RU2612970C1 - Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила - Google Patents

Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила Download PDF

Info

Publication number
RU2612970C1
RU2612970C1 RU2015142286A RU2015142286A RU2612970C1 RU 2612970 C1 RU2612970 C1 RU 2612970C1 RU 2015142286 A RU2015142286 A RU 2015142286A RU 2015142286 A RU2015142286 A RU 2015142286A RU 2612970 C1 RU2612970 C1 RU 2612970C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperidinecarbonitrile
benzyl
propioanilido
preparation
triethylamine
Prior art date
Application number
RU2015142286A
Other languages
English (en)
Inventor
Владимир Александрович Степанов
Владимир Юрьевич Ермолаев
Константин Николаевич Аккузин
Николай Павлович Щербаков
Евгений Алексеевич Соловьев
Original Assignee
Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военная академия радиационной, химической и биологической защиты имени Маршала Советского Союза С.К. Тимошенко" г. Кострома Министерства обороны Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военная академия радиационной, химической и биологической защиты имени Маршала Советского Союза С.К. Тимошенко" г. Кострома Министерства обороны Российской Федерации filed Critical Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военная академия радиационной, химической и биологической защиты имени Маршала Советского Союза С.К. Тимошенко" г. Кострома Министерства обороны Российской Федерации
Priority to RU2015142286A priority Critical patent/RU2612970C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2612970C1 publication Critical patent/RU2612970C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Abstract

Изобретение относится к способу получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила из 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила, хлорангидрида пропионовой кислоты и триэтиламина. Взаимодействие образованного в отдельной склянке газообразного кетена с 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрилом образует целевой амид с большим выходом (84% от теоретического). 3 ил.

Description

Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов, одним из которых является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил, использующийся в качестве полупродукта при получении высокоэффективных анальгетиков.
Основными направлениями проводимых в настоящее время исследований в синтезе новых соединений является совершенствование методов получения различных подтипов соединений, воздействующих на опиатные рецепторы.
В этих условиях приобретает актуальность проведение исследований по оптимизации методов синтеза соединений ряда пиперидинов как основных полупродуктов при получении агонистов k-рецепторов.
Одним из таких соединений является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил.
Известно, что получение данного соединения включает взаимодействие 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила с хлорангидридом пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина в качестве акцептора образующегося в результате реакции хлороводорода (URL: http://www.patents.com/us-4791120.html). Выход целевого вещества составляет не более 66% (фигура 1).
Сложности указанного способа заключаются в том, что возникает необходимость промывки хлороформенного слоя водой для удаления органической соли - хлоргидрата триэтиламина, в связи с этим идут потери основного вещества (2). Кроме того, после добавления в реакцию хлорангидрида пропионовой кислоты возникает индукционный период, завершающийся резким самопроизвольным нагреванием смеси вследствие разрыва ковалентных связей.
Эмпирическим путем был получен 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил (2) способом, отличающимся от существующего тем, что хлорангидрид пропионовой кислоты (3) и триэтиламин (4) не участвуют в реакции синтеза целевого карбонитрила. Эти соединения взаимодействуют в отдельной склянке с образованием хлоргидрата триэтиламина (5) и кетена (6) (фигура 2).
Именно активный газообразный кетен (6) с tкип.=26°C в дальнейшем барботировали в хлороформенный раствор 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила (1) и образовывался целевой амид (фигура 3). Выход 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2) составил 84%.
Таким образом, удалось получить целевое соединение способом, преимущества которого состоят, во-первых, в отсутствии необходимости промывки хлороформенного слоя после реакции водой для удаления хлоргидрата триэтиламина, что существенно снижает потери основного вещества. Во-вторых, образующийся кетен полностью поступает в реакционную смесь, причем в чистом виде, что также увеличивает выход соединения. В-третьих, избавляемся от индукционного периода, так как не происходит разрыва связи С-Сl. В-четвертых, примеси, существующие в триэтиламине и хлорангидриде пропионовой кислоты, не поступают в реакцию с 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрилом в связи с наличием отдельной емкости для них, что также увеличивает выход целевого вещества, а кроме этого позволяет использовать триэтиламин и хлорангидрид пропионовой кислоты без их предварительной очистки.
Получение исходного соединения (1) осуществляли по методике, разработанной авторами патента URL: http://www.patents.com/us-4791120.html. Остальные стадии описаны в следующих методиках.
Синтез кетена (6)
Трехгорлую колбу емкостью 500 мл снабжают магнитной мешалкой (якорь с тефлоновым покрытием), отводной трубкой, термометром, капельной воронкой емкостью 250 мл. В колбу помещают 278 мл (2 моль) соединения (4), в капельную воронку 86,8 мл (2 моль) соединения (3). При интенсивном перемешивании при температуре 30°С прибавляют по каплям соединение (3) к соединению (4). Образующийся кетен поступает через отводную трубку в следующую реакцию. Выход соединения (6) составляет 97%. Масс-спектр, m/z (Iотн): 377 (14), 279 (35), 187 (91), 91 (100).
Синтез 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2)
Трехгорлую колбу емкостью 1000 мл снабжают магнитной мешалкой, обратным холодильником с осушителем, термометром, барботером. В колбу добавляют 200 г соединения (1), 350 мл хлороформа. При слабом перемешивании при комнатной температуре через раствор барботируют кетен в течение 30 минут, периодически меняя осушитель на обратном холодильнике. Фильтрат упаривают. Получают 215 г (84%) соединения (2). Масс-спектр, m/z (Iотн): 405 (12), 384 (11), 261 (41), 91 (100).

Claims (1)

  1. Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила из 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила, хлорангидрида пропионовой кислоты и триэтиламина, отличающийся тем, что хлорангидрид пропионовой кислоты и триэтиламин не участвуют в реакции синтеза целевого карбонитрила, а взаимодействуют друг с другом в отдельной склянке с образованием хлоргидрата триэтиламина и кетена.
RU2015142286A 2015-10-05 2015-10-05 Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила RU2612970C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015142286A RU2612970C1 (ru) 2015-10-05 2015-10-05 Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015142286A RU2612970C1 (ru) 2015-10-05 2015-10-05 Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2612970C1 true RU2612970C1 (ru) 2017-03-14

Family

ID=58458431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015142286A RU2612970C1 (ru) 2015-10-05 2015-10-05 Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2612970C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
EP1559428A1 (en) * 2002-11-06 2005-08-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor regulator
EA019192B1 (ru) * 2006-01-27 2014-01-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791120A (en) * 1987-12-31 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
EP1559428A1 (en) * 2002-11-06 2005-08-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor regulator
EA019192B1 (ru) * 2006-01-27 2014-01-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jilek, Jiri; Rajsner, Mirolsav; Valenta, Vladimir; Borovicka, Milos; Holubek, Jiri; Ryska, Miroslav; Svatek, Emil; Metys, Jan; Protiva, Miroslav, "Synthesis of piperidine derivatives as potential analgesic agents." Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 55(7), 1828-53 (English) 1990.DOI: 10.1135/cccc19901828. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102312721B1 (ko) STING 효능제로서의 벤조[b]티오펜 화합물
Chinta et al. The sex pheromone of the wasp spider Argiope bruennichi
Kulkarni et al. Isonicotinamide self-association: the link between solvent and polymorph nucleation
EA201200117A1 (ru) Способ получения водной суспензии органического пестицидного соединения
CN107056699A (zh) 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
JP2012510485A5 (ru)
JP2017532377A5 (ru)
RU2612970C1 (ru) Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила
DK142765B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive estere af chrysanthemsyre.
CA3088000A1 (en) Saturated-ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compounds and pharmaceutical use thereof
CN105541834A (zh) 一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法
Enders et al. Asymmetric nucleophilic glyoxylation through a metalated alpha-aminonitrile derivative in Michael additions to nitroalkenes.
RU2605604C1 (ru) Способ получения 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпентилэтилкарбоната
EA202190170A1 (ru) Способ получения ингибитора бромодомена
RU2011136204A (ru) Способ получения низкомолекулярного пектина
RU2515498C1 (ru) Способ получения 1-(адамантил-1)-пиридиний бромида
CA2997394A1 (en) Novel xylene-based amphiphilic compound and use thereof
CN102875416A (zh) 一种手性化合物
CN104926704A (zh) 氮杂环丙烷类化合物及其制备方法
RU2012158069A (ru) Способ получения кристаллической ангидридной глюкозы
RU2263656C1 (ru) Способ получения 1,3-дихлорпропанола-2
CN102816104A (zh) 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法
RU2473546C2 (ru) Способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов
RU2459815C1 (ru) Способ получения производных 1-циклогексен-1,2-дикарбоновых кислот
RU2400480C1 (ru) Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171006