随意の二重結合を表し；
Ｔは、
Figure 0005124481
 であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべては０〜５個のＲ１ａで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、０〜３個のＲ１ｂで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルケニルであり、アルキルは、−ＯＨで適宜置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
Ｒ６は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜５個のＲ９ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、０〜３個のＲ１０ａで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｏ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され；
ｍは、各々、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｒは、０〜５である］
あるいはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬上許容される塩の形態を提供する。
一実施形態では、本発明の化合物は、実施例中に例示した化合物から選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Figure 0005124481
 からなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、その必要がある患者に投与することを含む、ケモカイン、またはケモカインレセプター活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、その必要がある患者に投与することを含む、CCR-1レセプター活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、CCR-1レセプターによって媒介される、MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性を調節、好ましくはMIP-1α活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症、および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、および腎線維症から選択される疾患の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、クローン病の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、乾癬の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、全身性エリテマトーデスの治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、関節リウマチの治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、乾癬性関節炎の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）の治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、肝細胞癌の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、骨粗鬆症の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、腎線維症の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患（例えば部分的にはCCR-1によって媒介される炎症性疾患）の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、CCR1活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症、および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、および腎線維症から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療における使用のための本発明の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む治療的有効量の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ケモカイン、またはケモカインレセプター活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む治療的有効量の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、CCR-1レセプター活性を調節するための方法に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む治療的有効量の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、CCR-1レセプターによって媒介されるMIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性を調節、好ましくはMIP-1α活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む治療的有効量の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症、および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、および腎線維症から選択される疾患の治療方法に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む治療的有効量の医薬組成物をその必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患、好ましくは、部分的にはCCR-1によって媒介される炎症性疾患の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む治療的有効量の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、CCR-1活性を調節するための方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症、および癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー（例えば、皮膚、および眼結膜のマスト細胞脱顆粒）、肝細胞癌、骨粗鬆症、および腎線維症から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む医薬組成物の使用に関する。
また更に別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の有効成分を含む医薬組成物の治療における使用に関する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱せずに、他の特定の形態にて具体化することができる。本発明はまた、本明細書記載の発明の別の態様のすべての組合せを包含する。本発明のいずれかの、およびすべての実施形態は、他のいずれかの実施形態と一緒になって、本発明のさらなる実施形態を記載することができうる。さらに、実施形態のいずれの要素も、さらなる実施形態を記載するために、いずれかの実施形態からの他のいずれの、およびすべての要素と組み合わせうる。
定義
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有することができる。不斉的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体を製造する例えばラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成による方法は、当業者によく知られている。多くのオレフィンの幾何異性体、C＝N二重結合などもまた、本明細書記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または別々の異性体形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体の構造が意図される。
本発明の化合物の一方の鏡像異性体は、他方と比較して優れた活性を示しうる。従って、すべての立体化学は本発明の一部であると考えられる。必要である場合、ラセミ物質の分離はキラルカラムを用いたHPLCにより、またはSteven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605に記載のショウノウ酸 クロリド（camphonic chloride）などの分割試薬を用いた分割により達成することができる。
本明細書において使用される用語「置換されている」は、指定された原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、示された群から選択された基で置き換えられることを意味するが、但し、指定された原子または環原子の正常な価数は超えないで、置換により安定な化合物を生じる。置換基がケト（すなわち＝O）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。
可変部（例えばR4）が化合物の構成または化学式に２回以上ある場合、それぞれにおけるその定義はあらゆる他の場合における定義から独立している。従って、例えばある基が(R4)m（mは0〜3である）で置換されていると示されている場合、その基は３個までのR4基で適宜置換されていてもよく、R4はそれぞれ、R4の定義から独立して選択される。置換基および／または可変部の組合せはまた、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
置換基への結合が、環中の二つの原子をつなぐ結合と交差して示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子に結合することができる。置換基が所定の式の化合物の残りの原子に結合している原子を示さないで記載されている場合、そのような置換基は該置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変部の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
本明細書において使用される、「アルキル」は、分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものであって、ノルマル鎖中（normal chain）に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチル-ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびその種々の分枝鎖異性体などであり、ならびにそのような基は1〜4個の置換基、例えばハロ（例えばF、Br、Cl、またはI）、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオを適宜含むことができる。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、ノルマル鎖中に2〜20個の炭素、好ましくは2〜12個の炭素、およびより好ましくは1〜8個の炭素を含み、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、直鎖または分枝鎖ラジカルをいい、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、および4,8,12-テトラデカトリエニルなどがあり、さらにこれは、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル-アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書に記載されるアルキル置換基のいずれかで適宜置換されうる。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、ノルマル鎖中に2〜20個の炭素、好ましくは2〜12個の炭素、およびより好ましくは2〜8個の炭素を含み、ノルマル鎖中に1個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖ラジカルをいい、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、および4-ドデシニルなどがあり、さらにこれは、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書に記載されるアルキル置換基のいずれかで適宜置換されうる。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和または部分不飽和（1個または2個の二重結合を含有するもの）環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルを含む）であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくはその環を形成する炭素を全部で3〜10個含有し、1個または2個の（アリールについて説明する）芳香環に縮合していてもよいものを包含する。これには、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0005124481
 などがあり、これらの基はいずれも、適宜、1〜4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれかで置換されていてよい。
上に定義されるアルキル基が、2つの異なる炭素原子にて他の基との結合のための一重結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と称され、「アルキル」について上に定義されるように、適宜置換されることができる。
上に定義されるアルケニル基、および上に定義されるアルキニル基がそれぞれ、2つの異なる炭素原子にて結合するための一重結合を有する場合、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称され、および「アルケニル」および「アルキニル」について上に定義されるように適宜置換されることができる。
本明細書において使用される「ハロ」、または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し; 「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、1個以上のハロゲンで置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含む(例えばv＝1〜3であり、w＝1〜(2v＋1)である、-CvFw)ことを意図し、例えばCF3である。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む））を指し、適宜、炭素環式環またはヘテロ環式環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個の環、例えば
:
Figure 0005124481
 を追加して含んでもよく、そしてまた、適宜、利用可能な炭素原子を介して、1個、2個または3個の置換基、例えば水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（この場合、アミノは1個または2個の置換基（これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホン-アミノカルボニル、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」、または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合する上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかを含む。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アミノ」は、同一または異なりうる1または2個の置換基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキル）で置換することができるアミノをいう。これらの置換基は、カルボン酸および／または上記のR1基もしくはR1のための置換基のいずれかでさらに置換することができる。加えて、該アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル（適宜アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換される）を形成することができる。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」は、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基いずれかを含む。
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子に結合した上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかを含む。
本明細書において使用される、用語「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環系」は、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子とN、NH、O、およびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子からなる、安定な5、6、もしくは7員の単環もしくは二環、または7、8、9、もしくは10員の二環ヘテロ環式環を意味するものとし、上で定義されたいずれかのヘテロ環がベンゼン環に縮合した二環基を含む。該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化することができる。該ヘテロ環式環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、その結果安定な構造を生じる。得られた化合物が安定であるとき、本明細書記載の該ヘテロ環は、炭素上または窒素原子上で置換されることができる。具体的にいうと、該ヘテロ環中の窒素は、適宜四級化されることができる。好ましくは、該ヘテロ環中のS、およびO原子の総数が1を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。本明細書において使用される、用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」は炭素原子とN、O、およびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子からなり、事実上芳香性である、安定な5〜7員の単環もしくは二環、または7〜10員の二環ヘテロ環状芳香環を意味するものとする。
ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、1H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。本発明の別の態様において、該ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが挙げられる。例えば該上記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
ヘテロアリールの例には、1H-インダゾール、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、インドリル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルがある
。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例には、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルがある。
単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される用語「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロサイクリル」は、C原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に結合する上に定義されるヘテロサイクリル基をいう。
単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、C原子またはヘテロ原子を介して上に定義されるアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンに結合する上記に定義されるヘテロアリール基をいう。
本明細書において使用される用語「シアノ」は、-CN基をいう。
本明細書において使用される用語「ニトロ」、-NO2基をいう。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、OH基をいう。
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書では、適切な医学的判断の下で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適していて、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは障害を持たず、合理的な利益／リスク比が得られるように、化合物、材料、組成物および／または製剤形を指すために使用される。
本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示する化合物の誘導体であって、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されているものを指す。医薬的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩； カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限るわけではない。医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または４級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような通常の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸型または遊離塩基型のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合液中で反応させることによって製造することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418（この開示は引用によって本明細書中に取り込む）に列挙されている。
インビボで変換されて生物活性剤(すなわち、式I、Ia、Ib、Ib’、Ic、IdまたはIeの化合物)を提供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲に含まれるプロドラッグである。
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」には、アセタート、ピバラート、メチルカルボナート、およびベンゾアートなどを生成するための、当該技術分野の当業者に知られる方法を用いて、本発明の化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤と反応させることによって形成される、エステルおよびカルボナートが含まれる。
様々な形態のプロドラッグ体が、当該技術分野で知られており、下記:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)に記載される。上記引例は参照することで本明細書に組み込まれる。
加えて、本発明の化合物は、それらの調製後に、好ましくは単離、精製して、99重量％以上の該化合物を含有する組成物(「実質的に純粋な」化合物)が得られ、これを本明細書で記載するように使用、または製剤化する。そのような「実質的に純粋な」本発明の化合物もまた、本明細書において本発明の一部と考えられる。
本発明の化合物の立体異性体は、混合物の形態にあるものも、純粋なまたは実質的に純粋な形態にあるものも、全て包含される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基中の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ち、かつ/または多形を示しうる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの形態、またはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。調製工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって、それらを分離することができる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分に強固な化合物を示す。本発明は安定な化合物を具体化するものである。
「治療的有効量」は、本発明化合物のみの量、もしくは特許請求の範囲に記載する化合物の組合せの量、またはMIP-1αの阻害または炎症性障害の治療もしくは予防に有効な他の有効成分と組み合わせた本発明化合物の量を含むものである。
本明細書において「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、（ａ）特に哺乳類が疾患状態に罹りやすくなっているが、罹っているとまだ診断されていない場合、疾患状態がそのような哺乳類に起こることの予防、（ｂ）疾患状態の阻害、すなわち発症の停止、および／または（ｃ）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態の退化をもたらすことを含む。
合成
本発明化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法により製造することができる。本発明化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法と一緒に、以下に記載の方法、またはそれについて当業者により十分認識される変形を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に引用されるすべての文献は、そのまま本明細書に引用される。
本発明の新規化合物は、本項に記載の反応および技術を用いて製造することができる。反応は用いられる試薬および物質に適当な溶媒中にて行い、効果的な変換に適切である。さらに、以下に記載の合成方法の記載にて、すべての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、試験期間および処理手順などは、当業者により容易に認識され、その反応に標準な条件であるように選択されることが理解されよう。分子の種々の部分に存在する官能基は提案される試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成の当業者により理解される。そのような反応条件に適合する置換基への制限は、当業者に容易に明らかであり、そうすると別法を用いなければならない。これはときどき、所望の本発明化合物を得るために、合成工程の順序を改変するか、または別のものよりもある特定の工程反応式を選択する判断が必要であろう。本分野におけるいずれかの合成経路の設計において、さらに考慮すべき主なことが、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基を慎重に選択することであることもまた認識されよう。訓練された実施者への多くの別法を記載する権限のある記載は、グリーンおよびワッツの(Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)である。
本発明のケモカイン受容体拮抗剤は、スキーム１に示すように、標準のアミド結合形成条件下でピペリジン１．２とカップリングさせて１．３を得ることによって、保護されたアミノ酸誘導体１．１から調製することができる。窒素の脱保護によりアミン１．４を提供することができ、これをさらに誘導体化試薬と反応させることで（ＩおよびＩａ）を提供することができる。さらに、１．５などの保護されたアミノ酸誘導体を置換ピペリジン１．６と反応させることができ、Ｉの調製と同様のシーケンスを用いて本発明の化合物ＩｂおよびＩｂ’へとさらに変換させることができる。
Figure 0005124481
あるいは、本発明の化合物は、スキーム２に示すように合成することができる。標準のアミド結合形成条件下で官能化アミノ酸誘導体２．１とピペリジン１．２または１．６とをカップリングさせることにより、化合物ＩおよびＩａ（Ａ）またはＩｂおよびＩｂ’（Ｂ）を提供することができる。
Figure 0005124481
ヒドロキシピペリジンおよびジヒドロピペリジン類似体は、スキーム３に概要を示した方法に従って調製することができる。官能化酸２．１をヒドロキシピペリジン３．１とカップリングさせて３．２をもたらすことができ、これは、それ自体でケモカイン阻害剤として用いることができる。酸性条件下でヒドロキシル基を除去することで本発明のジヒドロピペリジンを得ることができる。
Figure 0005124481
樹脂担持の合成も、スキーム４に概要を示した反応を用いて採用することができる。アミンエステルを適切に官能化された樹脂にカップリングさせることで４．１を得ることができ、これをアミン官能化した後に４．２を形成することができる。標準の鹸化によりペンダント酸で誘導体化した樹脂４．３を得ることができる。アミン１．２または３．１を用いたアミド結合の形成により、それぞれ類似体４．４および４．５をもたらすことができる。酸を用いた樹脂からの取り外しにより、ヒドロキシピペリジン４．５からジヒドロピペリジン（Ｉｅ）、および４．４からピペリジン（ＩおよびＩａ）をもたらすことができる。
Figure 0005124481
本発明の化合物は、スキーム５に概要を示した方法に従って調製することもできる。適切に官能化されたアミン１．４をイソチオシアネートと反応させ、次いで塩基の存在下でヨードメタンを用いてアルキル化して、５．１をもたらすことができる。化合物５．１を、たとえばヒドラジンまたはヒドロキシルアミン誘導体をさらに反応させて、本発明の置換トリアゾールまたはオキサジアゾールをもたらすことができる。
Figure 0005124481
さらに、本発明の化合物は、化合物６．１を臭素などの置換可能な脱離基を含む適切な酸と反応させて化合物６．２を得ることによって、調製することができる。化合物６．２を適切な溶媒中のアミンと反応させて、本発明の化合物をもたらすことができる。
Figure 0005124481
あるいは、本発明の化合物は、スキーム７ａおよび７ｂに示すように合成することができる。本発明の化合物の適切に官能化された類似体を当業者に知られている様々な条件下で反応させることにより、本発明のさらなる化合物を提供することができる。スキーム７ａおよび７ｂで示す例は、有機合成の技術者の知識を用いて可能な官能性の様々な変換および相互変換の単なる代表例であることが考えられる。
Figure 0005124481
Figure 0005124481
本発明のさらなる化合物は、スキーム８の方法に従って調製することができる。化合物８．１をアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物と反応させて、適切に置換されたアミンを得ることができる。さらに、化合物８．１を、酸無水物と反応させてアミドを提供するか、または塩化クロロアセチルなどのハロゲン化ハロアセチル、次いでピラゾールなどの求核剤と反応させて置換アミドを得ることができる。
Figure 0005124481
本発明のさらなる化合物は、スキーム９に概要を示した方法に従って調製することもできる。Ｄ−バリンなどのアミノ酸（９．１）を−ヨードベンゼンなどのハロゲン化アリールと反応させてＮ−アリールアミノ酸９．２を得ることができる。その後、このアミノ酸を９．３などの適切に置換されたピペリジンと反応させて、本発明の一般式（Ｉｄ）の化合物を提供することができる。
Figure 0005124481
本発明の他の特長は、本発明を例示するために与え、それを限定することを意図しない、以下の例示的な実施形態の説明の中で明らかとなろう。
実施例中で用いる略記は以下のとおりであり、「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、「℃」は摂氏、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「ＤＣＭ」はジクロロメタン、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、「ＥＤＣ」は塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィー、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「ｈ」は時間、「Ｍ」はモーラー、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ｍｉｎ」は分、「ＭＳ」は質量分析、「室温」は室温、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ｖ／ｖ」は容量対容量比である。「Ｄ」、「Ｌ」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者が精通した立体化学の指定である。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、バージョン８．０．８を用いて導いた。このプログラムで目的化合物の正確な構造の名称が提供できなかった場合は、プログラムによって利用されるものと同じ方法を用いて適切な名称を割り当てた。
中間体
調製方法Ａ：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１：１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸を２ｍＬのクロロホルムに溶かした。ＤＩＥＡ（０．６５ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ）および塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（０．３２ｇ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。この期間の後、ＥＤＣ（０．２６ｇ）を加え、生じた溶液を終夜撹拌させた。この期間が終わった後、生じた溶液をクロロホルムで希釈し、５％ｖ／ｖのＨＣｌ／水で洗浄した。有機画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた有機画分を固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。MS実測値:(M+Na)+=403。
工程２：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
ジオキサン（８ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ）に加え、生じた溶液を室温で１．５時間撹拌させた。この期間の後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、油状物が得られた。油状物を終夜真空下で乾燥させて、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。MS実測値:(M+H)+=281。
調製方法Ｂ：塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=295。
調製方法Ｃ：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−バリンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=295。
調製方法Ｄ：塩酸（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−イソロイシンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=309。
調製方法Ｅ：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロヘキシルエタノン
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロヘキシルエタノンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=335。
調製方法Ｆ：塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−ノルバリンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=295。
調製方法Ｇ：塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−ロイシンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=309。
調製方法Ｈ：塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=309。
調製方法Ｉ：塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アロ−イソロイシンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)=309.3。
調製方法Ｊ：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノン
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエタノンを、工程１のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=293.2。
調製方法Ｋ：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、塩酸４−フルオロフェニルピペリジンから開始して調製方法Ｃに記載の方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=279.3。
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応器に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＨＯＢｔ（８ｍｇ）、安息香酸（７ｍｇ）およびＥＤＣ（１１ｍｇ）を入れ、生じた溶液を室温で１５分間撹拌させた。この期間の後、ＤＩＥＡ（３８μＬ）およびＤＭＦ（１８７μＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン（１４ｍｇ）の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例１が得られた。MS実測値:(M+H)+=386。
実施例２〜８
表１に記載の実施例２〜８を、実施例１の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２〜８の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１で用いた安息香酸の代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表１
Figure 0005124481
 実施例９
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１０ｍｇ）、フェニル酢酸（１２ｍｇ）およびＥＤＣ（１４ｍｇ）を入れた。生じた混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、ＤＩＥＡ（５０μＬ）およびＤＭＦ（２５０μＬ）中の塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２０ｍｇ）の溶液を加え、生じた混合物を終夜室温で振盪した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例９が得られた。MS実測値:(M+H)+=414。
実施例１０〜７４
表２に記載の実施例１０〜７４を、実施例９の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例１０〜７４の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例９で用いたフェニル酢酸の代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表２
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（４１ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。生じた混合物を均一になるまで撹拌し、その後、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ）、ＤＩＥＡ（６５μＬ）、安息香酸（１７ｍｇ）およびＥＤＣ（２６ｍｇ）を加えた。生じた溶液を終夜室温で撹拌させた。この期間の後、溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例７５が得られた。MS実測値:(M+Na)+=421。
実施例７６〜１４８
表３に記載の実施例７６〜１４８を、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例７６〜１４８の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例７５で用いた安息香酸の代わりに用いた。実施例１３９、１４０、１４３、１４４および１４９では、酸は、その対応する市販のエステルから、標準の鹸化（ＮａＯＨ、ＴＨＦ）後に得られた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表３
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例１４９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、工程１の塩酸４−クロロフェニルピペリジンを４−ブロモフェニルピペリジンで置き換えた以外は、調製方法Ａに記載の方法と同様に調製した。
工程２：実施例１４９
実施例１４９を、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+Na)+=443.2。
実施例１５０
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＨＯＢｔ（８ｍｇ）、安息香酸（７ｍｇ）およびＥＤＣ（１１ｍｇ）を入れ、その後、室温で１５分間撹拌した。この期間の後、ＤＩＥＡ（３８μＬ）およびＤＭＦ（１８７μＬ）中の塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オン（１６ｍｇ）の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例１５０が得られた。MS実測値:(M+H)+=414。
実施例１５１〜１７７
表４に記載の実施例１５１〜１７７を、実施例１５０の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例１５１〜１７７の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１５０で用いた安息香酸の代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表４
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例１７８
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＨＯＢｔ（８ｍｇ）、安息香酸（７ｍｇ）およびＥＤＣ（１１ｍｇ）を入れ、その後、室温で１５分間撹拌させた。この期間の後、ＤＩＥＡ（３８μＬ）およびＤＭＦ（１８７μＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロヘキシルエタノン（１６ｍｇ）の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例１７８が得られた。MS実測値:(M+H)+=440。
実施例１７９
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−メチルペンタンアミド
Figure 0005124481
実施例１７９を、安息香酸を４−メチルペンタン酸で置き換えて、実施例１７８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=434。
実施例１８０
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１３ｍｇ）、安息香酸（９ｍｇ）およびＥＤＣ（１８ｍｇ）を入れ、その後、室温で１５分間撹拌した。ＤＩＥＡ（６５μＬ）およびＤＭＦ（１８５μＬ）中の塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン（２０ｍｇ）の溶液を反応管に加え、生じた混合物を終夜室温で振盪した。この期間の後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例１８０が得られた。MS実測値:(M+H)+=400。
実施例１８１〜１８６
表５に記載の実施例１８１〜１８６を、実施例１８０の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例１８１〜１８６の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１８０で用いた安息香酸の代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表５
Figure 0005124481
 実施例１８７
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１３ｍｇ）、安息香酸（９ｍｇ）およびＥＤＣ（１８ｍｇ）を入れ、その後、１５分間撹拌した。この期間の後、ＤＩＥＡ（６５μＬ）およびＤＭＦ（１８５μＬ）中の塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２１ｍｇ）の溶液を反応管に加えた。反応混合物を終夜室温で振盪した後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例１８７が得られた。MS実測値:(M+H)+=414。
実施例１８８〜１９２
表６に記載の実施例１８８〜１９２を、実施例１８７の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例１８８〜１９２の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１８７で用いた安息香酸の代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表６
Figure 0005124481
 実施例１９３
Figure 0005124481
実施例１９３を、実施例１８７の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例１９３の合成では、生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１８７で用いた安息香酸の代わりに用いた。MS実測値:(M+H)+=428。
実施例１９４
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１３ｍｇ）、安息香酸（９ｍｇ）およびＥＤＣ（１８ｍｇ）を入れ、その後、１５分間撹拌した。この期間の後、ＤＩＥＡ（６５μＬ）およびＤＭＦ（１８５μＬ）中の塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（２１ｍｇ）の溶液を管に加え、反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例１９４が得られた。MS実測値:(M+H)+=414。
実施例１９５〜１９９
表７に記載の実施例１９５〜１９９を、実施例１９４の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例１９５〜１９９の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１９４で用いた安息香酸の代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表７
Figure 0005124481
 実施例２００
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0005124481
反応管に、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の塩化ベンジルスルホニル（１４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５０μＬ）および塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２０ｍｇ）を入れた。反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例２００が得られた。MS実測値:(M+H)+=450。
実施例２０１
（Ｒ）−１−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル尿素
Figure 0005124481
反応管に、イソシアン酸フェニル（１２ｍｇ）、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１７ｍｇ）および１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）を入れた。反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間の後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例２０１が得られた。MS実測値:(M+H)+=429。
実施例２０２〜２０６
表８に記載の実施例２０２〜２０６を、実施例２０１の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２０２〜２０６の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切なイソシアン酸エステルを、実施例２０１で用いたイソシアン酸エステルの代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表８
Figure 0005124481
 実施例２０７
Figure 0005124481
実施例２０７を、実施例２０１の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２０７の合成では、生成物を生成するために必要な適切なイソシアン酸エステルを、実施例２０１で用いたイソシアン酸エステルの代わりに用いた。MS実測値:(M+H)+=380.6。
実施例２０８
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応器に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のベンゾイル−ＤＬ−バリン（２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５７μＬ）、塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２８ｍｇ）およびＥＤＣ（２３ｍｇ）を入れ、その後、室温で１６時間撹拌した。この期間が終わった後、生じた溶液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例２０８が得られた。MS実測値:(M+H)+=399。
実施例２０９
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２０９を、塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=415。
実施例２１０
Ｎ−（１−（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２１０を、塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=460。
実施例２１１
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２１１を、塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを塩酸４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=398。
実施例２１２
Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２１２を、塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを塩酸４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製して、表題化合物が得られた。MS実測値:(M+H)+=383。
実施例２１３
１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 0005124481
実施例２１３を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれＣｂｚ−ＤＬ−バリンおよび４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=446。
実施例２１４
１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
Figure 0005124481
実施例２１４を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれＣｂｚ−Ｄ−２−アミノ酪酸および４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=431。
実施例２１５
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２１５を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれベンゾイル−ＤＬ−ロイシンおよび４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=430。
実施例２１６
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２１６を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれベンゾイル−２−アミノペンタン酸および４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=415。
実施例２１７
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２１７を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれベンゾイル−ＤＬ−メチオニンおよび４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=448。
実施例２１８
１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 0005124481
実施例２１８を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれＣｂｚ−２−アミノヘキサン酸および４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=460。
実施例２１９
２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
Figure 0005124481
実施例２１９を、ベンゾイル−ＤＬ−バリンおよび塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンをそれぞれＣｂｚ−Ｄ−シクロヘキシルグリシンおよび４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=486。
実施例２２０
Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２２０を、塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２０８の調製について記載した方法と同様に調製して、表題化合物が得られた。MS実測値:(M+H)+=399。
実施例２２１
３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：アラニンエステル誘導体化樹脂
２５０ｍＬのペプチド容器に、４−ホルミル−３−メトキシフェニルリンカー（１．１ｍｍｏｌ／ｇ、４．７ｇ）で官能化したポリスチレン樹脂およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ＤＩＥＡ（４．５ｍＬ）、ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２．０ｇ）、酢酸（４．３ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ）を加えた。室温で１６時間振盪した後、樹脂を濾過し、以下のように溶媒、すなわち、ＤＭＦ（１×５０ｍＬ）；６：３：１のＴＨＦ／水／酢酸（２×５０ｍＬ）；ＤＭＦ（２×５０ｍＬ）；ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）；およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、アラニンエステル誘導体化樹脂が得られた。
工程２：ｍｉｃｒｏｋａｎの組
工程１のアラニンエステル誘導体化樹脂をＩｒｏｒｉ ｍｉｃｒｏｋａｎに載せた（２０ｍｇ／ｍｉｃｒｏｋａｎ）。一組６０個のｍｉｃｒｏｋａｎをＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁させ、その後、３−クロロ安息香酸（３．９５ｇ）、ＨＯＢｔ（３．４１ｇ）、ＤＩＥＡ（８．８ｍＬ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（３．９５ｍＬ）を入れた。生じた混合物を室温で１６時間振盪した。この期間の後、溶媒を濾過によって除去し、ｍｉｃｒｏｋａｎをＤＭＦ（４×２００ｍＬ）、ＴＨＦ（４×２００ｍＬ）、およびＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で洗浄して、一組のｍｉｃｒｏｋａｎが得られた。
工程３：２−（３−クロロベンズアミド）プロパン酸樹脂
工程２の一組１８０個のｍｉｃｒｏｋａｎを、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、４０％の水酸化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム／水（５０ｍＬ）、およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に加えた。生じた混合物を４０℃で４０時間振盪し、その後、室温まで冷ました。指定した温度で１回、溶媒を濾過によって除去し、ｍｉｃｒｏｋａｎを８：１：１のＴＨＦ／水／酢酸（２×２００ｍＬ）、ＴＨＦ（３×２００ｍＬ）、およびＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物は、少量の２−（３−クロロベンズアミド）プロパン酸エチル樹脂の試料を４０％ｖ／ｖのＴＦＡ／ＤＣＭで処理することによって、完了を確認した。前記処理により反応が完了したことが示され、また、所望の生成物、すなわち２−（３−クロロベンズアミド）プロパン酸樹脂が得られたことが示された。MS実測値:(M+Na)+=250。
工程４：樹脂結合した３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを含むｍｉｃｒｏｋａｎ
工程３の一組３０個のｍｉｃｒｏｋａｎをＤＭＦ（８０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＯＢｔ（０．５７ｇ）、ＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．６６ｍＬ）および塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１．３９ｇ）で処理した。生じたｍｉｃｒｏｋａｎを室温で１６時間振盪し、この期間の後、ｍｉｃｒｏｋａｎを濾過によって単離し、ＤＭＦ（４×１００ｍＬ）、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）、およびＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、樹脂結合した３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを含むｍｉｃｒｏｋａｎが得られた。
工程５：実施例２２１
工程４で生成した樹脂結合した３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを含むｍｉｃｒｏｋａｎを開き、遊離樹脂を３０％ｖ／ｖのＴＦＡ／ＤＣＭに懸濁させた。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。この期間の完了後、樹脂を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、油状物が得られた。油状物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例２２１が得られた。MS実測値:(M+Na)+=427。
実施例２２２
３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２２２を、工程４の塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２２１の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２２２は、工程５での除去により提供された。MS実測値:(M+H)+=405。
実施例２２３
４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２２３を、工程１のＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩を２−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩で置き換え、工程２の３−クロロ安息香酸を４−クロロ安息香酸で置き換えた以外は、実施例２２１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=419。
実施例２２４
４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２２４を、工程１のＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩を２−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩で置き換え、工程２の３−クロロ安息香酸を４−クロロ安息香酸で置き換え、かつ工程４の塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンで置き換えた以外は、実施例２２１の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２２４は、工程５での除去によって提供された。MS実測値:(M+H)+=417。
実施例２２５
３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例２２５を、工程１のＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩を２−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩で置き換えた以外は、実施例２２１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:(M+H)+=419。
実施例２２６
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソブト−２−エン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応器に、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−スレオニン（５６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ）、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（６６ｍｇ）、ＥＤＣ（６０ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、その後、メタノール（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈が完了した後、反応混合物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、実施例２２６が得られた。MS実測値:(M+H)+=399。
実施例２２７〜２５２
表９に記載の実施例２２７〜２５２を、塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オンを塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オンで置き換えて、実施例１５０の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２２７〜２５２の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例１５０で用いた安息香酸の代わりに用いた。
表９
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例２５３〜２７１
表１０に記載の実施例２５３〜２７１を、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンの代わりに塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを用いて、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２５３〜２７１の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例７５で用いた安息香酸の代わりに用いた。
表１０
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例２７２〜２７５
表１１に記載の実施例２７２〜２７５を、実施例２０１の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例２７２〜２７５の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切なクロロギ酸エステルを、実施例２０１で用いたイソシアン酸エステルの代わりに用いた。「ＭＳ」欄のデータは、ＭＳ実験において（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察された値を表す。
表１１
Figure 0005124481
 実施例２７６
（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド
Figure 0005124481
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１７５μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでベンゾイルイソチオシアネート（１０６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を２時間室温で撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化し、その後、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（ｍ／ｚ、４５８、Ｍ＋１）が油状物（３００ｍｇ）として９０％を超えるＨＰＬＣ純度で得られた。
工程２：（Ｒ，Ｚ）−メチルＮ’−ベンゾイル−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバムイミドチオエート
Figure 0005124481
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（３００ｍｇ、粗）の溶液にＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＩ（７５μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４時間室温で撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形物を、セライトプラグを通して濾過した。濾液を真空下で凝縮して、（Ｒ，Ｚ）−メチルＮ’−ベンゾイル−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバムイミドチオエート（３００ｍｇ、ｍ／ｚ４７３、Ｍ＋１）が泡沫として得られ、これを精製せずに次の工程で用いた。
工程３：（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
（Ｒ，Ｚ）−メチルＮ’−ベンゾイル−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバムイミドチオエート（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、無水ヒドラジン（１０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で終夜撹拌した。この期間の後、ＴＨＦを真空下で除去し、生じた残渣をメタノールに溶かし、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ブタン−１−オン（２０ｍｇ、４５％）が得られた。MS実測値:438(M+H)。
工程４：（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ブタン−１−オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、その後、ＭｅＮＨＮＨ２（１０μＬ、過剰）で処理した。反応を室温で終夜撹拌した。この期間の後、ＴＨＦを真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨに採り、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ブタン−１−オン（１８ｍｇ、４７％）が、Ｎ１−ＣＨ３／Ｎ２−ＣＨ３異性体の９０／１０混合物として得られた。MS実測値:452(M+H)。
実施例２７７
Figure 0005124481
エタノール中の塩酸２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンの溶液にＴＥＡ（４当量）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１．１当量、国際公開公報ＷＯ０５／０２１５００号参照）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。この期間の後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、実施例２８０が５０％の収率で得られた。MS実測値:491.4,(M+H)。
実施例２７８
１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１：２−ブロモ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
２−ブロモ−３−メチルブタン酸（１４）（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、塩酸４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜撹拌した。この期間の後、反応をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）；１ＮのＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、２−ブロモ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（６００ｍｇ、８５％）が不純な油状物として得られ、これを精製せずに用いた。MS実測値:360(M+H)。
工程２：１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−１−オン
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で３０分間、マイクロ波反応器内加熱した。この期間の後、反応を、セライトプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−１−オン（９ｍｇ、２１％）が固形物として得られた。MS実測値:424(M+H)。
実施例２７９
１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１：２−（２−ベンゾイルヒドラジンカルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチル
Figure 0005124481
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のベンゾイルヒドラジド（４８９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酪酸エチル−２−シアナト−３−メチル（０．８５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下で除去して、２−（２−ベンゾイルヒドラジンカルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチルがＬＣＭＳで判断して＞９０％を超える純度で得られた。MS実測値:308(M+H)。
工程２：３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン酸エチル
Figure 0005124481
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の粗２−（２−ベンゾイルヒドラジンカルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチル（推定５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応を７５〜８０℃で終夜加熱した。この期間の後、過剰の溶媒およびＰＯＣｌ３を真空下で除去した。生じた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン酸エチルがＬＣＭＳによって９０％を超える純度で得られた；m/z(290,M+1)。
工程３：３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン酸
Figure 0005124481
粗３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン酸エチル（推定５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物に溶かし、その後、１ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を滴下して処理した（発熱性）。反応を１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、Ｅｔ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン酸が３つの工程にわたって５０〜７５％の収率で、ＬＣＭＳで判断して＞９０％の純度で得られた。MS実測値:262(M+H)。
工程４：１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン
３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜撹拌した。この期間の後、メタノール（２ｍＬ）を反応に加え、混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン（６０ｍｇ、３０％）が得られた。MS実測値:439(M+H)。
実施例２８０〜２８７
表１２に記載の実施例２８０〜２８７を、実施例２７９の調製について記載した方法と同様に調製した。典型的な収率は２０〜５５％の範囲であった。
表１２
Figure 0005124481
 実施例２８８
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブト−２−エン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：２−ベンズアミド−３−メチルブト−２−エン酸
Figure 0005124481
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−ＤＬ−バリン（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）を加え、次いで塩化ベンゾイル（１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、その後、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−ベンズアミド−３−メチルブト−２−エン酸が得られた。
工程２：Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブト−２−エン−２−イル）ベンズアミド
実施例７５の調製について記載した方法と同様に工程１からの粗２−ベンズアミド−３−メチルブト−２−エン酸を塩酸４−（４−クロロフェニル）ピペリジンとカップリングさせて、実施例２８８、Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブト−２−エン−２−イル）ベンズアミドが得られた。MS実測値:397(M+H)。
実施例２８９
（Ｒ）−（３−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）メタンスルホン酸ナトリウム
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
０℃まで冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３０．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７．４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１４．２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、そこで終夜撹拌した。この期間の後、溶液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応停止させた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣が得られた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドが透明なガラス質の固形物（２３．７ｍｇ、収率５８％）として得られた。MS実測値:447.3(M+),449.3(M+2)。
工程２：（Ｒ）−３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（２３．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＳＯ３（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ）、およびエタノール（０．２５ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１００℃で３時間加熱した。この期間の後、溶液を室温まで冷却し、その後、残渣まで濃縮した。残渣を事前に洗浄した水（１〜２ｍＬ）中のＣ１８カートリッジに載せ、その後、カラムを、水次いで２０％のアセトニトリル／水で溶出させて、実施例２８９、（Ｒ）−３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（１９．２ｍｇ、収率７０％）が白色固形物として得られた。MS実測値:493.3(M+),495.3(M+2)。
実施例２９０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
０℃まで冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１４４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化クロロアセチル（８２μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で４時間保った。この期間の後、塩化クロロアセチルのさらなるアリコート（６０μＬ）を加え、次いでさらなるＴＥＡ（１５０μＬ）を加えた。生じた溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えることによって反応停止させた。層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣が得られた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して（２０％〜５０％のＥｔＯａｃ／ヘプタン）、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミドが透明なガラス質の固形物（３４９ｍｇ、収率９２％）として得られた。MS実測値:371.3(M+),373.3(M+2)。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
密封バイアルに、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（３１．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１１．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．４ｍＬ）を連続して加えた。その後、反応混合物を７５℃で３６時間加熱し、室温まで冷却し、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９０、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、収率９４％）が白色固形物として得られた。MS実測値:403.3(M+H)。
実施例２９１
Figure 0005124481
実施例２９１を、実施例１２２からSharpless and Demko (J. Org. Chem. 2001, 66, 7945-7950)に記載の方法と同様に調製した。５ｍＬのマイクロ波反応管に、実施例１２２（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、臭化亜鉛（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、アジ化ナトリウム（５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、水（２ｍＬ）およびイソプロパノール（１ｍＬ）を入れた。管を密封し、その後、マイクロ波によって１７５℃で５時間加熱した。この期間の後、反応混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（２回）、水、その後ブラインで洗浄した。合わせた水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、５％〜１０％〜１５％〜２０％のメタノール／塩化メチレンで溶出させるシリカゲルで精製して、実施例２９１（３３ｍｇ）が無色のガラスとして得られた。MS(APCI)実測値:467.2(M+H)+。
実施例２９２
Figure 0005124481
実施例２９２を、実施例１２３から開始して、実施例２９１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:467.3(M+H)+。
実施例２９３
Figure 0005124481
２０ｍｌのシンチレーションバイアルに実施例２９１（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、プロトンスポンジ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４Ａのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた。バイアルにアルゴンガスを満たし、密封した。混合物を終夜室温で撹拌させた。この期間の後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で３×（２０ｍＬ）、次いでブライン洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、３０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、粗生成物（３８ｍｇ）がプロトンスポンジで汚染された無色のガラスとして得られた。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）、２５０×２１．２ｍｍカラムを用いた分取ＨＰＬＣによって、以下の条件下で、すなわち、１００％の水（５分間）、その後、水中の０％〜９０％のアセトニトリル（それぞれの溶媒中の０．０５％のＴＦＡ）、１５分間にわたって、精製した。主要なピークを含む画分の凍結乾燥により、実施例２９３（１１ｍｇ）が無色の粉末として得られた。MS(ESI)実測値:481.3(M+H)+。
実施例２９４
Figure 0005124481
５ｍＬのマイクロ波反応管に、実施例１３０（２９８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−シアノフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）、２Ｍのリン酸カリウム水溶液（０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。生じた溶液を真空下で脱気し、その後、アルゴンを再び満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を加え、生じた混合物を上述のように再度脱気した。管を密封し、反応混合物をマイクロ波によって１５０℃で３０分間加熱した。この期間の後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過して固形物の一部を除去し、濾過ケークを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を真空下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルで精製して、実施例２９４（２０２ｍｇ）が無色の泡沫として得られた。MS(ESI)実測値:500.3(M+H)+。
実施例２９５
Figure 0005124481
実施例２９５を、４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例２９４の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:500.3(M+H)+。
実施例２９６
Figure 0005124481
実施例２９６を、２−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例２９４の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:500.3(M+H)+。
実施例２９７
Figure 0005124481
実施例２９７を、３−シアノフェニルボロン酸および（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例２９４の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:500.4(M+H)+。
実施例２９８
Figure 0005124481
実施例２９８を、実施例２９６を用いて、実施例２９１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:543(M+H)。
実施例２９９
Figure 0005124481
実施例２９９を、実施例２９６から実施例２９８への変換の副産物として単離した。MS実測値:518(M+H)。
実施例３００
Figure 0005124481
実施例３００を、実施例２９５を用いて、実施例２９１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:543.4(M+H)。
実施例３０１
Figure 0005124481
実施例３０１を、実施例２９４を用いて、実施例２９１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:543.5(M+H)。
実施例３０２
Figure 0005124481
実施例３０２を、実施例２９７を用いて、実施例２９１の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:543.5(M+H)。
実施例３０３
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−３−（（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）酢酸フェニル
実施例７５の調製について記載した方法と同様に塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを３−アセトキシ安息香酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−（（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）酢酸フェニル（１１５ｍｇ、収率５０％）が得られた。MS実測値:457.3(M+)。
工程２：実施例３０３
メタノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）酢酸フェニル（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、０．５ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この期間の後、混合物を濃縮し、その後、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５まで中和した。生じた沈殿固形物を濾過によって採取し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、実施例３０３（９０ｍｇ、収率８６．７％）がオフホワイト色固形物として得られた。MS実測値:415.2(M+H)。
実施例３０４
Figure 0005124481
実施例３０４を、２−アセトキシ安息香酸を用いて、実施例３０３の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値415.2(M+H)。
実施例３０５
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドのＴＦＡ塩
Figure 0005124481
実施例１２８（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶かした。５％の炭素担持Ｐｄ（８ｍｇ）を加えた。反応系を脱気し、水素を３回満たし、その後、水素バルーンを用いて室温で１時間撹拌させた。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例３０５（８９ｍｇ、６２％）が得られた。MS実測値:414.2(M+H)。
実施例３０６
Figure 0005124481
実施例３０６を、実施例１２９を用いて、実施例３０５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:414.2(M+H)。
実施例３０７
Figure 0005124481
シアン酸ナトリウム（２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）中の実施例３０５（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮して、残渣が得られた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例３０７が黄色固形物（１０ｍｇ、収率９１．２％）として得られた。MS実測値:457.3(M+H)。
実施例３０８
Figure 0005124481
実施例３０８を、実施例３０６を用いて、実施例３０７の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:457.3(M+H)。
実施例３０９
Figure 0005124481
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例３０５（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化イソブチリル（４．２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．５μＬ、００４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮して、残渣が得られた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例３０９が黄色粉末（１０ｍｇ、５７．４％）として得られた。MS実測値:484.3(M+H)。
実施例３１０
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１当量）およびフタル酸無水物（２０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃、３ｍＬのクロロホルム中で２０時間撹拌した。この期間の後、反応を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３１０が得られた、収率＝５５％。MS実測値:443.30(M+H)+。
実施例３１１
Figure 0005124481
実施例３１１を、実施例３１０の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:477.3(M+H)+。
実施例３１２
Figure 0005124481
実施例３１２を、実施例３１０の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:493.2(M+H)
実施例３１３
Figure 0005124481
 工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
２−（アミノメチル）安息香酸メチル−塩酸塩（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）を、１０ｍＬのＴＨＦに、２５℃、窒素下で溶かした。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いでＢＯＣ酸無水物（５４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応を２０時間撹拌した。この期間の後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、生成物を塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮散させて、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）安息香酸メチル（６５０ｍｇ）が薄い色の油状物として得られた。
工程２：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）安息香酸
Figure 0005124481
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）を、５ｍＬのＴＨＦに２５℃で溶かした。１ＮのＮａＯＨ（５．９６ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応を２０時間撹拌した。この期間の後、１．０ＮのＨＣｌ（５．８６ｍＬ）を加え、生成物をクロロホルムで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮散させて、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）安息香酸（５６０ｍｇ、収率９８％）が得られた。MS(M+H-BOC)+実測値:152.3。
工程３：実施例３１３
実施例３１３を、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:429.3(M-Boc)
実施例３１４
Figure 0005124481
実施例３１４を、３−（アミノメチル）安息香酸メチル−塩酸塩を用いて、実施例３１３の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:528.4(M+H)。
実施例３１５
Figure 0005124481
実施例３１５を、３−（ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いて、実施例３１３の工程１および２の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:583.5(M+H)。
実施例３１６
Figure 0005124481
実施例３１５を、ジクロルメタン中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨＣｌを利用して脱保護して、分取ＨＰＬＣ後に実施例３１６が得られた。MS実測値:483.4(M+H)。
実施例３１７
Figure 0005124481
実施例３１７を、２−（ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いて、実施例３１６の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値483.4(M+H)。
実施例３１８
Figure 0005124481
実施例３１８を、３−（ピペリジン−１−イル）安息香酸を用いて、実施例３１４の工程１および２の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:582.5(M+H)。
実施例３１９
Figure 0005124481
実施例３１８を、ジクロルメタン中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨＣｌを利用して脱保護して、分取ＨＰＬＣ後に実施例３１９が得られた。MS実測値:482.1(M+H)。
実施例３２０
Figure 0005124481
実施例３２０を、ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを用いて、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:463.4(M+H)。
実施例３２１
Figure 0005124481
実施例３２１を、３−フェニルピラゾールを用いて、実施例２９０の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:479.4(M+)。
実施例３２２
Figure 0005124481
実施例３２２を、４−メトキシインドールを用いて、実施例２９０の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:482.3(M+)。
実施例３２３
Figure 0005124481
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（５９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバミン酸フェニル（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌し、その後、濃縮して、残渣が得られた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例３２３が白色粉末（５２ｍｇ、５５％）として得られた。MS実測値:422.3(M+H)。
実施例３２４
Figure 0005124481
ピリジン（２ｍＬ）中の実施例３１７（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（７μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜撹拌させた。この期間の後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＮａＯＨで中和した生成物の画分を抽出することによって生成物を単離して、実施例３２４（１７ｍｇ）が無色のフィルムとして得られた。MS実測値:525.5(M+)。
実施例３２５
Figure 0005124481
実施例３２５を、３−ベンゾイル安息香酸を用いて、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:503.2(M+H)。
実施例３２６
Figure 0005124481
実施例３２６を、メタノール（３ｍＬ）中の実施例３２５（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２４時間反応させることによって調製した。水性の後処理、次いでシリカゲルによる精製により、実施例３２６（４０ｍｇ、収率８０％）がオフホワイト色固形物として得られた。MS実測値:505.3(M+H)。
実施例３２７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、４（４−クロロフェニル）ピペリジンの代わりに（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（国際公開公報ＷＯ０４／０４３９６５号）を用いた以外は、調製方法Ｃに記載の方法と同様に調製した。
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
実施例３２７を、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンおよび安息香酸から、実施例７５に記載の方法と同様に調製した。
実施例３２８
Figure 0005124481
実施例３２８を、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンおよびキノリン−５−カルボン酸を用いて、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:443.3(M+)。
実施例３２９
Figure 0005124481
実施例３２９を、安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いた以外は、実施例３２８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値477.2(M+)。
実施例３３０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２’−ニトロビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−３−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸。
Figure 0005124481
（Ｒ）−３−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸を、３−カルボキシベンゼンボロン酸を用いて、実施例７５に記載の方法と同様に調製した。
工程２：（Ｒ）−３−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸
トルエン（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（４６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３ｍｇ）の溶液を、１００℃で３０分間加熱した。この期間の後、反応混合物を冷却し、濾過し、その後、濃縮した。水を加え、生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、粗物質が得られた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、実施例３３０がオフホワイト色のガラスとして得られた。MS実測値:520.2(M+H)。
実施例３３１
Figure 0005124481
 工程１：
Figure 0005124481
３−カルボキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニル尿素（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびエタノール（３ｍＬ）を２５℃、窒素下で混合し、その後、マイクロ波反応器内で３０分間、１００℃で加熱した。水（５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＨを真空下で除去した。水層をジエチルエーテル（２×）で洗浄し、１ＮのＨＣｌでｐＨを３に調節した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせたものを硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、２’−ウレイドビフェニル−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率９７％）がタン色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=257.29
工程２：実施例３３１
実施例３３１を、２’−ウレイドビフェニル−３−カルボン酸を用いて、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値533.4(M+H)。
実施例３３２
Figure 0005124481
 ＴＦＡ塩
アセトン中の実施例１４２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。この期間の後、ＥｔＯＡｃを溶液に加え、生じた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して油状物にした。油状物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３３２（１８ｍｇ）が得られた。MS実測値:453.4(M+H)。
実施例３３３
Figure 0005124481
実施例３３３を、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンの代わりに実施例３０５を用いた以外は、実施例３２３の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:541.3(M+)。
実施例３３４
Figure 0005124481
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例３０５（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（６μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８μＬ、０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、ピリジンおよび塩化メタンスルホニルのさらなるアリコート（それぞれ１当量）を加えた。反応を撹拌し、その後、濃縮して、残渣が得られた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例３３４が白色固形物の粉末（２１ｍｇ）として得られた。MS実測値:492.2(M+)。
実施例３３５〜４０４
表１３に記載の実施例３３５〜４０４を、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例３４４〜４０４の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸を、実施例７５で用いた安息香酸の代わりに用いた。実施例４０４、３９８、３９９、４０１および４０３は、それぞれ実施例３９５、３９６、３９７、４００および４０２の対応するエステルから、標準の加水分解によって調製した。
表１３
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例４０５〜４３８
表１４に記載の実施例４０５〜４３８を、実施例２９４の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例４０４〜４３８の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要なボロン酸を、実施例２９４で用いた３−シアノフェニルボロン酸の代わりに用いた。
表１４
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例４３９
Figure 0005124481
 工程１：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を、乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（１．０７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌した。この期間の後、反応をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣が得られた。残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、９０％の純度、収率８８％）が無色の油状物として得られた。MS実測値:346.3(M+)。
工程２：塩酸４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
Figure 0005124481
ＨＣｌ（濃、１．５ｍＬ）を、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むフラスコにゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、９０℃まで５時間加熱し、その後、終夜冷却した。生じた沈殿物を濾過によって採取して、塩酸４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０７ｍｇ、収率７０％）が得られた。MS実測値:215.6(M+)。
工程３：塩酸４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
Figure 0005124481
水素を満たしたバルーンを、塩酸４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（５％ｍｍｏｌ）の存在下で、系を脱気した後に入れた。反応を室温で２時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、その後、濃縮して、塩酸４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（７９ｍｇ、収率７２％）が油状物として得られた。MS実測値:266.4(M+)。
工程４：実施例４３９
実施例４３９を、塩酸４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンをＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−バリンと反応させ、次いでＢｏｃ基を除去し、３−ヒドロキシ安息香酸とカップリングさせることによって、実施例７５の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値449.2(M+)。
実施例４４０〜４５８
表１５に記載の実施例４４０〜４５８を、実施例４３９の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例４４９〜４５８の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸およびピペリジンを、実施例４３９で用いた安息香酸の代わりに用いた。
表１５
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例４５９〜４９７
表１６に記載の実施例４５９〜４９７を、実施例３２８の調製について記載した方法と同様に調製した。実施例４５９〜４９６の合成では、表に記載した生成物を生成するために必要な適切な酸およびピペリジンを、実施例３２８で用いた安息香酸の代わりに用いた。実施例４６３、４９６および４９７は、それぞれ実施例４６２、４９４および４９５の対応するエステルから、標準の加水分解によって調製した。
表１６
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
Figure 0005124481
 実施例４９８
Figure 0005124481
実施例４９８を、塩化イソブチリルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用いた以外は、実施例３０９の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:499.3(M+)。
実施例４９９
Figure 0005124481
実施例４９９を、塩化イソブチリルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた以外は、実施例３０９の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:545.9(M+)。
実施例５００
Figure 0005124481
実施例５００を、実施例１の調製について記載した方法と同様に、メチルスルホンアミドおよび実施例３９４と反応させることによって調製した。MS実測値:553.9(M+)。
実施例５０１
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
実施例４３９の調製について記載した方法と同様に（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オールを酸性条件下で脱水して、４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが得られた。
工程２：実施例５０１
実施例１の調製について記載した方法と同様に４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをラセミのＮ−ベンゾイルバリンとカップリングさせて、実施例５０１が得られた。MS実測値:426.3(M+)。
実施例５０２
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
実施例３８２を、実施例３０５の調製について記載した方法と同様に水素バルーン下で還元して、上記アミンがもたらされた。
工程２：実施例５０２
工程１からのアミンをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、実施例５０２がもたらされた。MS実測値:560.1(M+)。
実施例５０３
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エーテル（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルピペリジン（６．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、温度を−６０℃未満に維持しながら、ＴＭＥＤＡ（６．７３ｍＬ、４４．６ｍｍｏＬ）を加え、次いでｓｅｃ−ブチルリチウム（１７．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、ヨードメタン（１当量）を加え、反応を室温まで温めた。指定した温度で１回、反応を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、層を分離した。水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮した。油状物をＨＰＬＣによって精製して、４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、収率２２％）が油状物として得られた。MS実測値:310.3(M+H)。
工程２：塩酸４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジン
塩酸４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジンを、４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例４３９、工程２の調製について記載した方法と同様に調製した。
工程３：実施例５０３
塩酸４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジンを、調製方法Ｃおよび実施例７５に概要を示した３工程のシーケンスの調製について記載した方法と同様に、実施例５０３へと変換した（Ｂｏｃ−Ｄ−バリンとＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃの除去、および最後に４−クロロ安息香酸とＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング）。MS実測値:447.2(M+)
実施例５０４
Figure 0005124481
実施例５０４を、塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを用いて、工程３の４−クロロ安息香酸の代わりに３−クロロ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸を用いる以外は、実施例５０３の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:505.1(M+)。
実施例５０５
Figure 0005124481
実施例５０５を、標準のエステル加水分解（１ＮのＮａＯＨ、メタノール）条件下で５０４から調製した。MS実測値:491.2(M+)。
実施例５０６
Figure 0005124481
 工程１：塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例４３９の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:463.2。
工程２：実施例５０６
実施例７５の調製について記載した方法と同様に、４−クロロ安息香酸を塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンとカップリングさせた。MS実測値:463.2(M+)。
実施例５０７
Figure 0005124481
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（米国特許ＵＳ２００４／０１６２２８２号、３６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｉ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩酸４−クロロフェニルピペリジン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６μＬ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１８時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５０７（４６．５ｍｇ、７４％）が白色固形物として得られた。MS実測値:420.1(M+)。
実施例５０８
Figure 0005124481
実施例５０８を、（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オールを用いて、実施例３２８の調製について記載した方法と同様に調製した。MS実測値:443.3(M+)。
実施例５０９
Figure 0005124481
 工程１：１−（３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）尿素
Figure 0005124481
３−ヒドロキシフェノールおよび２−ブロモフェニル尿素を、実施例２９４の調製について記載した方法と同様にスズキクロスカップリング条件下で反応させて、１−（３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）尿素が得られた。
工程２：実施例５０９
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）尿素（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１８時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５０９（収率３６％）が得られた。MS実測値:563.2(M+)。
実施例５１０
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル尿素
Figure 0005124481
反応管に、イソシアン酸メチル（３μＬ）、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２０ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（７．４μＬ）を加え、反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間の後、生じた溶液を濃縮し、分取シリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、実施例５１０が得られた。MS実測値:(M+H)+=396.3。
実施例５１１
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−シクロペンチル尿素
Figure 0005124481
反応管に、イソシアン酸シクロペンチル（９μＬ）、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３０ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（１１μＬ）を加え、反応混合物を終夜室温で振盪した。この期間の後、生じた溶液を濃縮し、分取シリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、実施例５１１が得られた。MS実測値:(M+H)+=450.2。
実施例５１２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−バリン（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１．９８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応を濃縮し、生じた油状残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、振盪し、その後、分離した。その後、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、合わせた有機画分を固形硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ）が白色泡沫として得られた。MS実測値:(M+)+=411.1。
工程２：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）に加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌させた。この期間の後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、油状物が得られた。油状物を終夜真空下で乾燥させて、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンが白色泡沫として得られた。
工程３：実施例５１２
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および塩化シクロペンタンカルボニル（１２μＬ、０．０９ｍｍｏＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌させた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、実施例５１２（２９．１ｍｇ、収率８０％）が白色固形物として得られた。MS実測値407.04(M+)+;HPLC保持時間3.66分。
実施例５１３
（Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−アニソール（１．６１３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．７５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を１５分間にわたって滴下し、生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際特許出願ＷＯ０４／０４３９６５号に記載の様式で調製、７５４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレから滴下した。反応を２時間−７８℃で撹拌し、その後、３０分間にわたってゆっくりと室温まで温め、その時点で混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応停止させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％〜３３％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって精製して、４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２８ｍｇ、収率６０％）が得られた。
工程２：塩酸４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール
Figure 0005124481
４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生じた固形物をトルエンとの共沸によって乾燥させ、その後、高真空下でさらに乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オールが白色固形物として得られた。
工程３：（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−バリン（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。塩酸４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応を濃縮し、生じた油状残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、収率９９％）がもたらされたMS実測値:(M-Boc)+=396.3。
工程４：塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、６０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生じた固形物をトルエンとの共沸によって乾燥させ、その後、高真空下でさらに乾燥させて、塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンが白色固形物として得られた。
工程５：実施例５１３
ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩化シクロペンタンカルボニル（７．４μＬ、０．０６ｍｍｏＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌させた。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５１３（１４．５ｍｇ、収率６０％）が白色固形物として得られた。MS実測値465.3(M+)+;HPLC保持時間3.89分。
実施例５１４
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：
Figure 0005124481
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−ＯＲＮ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（３３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−４（４−クロルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで次々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗固形物が得られ、これをさらに精製せずに用いた。MS実測値588.4(M+)+。
工程２：（Ｒ）−４−アミノ−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
Figure 0005124481
上記工程１の生成物をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中で脱保護して、（Ｒ）−４−アミノ−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩がもたらされた（４６３ｍｇ、粗生成物）。
工程３：（Ｒ）−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（シクロペンタンカルボキサミド）−５−オキソペンチルカルバミン酸ベンジル
Figure 0005124481
（Ｒ）−４−アミノ−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（５０．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、塩化シクロペンタンカルボニル（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（シクロペンタンカルボキサミド）−５−オキソペンチルカルバミン酸ベンジルが得られ、これをさらに精製せずに用いた。
工程４：２，２，２−トリフルオロ酢酸Ｎ−（（Ｒ）−５−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
（Ｒ）−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（シクロペンタンカルボキサミド）−５−オキソペンチルカルバミン酸ベンジル（工程３から０．０９６ｍｍｏｌ）に酢酸中のＨＢｒ（０．５ｍＬ）を加え、生じた溶液を１時間撹拌した。エーテル（１５ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。ピペットによってエーテルを除去し、ゴム状固形物を再度エーテルで洗浄した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、固形炭酸カリウムを加え、その後、濾過した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、２，２，２−トリフルオロ酢酸Ｎ−（（Ｒ）−５−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２０．６ｍｇ、収率３８％）が得られた。MS実測値450.29(M+)+。
工程５：実施例５１４
ＤＭＦ中の得られた２，２，２−トリフルオロ酢酸Ｎ−（（Ｒ）−５−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（１０．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および塩酸１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（３．０３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１３．１μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した。粗反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５１４（８．１ｍｇ、収率６０％）が白色固形物として得られた。MS実測値:492.23(M+)+。
実施例５１５
２−（３−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）ウレイド）酢酸
Figure 0005124481
 工程１：３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）安息香酸
Figure 0005124481
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にエチルイソシアナトアセテート（１５０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に注ぎ、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で次々に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮し、これをさらに精製せずに用いた。MS実測値267.17(M+)+。
工程２：２−（３−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）ウレイド）酢酸エチル
Figure 0005124481
再密封可能なバイアルに（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ、（２４．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）安息香酸（１７．１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）（２８．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、固形物にＤＭＦ（０．２５ｍｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、水（１．２５ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿固形物を数時間迅速に撹拌した。固形物を濾過によって採取し、水（２×０．５ｍＬ）で洗浄して、２−（３−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）ウレイド）酢酸エチル（３４．８ｍｇ、収率９０％）、白色固形物として得られた。MS実測値:587.26(M+)+。
工程３：実施例５１５
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中の２−（３−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）ウレイド）酢酸エチル、（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）（６０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間でのＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費および生成物への変換が示された（559.26、M+）。その後、反応を１ＮのＨＣｌ（０．０６ｍＬ）で中和し、水（０．２ｍＬ）で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去した。生じた油状懸濁液をメタノールに溶かし、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。生成物を含む画分を濃縮し、固形物を高真空下で乾燥させて、実施例５１５（２７．７ｍｇ、収率７１％）が白色固形物として得られた。MS実測値:559.27(M+)+。
実施例５１６
（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）メタンスルホン酸ナトリウム
Figure 0005124481
 工程１：３−（クロロメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
氷冷したＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中のＲ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ、（３０．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に３−（クロロメチル）塩化ベンゾイル（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（３４．４μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過、揮散、およびフラッシュを行って精製して（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−（クロロメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（３３ｍｇ、収率７５％）が得られた。MS実測値:491.20(M+)+。
工程２：実施例５１６
エタノール（０．２５ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド、（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に亜硫酸ナトリウム（０．０１６ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、反応器を終夜還流下で加熱した。反応を室温まで冷却し、その後、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮した。残留懸濁液を１グラムのＣ１８カートリッジ（事前に水で濡らした）に載せ、水、１０％のＭｅＣＮ／水、２０％のＭｅＣＮ／水、その後５０％のＭｅＣＮ／水で逐次的に溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、実施例５１６（２７．０ｍｇ、収率７２％）が得られ、これを白色固形物として単離した。MS実測値:537.22(M+)+。
実施例５１７
（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
ＥｔＯＨ（３００μＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ、（２３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、）の溶液に２−クロロベンゾキサゾール（８μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９．５０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５０℃で４５分間加熱した。反応を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５１７（２１ｍｇ、収率５３％）がもたらされた。MS実測値:456.3(M+)+。
実施例５１８
３−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
ＤＭＦ（２５０μＬ）中の３−アセチル安息香酸（１０．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２１．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（９．６９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を約２０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１１．０６μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、水（１ｍＬ）を加えた。沈殿固形物を４５分間撹拌し、濾過し、水ですすいで、実施例５１８（２４ｍｇ、収率８６％）が白色固形物として得られた。HPLC純度:>95%,保持時間3.85分;MS実測値485.19(M+)+。
実施例５１９
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、ＴＦＡ
Figure 0005124481
 工程１：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンズアミド
Figure 0005124481
３−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドにＤＭＦ−ＤＭＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を１０５℃で約５時間加熱した。残留ＤＭＦ−ＤＭＡをｒｏｔｏｖａｐで除去し、粗生成物をハウス高真空で約３時間乾燥させて、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンズアミドが得られた。
工程２：実施例５１９
エタノール（０．３ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンズアミド、（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２０μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜撹拌し、粗反応物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５１９（１０．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率７９％）、が白色固形物として得られた。HPLC純度>99%,保持時間3.92分;MS実測値:509.30(M+)+。
実施例５２０
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸メチル
Figure 0005124481
 工程１：１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素
Figure 0005124481
０℃のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（１４１．６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、次いでイソチオシアン酸ベンゾイル（０．０５１ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１時間撹拌し、その後、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）。５ＮのＮａＯＨ（０．０８０ｍＬ）を加え、生じた混合物を１時間撹拌し、その後、６５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却して濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、週末にわたって迅速に撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させた。カラムクロマトグラフィー（５０％のＥＡ／ヘプタン〜７５％のＥＡ／ヘプタン）によって精製して、１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素（１３５ｍｇ、収率９０％）が白色固形物として得られた。HPLC純度:98.6%,保持時間3.64分;MS実測値:420.24(M+Na)+。
工程２：実施例５２０
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中の１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素（２１．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に４−クロロアセト酢酸メチル（７．４μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３３％のＥＡ／ヘプタン〜５０％のＥＡ／ヘプタン）によって精製して、実施例５２０（１３．７ｍｇ、収率５１．６％）が透明なガラスとして得られた。HPLC純度:96.7%,保持時間3.41分;MS実測値:494.25(M+)+。
実施例５２１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（スルファモイルメチル）ベンズアミド
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）メタンスルホン酸ナトリウム（１９．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、五塩化リン（０．０１２ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後、水（１ｍＬ）で反応停止させ、３０分間迅速に撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却し、ここで迅速に撹拌しながらＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。徐々に室温に到達させながら混合物を迅速に撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（約１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％のＥＡ／ヘプタン〜１００％のＥＡ）によって精製して、実施例５２１（１４．１ｍｇ、収率７４％）がもたらされ、これを終夜凍結乾燥して白色粉末とした。HPLC純度:>99%,保持時間3.59分;LCMS:536.18(M+)+。
実施例５２２
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オン、ＴＦＡ塩
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−２−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
アセトン（３００μＬ）中の１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素（２９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，３−ジクロロプロパン−２−オン（１４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｐ、その後５０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｐ、その後１０％のＥｔＯＡｃ、０．０６％のＤＩＰＥＡを含む）によって精製した。（Ｒ）−２−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３５ｍｇ、＞収率９５％）が透明なガラスとして単離された。HPLC純度:>99%,保持時間3.87分;MS実測値:470.22(M+)+。
工程２：実施例５２２
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（４０．２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で撹拌した。混合物を２時間加熱し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５２２（４．８ｍｇ、収率１３．３％）が得られた。HPLC純度>97,tr3.12分;MS実測値452.31(M+)+。
実施例５２３
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（４−（エトキシメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
さらなる生成物、実施例５２３（１２．５ｍｇ、収率３３％）を、実施例５２２、工程２から単離した：約９５％純粋、保持時間3.55分;MS実測値480.34(M+)+。
実施例５２４
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 0005124481
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素（６７．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．０２６ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を約６５℃で終夜加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２中の２当量のＴＥＡで中和し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、実施例５２４（７４．９ｍｇ、収率８９％）が透明なガラスとして得られた。HPLC純度:99.5%,4.00分;LCMS:494.28(M+)+。
実施例５２５
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0005124481
ＭｅＯＨ（０．２８ｍｌ）／ＴＨＦ（０．２８０ｍｌ）中の２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（６９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ、１Ｎ（０．１４０ｍｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で撹拌した。反応を８時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣＬで中和した。溶媒を除去し、水（約１ｍＬ）を加えた。生じた固形物を撹拌し、手短に超音波処理し、濾過し、水ですすいだ。粗固形物のＨＰＬＣ純度、約９０％；MS実測値:466.26(M+)+。
実施例５２６
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン、ＴＦＡ
Figure 0005124481
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（１４．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．６８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７．１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含むバイアルにＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いでモルホリン（８．０８μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥して固形物とした。HPLC純度:97.8%,Tr3.70分;LCMS:535.31(M+)+。
実施例５２７
２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）プロパンアミド
Figure 0005124481
ＤＭＦ中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３０．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１６．６９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１６．９１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後、水（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿固形物を２時間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させた。乾燥した白色固形物をＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。Ｎ２スイープによって溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５２７（２５．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６０．０％）が白色固形物として得られた。HPLC純度:>99.5%,3.12分;LCMS:410.28(M+)。
実施例５２８
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ブタン−１−オン、ＴＦＡ
Figure 0005124481
ジクロロメタン（４１４μＬ）中の（Ｒ）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ブタン酸（２０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１７．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（２４．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（１９．８９μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５２８（２４．８ｍｇ、収率４５％）が白色固形物として得られた。HPLC純度:>98%,Tr4.03分;MS実測値:415.20(M+)+。
実施例５２９
（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
Figure 0005124481
ＤＭＦ中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（２２．１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１６．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後、水（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿固形物を２時間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させた。乾燥した白色固形物をＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。Ｎ２スイープによって溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド、ＴＦＡ（２１．７ｍｇ、収率４６％）が白色固形物として得られた。HPLC純度:95.2%,3.14分;MS実測値:410.27(M+)+。
工程２：実施例５２９
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド、ＴＦＡ、（６．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（１．３μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４．１μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、乾燥後に実施例５２９（４ｍｇ、収率６６．１％）が得られた。HPLC純度:>99%,tr3.67分;MS実測値:514.21(M+)+。
実施例５３０
３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）中、２５℃で撹拌し、その後、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでイソシアン酸フェニル（０．０１５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜撹拌し、その後、シリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＴＨＦ）で精製して、実施例５３０（９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２９．５％）が得られた。MS実測値:(M+H)+=458.28。
実施例５３１
３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0005124481
 工程１：３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、塩化メチレンを加えて飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄することによって後処理を行った。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率６５．０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=577.31。
工程２：実施例５３１
３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏＬを加え、２５℃で終夜撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水性物をジエチルエーテルで２回洗浄した。塩基性の水性物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、その後、塩化メチレンで２回抽出して、実施例５３１（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率８８．０％）が白色ガラス生成物として得られた。MS実測値:(M+H)+=563.30。
実施例５３２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１１６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（９：１〜３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率１００％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=453.15。
工程２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に２５℃で撹拌しながら溶かし、その後、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．５２４ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２０撹拌し、その後、濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン−１−オン、ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９２％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=353.22。
工程３：実施例５３２
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン−１−オン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例５３２（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７２．３％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=449.20。
実施例５３３Ａおよび５３３Ｂ
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（メチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（±）−ｃｉｓ−メチル
Figure 0005124481
（±）−ｃｉｓ−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、メチルアミン、ＨＣｌ（２１８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を混合し、塩化メチレン（１０ｍＬ）中、２５℃で撹拌した。反応を終夜撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、シクロヘキサンカルボン酸（±）−ｃｉｓ−３−（メチル３−（メチルカルバモイル）（４６０ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ、収率８６％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=200.10。
工程２：３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（±）−ｃｉｓ−メチル
Figure 0005124481
３−（メチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（±）−ｃｉｓ−メチル（４６０ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に、２５℃、窒素下で撹拌しながら溶かし、その後、アジ化ナトリウム（１５０ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９０ｍＬ、２．３０９ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。反応は無色の溶液であった。２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、１５分間撹拌し、その後、少量のＥｔＯＡｃを加え、真空下でアセトニトリルを濃縮した。さらにＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を飽和炭酸水素ナトリウムで再度すすぎ、その後、ブラインで１回すすいだ。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮散させて、無色の油状物を得た。生成物として３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（±）−ｃｉｓ−メチル（３５０ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ、収率６８％）が無色の油状物として得られた。MS実測値:(M+H)+=225.00。
工程３：（±）−ｃｉｓ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005124481
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（±）−ｃｉｓ−メチル（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に２５℃で撹拌しながら溶かし、その後、１．０００ＮのＮａＯＨ（３．１２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌し、その後、少量の水を加えた後に真空下でメタノールを濃縮することによって後処理を行った。濃ＨＣｌでｐＨを＝３に調節した。固形物は形成されなかった。酸性の水性物を塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、（±）−ｃｉｓ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシリック（２３０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、収率７０％）の白色固形物が生成物として得られた。MS実測値:(M+H)+=211.10。
工程４：（±）−ｃｉｓ−（±）−ｃｉｓ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシリック
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン）で精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率９９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=531.46。
工程５：実施例５３３Ａおよび５３３Ｂ
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドをＳＦＣ ＨＰＬＣによって分離して、実施例５３３Ａ（４．０ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）が白色固形物の生成物、MS実測値:(M+H)+=531.43として、および実施例５３３Ｂ（４．０ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）が白色固形物の生成物、MS実測値:(M+H)+=531.43として得られた。
実施例５３４
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）安息香酸
Figure 0005124481
 工程１：２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）を混合し、２５℃で撹拌し、その後、１ｍＬの塩化メチレン中の塩化２−クロロアセチル（０．０２１ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率８２％）がタン色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=415.46。生成物をさらに精製せずに用いた。
工程２：２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Figure 0005124481
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を撹拌しながら２５℃で混合した。反応を２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後、水で４回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、琥珀色油状物が得られ、これを（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）中のシリカゲルで精製して、２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率４０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=531.21。
工程３：実施例５３４
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に２５℃で撹拌しながら溶かし、その後、１．０ＮのＮａＯＨ（０．０６８ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２０時間撹拌し、水を加え、その後、濃縮してＭｅＯＨを除去した。塩基性の水性物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、その後、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、実施例５３４（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率６２％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=517.35。
実施例５３５
（Ｒ）−１−（４−アミノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、２２７ｍｍｏｌ、収率８５％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=550.52。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２）中、２５℃、窒素下で撹拌し、その後、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．２８４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間撹拌し、その後、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率９０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=450.23。
工程３：実施例５３５
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−４−オキソブタン酸（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン）で精製して、実施例５３５（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率７０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=549.48。
実施例５３６
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）尿素
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニル
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７１ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）を０℃、窒素下で混合し、その後、フェニルカルボノクロリデート（２０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を添加漏斗により滴下した。反応を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニル（３６５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、収率５９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=459.32。
工程２：実施例５３６
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニル（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノール（７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中、２５℃で混合し、その後、マイクロ波反応器内、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、その後、残渣をシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜１：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５３６（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率６５％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=466.37。
実施例５３７
Ｎ１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，４−ジメチルペンタンジアミド
Figure 0005124481
 工程１：５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率７８％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=481.34。
工程２：実施例５３７
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２４μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、濃縮し、その後、塩化メチレンを加えた。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５３７（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率８８％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=480.29。
実施例５３８
（Ｒ）−Ｎ３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
実施例５３５、工程１の手順に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を用いて、３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率７７％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=436.43。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
実施例５３５、工程２の手順に従って、３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=436.28。
工程３：実施例５３８
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中、２５℃で撹拌し、その後、シアン酸ナトリウム（６．６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応を５０℃で２０時間加熱した。１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ＝７〜８まで調節し、その後、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、タン色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５３８（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２４％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=479.37。
実施例５３９
１，４−ジアセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：１，４−ジアセチルピペラジン−２−カルボン酸
Figure 0005124481
ピペラジン−２−カルボン酸、２ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０９３ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。１ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加え、その後、真空下で塩化メチレン／ＭｅＯＨから３回濃縮して、白色固形物を得た。MS実測値:(M+H)+=215.24。生成物をさらに精製せずに用いた。
工程２：実施例５３９
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、１，４−ジアセチルピペラジン−２−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５３９（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率９４％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=535.45。
実施例５４０
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：４−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
実施例５３５、工程１に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（４７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を用いて、４−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率５２％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=565.38。
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
実施例５３５、工程２に従って、４−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率９７％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=465.44。
工程３：実施例５４０
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド、ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（０．０２８ｍｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を３時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５４０（２１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率６９％）が無色の油状物として得られた。MS実測値:(M+H)+=507.46。
実施例５４１
Ｎ５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１，２，２−トリメチルペンタンジアミド
Figure 0005124481
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸（実施例５３７、工程１から）（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン）で精製して、実施例５４１（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率９７％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=494.47。
実施例５４２
Ｎ５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１，２，２−テトラメチルペンタンジアミド
Figure 0005124481
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタン酸（実施例５３７、工程１から）（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２．０Ｍのジメチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン）で精製して、実施例５４２（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３８％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=508.49。
実施例５４３
Ｎ１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチルグルタルアミド
Figure 0005124481
 工程１：５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸
Figure 0005124481
実施例５３７、工程１に従って、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いた。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸（５６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率７７％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=453.35。
工程２：実施例５４３
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン）で精製して、実施例５４３（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率８９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=466.41。
実施例５４４
Ｎ１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルグルタルアミド
Figure 0005124481
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸（実施例５４３、工程１から）（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２．０Ｍのジメチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン）で精製して、実施例５４４（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率６０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=480.44。
実施例５４５
６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−オキソヘキサン酸
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、オキセパン−２，７−ジオン（２０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。生じた残渣をシリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５４５（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率８０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=467.38。
実施例５４６
１−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、ＴＦＡ
Figure 0005124481
 工程１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
実施例５３５、工程１に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率７１％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=522.39。
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
実施例５３５、工程２に従って、３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率９９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=422.32。
工程３：実施例５４６
実施例５３９、工程１に従って、無水酢酸（０．０３６ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５４６（６．０ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ、収率１３％）がＬＣＭＳ ＨＰＬＣによる精製後に白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=464.29。
実施例５４７
３−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−スルファモイルベンズアミド
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、３−スルファモイル安息香酸（１２９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−スルファモイルベンズアミド（１９７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率７０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=522.32。
工程２：実施例５４７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−スルファモイルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、酢酸（５．７０μｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を混合し、塩化メチレン（３ｍＬ）中で撹拌した。反応を２０時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例５４７（２７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６２％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=564.36。
実施例５４８
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（Ｎ−プロピオニルスルファモイル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例５４７、工程２に従って、プロピオン酸（７．３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５４８（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５６％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=578.38。
実施例５４９
３−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
実施例５４７、工程２に従って、安息香酸（１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５４９（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７３．０％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=626.40。
実施例５５０
２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
実施例５３５、工程１に従って、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（３７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率８２％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=550.48。
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
実施例５３５、工程２に従って、３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率９３％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=450.35。
工程３：実施例５５０
実施例５３７、工程１に従って、無水酢酸（０．０３９ｍｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５５０（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率９９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=492.39。
実施例５５１
２−（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
実施例５３５、工程１に従って、（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（３７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率８２％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=550.42。
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
実施例５３５、工程２に従って、３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率９３％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=450.37。
工程３：実施例５５１
実施例５３７、工程１に従って、無水酢酸（０．０３９ｍｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５５１（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率９９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=492.39。
実施例５５２
２−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
実施例５３５、工程１に従って、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）酢酸（３７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率８２％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=550.42。
工程２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトアミド、ＨＣｌ
Figure 0005124481
実施例５３５、工程２に従って、２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトアミド、ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率９９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=450.39。
工程３：実施例５５２
実施例５３７、工程１に従って、無水酢酸（０．０２４ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５５２（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率７９％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=492.40。
実施例５５３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２’−ウレイドビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２’−ウレイドビフェニル−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ〜４：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、実施例５５３（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率８７％）がタン色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=577.39。
実施例５５４
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イル）安息香酸
Figure 0005124481
 工程１：３−ブロモ−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（８３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−ブロモ−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率７８％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=579.10/581.13。
工程２：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
３−ブロモ−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）に２５℃で溶かし、その後、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（７６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を脱気し、その後、窒素下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、３．４５μｍｏｌ）を加え、反応を２時間還流下で加熱した。反応を真空下で濃縮して暗色残渣が得られ、その後、これをＭｅＯＨに溶かし、濾過して不溶性物質を除去し、その後、ＬＣＭＳ ＨＰＬＣによって精製した。得られた無色の油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率７５％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=578.34。
工程３：実施例５５４
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に２５℃で溶かし、その後、撹拌しながら１ＮのＮａＯＨ（０．０８６ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間撹拌し、水で希釈し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。水性物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、形成された固形物を塩化メチレン中に抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、実施例５５４（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４９％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=564.33。
実施例５５５
２−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ウレイド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
 工程１：２−メチル−２−（フェノキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を混合し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２５℃で撹拌し、その後、０℃まで冷却し、フェニルカルボノクロリデート（５３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、２−メチル−２−（フェノキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、収率９６％）の白色ガラスが生成物として得られた。MS実測値:(M+H)+=280.30。
工程２：実施例５５５
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（フェノキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中、２５℃で混合し、その後、１５０℃で６０分間、マイクロ波反応器内加熱した。反応を真空下で濃縮し、その後、シリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例５５５（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率７２％）が白色ガラスとして得られた。MS実測値:(M+H)+=524.35。
実施例５５６
３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005124481
 工程１：３−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ安息香酸（６４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色ガラスが得られ、これをシリカゲル（３：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率７２％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=521.1/523.1。
工程２：３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
Figure 0005124481
３−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、１．５Ｍの炭酸セシウム（０．１９２ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０８ｍｇ、４．７９μｍｏｌ）を、マイクロ波管内、２５℃でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、その後、６０℃で３０分間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、水（４×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率８０％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=577.32。
工程３：実施例５５６
３’−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、週末にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水性物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。形成された固形物を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、実施例５５６（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率７７％）の白色固形物が生成物として得られた。MS実測値:(M+H)+=563.32。
実施例５５７
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチル−１−フェニル尿素
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および塩化メチル（フェニル）カルバミン酸（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中、２５℃で撹拌し、その後、２０時間６０℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲル（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例５５７（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率９５％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=472.28。
実施例５５８
Ｎ１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ３−（メチルスルホニル）イソフタルアミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（メチルスルホニルカルバモイル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
３−（メトキシカルボニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（２６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加え、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、琥珀色油状物が得られ、これをシリカゲル（１：１のヘキサン／酢酸エチル〜１００％の酢酸エチル〜４：１の塩化メチレン／メタノール）で精製して、３−（メチルスルホニルカルバモイル）安息香酸メチル（７００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率９７％）が得られた。MS実測値:(M+H)+=258.07。
工程２：３−（メチルスルホニルカルバモイル）安息香酸
Figure 0005124481
３−（メチルスルホニルカルバモイル）安息香酸メチル（７００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、メタノールに２５℃で撹拌しながら溶かし、その後、１．０ＮのＮａＯＨ（５．５６ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、水で希釈し、メタノールを真空下で除去した。水性物をジエチルエーテル（２×）で洗浄し、その後、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。生じた溶液を酢酸エチルで抽出して、３−（メチルスルホニルカルバモイル）安息香酸（２８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率４２％）が得られた。MS実測値:(M+H)+=244.00。
工程３：Ｎ１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ３−（メチルスルホニル）イソフタルアミド
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニルカルバモイル）安息香酸（１７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、撹拌しながら混合した。反応を２０時間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、固形物が得られ、これをシリカゲル（１００％の酢酸エチル〜４：１の塩化メチレン／メタノール）で精製して、実施例５５８（１５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率５０％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=564.26。
実施例５５９
Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド、ＴＦＡ
Figure 0005124481
１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−（３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（０．１１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に２５℃、窒素下で溶かし、その後、撹拌しながら反応を−７０℃まで冷却し、その後、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加漏斗により滴下した。反応を−７０℃で２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止させた。反応を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、無色の油状物が得られ、これをＬＣＭＳ ＨＰＬＣによって精製して、実施例５５９（７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率１７％）が得られた。MS実測値:(M+H)+=443.20。
実施例５６０
酢酸（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルウレイド）ブタノイル）ピペリジン−４−イル、ＴＦＡ
Figure 0005124481
 工程１：１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル尿素
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合した。イソシアン酸メチル（６μｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、さらなるイソシアン酸メチル（３０μｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応をマイクロ波反応器内、１００℃で３０分間加熱した。反応を冷却し、塩化メチレンで希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して油状物が得られ、これをシリカゲル（１００％の酢酸エチル〜４：１の塩化メチレン／メタノール）で精製して、１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル尿素（１８ｍｇ、４５ｍｍｏｌ、収率８６％）がオフホワイト色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=396.19。
工程２：実施例５６０
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル尿素（１８ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６μＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２５℃で、撹拌しながら混合し、その後、塩化アセチル（３μＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌し、その後、さらなる塩化アセチル（１５μＬ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を６時間続け、その後、反応混合物を濾過し、水（３ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン中に抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、無色の油状物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製して、実施例５６０（３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率１２％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=438.37。
実施例５６１
（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキナゾリン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）中、２５℃で混合し、その後、１００℃で３０分間、マイクロ波反応器内加熱した。反応を真空下で濃縮し、シリカゲル（９：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、実施例５６１（３１ｍｇ、６８ｍｍｏｌ、収率８０％）が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=457.03。
実施例５６２および５６３
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オンおよび（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
反応器に、２，４−ジクロロピリミジン（２１．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌｅ、１当量）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（５４．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れ、反応混合物を終夜室温で撹拌した。この期間が終わった後、生じた溶液を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。生じた画分を凍結乾燥して、３５．５ｍｇの実施例５６２および８．４ｍｇの実施例５６３が得られた。実施例５６２、MS実測値:(M+H)+=451.37。実施例５６３、MS実測値:(M+H)+=451.27。
実施例５６４
Ｎ−（１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
反応器に、Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド（６８．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（１１２．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。撹拌反応混合物を−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌｅ、１．０当量）を、シリンジによりそれに滴下した（注意：発熱性）。混合物を２時間で室温まで温めた。混合物を水で反応停止させた。それに酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を１ＮのＮａＯＨ（３×）および１ＮのＨＣｌ（１×）で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。採取した画分を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、３０ｍｇの実施例５６４が白色固形物として得られた。MS実測値:(M+H)+=449.03。
実施例５６５
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：ヨウ化（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム
Figure 0005124481
（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（２４．７３ｇ、２２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１００ｍＬ、１６００ｍｍｏｌ）の混合物を２日間室温で撹拌し、この間に固形物が沈殿した。反応を３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、懸濁液を２時間撹拌した。固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、２７．２ｇの暗琥珀色の粘着性の固形物が得られた。これを１００ｍＬの９：１のジエチルエーテル／メタノール中で撹拌した。固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、表題化合物（２３．７ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率４２．０％）が淡黄色粉末として得られた。そのままで次の工程に用いた。
工程２：８−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）で処理することにより、反応が明るい橙色に変化した。混合物を１時間撹拌し、その後、３分割して１０分間隔で加えたヨウ化（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム（５．７０ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。この添加により、反応の色が徐々に淡黄色へと薄れていった。混合物を２時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）で希釈し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９６ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）で処理し、終夜室温で撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、１００ｍＬの酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を５×１５ｃｍのシリカゲルカラム、酢酸エチル／ヘキサン（１０％〜１５％〜２０％〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出させる、それぞれの濃度で１Ｌ）で精製して、表題化合物（１．１５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率２０．３４％）が無色の油状物として得られた。
工程３：８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
火力乾燥させた１００ｍＬの３叉フラスコ内で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３．５１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、温度が−６０℃を超えないような速度でヘキサン中の１．６ＭのＢｕＬｉ（１２．００ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、この間に白色沈殿物が観察された。混合物を、温度が−６０℃を超えないような速度でＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することによって処理した。混合物を３時間撹拌し、その後、−２０℃まで温め、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで３×抽出し、合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５％〜１０％〜１５％〜２０％の酢酸エチルで溶出させる５×１５ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（１．８１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率６４．２％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=264.27,(M-tBuO)+,220(M-H2O-Boc)+。
工程４：８−（４−クロロフェニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−オール
Figure 0005124481
ジオキサン（２ｍＬ）中の８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応を３０分間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、その後、塩化メチレンから２×濃縮して残留ＨＣｌを除去した。残渣を水に溶かし、ジエチルエーテルで２×洗浄した。混合物が塩基性となるまで水相を炭酸水素ナトリウムで処理し、その後、１０ｍＬのジエチルエーテルで２×洗浄した。ｐＨが＞１３となるまで水相を固形水酸化ナトリウムで処理し、混合物を酢酸エチルで５×抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（±）−８−（４−クロロフェニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−オールが無色の粉末（１．１ｇ、収率８７％）として得られた。MS(ESI+)=238.1,(M+H)+。異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離して、４６３ｍｇの異性体Ａおよび５２２ｍｇの異性体Ｂが得られた。
工程５：（Ｒ）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸
Figure 0005124481
１：１のジオキサン／水（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸（２．０１ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（トリメチルシリル）炭酸エチル（４．８９ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（３．５９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２日間室温で撹拌した。混合物を飽和硫酸水素ナトリウムで酸性化し、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を飽和硫酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（４．１７ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、収率９３％）が琥珀色油状物として得られた。
工程６：（２Ｒ）−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の８−（４−クロロフェニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−オール、異性体Ａ（４６３ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸（５６０ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（６５６ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、混合物をトリエチルアミン（１．０８６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応をさらに３０分間室温で撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を１ＮのＮａＯＨで３×、１ＮのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２５〜５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（７５４ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ、収率８０％）が無色の粘稠油状物として得られた。
工程７：（２Ｒ）−２−アミノ−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸２−（トリメチルシリル）エチル（７５４ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（６．２７ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２×、水で１回、およびブラインで１回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に採り、２０ｍＬのヘキサンで３×洗浄した。アセトニトリル相を真空下で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ、収率８０％）が無色のガラスとして得られた。MS(ESI+)=337.4,(M+H)+。
工程８：実施例５６５
塩化メチレン中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（４１．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７．７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７８μＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（４７．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を飽和炭酸ナトリウムで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、３５分間にわたる勾配の０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて３０ｍＬ／分で溶出させる、ＩＳＣＯによる１２ｇのシリカゲルカラムで精製して、実施例５６５（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６５．８％）が無色のガラスとして得られた。MS(ESI+)=431.13,(M+H-H2O)+。
表１７の以下の実施例は、実施例５６５に記載の手順を用いて、工程８の（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を適切なカルボン酸で置き換えて調製した。
表１７
Figure 0005124481
 実施例５７１
３−（（２Ｒ）−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−１−（８−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）安息香酸（１２．３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１．００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３５μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（２６．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３日間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を飽和炭酸ナトリウムで３×、１ＭのＨＣｌで３×、および飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に採り、０．５ＭのＬｉＯＨ（ａｑ）（１８７μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を１：１のアセトニトリル／水で希釈し、精製するために分取ＨＰＬＣに直接注入して、実施例５７１（９．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率３０．４％）が得られた。MS(ESI+)=485.29,(M+H)+。
実施例５７２
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１．（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（６．３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（６．２８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．０８ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８．８５ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１４．６５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで３×、１ＭのＨＣｌで３×、水で１回、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、４０分間にわたる勾配の０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて１００ｍＬ／分で溶出させる、ＩＳＣＯによる３３０ｇのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（１１．０ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、収率９５％）が無色のガラスとして得られた。MS(ESI+)=439.18,(M+H)+。
工程２．（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、その後、メタノールから３×および塩化メチレンから３×濃縮して残留ＨＣｌを除去して、表題化合物（９．３ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、収率９９％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=339,(M+H)+。
工程３．実施例５７２
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（５．７７ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．１８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０．７１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（６．４８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を飽和炭酸ナトリウムで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで１０分間、次いで３５分間にわたる勾配の０〜１０％のメタノール／酢酸エチルを用いて１００ｍＬ／分で溶出させる、ＩＳＣＯによる３３０ｇのシリカゲルカラムで精製して、３．２ｇの（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドが無色の固形物として得られた。少量の不純物を含む、別に１．７ｇの所望の生成物も単離された。この物質を、８０ｇのシリカカラムおよび６０ｍＬ／分の流速で置き換えた上述のクロマトグラフィー条件に供して、さらに８００ｍｇの（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドが無色の固形物として、および７００ｍｇの物質が得られ、これはＨＰＬＣによって８８．６％純粋であった。物質の３つのロットを合わせ、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製して、実施例５７２（３．７ｇ、収率５３％）が得られた。４００ｍｇを２ｍＬのアセトンに溶かし、溶液が濁るまで水を加え（３ｍＬ）、透明な溶液が観察されるまで混合物を加熱し、混合物を覆わずに室温で終夜静置することによって、分析用試料を結晶化した。生じた固形物を濾過によって採取し、真空下、６０℃で乾燥させて、２６５ｍｇの結晶性粉末が得られた。
実施例５７２Ａおよび５７２Ｂ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド、
および
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１．シクロペント−３−エンカルボン酸ベンジル
Figure 0005124481
還流冷却器およびディーン−スタークトラップを備えた丸底フラスコ内で、ベンゼン（１００ｍＬ）中のシクロペント−３−エンカルボン酸（５．２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（６．０３ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸（０．３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱還流した。２．５時間かけて、約０．９ｍＬの水がディーン−スタークトラップに採取された。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機相を２５ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで３×、水で１回、およびブラインで１回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５％〜１０％〜１５％〜２０％の酢酸エチル）で溶出させる８×１０ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（４．５４ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、収率４８．４％）が無色の油状物として得られた。
工程２．６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジルおよび６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｃｉｓ−ベンジル
Figure 0005124481
表題化合物をLizotte, et. al.; J. Org. Chem.; 1983; 48(20); 3594-3597によって調製した。塩化メチレン（５０ｍＬ）中のシクロペント−３−エンカルボン酸ベンジル（４．５４ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、４０分間にわたって塩化メチレン（５０．０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（７．０４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することによって処理した。生じた懸濁液を室温にし、終夜撹拌した。混合物を２０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムで処理し、２０分間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、塩化メチレンですすぎ、濾液の層を分離した。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムで３×、水で１回、およびブラインで１回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で３．６ｇの琥珀色油状物まで濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１５％のＥｔＯＡｃ）で溶出させる５×１５ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジル（３．４ｇ、収率６４％）および６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｃｉｓ−ベンジル（１．２ｇ、収率２４．５％）が無色の油状物として得られた。
工程３．３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ベンジルおよび３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ベンジルのラセミ混合物
Figure 0005124481
磁気撹拌機および２つの添加漏斗を備え、アルゴン下で火力乾燥させ、シアン化銅（Ｉ）（２２６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を入れ、高真空で終夜排気した５０ｍＬの３叉丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、懸濁液を−７８℃まで冷却した。混合物を、メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ）（３．１５ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、均一な溶液が観察されるまで懸濁液をゆっくりと温めた。溶液を−７８℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジル（２５０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下し、次いで三フッ化ホウ素エーテラート（０．５８１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を一度に加えることで処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、この時点で沈殿物が観察され、色が急速に明黄色に変化した。反応をゆっくりと室温にし、この間に色が灰色に変化し始めた。反応を３０ｍＬの９：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１０％のＮＨ４ＯＨで反応停止させ、混合物を３０分間撹拌した。生じた深青色の混合物を濾過して少量の沈殿物を除去し、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させる２×１５ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ベンジルおよび３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ベンジルのラセミ混合物（２２５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率８４％）が無色の油状物として得られた。
工程４．（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸および（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸のラセミ混合物
Figure 0005124481
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ベンジルおよび３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル（２１７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物ならびに炭素担持水酸化パラジウム（６５．０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を真空／窒素下で脱気し、混合物を終夜５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過によって除去し、メタノールですすいだ。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸および（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（１３１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、収率９８％）のラセミ混合物が無色の油状物として得られ、これは終夜静置することで固化した。
工程５．実施例５７２Ａおよび５７２Ｂ
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（５６．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、（±）−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボン酸（４７．３ｍｇ、．１６４ｍｍｏｌ）］、ＨＯＢＴ（５０．２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（６２．９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を１ＭのＮａＯＨで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させる２×１０ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、４７ｍｇの２つの表題化合物の混合物が得られた。２つのジアステレオマーをキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離して、２０．０ｍｇの実施例５７２Ａ、および１５．２ｍｇの実施例５７２Ｂが得られた。両異性体でMS(ESI+)=465.2,M+。
実施例５７２Ｃおよび５７２Ｄ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド
および
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
実施例５７２Ｃおよび５７２Ｄを、実施例５７２Ａおよび５７２Ｂに記載の手順を用いて、工程３の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジルを６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｃｉｓ−ベンジルで置き換えて調製した。両異性体でMS(ESI+)=465.2,M+。
実施例５７３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
Figure 0005124481
濃塩酸（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール、Ｄ−（−）−酒石酸（６．２ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２７時間還流し、この間に透明な溶液が観察された。溶液を０℃まで冷却することにより、白色固形が沈殿し、固形水酸化ナトリウムをゆっくりと注意深く添加することによってｐＨを約１３まで調節した。水性物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（３．４６ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、収率９８％）が淡黄色油状物として得られた。MS(ESI+)=222/224,(M+H)+。
工程２．４−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．４６ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の溶液をジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９９ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ）で処理することにより色が琥珀色へと変化し、混合物を終夜室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０％−１５％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルを通してフラッシュすることによって精製して、表題化合物（５．０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、収率１００％）が無色の油状物として得られた。MS(ESI+)=266,(M+H-t-Bu)+。
工程３．４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
表題化合物を、Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 57, 1992, 2768の方法によって調製した。１：１のｔｅｒｔ−ブタノール／水（１６ｍＬ）中のＡＤ−ＭＩＸ−α（２．３ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１４８ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を０℃まで冷却し、その後、４−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にし、８日間撹拌した。反応を亜硫酸ナトリウム（３ｇ）で処理し、３０分間撹拌し、その後、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を１ＭのＮａＯＨで３×、水で１回、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０％〜２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（１９６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、収率３５．５％）が無色の泡沫として得られた。MS(ESI+)=378.26,(M+Na)+。
工程４．（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン−３，４−ジオール、ＨＣｌ
Figure 0005124481
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌し、ここで沈殿物が観察された。撹拌を容易にするために混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、反応をさらに２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタンから３×濃縮して残留ＨＣｌおよびジオキサンを除去した。残渣をそのままで次の工程に用いた。MS(ESI+)=256.29,(M+H)+。
工程５．（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン−３，４−ジオール、ＨＣｌ（１５５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１２７ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７９ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２９６ｍＬ、２．１２２ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（２２４ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を１ＭのＮａＯＨで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／塩化メチレン（０％〜１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物が無色の泡沫として得られた。455.4(M+H)+。
工程６．（Ｒ）−２−アミノ−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で６時間撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレンから３×濃縮して残留ジオキサンおよびＨＣｌを除去した。残渣をそのままで次の工程に用いた。MS(ESI+)=355.34,(M+H)+。
工程７．実施例５７３
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボン酸（６．７０μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８．９４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３９μｌ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（２３．７１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を窒素流で吹き飛ばし、残渣を１：１のアセトニトリル／水に採り、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５７３（１６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５１．９％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=452.4,(M+H)+。
表１８の以下の実施例は、実施例５７３に記載の手順を用いて、工程３のＡＤ−Ｍｉｘ−αをＡＤ−Ｍｉｘ−βで、および工程７で適切なカルボン酸を置き換えて調製した。
表１８
Figure 0005124481
 実施例５７６
３−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸
Figure 0005124481
メタノール（２ｍＬ）中の３−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１．１ｍＬ）で酸性化し、１：１のアセトニトリル／水で希釈し、精製するために分取ＨＰＬＣに直接注入して、実施例５７６（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４７．５％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=503.3(M+H)+。
実施例５７７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−クロロベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−エチル
Figure 0005124481
ピリジン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１．９６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸エチル（０．９４２ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理し、これにより色が橙色へと変化した。混合物を室温にし、終夜撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り、１ＭのＮａＯＨで３×、１ＭのＨＣｌで３×、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。残渣をそのままで次の工程に用いた。MS(ESI+)=334,(M+Na)+。
工程２．４−アセトアミド−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸エチル
Figure 0005124481
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−エチル（３２２ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を硫酸（０．２７５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）で処理し、生じた透明な溶液を終夜室温で撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウムで反応停止させ、その後、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０％〜２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、収率６７．２％）が無色の泡沫として得られた。
工程３：４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 0005124481
エタノール（２５ｍＬ）中の４−アセトアミド−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸エチル（２．０４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を５ＮのＮａＯＨ（ａｑ）（２３．１３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２日間還流下で加熱した。還流中、無色の石鹸様固形物が沈殿した。透明な溶液が観察されるまで水を加えた。エタノールを減圧下で除去し、水性混合物を酢酸エチルで４×抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．２８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率９３％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=239,(M+H)+。
工程４：１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（４８８ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（４４４ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６２６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１４０ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（７８４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を水で３×、飽和炭酸ナトリウムで３×、および飽和塩化ナトリウムで１×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２５％〜５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（８４５ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ、収率９４％）が無色のガラスとして得られた。MS(ESI+)=438.36,M+。
工程５：（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、２ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７１、工程２に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=338.5,(M+H)+。
工程６：実施例５７７
塩化メチレン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、２ＨＣｌ（３３０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（１２６ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４６ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（３０８ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を飽和炭酸ナトリウムで３×、１ＮのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／塩化メチレン（１０％〜２５％〜５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で溶出させるシリカゲルで精製して、実施例５７７（２５５ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率６６．６％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=476.4,M+。異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離して、６９ｍｇの異性体Ａ、および１６ｍｇの異性体Ｂが得られた。
表１９の以下の実施例は、実施例５７７、工程６に記載の手順を用いて、４−クロロ安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えて調製した。以下の実施例をジアステレオマー混合物として試験した。
表１９
Figure 0005124481
 実施例５８０
（Ｒ）−３−（１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸。
Figure 0005124481
実施例５８０を、３−（１−（４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸（Ｒ）−メチルから、実施例５７６に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=486.3,(M+H)+。
実施例５８１
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−スルファモイルベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール
Figure 0005124481
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（５４０ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．２７４ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに採り、１ＮのＮａＯＨで３×、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（６９６ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ、収率９４％）が無色の油状物として得られた。MS(ESI+)=330.14,(M+H)+。
工程２：カルボノジチオ酸Ｏ−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルＳ−メチル
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（６．９ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２１４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２分割した水素化ナトリウム（２．５１０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流下で加熱した。熱を加えた２０分後、反応が還流温度に達する前に激しいガス発生が観察された。混合物を室温まで冷却し、二硫化炭素（２３．９６ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）で処理することにより、色が焦げた琥珀色へと変化した。反応を還流温度に２時間戻した。混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（１．５７０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応をブラインで反応停止させ、混合物を酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５％〜１０％〜１５％〜２０％の酢酸エチル）で溶出させる８×１０ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（７．３ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、収率８３％）が琥珀色油状物として得られた。MS(ESI+)=421,(M+H)+。
工程３：１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン
Figure 0005124481
ベンゼン（１５０ｍＬ）中のカルボノジチオ酸Ｏ−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルＳ−メチル（７．３ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（４．６８ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（０．８５６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、その後、終夜還流した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を少量のシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させる８×１５ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、２つの画分で６．２ｇの匂いの強い琥珀色油状物が得られた。油状物を少量のシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５％のＥｔＯＡｃ）で溶出させる５×１５ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（４．８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、収率８３％）が無色の油状物として得られた。
工程４：４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン
Figure 0005124481
ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン（４．８ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（１．６６７ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を終夜室温で撹拌し、その後、３時間還流した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に採り、混合物を終夜還流し、混合物を７５ｍＬの１ＮのＨＣｌで希釈し、メタノールを真空下で除去した。水溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で３×洗浄し、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムを注意深く加えることで処理してｐＨ８到達させた。水溶液をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で３×洗浄し、混合物を、固形水酸化ナトリウムを注意深く加えることで処理してｐＨ＞１３に到達させた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３×抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（±）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン（２．４４ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）が淡黄色油状物として得られ、これは静置することで固化した。MS:(ESI+)=224.3,(M+H)+。鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離して、１．０９ｇの異性体Ａ、および１．０５ｇの異性体Ｂが得られた。
工程５：（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン、異性体Ａ（１．１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．０６８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６５６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．５８ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（２．０７３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を１ＭのＮａＯＨで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（２．２５ｇ）が得られた。MS(ESI+)=423.5,(M+H)+。
工程６：（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７２、工程２に記載の条件を用いて調製した。MS(ESI+)=323.39,(M+H)+。
工程７：実施例５８１
塩化メチレン中の（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−スルファモイル安息香酸（１９．７１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６２．１μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（３７．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を２日間室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を１ＭのＮａＯＨで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５８１（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率５９．９％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=506.2,M+。
実施例５８２ａ
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
Figure 0005124481
塩化メチレン中の（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１１．３１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５８．２μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（３５．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を水で３×、１ＭのＮａＯＨで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、無色の粉末が得られた。ＮＭＲにより、この物質が約１５％の不純物を含んでいたことが示された。この物質を１ＮのＮａＯＨ中で撹拌し、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１ＭＭのシリカ分取プレートによって精製して、実施例５８２ａ（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３６．４％）が無色のフィルムとして得られた。MS(ESI+)=428.5,(M+H)+。
実施例５８２ｂ
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
実施例５８２ａのジアステレオマー類似体を、実施例５８１、工程４で調製した４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジンの異性体Ｂを用いて調製した。
表２０の以下の実施例は、実施例５８１に記載の手順を用いて、工程５の４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン、異性体Ａを（±）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジンで、および工程７で適切なカルボン酸を置き換えて調製した。実施例５８３および５８４は１５％の不純物で汚染されており、実施例５８６で見られるように、実施例の（±）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン部分が４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン部分で置き換えられていた。
表２０
Figure 0005124481
 実施例５８５および５８６
３−（（２Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ベンゾエートおよび３−（１−（４−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸（Ｒ）−メチル
Figure 0005124481
塩化メチレン中の（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）安息香酸（３３．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５６．３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１６μＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（７０．４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を飽和炭酸ナトリウムで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに採り、分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの生成物、すなわち、実施例５８５（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１１．１％）、MS(ESI+)=485.4,M+、および実施例５８６（１．７ｍｇ、３．５２μｍｏｌ、収率２．１％）、MS=483.4,M+が無色の粉末として得られた。
実施例５８７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド、ＴＦＡ
Figure 0005124481
 工程１：（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール
Figure 0005124481
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（４．９ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（２０．６２ｍＬ、２０．６２ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理し、これにより穏やかな発熱およびガス発生が生じた。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応を、スタインハート手順を用いて反応停止させた（Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, p. 584参照）。生じた沈殿物を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、無色の油状物が得られ、これは静置することで固化した。残渣を、３０分間にわたる勾配の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる、ＩＳＣＯによる３３０ｇのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（２．０４ｇ、収率４７％）が無色の粉末として得られた。
工程２：４−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール（１．４８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（８．７７ｍＬ、１４．０３ｍｍｏｌ）を滴下することで処理し、混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、この間に濃厚な白色沈殿物が観察された。２価陰イオンを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することによって処理し、混合物を１時間−７８℃で撹拌し、この間に黄色の均一な溶液が観察され、その後、室温まで温め、終夜撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、混合物を酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を２つの等しい画分に分割し、そのそれぞれを、１５分間にわたる勾配の１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる、ＩＳＣＯによる４０ｇのシリカゲルカラムで精製した。それぞれの実行からの、所望の生成物を含む画分を合わせて、表題化合物（１．４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、収率６１．３％）が無色の泡沫として得られた。MS(ESI+)=268,(M+H-tBuOH)+。
工程３：５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４９６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＥＡＤ（０．９０３ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５％〜２５％の酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（１．１９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率９７％）が無色の油状物として得られた。
工程４：５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７１、工程２に記載の手順を用いて調製した。
工程５：１−（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
表題化合物を、５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、ＨＣｌおよびＢｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨから、実施例５６５、工程６に記載の手順を用いて調製した。
工程６：（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−メチルブタン−１−オン、２ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、１−（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７１、工程２に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=323.2,(M+H)+。
工程７：実施例５８７
塩化メチレン中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１０．５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５４．３μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（３２．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を水で３×、１ＭのＮａＯＨで３×、およびブラインで１×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５８７（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４９．７％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=428.1,(M+H)+。
実施例５８８
酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）シクロペンチル
Figure 0005124481
ピリジン（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（５．０２μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により５０％しか変換されなかったことが示されたので、混合物を無水酢酸（５．０２μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、２日間室温で撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５８８（１１．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５３．１％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=493.2,M+。
実施例５８９
３−メチルブタン酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）シクロペンチル
Figure 0005124481
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化イソバレリル（５．４１μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により約５０％しか変換されなかったことが示されたので、混合物を塩化イソバレリル（５．４１μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、４日間室温で撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５８９（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５９．０％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=535.2,M+。
実施例５９０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（５．３２ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、反応の温度が−６０℃を超えないような速度でヘキサン中の１．６ＭのＢｕＬｉ（３０．２ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、温度が−６０℃を超えないような速度でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することによって処理した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、その後、１０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止させた。層を分離し、有機相を真空下で濃縮した。水性物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を最初の有機相からの残渣と合わせた。この溶液を水で３×、ブラインで１×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）で消化し、生じた白色粉末を濾過によって採取し、熱ヘキサンですすぎ、真空下で乾燥させて、表題化合物（３．３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、収率４６．４％）が得られた。MS(ESI+)=324.4,(M+H)+,250.3,(M-tBuOH)+。
工程２：４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール、ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７１、工程２に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=224.32,(M+H)+。
工程３：１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール、ＨＣｌおよびＢｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨから、実施例５６５、工程６に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=424.4,(M+H)+。
工程４：（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７１、工程２に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=323.4,(M+H)+。
工程５：実施例５９０
実施例５９０を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌおよびシクロペンタンカルボン酸から、実施例５７３、工程７に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=420.4,M+。
実施例５９１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
Figure 0005124481
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール、ＨＣｌから、実施例５７３、工程１に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=206.3,M+。
工程２：４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン
Figure 0005124481
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４５０ｍｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）、炭素担持水酸化パラジウム（３０８ｍｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素／真空下で脱気し、その後、５０ｐｓｉで２日間水素化した。触媒を濾過によって除去し、メタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４４２ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ、収率９７％）が淡黄色油状物として得られた。MS(ESI+)=208.29,(M+H)+。
工程３：１−（４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジンおよびＢｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨから、実施例５８１、工程５に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=351.40,(M-tert-Bu)+。
工程４：（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
表題化合物を、１−（４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７１、工程２に記載の条件を用いて調製した。MS(ESI+)=307.4,(M+H)+。
工程５：実施例５９１
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌおよびシクロペンタンカルボン酸から、実施例５７３、工程７に記載の条件を用いて調製した。MS(ESI+)=404.4,M+。
実施例５９２
３−（２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール
Figure 0005124481
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−Ｈ−テトラゾール（２．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をベンジルクロロメチルエーテル（５．３６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により反応が完了していないことが示されたので、反応をベンジルクロロメチルエーテル（０．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で５×、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、２０％、その後３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる６×２０ｍｍのゲルカラムで精製して、表題化合物（２．３９ｇ、収率４４％）、および１−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール（２．５６ｇ、収率４７％）が得られた。
工程２：２−（ベンジルオキシメチル）−５−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−テトラゾール
Figure 0005124481
火力乾燥させた３叉フラスコ内で、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール（２．０１ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（３．１６ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、７．３ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理し、これにより溶液の色が暗赤色となった。混合物を１０分間撹拌し、その後、カニューレによって、−７８℃まで事前に冷却したジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の塩化トリブチルスズ（２．９ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に移した。反応を４５分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。混合物を室温にし、層を分離した。水相を酢酸エチルで３×抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、１％、その後５％、その後１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（３．０ｇ、収率６０％）が無色の油状物として得られた。
工程３：３−（２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸エチル
Figure 0005124481
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸エチル（０．４７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシメチル）−５−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−テトラゾールの溶液を真空下およびアルゴンで脱気した。この溶液にヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度真空下およびアルゴンで脱気した。光を排除するためにフラスコおよびコンデンサーを箔で覆い、反応を還流温度で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、５％、その後１０％、その後１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる３．５×１２ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物が無色の油状物として得られ、これは５％のトリブチルスズ不純物を含んでいた。MS(ESI+)=339.22,(M+H)+。油状物をそのままで次の工程に用いた。
工程４：３−（２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸エチル（６５３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により反応が完了しなかったことが示されたので、混合物を０．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応をさらに６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液を１ＮのＨＣｌ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を酢酸エチルで３×抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物が無色の粉末として得られ、これをそのままで次の工程に用いた。
工程５：実施例５９２
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−（２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。反応混合物を２×１０ｃｍのシリカゲルカラムに直接施用し、塩化メチレン、その後１０％〜２０％の酢酸エチル／塩化メチレンを用いて生成物を溶出させて、実施例５９２（４５ｍｇ、収率８０％）が無色のガラスとして得られた。MS(ESI+)=631.3,M+。
実施例５９３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
メタノール（１ｍＬ）中の３−（２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を６ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃まで加熱し、この時点で出発物質が沈殿した。混合物をメタノール（３ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で希釈し、反応を５０℃で１０時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン、その後１００％の酢酸エチル、その後５％〜１０％〜１５％のメタノール／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、実施例５９３（１９ｍｇ、収率７５％）が無色のガラスとして得られた。MS(ESI+)=511.2,M+。ＬＣ／ＭＳによる分析により８８％の純度が示された。
実施例５９４
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸
Figure 0005124481
塩化メチレン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびフタル酸無水物（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５９４（２５ｍｇ、収率５７％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=487.18,M+。
実施例５９５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、温度が５℃を超えないような速度でＴＨＦ中の２．０Ｍのボラン−メチルスルフィド錯体（１４．５７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温まで温め、４時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、氷の小片を加えることで反応停止させ、これにより激しいガス発生が生じた。ガス発生が止まった後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相を薄い漂白剤で３×洗浄して残留メチルスルフィドを除去し、飽和炭酸ナトリウムで３×洗浄してすべての未反応の酸を除去し、水で１×、およびブラインで１×洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（８４５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率８７％）が無色の油状物として得られた。
工程２：３−（ヒドロキシメチル）安息香酸
Figure 0005124481
メタノール（１５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（８４５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１５．３００ｍＬ、１５．３０ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留水溶液を１０ｍＬのジエチルエーテルで３×洗浄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、その後、２０ｍＬの酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（６８０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率８８％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=153.10,(M+H)+。
工程３：実施例５９５
実施例５９５を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌおよび３−（ヒドロキシメチル）安息香酸から、実施例５７３、工程７に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=473.4,(M+H)+。
実施例５９６
酢酸３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ベンジル
Figure 0005124481
ピリジン（０．６ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（３７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５９６（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率６２．１％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=515.4,M+。
実施例５９７
２−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）フェニル）−２−メチルプロパン酸
Figure 0005124481
 工程１：２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル
Figure 0005124481
８：２のベンゼン／メタノール（５０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）酢酸（２．６４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、その後、ヘキサン中の２．０ＭのＴＭＳ−ジアゾメタン（６．１４ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下することによって処理した。混合物を室温にし、７日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（１．９６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、収率６９．７％）が無色の油状物として得られた。
工程２：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（５０２ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、温度が−６０℃を超えないような速度で、トルエン中の０．５Ｍのカリウムヘキサメチルジシルアジド（４．８２ｍＬ、２．４１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌させ、−３０℃まで温め、２０分間撹拌し、−７８℃まで再度冷却し、ヨードメタン（０．２０６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）で反応停止させた。反応を室温にし、１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで再度冷却し、上述の添加をもう一度繰り返した。混合物を室温にし、終夜撹拌した。反応を水で反応停止させ、その後、酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルで精製して、表題化合物（５１３ｍｇ、１．９９５ｍｍｏｌ、収率９１％）が無色の油状物として得られた。
工程３：３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
５０ｍＬの密封可能な反応ボトル内のメタノール（５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２６０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７１．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３５３ｍＬ、２．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ガス分散管によって一酸化炭素（２８．３ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）で２分間処理し、ボトルを密封し、混合物を終夜８０℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、触媒を濾過によって除去し、メタノールですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５％〜１０％〜１５％〜２０％の酢酸エチル）で溶出させる２×１５ｃｍのシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（５４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率２２．６０％）が無色の油状物として得られた。
工程４：３−（２−カルボキシプロパン−２−イル）安息香酸
Figure 0005124481
メタノール（２ｍＬ）中の３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）安息香酸メチル（５４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を１．０ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１．２ｍＬ）で処理し、メタノールを真空下で除去した。残留水性混合物を凍結乾燥して、表題化合物および塩化ナトリウムの混合物が無色の粉末として得られ、これをそのままで次の工程に用いた。
工程５：実施例５９７
塩化メチレン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（７８ｍｇ、．２０８ｍｍｏｌ）、３−（２−カルボキシプロパン−２−イル）安息香酸（４７．７ｍｇ、．２２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を水で３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。モノカップリングした生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、無色の粉末が得られ、これは２つの位置異性体の２：１の混合物であった。ビスカップリングした生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率７．３５％）が無色の粉末として得られた。モノカップリングした生成物の２：１の混合物を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３×溶出させる１ｍｍのシリカ分取プレートで精製して、実施例５９７（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１３．０９％）が琥珀色固形物として得られた。MS(ESI+)=529.5,M+。この物質は１０％の３−（１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）安息香酸で汚染されていた。
実施例５９８
（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１．５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 0005124481
エタノール中のナトリウムエトキシドの２２％の溶液（５３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の塩酸ｔｅｒｔ−ブチルカルバマジン（２０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した懸濁液に滴下した。添加が完了した後、黄色い懸濁液を５０℃まで温め、加熱マントルを取り外し、温度が５５℃を超えないような速度でエタノール（５０ｍＬ）中のムコ臭素酸（１５．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この添加が完了した後、エタノール中のナトリウムエトキシドの２２％の溶液（３２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、混合物を室温まで冷ました。懸濁液を濾過し、固形物をエタノール（２×２０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮した。このように得られた残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中で撹拌した。生じた固形物を濾過によって採取し、氷冷水（２×２０ｍＬ）ですすぎ、空気乾燥させて、１２．１ｇのベージュ色粉末が生成物として得られた。MS(ESI+)=259、261,(M+H)+。収率＝７６％。
工程２．５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005124481
トリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍのヘキサン溶液（１１．８ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ）を、９：１のベンゼン／メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸（６．１２ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応を２日間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応が完了したことが示されたので、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルで精製して、５．２ｇの無色の油状物が生成物として得られた。MS(ESI+)=273/275,(M+H)+。収率＝８１％。
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005124481
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリジンアセトン）−ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた火力乾燥させた反応管を真空下で排気し、その後、アルゴンを再び満たした。ジオキサン（２ｍＬ）および５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下で脱気した。その後、管をアルゴンで再び満たし、密封し、１００℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、開始ブロマイドの完全な消費が示された。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して固形物を除去し、真空下で濃縮した。残渣を、１０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させるシリカゲルで精製して、１５２ｍｇの白色固形物が生成物として得られた。MS(ESI+)=310,(M+H)+。収率＝５０％。
工程４．５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、ＨＣｌ塩
Figure 0005124481
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌの溶液（３０ｍＬ）に溶かした。１０分間の撹拌後、濃厚な白色固形物が沈殿した。反応を終夜撹拌させ、この間に混合物が均一な琥珀色の溶液となった。真空下で濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）、次いで塩化メチレン（３×５０ｍＬ）から濃縮して、過剰のＨＣｌを除去した。生じた１．８５ｇの黄色固形物を、さらに精製せずに次の工程で用いた。MS(ESI+)=210,(M+H)+。
工程５．６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
Figure 0005124481
２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、ＨＣｌ塩（１．１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１．８６ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流下で加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が本質的に完了したことが示されたので、混合物を室温まで冷却し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル、１％のメタノール／酢酸エチル、その後２％のメタノール／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、１．０６ｇのベージュ色固形物が生成物として得られた。MS(ESI+)=205,(M+H)+。収率＝９４％。
工程６．２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005124481
６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶かし、混合物を４時間還流下で加熱した。溶液を真空下で濃縮し、その後、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）から濃縮して過剰のオキシ塩化リンを除去した。残渣を１０分間飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）中で撹拌し、その後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残渣を、５０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させるシリカゲルで精製して、１５０ｍｇの白色固形物が生成物として得られた。NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 9.15 (S, 1H), 1.52 (s, 9H)。
工程７：実施例５９８
イソプロパノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を終夜室温で撹拌した。溶液を１：１のアセトニトリル／水（２ｍＬ）で希釈し、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５９８が淡黄色粉末として得られた。MS(ESI+)=526.3,M+。
実施例５９９
（Ｒ）−２−（８−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＴＦＡ
Figure 0005124481
 工程１：８−ブロモキナゾリン−４−オール
Figure 0005124481
２−エトキシエタノール（１５ｍＬ）中の酢酸ホルムアマジン（８３６ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（５７８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した。室温まで冷却し、ここで沈殿物が観察された。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。真空濾過によって固形物を採取し、２−エトキシエタノール（５ｍＬ）、次いでジエチルエーテルですすぎ、その後、空気乾燥させて、表題化合物（４４５ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ、収率７３．９％）がタン色粉末として得られた。MS(ESI+)=225.1/227.1,(M+H)+。
工程２：８−ブロモ−４−クロロキナゾリン
Figure 0005124481
オキシ塩化リン（１５．０００ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）中の８−ブロモキナゾリン−４−オール（４１０ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。４５分間還流した後、透明な琥珀色の溶液が観察された。さらに３０分間還流し、真空下で濃縮し、塩化メチレンから２×濃縮して残留オキシ塩化リンを除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に採り、飽和炭酸水素ナトリウムを注意深く加えることによって処理し、この混合物を、ガス発生が止まるまで５分間撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水、および飽和塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（４４２ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ、収率１００％）がタン色粉末として得られ、これをそのままで次の工程に用いた。
工程３：実施例５９９
２−プロパノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を８−ブロモ−４−クロロキナゾリン（２４．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を１：１のアセトニトリル／水で希釈し、精製のために分取ＨＰＬＣに直接注入した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥して、３８ｍｇの無色の粉末が得られ、これはＮＭＲ／ＬＣＭＳによって約８０％純粋であった。粉末をＨＰＬＣによって再度精製して、実施例５９９（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３９．０％）が得られた。MS(ESI+)=545.13/547.24,M+。
実施例６００
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸
Figure 0005124481
塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（１５２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中の２．０Ｍのジメチルアミン（１．１３７ｍＬ、２．２７４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで３×抽出した。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１３８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、収率８７％）が得られた。MS(ESI+)=230.18,(M+H)+。
工程２ 実施例６００
実施例６００を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸から、実施例５７３、工程７に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=550.38,M+。
実施例６０１
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）安息香酸
Figure 0005124481
 工程１ （Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＨＣｌ
Figure 0005124481
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、反応を終夜室温で撹拌させた。溶媒を窒素流で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに採った。有機相を１ＭのＮａＯＨで３×、１ＭのＨＣｌで３×、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を２回塩化メチレン（１０ｍＬ）に採り、混合物を真空下で濃縮して残留ＨＣｌを除去して、表題化合物が得られた。MS(ESI+)=311.3,(M+H)+。
工程２ ３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびイソフタル酸モノメチル（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例５７２、工程５に記載の条件を用いて調製した。MS(ESI+)=473.3,M+。
工程３ 実施例６０１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０．５Ｍの水酸化リチウム水溶液で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６０１（２４ｍｇ、収率７５％）が無色の粉末として得られた。MS(ESI+)=459.3,M+。
実施例６０２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
実施例６０２を、Curry, et. al. J. Med. Chem. 1988, 31, 861.の方法によって調製した（Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（３０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ（８１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）から、実施例５７２Ａおよび５７２Ｂ、工程５に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=449.5,M+。
実施例６０３
（１Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１．（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンタンカルボン酸
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のCurry, et. al. J. Med. Chem. 1988, 31, 861.の方法によって調製した（Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２１５ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、その後、温度が−６０℃を超えないような速度でジエチルエーテル中の１．６Ｍのメチルリチウム（２．９２７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌させ、その後、０℃まで温め、１ＮのＨＣｌで反応停止させた。層を分離し、水相を酢酸エチルで３×抽出した。水相を真空下で濃縮し、その後、イソプロパノールから３×濃縮してすべての水を除去した。残渣のＮＭＲにより、物質の複雑な混合物が示された。物質をそのままで次の工程に用いた。
工程２ 実施例６０３
実施例６０３を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌおよび工程Ａ．で調製した（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンタンカルボン酸を含む物質の混合物から、実施例５７３、工程７に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=465.5,M+。
実施例６０４
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 0005124481
 工程−１：５−アミノ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0005124481
１６０ｍＬの水および１６０ｍＬのメタノール中の８ｇ（０．０４９４ｍｏｌ、１当量）の５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの溶液に８ｍＬの濃ＨＣｌを加え、次いで８．２ｇ（０．０４９４ｍｏｌ、１当量）のヨウ化カリウムおよび５．２ｇ（０．０２４３ｍｏｌ、０．５当量）のヨウ素酸カリウムを加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１０％の酢酸エチルを用いた６０〜１２０のシリカゲルによって精製して、１２．５ｇ（８７．９％）のオフホワイト色固形物が得られた。結果：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.94 (1H, d), 7.42 (1H, d), 4.0-5.0 (2H, bs)。MS 289 (M+H)+。
工程−２：５−アミノ−６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0005124481
１２．５ｇ（０．４３４ｍｏｌ、１当量）の５−アミノ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを１２５ｍＬの乾ＤＭＦに溶かし、窒素で５分間脱気した。６．１ｇ（０．５１９ｍｏｌ、１．２当量）のシアン化亜鉛および５ｇ（０．１当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１５％の酢酸エチルを用いた６０〜１２０のシリカゲルによって精製して、７ｇ（８６．３１％）の淡黄色固形物が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.85 (2H, bs), 7.25 (1H, d), 7.62 (1H, d)。MS 188 (M+H)+。
工程−３：３−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 0005124481
７ｇ（０．０３７４ｍｏｌ、１当量）の５−アミノ−６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを１０６ｍｌの９０％硫酸に溶かし、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた固形生成物を洗浄して、６．８ｇ（８９．４７％）のオフホワイト色固形物が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5.5 (1H, bs), 7.1 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.80 (1H, bs)。MS 206 (M+H)+。
工程−４：６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0005124481
窒素下の１７０ｍｌのオルトギ酸トリエチル中の６．８ｇ（０．０３３２ｍｏｌ、１当量）の３−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドを１４５℃で８時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧下で除去し、得られた固形生成物をｐｅｔ−エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６．８ｇ（９５．３７％）の白色固形物が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.11 (1H, d), 8.35 (1H, d), 12.28 (1H, bs)。MS 216 (M+H)+。
工程−５：４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
Figure 0005124481
表題化合物を、トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンから、実施例５９９、工程２に記載の手順を用いて調製した。６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（９．３ｍｌ）の懸濁液を４時間還流下で加熱し、この間に琥珀色の懸濁液が透明な深青色の溶液となった。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンから３×濃縮して残留ＰＯＣｌ３を除去した。残渣を１：１のＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム（２８ｍｌ）との間で分配した。明確なガス発生が止まるまで混合物を撹拌した。懸濁液を、セライトプラグを通して濾過した。濾液の層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで次々に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半純粋な生成物が紫色固形物として得られた。さらなる精製は実施しなかった。粗生成物は９０％を超える純粋であった（分析用ＨＰＬＣで決定）。MS:ES+234.11(M+H,100%
工程６：実施例６０４
実施例６０４を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌおよび４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから、実施例５９８、工程７に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI+)=536.3,M+。
実施例６０５
エチル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンゾエート
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−２−（３−（エトキシカルボニル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸
Figure 0005124481
３−ヨード安息香酸エチル（８５７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミノエチレン（６２．９ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、Ｄ−バリン（４００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。フラスコを排気し、その後、数サイクルにわたって窒素を満たして酸素を除去し、その後、反応を１４０℃まで窒素下で４時間加熱した。反応を冷却し、ＤＭＦを蒸発によって除去し、１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油状物が得られた。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
工程２：実施例６０５
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３−（エトキシカルボニル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を終夜室温で撹拌し、反応をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）によって精製して、実施例６０５が白色固形物（１０９ｍｇ、収率５０．７％）として得られた。M+H=487.19。
実施例６０６
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）安息香酸
Figure 0005124481
エチル−３−（Ｒ）−１−（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンゾエート（９２ｍｇ）、ＭｅＯＨ、および１Ｎの水酸化ナトリウムを終夜室温で撹拌した。反応を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）によって精製して、実施例６０６が白色固形物（８３．３ｍｇ、収率９５．７％）として得られた。
実施例６０７
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−３−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ブタン酸
Figure 0005124481
３−ヨードピリジン（５２５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｄ−バリン（２５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエタノール（４００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、三塩基リン酸カリウム（１３５９ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）を８０℃で終夜撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、水性部分を濃縮した。残渣をＭｅＯＨでスラリー化し、ＭｅＯＨ部分を濃縮した。生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて単離し、さらに精製せずに次の工程で用いた。
工程２：実施例６０７
（Ｒ）−３−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ブタン酸（１６２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４３１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を終夜室温で撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣを用いて実施例６０７を緑がかった固形物として単離した（２２．５ｍｇ、収率６．５％）。M+H=416.18。
実施例６０８
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−３−メチル−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ブタン酸
Figure 0005124481
５−ブロモピリミジン（４０７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｄ−バリン（２５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエタノール（４００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、三塩基リン酸カリウム（１３５９ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）を８０℃で数時間撹拌した。１Ｎの塩酸（３ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣを用いて生成物を茶色固形物として単離し、さらに精製せずに次の工程で用いた。
実施例６０８
（Ｒ）−３−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ブタノイック（６４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（５９．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７．９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を終夜室温で撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣを用いて実施例６０８を薄タン色固形物として単離した。（６．６ｍｇ、収率７．７％）。M+H=417.15。
実施例６０９
メチル−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−２−イソプロピルベンゾエート
Figure 0005124481
 工程１：３−ヨード−４−イソプロピル安息香酸
Figure 0005124481
４−イソプロピル安息香酸（４．２６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、硫酸（２５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を９５℃まで加熱し、ヨウ素（１４．４２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと少量ずつ加えた。反応をこの温度で４８時間維持した。反応を冷却し、氷中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）によって精製して、３−ヨード−４−イソプロピル安息香酸（６０ｍｇ）が得られた。
工程２：４−イソプロピル−３−（メトキシカルボニル）安息香酸
Figure 0005124481
ｐａｒｒ反応器に、３−ヨード−４−イソプロピル安息香酸（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．３１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を入れ、８０ｐｓｉの一酸化炭素ガスで加圧した。反応を７５℃で終夜加熱した。反応を冷却し、濃縮し、１５ｍＬの水／１５ｍＬの塩化メチレンとの間で分配した。水性部分を１ＮのＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色がかった固形物（４０ｍｇ）が得られた。
工程３：実施例６０９
４−イソプロピル−３−（メトキシカルボニル）安息香酸（４０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６．３ｍｇ、０１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８．２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で手短に撹拌し、その後、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを加えた。反応を終夜室温で撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例６０９が白色固形物（４７ｍｇ、収率５８％）、M+H=543.31として得られた。
実施例６１０
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−２−イソプロピル安息香酸
Figure 0005124481
メチル−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−２−イソプロピルベンゾエート（実施例６０９、４５ｍｇ）を、終夜、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）中で撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、塩化メチレン中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、実施例６１０が白色固形物（３９．６ｍｇ）として得られた。
実施例６１１
メチル−３−（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
Figure 0005124481
 工程１：３，５−ジヨードベンゾ三フッ化物
Figure 0005124481
６５℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（３６５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，６−ジヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜室温で撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカ（ヘキサン）で精製して、ピンク色固形物が得られた。
工程２：３−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0005124481
Ｐａｒｒ反応器に、３，５−ジヨードベンゾ三フッ化物（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、および炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた。その後、反応器に８０ｐｓｉの一酸化炭素ガスを入れ、撹拌しながら１００℃まで終夜加熱した。粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、紫色固形物まで濃縮し、これを塩化メチレンに再度溶かし、水で洗浄した。水性部分を酸性化し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸が粗固形物として得られ、これをさらに精製せずに用いた。
工程３：実施例６１１
３−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を３０分間室温で撹拌し、その後、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを加えた。反応を終夜室温で撹拌し、分取逆相ＨＰＬＣを用いて実施例６１１を白色固形物として単離した（３６ｍｇ、収率１１％）、M+H=569.18。
実施例６１２
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0005124481
実施例６１２を、実施例６１０に記載の方法と同様に調製した。M+H=555.2
実施例６１３
メチル−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−２−メチルベンゾエート
Figure 0005124481
 工程１：３−（メトキシカルボニル）−４−メチル安息香酸
Figure 0005124481
ｐａｒｒ反応器に、３−ブロモ−４−メチル安息香酸、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．４４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ビス（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパン、および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を入れ、一酸化炭素ガスで８０ｐｓｉまで加圧した。反応をこの温度で４８時間維持した。反応を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
工程２：実施例６１３
４−メチル １−３−（メトキシカルボニル）安息香酸（３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で手短に撹拌し、その後、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを加えた。反応を終夜室温で撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例６１３が得られた（４４．６ｍｇ、収率６８％）、M+H=515.35
実施例６１４
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル安息香酸
Figure 0005124481
実施例６１４を、実施例６１０に記載の方法と同様に調製した（２８．１ｍｇ、収率８７．５％）M+H=501.34。
実施例６１５
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−メチル安息香酸
Figure 0005124481
 工程１：３−（メトキシカルボニル）−５−メチル安息香酸
Figure 0005124481
５−メチルイソフタル酸（１．２１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（３滴）、および塩化チオニル（２．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を８０℃まで４時間加熱した。反応を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（２０８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応を終夜室温で撹拌し、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加え、反応を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でｐＨを調節し、水溶液を塩化メチレンで抽出してジエステルを除去した。その後、水性部分を１ＮのＨＣｌで酸性化し、９５：５の塩化メチレン／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって単離した。
工程２：メチル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−メチルベンゾエート
Figure 0005124481
５−メチル １−３−（メトキシカルボニル）安息香酸（３５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（２ｍＬ）を室温で手短に撹拌し、その後、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを加えた。反応を終夜室温で撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、メチル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−メチルベンゾエートが得られた。
工程３：実施例６１５
メチル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５−メチルベンゾエート（２１ｍｇ）を終夜、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中で撹拌した。反応を１Ｎの塩酸で酸性化し、その後、水（１０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、実施例６１５（１８ｍｇ、収率９０％）が得られた、M+H=501.29。
実施例６１６
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、その後、−７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１３．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜室温で撹拌し、ＨＰＬＣにより出発物質の一部が存在することが示され、さらに２滴のＤＡＳＴを室温で加えた。出発物質の一部が依然として存在しており、さらに２滴のＤＡＳＴを加え、その後、ＨＰＬＣにより反応の完了が示された。反応を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって実施例６１６を白色固形物として単離した（１５．３ｍｇ、収率５１％）、M+H=437.38。
実施例６１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
実施例６１６に概要を示した方法を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミドを実施例６１７に変換した。（２３．２ｍｇ、収率４２％）、M+23=431.36。
実施例６１８
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
Figure 0005124481
 工程１：２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸
Figure 0005124481
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸メチル（実施例５２０、３５６ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を終夜１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中で撹拌した。反応を０．１Ｎの塩酸でｐＨ７まで中和し、生成物を９５：５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製せずに用いた。
工程２：実施例６１８
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酸性酸（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＯＢＴ（８．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、塩酸イソプロピルアミン（１０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を７２時間室温で撹拌した。実施例６１８を逆相ＨＰＬＣによって直接単離した（３．４ｍｇ、収率１０．４％）、M+H=521.29。
実施例６１９
２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
Figure 0005124481
実施例６１９を、実施例６１８と同様に調製した（２．９ｍｇ、収率８．５％）、M+H=547.34。
実施例６２０
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
実施例６２０を、実施例６１８と同様に調製した（３６．３ｍｇ、収率６２％）、M+H=549。
実施例６２１
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−）チオ尿素（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、および１−クロロプロパン−２−オンを８０℃で４時間加熱した。反応を冷却し、生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって単離して、実施例６２１が白色固形物として得られた（３６．５ｍｇ、収率６６．６％）M+H=436.2。
実施例６２２
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン
Figure 0005124481
１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−）チオ尿素（５５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、および３−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２４．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を８０℃で３日間撹拌した。反応を冷却し、生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって単離して、実施例６２２が白色固形物として得られた（１４．３ｍｇ、収率２１％）M+H=490.12。
実施例６２３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−イソプロポキシニコチンアミド
Figure 0005124481
 工程１：６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および塩化６−クロロニコチノイル（１３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温まで温め、終夜撹拌した。その後、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミドが白色固形物として得られた。
工程２：実施例６２３
マイクロ波バイアルに６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１ｍＬ）、および新しく調製したナトリウムプロパン−２−オレート（０．５ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、３０分間１５０℃で加熱した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって単離して、実施例６２３（１３．２ｍｇ、収率６９．９％）が白色固形物として得られた。M+H=502.41
実施例６２４
５−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フェノキシニコチンアミド
Figure 0005124481
 工程１：５，６−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
Figure 0005124481
塩化（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル）−１−オキソブタン−２−アミニウム（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および塩化５，６−ジクロロニコチノイル（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で一緒に撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を終夜撹拌し、その後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎの水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，６−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミドが白色固形物として得られた。
工程２：実施例６２４
５，６−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬのＤＭＦ、およびナトリウムフェノラート（９．５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１時間１２０℃で加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによって実施例６２４を白色固形物として単離した（１３．７ｍｇ、収率３５．２％）、M+H=570.07。
実施例６２５
５−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−メトキシニコチンアミド
Figure 0005124481
実施例６２５を、実施例６２４に記載の方法と同様に調製した。（２５．６ｍｇ、収率５１．６％）、M+H=508.05。
実施例６２６
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005124481
マイクロ波バイアルに６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、塩酸メチルアミン（７．０６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４０．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内、６時間で１５０℃加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによって実施例６２６を白色固形物として単離した（１５．１ｍｇ、収率６１．１％）、M+H=473.33。
実施例６２７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（２ｍＬ）を終夜室温で撹拌した。その後、反応混合物を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、層を分離し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
工程２：塩化（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミニウム
Figure 0005124481
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｎの塩酸（８ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
工程３：実施例６２７
塩化（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミニウム（５２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化シクロペンタンカルボニル（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を終夜室温で撹拌した。反応を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣを用いて実施例６２７を白色固形物として単離した（３０．７５ｍｇ、収率５２．３％）、M+H=421.31。
実施例６２８
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸
Figure 0005124481
 工程１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
Figure 0005124481
塩化（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミニウム（５２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（クロロカルボニル）安息香酸メチル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を終夜室温で撹拌した。反応を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣを用いて生成物を白色固形物として単離した。
工程２：実施例６２８
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および１Ｎの水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ）を、室温で４時間撹拌し、その後、１Ｎの塩酸（１ｍＬ）酸性化した。生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、実施例６２８が白色固形物として得られた。（３４．０ｍｇ、収率７２．０％）、M+H=473.27。
実施例６２９
Ｎ１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソフタルアミド
Figure 0005124481
（Ｒ）−３−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。塩化アンモニウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜撹拌した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって直接単離して、実施例６２９（１９．０ｍｇ、収率７３．３％）が白色固形物として得られた、M+H=486.25。
実施例６３０
２−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）酢酸
Figure 0005124481
 工程１：２−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）酢酸エチル
Figure 0005124481
（Ｒ）−３−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸（３０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ））、クロロホルム（１ｍＬ）、ＨＯＢＴ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸エチルアミノ塩酸塩、およびＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。
工程２：実施例６３０
２−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）酢酸エチルを、終夜室温で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）、および０．５ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム中で撹拌した。反応を１Ｎの塩酸（１ｍＬ）で酸性化し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３０（３．４ｍｇ、収率１０．４％）が白色固形物として得られた。M+H=544.24。
実施例６３１
３−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ニトロベンズアミド
Figure 0005124481
塩化３−ニトロベンゾイル（１１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃを溶出液として用いたフラッシュカラムによって精製して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−ニトロベンズアミド（２８７ｍｇ）が黄色固形物として得られた。
工程２：３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−ニトロベンズアミド（２８７ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５％、１０％ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素を３時間満たした。反応を濾過し、メタノールですすぎ、その後、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して、３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドおよび３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドの混合物（２１３ｍｇ）が得られた。
工程３：実施例６３１
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の工程２からの３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１５μＬ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３１（１２ｍｇ）が黄色固形物として得られた。MS実測値500.2(M+)。
実施例６３２
６−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド、ＴＦＡ塩
Figure 0005124481
 工程１：６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 0005124481
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−アミノピコリン酸（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥＤＣ（４５．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）および塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（９０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３（ａｑ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に分散させ、濾過して、黄色固形物が６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド（８６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率７８％）として得られた。
工程２：実施例６３２
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．５０μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アセチル（３．０８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例６３２（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５６％）が白色ＴＦＡ塩として得られた。MS実測値501.2(M+)
実施例６３３
４−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005124481
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ）が黄色固形物として得られた。
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オントリフルオロ酢酸
Figure 0005124481
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（３２７ｍｇ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌させた。混合物を濃縮し、残渣を終夜真空下で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オントリフルオロ酢酸が薄茶色油状物として得られた。
工程３：実施例６３３
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オントリフルオロ酢酸（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゾイル（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３３（１４ｍｇ、収率２９％）が得られた。MS実測値491.2(M+H)。
実施例６３４
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−シアノ−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−アミノ−５−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏＬ）および塩化４−クロロベンゾイル（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３４（１５ｍｇ、収率４５％）が得られた。MS実測値488.2(M+)。
実施例６３５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ベンズアミド
Figure 0005124481
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）酢酸（６．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（８．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３５（１６ｍｇ、収率５４％）が得られた。MS実測値543.3(M+)。
実施例６３６Ａおよび６３６Ｂ
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルカルバメートおよびＮ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ウレイドベンズアミド
Figure 0005124481
ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＣＮ（４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、実施例６３６Ａ（６ｍｇ）、MS実測値501.2(M+H)および実施例６３６Ｂ（４ｍｇ）、MS実測値500.3(M+)が得られた。
実施例６３７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0005124481
 工程１：１−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル、ＴＦＡ塩
Figure 0005124481
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（２７９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２１９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２７９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機抽出物を０．５ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物が得られた。油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル、ＴＦＡ塩（４３２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率８８％）が得られた。
工程２：１−（２−ベンズアミド−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル（３９６ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．１３９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４０１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応をＮａＨＣＯ３（ａｑ）で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（２−ベンズアミド−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル（４６７ｍｇ、収率９１％）が黄色固形物として得られた。
工程３：
Figure 0005124481
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２−ベンズアミド−３−メチルブタノイル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−メチル（４６７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（６２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３まで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、所望の生成物（４５１ｍｇ、収率９６％）が黄色固形物として得られた。
工程４：
Figure 0005124481
ＤＭＦ（２００μＬ）中の工程３の生成物（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（７．７１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．７１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で０．５時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００μＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（２ｍＬ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５０．１％）が得られた。
工程５：実施例６３７
０のＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程４の生成物（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（０．０１４ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３７（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率６６．０％）が得られた。MS実測値424.3(M+)。
実施例６３８
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−エトキシアセトアミド
Figure 0005124481
エタノール（２ｍＬ）に水素化ナトリウム（１４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、混合物に２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３０分間加熱した。反応を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３８（１８ｍｇ、収率５９％）が得られた。MS実測値425.2(M+)
実施例６３９
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（５０μＬ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２０℃で１時間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６３９（１２ｍｇ、収率３８％）が得られた。MS実測値447.2(M+)
実施例６４０
２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005124481
ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−アセトアミド酢酸（７．５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物にＨＯＢｔ（８．７１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１２．３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．２１μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で２時間撹拌した。反応を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４０（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率７４．０％）が白色固形物として得られた。MS実測値438.3(M+)
実施例６４１
５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 0005124481
 工程１：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ホルムアミド
Figure 0005124481
塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１１１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５７．１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０１２ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０６８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３、０．５ＮのＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ホルムアミド（７６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率７０．０％）が得られた。
工程２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−イソシアノ−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ホルムアミド（１０９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０８ｍＬ、１．４９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（０．０２７ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を０°、Ｎ２下で加えた。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−２−イソシアノ−３−メチルブタン−１−オン（８５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率８２％）が薄黄色油状物として得られた。
工程３：実施例６４１
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−２−イソシアノ−３−メチルブタン−１−オン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、その後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４１（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４．８７％）の黄色固形物が得られた。MS実測値477.2(M+)。
実施例６４２
（Ｒ）−２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 0005124481
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−ピラゾール（５．２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、その後、冷却した。粗反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４２（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率４６．９％）が黄色固形物として得られた。MS実測値502.2(M+)。
実施例６４３
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエタンスルホン酸
Figure 0005124481
ＥｔＯＨおよび水中の２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（６０．７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０Ｃで１時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４３（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５８．６％）が得られた。MS実測値461.2(M+)。
実施例６４４
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．２３μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物にメタンスルホン酸無水物（１０．２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４４（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率２８．５％）がＴＦＡ塩として得られた。MS実測値537.2(M+)。
実施例６４５
３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸メチル
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物にメチルカルボノクロリデート（６．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４５（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率６５．７％）が白色固形物として得られた。MS実測値468.2(M+H)。
実施例６４６
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（３−イソプロピルウレイド）プロパンアミド
Figure 0005124481
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物に２−イソシアナトプロパン（２．０７６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４６（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８７％）が白色固形物として得られた。MS実測値495.3(M+)。
実施例６４７
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド、ＴＦＡ
Figure 0005124481
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド、ＴＦＡ（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４７（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３９．８％）がオフホワイト色固形物として得られた。MS実測値512.3(M+)。
実施例６４８
Ｎ−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005124481
シクロペンタンカルボン酸（７．６１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．０１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１２．８０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）に溶かした。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド、ＴＦＡ（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６４８（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２７．４％）が得られた。MS実測値492.2(M+)。
実施例６４９
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005124481
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（１０８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌで中和した。生じた固形物を濾過し、水ですすいで、実施例６４９（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率９５％）が得られた。MS実測値466.2(M+)。
実施例６５０
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005124481
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．８０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０．７１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で０．５時間撹拌し、イソプロピルアミン（３．０４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．７０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６５０（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５５．１％）がオフホワイト色固形物として得られた。MS実測値507.2(M+)。
実施例６５１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（シクロペンタンカルボキサミド）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005124481
 工程１：２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウム
Figure 0005124481
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１．５６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、その後、４ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで反応停止させた。水溶液を濃縮して、黄色固形物が酸および塩の混合として得られた。混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を採取し、濃縮して、２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウムが黄色固形物として得られた。
工程２：２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005124481
２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、塩酸（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１８８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、室温で２時間撹拌した。固形物を濾過し、水ですすいで、２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（１６９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率７５％）が得られた。
工程３：実施例６５１
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．７５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化シクロペンタンカルボニル（１１．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６５１（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３７．１％）が得られた。MS実測値545.2(M+)。
表２１に記載の以下の実施例は、上述の実施例の調製について記載した方法と同様に調製した。カルボン酸官能基を含む実施例は、当業者に知られている標準のアルカリ塩基手順に従って、対応するエステルについて調製した。
表２１
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実施例（proceeding example）は、本発明の例証であるが、起こった順番にではなく、いくつかの実施例番号は欠けていることに注意する。
実用性
概して、本発明の化合物、例えば上述の実施例に開示された特定の化合物は、20μM、好ましくは10μM、より好ましくは5μMと同等またはより強力である濃度にて、ケモカインレセプター活性のモジュレータであることを示した。これらの濃度において活性を表示することによって、本発明の化合物は、ケモカイン、およびそれらの関連するレセプターと関係するヒト疾患の治療において有用であると期待される。効力は、阻害定数(Ki値)またはIC50値として算出して示すことができ、下記のアッセイシステムを用いて測定された活性をいう。
ヒトTHP-1細胞へのMIP-1α結合のアンタゴニズム
(Yoshimura et al., J. Immunol., 1990, 145, 292)
本発明の化合物は、本明細書記載のヒトTHP-1細胞へのMIP-1α結合のアンタゴニズムにおける活性を有する。
ミリポア社製フィルタープレート（Millipore filter plates、製品番号MABVN1250）を、結合緩衝液100μl (RPMI 1640培地中の0.5％ウシ血清アルブミン、20mM HEPES緩衝液、および5mM 塩化マグネシウム)で室温にて30分間処理する。結合を測定するために、結合緩衝液50μlは、既知の濃度の化合物とともに、またはそれなしで、50μlの125-I標識ヒトMIP-1α(最終濃度50pMの放射性リガンドを与えるため)、および5×105細胞を含む結合緩衝液50μlと混合した。そのような結合アッセイに用いる細胞は、内在性CCR1レセプターを発現するTHP-1細胞系、またはフィコール・ハイパック勾配遠心分離により単離されるヒト末梢血単核細胞、またはヒト単球(Weiner et al., J. Immunol. Methods, 1980, 36, 89)を含むことができる。化合物、細胞、および放射性リガンドの混合物を室温で30分間インキュベートする。プレートを真空マニホールド上に置き、真空を適用し、該プレートを0.5M NaClを含む結合緩衝液で３回洗浄した。プラスチックの囲いを該プレートから除去し、該プレートを空気乾燥させ、該ウェルを打ち抜いて数える。結合の阻害百分率は、いずれの競合化合物も存在しないで得られた総数、および試験化合物の代わりに100nM MIP-1αを加えることにより決定されるバックグラウンド結合を用いて計算される。
MIP-1α誘導カルシウム流入のアンタゴニズム
(Sullivan et al., Methods Mol. Biol., 114, 125-133 (1999)
本発明の化合物は、本明細書記載のMIP-1α誘導カルシウム流入のアンタゴニズムアッセイにおける活性を有する。
蛍光性Ca2＋指示染料、fluo-3を用いてカルシウム動員を測定する。用いられる細胞は、MonoMac-6細胞およびTHP-1細胞のような内在性CCR1レセプターを発現する細胞系、または新たに得られたWeiner et al., J. Immunol. Methods, 36, 89-97 (1980)に記載のように単離されるヒト単球を含むことができる。該細胞は、0.1％ウシ血清アルブミン、20mM HEPES緩衝液、5mMグルコース、1％ウシ胎児血清、4μM fluo-3 AM、および2.5mM プロベネシドを含むリン酸緩衝生理食塩水中、8×105細胞／mLにて、37℃で60分間インキュベートする。0.1％ウシ血清アルブミン、20mM HEPES、5mMグルコース、および2.5mM プロベネシドを含むリン酸緩衝生理食塩水にて３回洗浄した後、該細胞を、0.5％ウシ血清アルブミン、20mM HEPES、および2.5mM プロベネシドを含むリン酸緩衝生理食塩水に、最終濃度2〜4×106細胞／mLにて再懸濁する。細胞を96ウェル、ブラック・ウォールマイクロプレートに入れ(100μl／ウェル)、該プレートを200×gにて5分間遠心分離する。種々の段階的濃度の化合物を、該ウェル(50μl／ウェル)に加え、5分後に、50μl／ウェルのMIP-1αを加えて、最終濃度10nMとする。カルシウム動員はリガンドの添加後直ちに起こり、アルゴンレーザー(488 nm)を利用する蛍光性イメージングプレートリーダーを用いて検出する。細胞関連蛍光を3分間測定する(最初の90秒については毎秒、および次の90秒については10秒毎)。データは任意の蛍光ユニットとして得られ、および各ウェルに着いての蛍光変化は、最大−最小差として決定する。化合物依存性阻害をMIP-1α単独の応答に対して算出する。
MIP-1α-誘導THP-1細胞走化性のアンタゴニズム
本発明の化合物は本明細書記載のMIP-1α-誘導THP-1細胞走化性のアンタゴニズムアッセイにおいて活性を有する。
BDファルコンHTXフルオロブロック96-マルチウェルインサートシステムプレート(8ミクロン、カタログ♯351164)を37℃でインキュベーターで加温する。遠心分離後、THP-1細胞(プレート毎に1.5×107細胞)を1mLのRPMI 1640 培地(フェノールレッドなし)中に再懸濁する。5μlの1mg／mL カルセイン-AM(Molecular Probes カタログ♯C-3100)を該細胞懸濁液に加える。静かに混合した後、該細胞を37℃で30分間インキュベートする。14mLのRPMI 1640(0.1％ BSA含有)を加え、該細胞を1300rpmにて5分間遠心分離する。該ペレットを7.5mLの予め加温したRPMI 1640(0.1％ BSA含有)に再懸濁する。20nMのヒトMIP-1αの溶液もまた37℃で加温する。化合物をRPMI 1640に希釈し、最終値の2倍濃度とする。該THP-1細胞懸濁液、および該20nM MIP-1α溶液をポリプロピレン管で、予め加温したRPMI（試験化合物の希釈のありまたはなし）と1:1で混合する。これらの混合物を37℃チューブ加温器で加温する。50μlの該細胞懸濁液＋化合物を各インサートウェルに加える。225μlのMIP-1α＋化合物をBD-ファルコンフルオロブロックの該低いリザーバーに加える。該フルオロブロックプレートを37℃のインキュベーターに入れ、60分間インキュベートし、Cytofluor II 蛍光マルチウェルプレートリーダー(PerSeptive Biosystems、Inc.)で、装置の設定を励起波長485nm、および検出波長530nmとして検出する。データは任意の蛍光ユニットとして得られ、各ウェルについての蛍光変化を最大-バックグラウンド差として決定する。化合物依存性阻害をMIP-1α単独の応答に対して算出する。
哺乳類のケモカインレセプターは、ヒトのような哺乳類における免疫細胞機能との干渉またはその促進のための標的を提供する。ケモカインレセプター機能を阻害または促進する化合物は、治療目的のための免疫細胞機能を調節するために特に有用である。
従って本発明は、喘息およびアレルギー性疾患、病原菌（本質的にウィルスを含む）による感染などの種々の炎症性、感染性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性病変の、予防および／または治療に有用である化合物を目的とする。
例えば哺乳類のケモカインレセプター（例えばヒトケモカインレセプター）の一つ以上の機能を阻害する本化合物は、炎症性または感染性疾患を阻害（すなわち軽減または予防）するために投与することができる。結果として白血球遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス（例えば酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエータ放出などの一つ以上の炎症過程を阻害する。
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１個以上の機能を促進する本発明の化合物を投与して、免疫もしくは炎症の応答（例えば、白血球の遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症メディエーターの放出）を刺激し（誘発しまたは増大する）、そのことにより、炎症プロセスの有利な刺激を得る。例えば、好酸球は、寄生虫感染症と闘うのに補充されることができる。加えて、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による細胞上の受容体の発現の低下を引き起こすのに十分な化合物の運搬、または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬を企図する場合には、上記の炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患の治療はまた、該哺乳動物ケモカイン受容体の１個以上の機能を促進する本発明の化合物の場合に企図することができる。
ヒトなどの霊長類に加えて、種々の他の哺乳類を本発明の方法に従い、治療することができる。例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属、ヒツジ科（ovine）、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯目もしくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳類を治療することができる。しかし本方法はまた、鳥類などの他の種にも行うことができる。上記方法で治療される対象は、ケモカインレセプター活性の調節が所望である哺乳類、雄または雌である。本明細書において「調節」は、アンタゴニズム、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを包含するものである。
ケモカインレセプター機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない： 喘息などの呼吸器系アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えばウェル（Well）症候群）、好酸球性肺炎（例えばレフラー症候群、慢性的好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えばシュルマン（Shulman）症候群）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ILD）（例えば特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD）を含む炎症性またはアレルギー性疾患および状態； 全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー（例えばペニシリン、セファロスポリンに対する）、混入トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加・筋痛症候群、虫刺されアレルギー； 関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患； 糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病； 同種移植の拒絶反応または移植片対宿主病などの組織不適合性（例えば移植において）； クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患； 脊椎関節症； 強皮症； 乾癬（T細胞媒介乾癬など）、および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患； 脈管炎（例えば壊死性、皮膚性および過敏性脈管炎）； 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎； 皮膚または組織の白血球浸潤を伴う癌。また、望ましくない炎症反応が阻害されるべきである他の疾患または状態を治療することができ、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、特定の血液悪性疾患、サイトカイン誘発毒性（例えば敗血症ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などが挙げられるが、これらに限定されない。ケモカインレセプター機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染性疾患または状態としては、ＨＩＶが挙げられるが、これに限定されない。
ケモカインレセプター機能のプロモーターで治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態としては、AIDSまたは他のウィルス感染などの免疫不全症候群を伴う個体、および放射線治療、化学治療、自己免疫疾患のための治療または薬物治療（例えばコルチコステロイド治療）を受けている個体における免疫抑制が挙げられるが、これに限定されず、これらの治療は、免疫抑制； レセプター機能または他の原因における先天性欠損に起因する免疫抑制； および寄生虫症などの感染症を引き起こし、このような寄生虫症としては、線虫（回虫）などの蠕虫感染； （鞭虫症、ギョウ虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリア症）； 吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、多節条虫類（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症（Taeniasis saginata）、嚢尾虫症）； 内臓虫（visceral worm）、内臓幼虫移行症（visceral larva migraines）（例えばトキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えばアニサキス種、フォカネマ（Phocanema）種）、皮膚幼虫移行症（cutaneous larva migraines）（ブラジル鉤虫、犬鉤虫）が挙げられるが、これらに限定されない。従って本発明化合物は、多様な炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患の予防および治療に有用である。
さらに上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患の治療はまた、ケモカインレセプターの内在化の誘発により細胞上のレセプター発現の欠乏を引き起こすのに十分な化合物の送達または間違った方向への細胞遊走を生じさせるような化合物の送達が意図される場合、ケモカインレセプター機能のプロモーターも意図することができる。
別の態様にて本発明は、Ｇタンパク質結合レセプターの推定される特異的なアゴニストまたはアンタゴニストを評価するために用いることができる。本発明は、ケモカインレセプターの活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備および遂行におけるこれらの化合物の使用を目的とする。さらに本発明化合物は、例えば競合的阻害により、または未知の活性を有する化合物と既知の活性とを比較するためのアッセイにおける参照として、他の化合物のケモカインレセプターへの結合部位を構築するか、または決定する際に有用である。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明化合物はその有効性を試験するために用いることができる。具体的には、そのような化合物は、例えば上述の疾患に関する薬学的研究における使用のための市販キットにて提供することができる。本発明化合物はまた、ケモカインレセプターの推定される特異的なモジュレータの評価にも有用である。加えて、結合しない化合物の例としてまたはこれらのレセプター上で活性な化合物の構造的な改変体としてのいずれかとして機能することによって、ケモカインレセプターであるとは考えられないＧタンパク質共役レセプターの特異性を調べるために、本発明の化合物を使用することができ、これにより、相互作用の特異的な部位を画定するのを助けることができる。
本発明化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症ショック、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、熱、心血管系への影響、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、組織不適合性、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線障害、過酸素肺胞障害（hyperoxic alveolar injury）、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、非インスリン依存型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、蠕虫寄生性感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂巣炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘発性好酸球増加症、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および全身性エリテマトーデスから選択される傷害を治療または予防するために使用する。
別の態様にて本化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、熱、心血管系への影響、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患から選択される炎症性傷害を治療または予防するために使用する。
別の態様にて本化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、クローン病、炎症性腸疾患および多発性硬化症から選択される炎症性傷害を治療または予防するために使用する。
喘息およびアレルギー性疾患などの炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性病変、および上記の病変を予防および治療するための併用療法は、本発明化合物およびそのような有用性について知られている他の化合物の組合せにより説明される。例えば炎症の治療および予防にて、本化合物は、催眠性アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、インターロイキン-1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、NMDAアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤もしくは酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬または抗アレルギー薬、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンアルファなどの化合物と組み合わせて用いることができる。同様に本化合物は、鎮痛剤； カフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤； フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシ−エフェドリンなどの充血除去剤； コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬； 利尿薬； および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と投与することができる。同様に、本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、本発明化合物と、通例用いられる経路および量により、それゆえ同時にまたは連続して投与することができる。本発明化合物を一つ以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を用いることができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて一つ以上の他の有効成分もまた含むものである。
本発明化合物と組み合わせることができ、別々に、または同じ医薬組成物にて投与される他の有効成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない： （ａ）セレクチン、ICAMおよびVLA-4などのためのインテグリンアンタゴニスト； （ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド； （ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のFK-506型免疫抑制剤などの免疫抑制剤； （ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（H1-ヒスタミンアンタゴニスト）； （ｅ）b2-アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-102，203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、BAY-1005）などの非ステロイド系抗喘息性薬； （ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）； （ｇ）シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤； （ｈ）IV型ホスホジエステラーゼ（PDE-IV）の阻害剤； （ｉ）ケモカインレセプターの他のアンタゴニスト；
（ｊ）HMG-COA還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）およびプロブコールなどのコレステロール降下薬； （ｋ）インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、a-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬； （ｌ）インターフェロン製剤（インターフェロンアルファ-2a、インターフェロン-2B、インターフェロンアルファ-N3、インターフェロンベータ-1ａ、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b）； （ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インディナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビルおよびザルシタビンなどの抗ウィルス性化合物； （ｏ）5-アミノサリチル酸などの他の化合物およびそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび6-メルカプトプリンなどのアンチメタボライト、および細胞毒性癌化学療法剤。本発明化合物の第二の有効成分に対する重量比は変えることができ、各成分の有効量に依存するだろう。
一般に、各成分の有効量が用いられるであろう。従って、例えば本発明化合物がNSAIDと組み合わされる場合、本発明化合物のNSAIDに対する重量比は一般に、約1000：1〜約1：1000までの範囲であるか、あるいは約200：1〜約1：200までの範囲であろう。本発明化合物および他の有効成分の組合せはまた、一般に上述の範囲内であるが、それぞれの場合にて有効量の各有効成分が用いられるべきである。
本化合物は治療的有効量にて哺乳類に投与される。「治療的有効量」は、それのみ、またはさらなる治療剤と組み合わせて哺乳類に投与される場合、血栓塞栓症の状態または進行を予防または改善するために有効である、本発明の化合物の量を意味する。
投与量および製剤
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または持続放出性製剤を含む）、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口投与形態にて投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内形態にて投与することができ、薬学的分野における当業者によく知られているすべての投与形態を用いて投与することができる。それらは、それのみで投与することができるが、一般に選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体とともに投与されるだろう。
本発明化合物についての用法・用量は、特定の薬物の薬力学的特性およびその形態および投与経路； 受容者の種、年齢、性別、健康状態、病状および体重； 症状の性質および程度； 同時治療の種類； 治療の頻度； 投与経路、患者の腎臓機能および肝臓機能、および所望される効果などの既知の因子によりもちろん変化するだろう。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防、対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的案内のために、各有効成分の一日経口用量は、指示された効果のために用いる場合、約0.001〜1000mg／体重kg／日または約0.01〜100mg／体重kg／日あるいは約1.0〜20mg／kg／日の範囲であろう。静脈内における投与量は、一定速度の注入では約1〜約10mg／kg／分の範囲であろう。本発明化合物は一日一回投与量にて投与することができるか、または全一日投与量が一日2、3または4回に分けられた投与量にて投与することができる。
本発明化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態にて、または経皮貼布を用いた経皮的経路により投与することができる。経皮送達システムの形態にて投与される場合、用量投与はもちろん、投与計画の間中、断続的よりもむしろ連続的であろう。
本化合物は典型的に、目的とする投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関係して適切に選択され、従来の薬務と一致する、適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においてまとめて医薬担体を意味する）との混合物で投与される。
例えば錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与について、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができ； 液体形態における経口投与について、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのいずれかの経口、非毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、その混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシアやトラガカントなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態にて投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のホスホリピッドから形成することができる。
本発明化合物はまた、目的設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生体分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合することができる。
投与に適当な投与形態（医薬組成物）は、約1ミリグラム〜約100ミリグラムの有効成分／投与量ユニットを含むことができる。これらの医薬組成物にて、有効成分は組成物の全重量に基づく約0.5〜95重量％の量にて通常存在する。
ゼラチンカプセル剤は、有効成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末状担体を含むことができる。同様の希釈剤は、圧縮錠剤を製造するために用いることができる。両錠剤およびカプセル剤は、徐放性製品として製造することができ、何時間にもわたる薬剤の連続的放出を提供することができる。圧縮錠剤は、糖コーティングまたはフィルムコーティングされて、いずれの望ましくない味をマスクし、空気から錠剤を保護することができ、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを増大するために着色剤および芳香剤を含み得る。
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液のために適当な担体である。非経口投与のための溶液は、有効成分の水溶性塩、適当な安定剤、必要ならば緩衝物質を含むことができる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸、またはそれらのうちの一つのみもしくは組み合わせたもののような抗酸化剤は適切な安定剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
適切な医薬担体は、当分野の標準的教材である文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company）に記載されている。
本発明化合物の投与のための代表的で有用な医薬投与形態は次に例示のとおりであり得る：
カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、標準的な二片の硬ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状有効成分100ミリグラム、ラクトース150ミリグラム、セルロース50ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム6ミリグラムを充填することにより製造することができる。
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の有効成分の混合物を製造し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、有効成分100ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成させることができる。カプセル剤は洗浄し、乾燥されるべきである。
錠剤
錠剤は、用量単位が有効成分（100ミリグラム）、コロイド状二酸化ケイ素（0.2ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（5ミリグラム）、微結晶性セルロース（275ミリグラム）、デンプン（11ミリグラム）およびラクトース（98.8ミリグラム）であるように、通常の方法によって製造することができる。適当なコーティング剤を、嗜好性を増大しまたは吸収を遅延するのに使用することができる。
注射剤
注射による投与に適する非経口組成物は、10容量％のプロピレングリコールおよび水中で1.5重量％の活性成分を撹拌することによって、製造することができる。該溶液は、塩化ナトリウムで等張性とし、そして減菌とするべきである。
懸濁剤
経口投与のための水性懸濁剤は、各々5mLが細かく分けた活性成分（100mg）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（200mg）、安息香酸ナトリウム（5mg）、ソルビトール溶液U.S.P.（1.0g）、およびバニリン（0.025mL）を含むように、製造することができる。
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合には、例えば1日用量は、患者の体重のキログラム当たり、本発明の化合物の約0.1〜100ミリグラム、および第2の抗凝固剤の約1〜7.5ミリグラムであり得る。錠剤剤形の場合には、本発明の化合物は通常、用量単位当たり約5〜10ミリグラムの量で存在し得て、そして該第2の抗凝固剤は用量単位当たり約1〜5ミリグラムの量で存在し得る。
上記の第２の治療学的な薬剤の２個以上を本発明の化合物と一緒に投与する場合には、通常、典型的な１日用量および典型的な剤形中での各成分の量は、単独で投与する場合の該薬剤の通常の用量に対して、組み合わせて投与する場合には該治療学的な薬剤の相加的なまたは相乗的な効果の観点から減少することができる。特に１回用量単位として供する場合には、組み合わせた有効成分の間の化学的な相互作用の可能性が存在する。このために、本発明の化合物および第２の治療学的な薬剤を１回用量単位中で組み合わせる場合には、有効成分は１回用量単位中で組み合わせるが、該有効成分の間の物理学的な接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、それらは製剤化する。例えば、１有効成分は腸溶コーティングであり得る。該有効成分の１つを腸溶コーティングとすることによって、そのものは組み合わせた有効成分の間の接触を最小とすることが可能となるだけではなく、そのものはまた、胃腸管中でのこれらの成分の１つの放出をコントロールすることができ、その結果、これらの成分の１つは胃中では放出されず、むしろ腸中で放出される。該有効成分の１つはまた、胃腸管中で徐放を効果的とする物質を用いてコーティングすることができ、そしてまたこのことは組み合わせた有効成分の間での物理学的な接触を最小とするのに役立つ。その上、徐放成分を更に腸溶とすることができ、その結果、この成分の放出は腸中でだけ起こる。更に別の方法は、該有効成分を分離するために、組み合わせ製品（ここでは、該１成分は徐放性および／または腸溶性放出の高分子を用いてコーティングし、そして他の成分はまた、高分子（例えば、低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野において知られる他の適当な物質）を用いてコーティングする）の製剤化を含む。該高分子のコーティングは、他の成分との相互作用に対する別の障壁となるのに役立つ。
１回投与形態でまたは別個の形態で投与する（同じ様式による同時ではない）場合に、本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小とするこれらの方法並びに他の方法は、一旦本発明の開示を得た後には、当分野の当業者にとって容易に明白であろう。
本発明を詳細におよびその特定の実施形態に関して記載したが、その精神および範囲から離れることなくそこに種々の変更および改変をすることができることは、当該技術分野の当業者にとって、明らかである。

Claims (4)

  1. 式（Ｉｂ）の化合物：
    Figure 0005124481
    （Ｉｂ）
    ［式中、
    Ｔは、
    Figure 0005124481
    であり；
    Ｒ１は、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、またはフェニルあり、そのすべては０〜５個のＲ１ａで置換されていてもよく；
    Ｒ１ａは、各々独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ８ ハロアルキル、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリール、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ８Ｒ８）ｒＲ１０ または−ＯＨから選択され、アリールは、０〜３個のＲ１ｂで置換されていてもよく；
    Ｒ１ｂは、各々独立して、アルキルまたは−ＯＨから選択され；
    Ｒ２は、アルキルであり、アルキルは、−ＯＨで置換されていてもよく；
    Ｒ４は、各々、Ｆ、−ＯＨもしくはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルであり；
    Ｗは、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり；
    Ｒ５は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
    Ｒ ８は、各々独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルであり；
    Ｒ １０は、各々独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキルであり；
    ｍは、各々、０〜２であり；
    ｒは、０〜５である］
    あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩の形態。
  2. 式（Ｉｂ’）の化合物：
    Figure 0005124481
    （Ｉｂ’）
    ［式中、
    Ｔは、
    Figure 0005124481
    であり；
    Ｒ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、またはフェニルあり、そのすべては０〜５個のＲ １ａ で置換されていてもよく；
    Ｒ １ａ は、各々独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、ハロアルキル、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリール、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ ８ Ｒ ８ ） ｒ Ｒ １０ または−ＯＨから選択され、アリールは、０〜３個のＲ １ｂ で置換されていてもよく；
    Ｒ １ｂ は、各々独立して、アルキルまたは−ＯＨから選択され；
    Ｒ ２ は、アルキルであり、アルキルは、−ＯＨで置換されていてもよく；
    Ｒ ４ は、各々、Ｆ、−ＯＨもしくはアルキルであり；
    Ｗは、−ＯＨであり；
    Ｒ ５ は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏアルキルであり；
    Ｒ ８ は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ １０ は、各々独立して、アルキルであり；
    ｍは、各々、０〜２であり；
    ｒは、０〜５である］
    あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩の形態。
  3. Ｒ２が、イソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルであり；Ｒ４が、メチルであり；Ｒ５が、Ｃｌ、ＦまたはＢｒである、請求項２に記載の化合物。
  4. 以下に示した化合物から選択された化合物：
    Figure 0005124481
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