JP5123949B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 - Google Patents

非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 Download PDF

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Description

本出願は、２００６年１２月１３日出願の、米国仮特許出願第６０／８７４，６２９号の利益を主張し、その開示は、参照することにより、その記載全部が本明細書に組入れられる。
本発明は、特定の置換インダゾール、ベンゾトリアゾール、及び関連する二環式化合物、及びそれらの薬学的に許容され得る塩と、それらの、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製の予防、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製の治療、ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、及びＡＩＤＳの発症及び／又は進行の遅延のための使用、とに向けたものである。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルス、特にＨＩＶタイプ１（ＨＩＶ−１）及びＨＩＶタイプ２（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる株は、病因学的に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫抑制疾患に関連づけられてきた。ＨＩＶの血清陽性個体は、最初は無症状であるが、典型的には、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）及びそれに続くＡＩＤＳを発症する。冒された個体は、重い免疫抑制を示し、そのことが彼らを、衰弱性かつ最終的には致死性の日和見感染に対し、非常に感受性にする。宿主細胞によるＨＩＶの複製は、宿主細胞のＤＮＡ内へのウイルスゲノムの組込みを必要とする。ＨＩＶはレトロウイルスであるため、ＨＩＶの複製サイクルは、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素による、ウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写を必要とする。
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有する：当該酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。そのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしての役割において、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの単鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとしては、ＲＴは、元のウイルスＲＮＡを破壊して、産生されたばかりのＤＮＡを元のＲＮＡから遊離させる。そして、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは、２番目の相補的ＤＮＡ鎖を、第１のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて作成する。この二つの鎖が二本鎖ＤＮＡを形成し、それがインテグラーゼ酵素により、宿主細胞のゲノム内へ組込まれる。
ＨＩＶ ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が、感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害できることは公知である。こうした化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療において有用である。ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に使用するために承認された化合物の中には、ＲＴ阻害剤 ３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、及びアバカビルがある。
上記の薬剤の各々は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に有効であるにもかかわらず、追加のＲＴ阻害剤を含むさらなるＨＩＶ抗ウイルス剤を開発するニーズが残されたままである。１つの特別な問題は、既知の阻害剤に対し抵抗性である突然変異ＨＩＶ株の発生である。ＡＩＤＳを治療するためにＲＴ阻害剤を使用することは、しばしば、阻害剤に対し感受性の低いウイルスをもたらす。この抵抗性は、典型的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素セグメントにおいて起こる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続して使用することは、必然的に、新たな抵抗性のＨＩＶ株の発生を生じる結果となるであろう。したがって、突然変異ＨＩＶ株に対し有効である新規なＲＴ阻害剤には、特別のニーズがある。
発明の要旨
本発明は、特定の置換インダゾール、ベンゾトリアゾール、及び関連する二環式化合物と、それらの、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療、及び、発症又は進行の遅延における使用とに向けたものである。さらに詳細には、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005123949
［式中、
Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ、又はＮ−オキシドであり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ、又はＮ−オキシドであり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；Ｚは、Ｃ又はＮであり、ただし、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺの２個を超えてＮを含有することはなく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）、又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ１０は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）ＮＯ２、
（５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）ＳＲＡ、
（９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｃ１−６アルキル、
（２０）Ｃ１−６ハロアルキル、
（２１）Ｃ２−６アルケニル、
（２２）Ｃ２−６アルキニル、
（２３）ＯＨ、
（２４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、該アルキルは、ＯＲＡ又はＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されている、
（２６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（２７）１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであって、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン（ただし、該アルキルは、さらに、少なくとも１つの非ハロゲン基で置換されている）、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、
（２８）ＣｙｃＥ、
（２９）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＥ、及び
（３２）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＥ
からなる群より選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣｙｃＥからなる群より選択され；
環Ａは、不飽和の６員環であり、ここで、
Figure 0005123949
は、少なくとも２つの二重結合を含有する環を意味し；
環Ｂは、環Ａに縮合し、かつ、環Ａの共有原子Ｙ及びＺと一緒に、４ないし７員の飽和又は不飽和環（これは、その各々が独立してＮ、Ｏ、又はＳである、１ないし３個のヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、ここで、環Ｂ中のヘテロ原子の総数は、Ｙ及びＺのいずれか又は双方がＮである場合には、Ｙ及びＺのいずれか又は双方を包含し、かつここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよく、そして各Ｎは、Ｎ−オキシドであってもよく、かつここで、ゼロないし２個の環炭素が、オキソで置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ＯＨ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＳＲＡ、
（１６）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、及び
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
からなる群より選択され；
ｊは、ゼロ又は１に等しい整数であり；
ｋは、ゼロ又は１に等しい整数であり；
Ｒ６は、Ｂの環原子に結合しており、該原子は、共有原子Ｚに隣接するか、又はＺに隣接している環原子に隣接し、かつ、
（１）
Figure 0005123949
ここで、各環Ｎは、Ｎ−オキシドであってもよい、
（２）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＢ、
（３）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＨｅｔＢ、
（４）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−３アルキレン−ＡｒｙＢ、
（５）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＢ、
（６）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−ＡｒｙＢ、
（７）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＢ、
（８）＊−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（９）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、
（１０）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ、又は
（１１）＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
であり、ここで、アスタリスクは、当該化合物の残りの部分への結合点を示しており；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）ＣＮ、
（５）ＮＯ２、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、該アルキルは、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又はＣＯ２ＲＡで置換されている、
（１０）Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）ＣｙｃＥ、
（２３）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（２５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＥ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＥ、
（２７）ＣｙｃＥで置換されたＣ１−６アルキル、
（２８）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＥで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２９）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＥで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
（３０）ＨｅｔＥ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、及び
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
各ＲＣは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
各ＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、４ないし７員の、飽和又はモノ不飽和単環を形成し、該環は、ＲＣ及びＲＤに結合した窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；ここにおいて、該単環は、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、（１）Ｃ１−６アルキル、（２）Ｃ１−６フルオロアルキル、（３）（ＣＨ２）１−２Ｇ（ここで、Ｇは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、又はＳＯ２ＲＡである）、（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、（６）ＯＨ、（７）オキソ、（８）ハロゲン、（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は（１３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡであり；
ＡｒｙＡは、合計１ないし６個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで、
（ｉ）ゼロないし６個の置換基は、それぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、該アルキルは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ＯＨ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２７）ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ２−６アルケニル、又は、
（２８）ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ２−６アルキニル
であり、そして
（ｉｉ）ゼロないし２個の置換基が、それぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、若しくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキル、
（７）ＡｒｙＥで置換されたＣ２−６アルケニル、
（８）ＡｒｙＥで置換されたＣ２−６アルキニル、又は
（９）ＨｅｔＥで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
ＨｅｔＡは、合計１ないし６個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここにおいて、
（ｉ）ゼロないし６個の置換基は、それぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、該アルキルは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されている、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ＯＨ、
（８）オキソ、
（９）ハロゲン、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
であり、そして
（ｉｉ）ゼロないし２個の置換基が、それぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、又は
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、若しくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
アリールは、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）９若しくは１０員の二環式の、縮合炭素環系であり、ここにおいて少なくとも１つの環は芳香族であり；又は（ｉｉｉ）１１ないし１４員の三環式の、縮合炭素環系であり、ここにおいて少なくとも１つの環は芳香族であり；
ヘテロアリールは、（ｉ）独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員のヘテロ芳香環であり、ここで、各Ｎは、オキシドの形態であってもよく、（ｉｉ）９又は１０員の二環式縮合環系、又は（ｉｉｉ）１１ないし１６員の三環式縮合環系であり、ここで、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の該縮合環系は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし６個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該縮合環系の各環は、ゼロ、又は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は、芳香族であり、各Ｎは、オキシドの形態であってもよく、かつ、芳香族ではない環の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよく；
ＡｒｙＢは、独立して、ＡｒｙＥと同様の定義を有しており；
ＨｅｔＢは、独立して、ＨｅｔＥと同様の定義を有しており；
ＨｅｔＣは、独立して、ＨｅｔＦと同様の定義を有しており；
各ＣｙｃＥは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
各ＡｒｙＥは、独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
各ＨｅｔＥは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員のヘテロ芳香環であり、ここで、各Ｎは、オキシドの形態であってもよく、かつ、該ヘテロ芳香環は、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はフェニルであり、ただし、任意の置換基が１個を超えてフェニルであることはなく；そして
各ＨｅｔＦは、独立して、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子とを含有する、４ないし７員の、飽和又はモノ不飽和ヘテロ環であり、ここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、
かつ、該飽和又はモノ不飽和ヘテロ環は、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである］
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。
本発明の他の実施態様、側面、及び特徴は、記載、実施例、及び添付のクレームにおいてさらに記載されるか、又は、当該記載、実施例、及び添付のクレームを確認することから明らかとなるであろう。
発明の詳細な記載
上記の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。該化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するため、及びインビトロ及びインビボのＨＩＶ複製を阻害するために有用である。さらに詳細には、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。以下の実施例３１に示したアッセイにおける、本発明の代表的な化合物の試験に基づき、式Ｉの化合物がＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害することが理解される。本発明の代表的な化合物はまた、薬剤耐性型のＨＩＶ（例えば、その逆転写酵素が、リジン１０３→アスパラギン（Ｋ１０３Ｎ）、及び／又は、チロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）において突然変異をもつ、ＨＩＶ−１の突然変異株）に対しても活性を示し、したがって、現在承認されている抗ウイルス療法に対し交差耐性の低減を示し得る。
本発明の第１の実施態様（代わりに、本明細書では「実施態様Ｅ１」と呼ぶ）は、最初に定義された（すなわち、上記の発明の要旨において定義された）、式Ｉの化合物（代わりに、かつより簡単に、「化合物Ｉ」と呼ぶ）、又はその薬学的に許容され得る塩であり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であり、かつＲ４がＨ以外であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではなく、また
（Ｂ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではない；
ここで、環Ｂ上のアスタリスクは、環Ａへの結合点を示す。
本発明の第２の実施態様（実施態様Ｅ２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、
Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ、又はＮ−オキシドであり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ、又はＮ−オキシドであり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；そしてＺは、Ｃ又はＮであり、ただし、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺの２個を超えてＮを含有することはなく；
Ｒ６は、共有原子Ｚに隣接する、Ｂの環原子に結合しており、かつ、
Figure 0005123949
であり、ここで、各環Ｎは、Ｎ−オキシドであってもよく、かつここで、アスタリスクは、当該化合物の残りの部分への結合点を示しており；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、上記に最初に定義した置換基（１）ないし（３０）からなる群より選択され（すなわち、以下の置換基は該群から除外される：（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、及び（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ）；
各ＨｅｔＥは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員のヘテロ芳香環であり、ここで、各Ｎは、オキシドの形態であってもよく、かつ、該ヘテロ芳香環は、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；
各ＨｅｔＦは、独立して、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子とを含有する、４ないし７員の、飽和又はモノ不飽和ヘテロ環であり、ここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、かつ、該飽和又はモノ不飽和ヘテロ環は、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
かつ、他の全ての変数は、最初に定義された通りである。
本発明の第３の実施態様（実施態様Ｅ３）は、実施態様Ｅ２に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ４はＨであり；また
（Ｂ）環Ｂは、
Figure 0005123949
ではない。
本発明の第４の実施態様（実施態様Ｅ４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＸはＯであり；そして他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５の実施態様（実施態様Ｅ５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）であり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）であり；Ｙは、Ｃであり；Ｚは、Ｃであり；環Ａは、芳香族（すなわち、ベンゾ）であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ５は、式ＩＩ：
Figure 0005123949
の化合物に相当し、ここにおいて、変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第６の実施態様（実施態様Ｅ６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｖは、Ｎであり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）であり；Ｙは、Ｃであり；Ｚは、Ｃであり；環Ａは、芳香族（すなわち、ピリド）であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ６は、式ＩＩＩ：
Figure 0005123949
の化合物に相当し、ここにおいて、変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第７の実施態様（実施態様Ｅ７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）であり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）であり；Ｙは、Ｃであり；Ｚは、Ｎであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ７は、式ＩＶ：
Figure 0005123949
の化合物に相当し、ここにおいて、変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。ＹがＣであることから、Ｙが、環Ｂの二重結合の部分であることが注目される。
本発明の第８の実施態様（実施態様Ｅ８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）であり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）であり；Ｙは、Ｎであり；Ｚは、Ｃであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ８は、式Ｖ：
Figure 0005123949
の化合物に相当し、ここにおいて、変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。ＺがＣであることから、Ｚが、環Ｂの二重結合の部分であることが注目される。
本発明の第９の実施態様（実施態様Ｅ９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）であり；Ｗは、Ｎであり；Ｙは、Ｃであり；Ｚは、Ｃであり；環Ａは、芳香族（すなわち、ピリド）であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ９は、式ＶＩ：
Figure 0005123949
の化合物に相当し、ここにおいて、変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１０の実施態様（実施態様Ｅ１０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｖは、Ｃ（Ｒ１０）であり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）であり；Ｙは、Ｃであり；Ｚは、Ｃであり；環Ａは、２つの炭素−炭素二重結合を有し；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ１０は、式ＶＩＩ：
Figure 0005123949
の化合物に相当し、ここにおいて、変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の任意の１つにおいて定義された通りである。ＹがＣであり、かつＺがＣであることから、Ｙ及びＺが、環Ｂの二重結合の部分であることが注目される。
本発明の第１１の実施態様（実施態様Ｅ１１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ１は、ＡｒｙＡであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１２の実施態様（実施態様Ｅ１２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ１０は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（７）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル
からなる群より選択され；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１３の実施態様（実施態様Ｅ１３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）ＣＦ３、
（６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（７）ＯＣＦ３
からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１４の実施態様（実施態様Ｅ１４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は、Ｈであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１５の実施態様（実施態様Ｅ１５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ１０は、Ｈであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１６の実施態様（実施態様Ｅ１６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ２は、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ１０は、Ｈであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ１６の１つの態様においては、Ｒ２は、Ｃｌであり；Ｒ３は、Ｈであり；かつＲ１０は、Ｈである。
本発明の第１７の実施態様（実施態様Ｅ１７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１８の実施態様（実施態様Ｅ１８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第１９の実施態様（実施態様Ｅ１９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２０の実施態様（実施態様Ｅ２０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２は、ともにＨであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２１の実施態様（実施態様Ｅ２１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、及び
（６）ハロゲン
からなる群より選択され；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２２の実施態様（実施態様Ｅ２２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）ＣＦ３、
（５）ＯＣＦ３、及び
（６）ハロゲン
からなる群より選択され；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２３の実施態様（実施態様Ｅ２３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＦからなる群より選択され；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２４の実施態様（実施態様Ｅ２４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＦからなる群より選択され；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２５の実施態様（実施態様Ｅ２５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、ともにＨであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２６の実施態様（実施態様Ｅ２６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）ＣＮ、
（５）ＮＯ２、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１１）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、及び
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
からなる群より選択され；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２７の実施態様（実施態様Ｅ２７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）ＣＮ、
（５）ＮＯ２、
（６）Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＣＦ３、
（１１）ＯＣＦ３、
（１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、
（１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び
（１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
からなる群より選択され；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２８の実施態様（実施態様Ｅ２８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第２９の実施態様（実施態様Ｅ２９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈ又はＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第３０の実施態様（実施態様Ｅ３０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、
Ｒ６は、
Figure 0005123949
Figure 0005123949
（３）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＢ、（４）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＨｅｔＢ、（５）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−３アルキレン−ＡｒｙＢ、（６）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＢ、（７）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−ＡｒｙＢ、（８）＊−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、（９）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、（１０）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ、又は（１１）＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｌは、Ｎ又はＮ−オキシドであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第３１の実施態様（実施態様Ｅ３１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、
Ｒ６は、
Figure 0005123949
又は（１０）＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｊ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｌは、Ｎ又はＮ−オキシドであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
実施態様Ｅ３１の１つの態様においては、Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２である。
本発明の第３２の実施態様（実施態様Ｅ３２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第３３の実施態様（実施態様Ｅ３３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
上記及び下記の任意の実施態様が、実施態様Ｅ２及びＥ４を再び参照し、かつ実施態様Ｅ２及びＥ４に各々組込まれる程度に、そこに示された条件を適用する。しかしながら、実施態様Ｅ２及びＥ４に示された条件における変数の定義は、そこに含まれている実施態様における変数の定義を反映するべくカスタマイズされ得ることが理解される。例えば、実施態様Ｅ２及びＥ４に示された条件は、実施態様Ｅ３０ないしＥ３３におけるＲ６の定義を反映するべくカスタマイズ可能である。特別な例としては、実施態様Ｅ３０が実施態様Ｅ２に組入れられるとき、その条件は、以下のように解釈するべく調整される−
（ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であり、かつＲ４がＨ以外であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではなく；また
（Ｂ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではない。）
本発明の第３４の実施態様（実施態様Ｅ３４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＡｒｙＡは、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニルは１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０−２ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＣ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。この実施態様の１つの態様においては、ＡｒｙＡは、任意の置換基のリストがＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢを除外する場合を除き、実施態様３４において初めて定義された通りである。
本発明の第３５の実施態様（実施態様Ｅ３５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＡｒｙＡは、
Figure 0005123949
であり；ここで、Ｔ１及びＴ２及びＴ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第３６の実施態様（実施態様Ｅ３６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＡｒｙＡは、
Figure 0005123949
であり；ここで、Ｔ１は、Ｈ又はＣｌであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。この実施態様の１つの態様においては、Ｔ１は、Ｈである。
本発明の第３７の実施態様（実施態様Ｅ３７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＡｒｙＡは、
Figure 0005123949
であり；ここで、Ｔ１は、Ｈ又はＣｌであり；Ｔ２は、ＣＮ、ＣＨ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＨ２、又はＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第３８の実施態様（実施態様Ｅ３８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＡｒｙＡは、
Figure 0005123949
であり；ここで、Ｔ１及びＴ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。この実施態様の１つの態様においては、ＡｒｙＡは、Ｔ１及びＴ２がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであることを除いて、実施態様３８において初めて定義された通りである。
本発明の第３９の実施態様（実施態様Ｅ３９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＡｒｙＡは、
Figure 0005123949
であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４０の実施態様（実施態様Ｅ４０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、ＨｅｔＡは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、及びイミダゾピリジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様Ｅ４０の１つの態様においては、ＨｅｔＡは、任意の１ないし３個の置換基の各々が、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ、又はＳＯ２ＲＡであることを除いて、実施態様４０において初めて定義された通りである。
本発明の第４１の実施態様（実施態様Ｅ４１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４２の実施態様（実施態様Ｅ４２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４３の実施態様（実施態様Ｅ４３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４４の実施態様（実施態様Ｅ４４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；又は、代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、４ないし７員の、飽和単環を形成し、該環は、ＲＣ及びＲＤに結合した窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；かつここで、該単環は、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、（１）Ｃ１−４アルキル、（２）ＣＦ３、（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（５）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は（７）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４５の実施態様（実施態様Ｅ４５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；又は、代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
Figure 0005123949
からなる群より選択される飽和単環を形成し；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４６の実施態様（実施態様Ｅ４６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４７の実施態様（実施態様Ｅ４７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４８の実施態様（実施態様Ｅ４８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第４９の実施態様（実施態様Ｅ４９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ９は、Ｈであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５０の実施態様（実施態様Ｅ５０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＣｙｃＥは、独立して、Ｃ３−７シクロアルキルであり、これは、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５１の実施態様（実施態様Ｅ５１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＡｒｙＥは、独立して、フェニルであり、これは、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５２の実施態様（実施態様Ｅ５２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＨｅｔＥは、独立して、５又は６員のヘテロ芳香環であり、これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし４個のヘテロ原子を含有し、ここで、各Ｎは、オキシドを形成していてもよく、かつ該ヘテロ芳香環は、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５３の実施態様（実施態様Ｅ５３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＨｅｔＦは、独立して、４ないし７員の飽和又はモノ不飽和ヘテロ環であり、これは、少なくとも１つの炭素原子と、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含有し、ここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、かつ、該飽和又はモノ不飽和ヘテロ環は、合計１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５４の実施態様（実施態様Ｅ５４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＡｒｙＢは、独立して、フェニルであり、これは、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５５の実施態様（実施態様Ｅ５５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＡｒｙＢは、フェニルであり、これは、１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５６の実施態様（実施態様Ｅ５６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＨｅｔＢは、独立して、５又は６員のヘテロ芳香環であり、これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有し、ここで各Ｎはオキシドの形態であってもよく、ここで、各ヘテロ芳香環は、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はフェニルであり、ただし、任意の置換基が１個を超えてフェニルであることはなく；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。この実施態様の１つの態様においては、ＨｅｔＢは、該ヘテロ芳香環が１ないし３個の置換基で置換されていてもよいこと、該置換基の各々が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はフェニルであり（ただし、任意の置換基が１個を超えてフェニルであることはない）ことを除いて、実施態様Ｅ５６において初めて定義された通りである。
本発明の第５７の実施態様（実施態様Ｅ５７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロ芳香環であり、ここで、該ヘテロ芳香環は、１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はフェニルであり、ただし、任意の置換基が１個を超えてフェニルであることはなく；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。この実施態様の１つの態様においては、ＨｅｔＢは、該ヘテロ芳香環が１ないし２個の置換基で置換されていてもよいこと、該置換基の各々が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はフェニルであり（ただし、任意の置換基が１個を超えてフェニルであることはない）ことを除いて、実施態様Ｅ５７において初めて定義された通りである。
本発明の第５８の実施態様（実施態様Ｅ５８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、各ＨｅｔＣは、独立して、４ないし７員の飽和又はモノ不飽和ヘテロ環であり、これは、少なくとも１つの炭素原子と、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含有し、ここで、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、かつここで、該飽和又はモノ不飽和ヘテロ環は、合計１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
本発明の第５９の実施態様（実施態様Ｅ５９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＨｅｔＣは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル（ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよい）、及び１−ピペラジニルからなる群より選択される飽和ヘテロ環であり、ここで、該飽和ヘテロ環は、１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りであるか、又は上記の実施態様の任意の１つにおいて定義された通りである。
ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、及びＨｅｔＣの追加の実施態様は、上記実施態様Ｅ３１のＲ６の定義に組込まれる。
本発明の第１のクラスの化合物（代わりに、クラスＣ１と呼ぶ）は、式ＶＩＩＩ：
Figure 0005123949
［式中、全ての変数は、最初に定義された通りである］
の化合物から選択される化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ１の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１−１）は、ＸがＯである式ＶＩＩＩの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ１の他のサブクラスは、式ＶＩＩＩの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、変数は、それぞれ上記実施態様において定義された通りである。
本発明の第２のクラスの化合物（本明細書では代わりに、クラスＣ２と呼ぶ）は、式：
Figure 0005123949
Figure 0005123949
［式中、全ての変数は、最初に定義された通りである］
の化合物から選択される化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ２の１つのサブクラス（すなわち、サブクラスＳＣ２−１）は、ＸがＯである化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ２の他のサブクラスは、式ＩＩａないしＶＩＩａの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、変数は、それぞれ上記実施態様において定義された通りである。
本発明の第３のクラスの化合物（クラスＣ３）は、式ＩＶｃ及び式ＶＩＩａの化合物、及びその塩が除外されることを除いて、クラスＣ２と同一である。クラスＣ３の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ３−１）は、ＸがＯである化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ３の他のサブクラスは、種々の式（ＩＶｃ及び式ＶＩＩａを除く）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、変数は、それぞれ上記実施態様において定義された通りである。
本発明の第４のクラスの化合物（クラスＣ４）は、クラスＣ３に示された、式ＩＩｅの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、その中の全ての変数は、最初に定義された通りである。クラスＣ４の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ４−１）は、ＸがＯである式ＩＩｅの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ４の他のサブクラスは、式ＩＩｅの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、変数は、それぞれ上記実施態様において定義された通りである。
本発明の第５のクラスの化合物（クラスＣ５）は、クラスＣ３に示された、式ＩＩｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、その中の全ての変数は、最初に定義された通りである。クラスＣ５の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ５−１）は、ＸがＯである式ＩＩｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ３の他のサブクラスは、式ＩＩｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、変数は、それぞれ上記実施態様において定義された通りである。
本発明の第６のクラスの化合物（クラスＣ６）は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、ＡｒｙＡであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ１０は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（４）Ｃ１−６アルキル、（５）Ｃ１−６フルオロアルキル、（６）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び（７）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（４）Ｃ１−６フルオロアルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、及び（６）ハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ６は、
Figure 0005123949
（３）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＢ、（４）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＨｅｔＢ、（５）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−３アルキレン−ＡｒｙＢ、（６）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−３アルキレン−ＨｅｔＢ、（７）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−ＡｒｙＢ、（８）＊−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、（９）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、（１０）＊−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＣ、又は（１１）＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｌは、Ｎ又はＮ−オキシドであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）ハロゲン、（４）ＣＮ、（５）ＮＯ２、（６）Ｃ１−６アルキル、（７）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１０）Ｃ１−６フルオロアルキル、（１１）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、（１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、（１７）ＳＲＡ、（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、及び（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ＡｒｙＡは、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニルは１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０−２ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＣ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＡｒｙＢは、フェニルであり、これは、１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロ芳香環であり、ここで、該ヘテロ芳香環は、１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はフェニルであり、ただし、任意の置換基が１個を超えてフェニルであることはなく；
ＨｅｔＣは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル（ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよい）、及び１−ピペラジニルからなる群より選択される飽和ヘテロ環であり、ここで、該飽和ヘテロ環は、１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＣは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＤは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、４ないし７員の、飽和単環を形成し、該環は、ＲＣ及びＲＤに結合した窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；かつここで、該単環は、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、（１）Ｃ１−４アルキル、（２）ＣＦ３、（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（５）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は（７）Ｓ（Ｏ）２ＲＡであり；
そして、他の全ての変数は、最初に定義された通りである。
クラスＣ６の１つのサブクラス（すなわち、サブクラスＳＣ６−１）は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、Ｖは、ＣＨであり；Ｗは、Ｃ（Ｒ３）であり；（ｉ）Ｚ及びＹの双方がＣであり、かつ環Ａがベンゾであるか、又は（ｉｉ）ＺがＮであり、かつＹがＣであり、かつ環Ａがピリド又はジヒドロピリドであり；環Ｂは、１ないし３個のＮ原子を含有する、４ないし７員の飽和又は不飽和環であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ６において最初に定義された通りである。
クラスＣ６の別のサブクラス（サブクラスＳＣ６−２）は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、全ての変数は、クラスＣ６において最初に定義された通りであり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であり、かつＲ４がＨ以外であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではなく；また
（Ｂ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではない。
本発明の第７のクラスの化合物（クラスＣ７）は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、
Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；
そして、他の全ての変数は、クラスＣ６において最初に定義された通りである。
クラスＣ７のサブクラス（サブクラスＳＣ７−１）は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、全ての変数は、クラスＣ７において最初に定義された通りであり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ４はＨであり、また（Ｂ）環Ｂは、
Figure 0005123949
ではない。
本発明の第８のクラスの化合物（クラスＣ８）は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、Ｖ及びＷは、双方ともＣＨであり；Ｚ及びＹは、双方ともＣであり；環Ａは、ベンゾであり；環Ｂは、１ないし３個のＮ原子を含有する、４ないし７員の飽和又は不飽和環であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ７において最初に定義された通りである。
本発明の第９のクラスの化合物（クラスＣ９）は、式ＩＸ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、
Ｔ１及びＴ２及びＴ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）ＣＦ３、（６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び（７）ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、
Figure 0005123949
又は（１０）＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
Ｌは、Ｎ又はＮ−オキシドであり；
Ｑは、（１）−ＣＨ（Ｒ４）−、（２）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、（３）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−、（４）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＨ２−、（５）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ２−、（６）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＨ＝ＣＨ−、（７）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ＝ＣＨ−、（８）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ２−、（９）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ２−、（１０）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、（１１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、又は（１２）−Ｎ＝Ｎ−であり；ここで、Ｑにおける最も左側の原子は、縮合ベンゾに直接結合する原子であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）ＣＦ３、（５）ＯＣＦ３、及び（６）ハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）ハロゲン、（４）ＣＮ、（５）ＮＯ２、（６）Ｃ１−４アルキル、（７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１０）ＣＦ３、（１１）ＯＣＦ３、（１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、（１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び（１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
Figure 0005123949
からなる群より選択される、飽和単環を形成する。
クラスＣ９の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ９−１）は、式ＩＸの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、全ての変数は、クラスＣ９において初めて定義された通りであり；ただし、
（Ａ）Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり、かつＲ４がＨ以外であるとき、Ｒ６は、
Figure 0005123949
ではない。
クラスＣ９の別のサブクラス（サブクラスＳＣ９−２）は、式ＩＸの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ９又はサブクラスＳＣ９−１において最初に定義された通りである。
クラスＣ９の別のサブクラス（サブクラスＳＣ９−３）は、式ＩＸの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ９又はサブクラスＳＣ９−２において最初に定義された通りである。
本発明の第１０のクラスの化合物（クラス１０）は、式ＩＸａ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、全ての変数は、クラスＣ９において最初に定義された通りである。
クラスＣ１０の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１０−１）は、式ＩＸａの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、全ての変数は、クラスＣ９において最初に定義された通りであり；ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである。
クラスＣ１０の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１０−２）は、式ＩＸａの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここにおいて、Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ１０又はサブクラスＳＣ１０−１において最初に定義された通りである。
本発明の第１１のクラスの化合物（クラスＣ１１）は、式ＩＸｂ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｑは、（１）−ＣＨ＝ＣＨ−、（２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、（３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、（４）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、（５）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、（６）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、（７）−Ｎ＝ＣＨ−、（８）−Ｎ＝Ｎ−、又は（９）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｔ１は、Ｈ又はＣｌであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；
Ｌは、Ｎ又はＮ−オキシドであり；そして
Ｒ７及びＲ８の一方は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；かつＲ７及びＲ８の他方は、Ｈである。
クラスＣ１１の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１１−１）は、式ＩＸｂの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、全ての変数は、クラスＣ１１において最初に定義された通りであり；ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである。
クラスＣ１１の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１１−２）は、式ＩＸｂの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｑは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ１１において最初に定義された通りである。
本発明の第１２のクラスの化合物（クラスＣ１２）は、式ＩＸｃ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、
Ｔ１は、Ｈ又はＣｌであり；
Ｔ２は、ＣＮ、ＣＨ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＨ２、又はＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは、クラスＣ１１において定義された通りである。
クラスＣ１２の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１２−１）は、式ＩＸｂの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、全ての変数は、クラスＣ１２において最初に定義された通りであり；ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである。
クラスＣ１２の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１２−２）は、式ＩＸｃの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｑは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；そして他の全ての変数は、クラスＣ１２において最初に定義された通りである。
本発明の第１３のクラスの化合物（クラスＣ１３）は、式ＩＸｄ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、
Ｑは、（１）−ＣＨ（Ｒ４）−、（２）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、（３）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−、（４）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＨ２−、（５）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ２−、（６）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＨ＝ＣＨ−、（７）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ＝ＣＨ−、（８）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ２−、（９）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ２−、（１０）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、（１１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−；又は（１２）−Ｎ＝Ｎ−であり；ここで、Ｑにおける最も左側の原子は、縮合ベンゾに直接結合する原子であり；
Ｔ１及びＴ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）ＣＦ３、（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）ＯＣＦ３、及び（７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）ＣＦ３、（５）ＯＣＦ３、及び（６）ハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）ハロゲン、（４）ＣＮ、（５）ＮＯ２、（６）Ｃ１−４アルキル、（７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１０）ＣＦ３、（１１）ＯＣＦ３、（１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、（１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び（１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＣは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＤは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
Figure 0005123949
からなる群より選択される、飽和単環を形成する。
クラスＣ１３の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１３−１）は、式ＩＸｄの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、全ての変数は、クラスＣ１３において最初に定義された通りであり；ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである。
本発明の第１４のクラスの化合物（クラスＣ１４）は、式ＩＸｅ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、
Ｑは、（１）−ＣＨ＝ＣＨ−、（２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、（３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、（４）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、（５）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、（６）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、（７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−；又は（８）−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；そして
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
クラスＣ１４の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１４−１）は、式ＩＸｅの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、全ての変数は、クラスＣ１４において最初に定義された通りであり；ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである。
クラスＣ１４の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１４−２）は、式ＩＸｅの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｑは、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；Ｒ２は、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ８は、Ｈ又はＮＨ２である。
本発明の第１５のクラスの化合物（クラス１５）は、式Ｘ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、全ての変数は、クラスＣ９において最初に定義された通りである。
クラスＣ１５の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１５−１）は、式Ｘの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ１５において最初に定義された通りである。
クラスＣ１５の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１５−２）は、式Ｘの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ１５において最初に定義された通りである。
クラスＣ１５の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１５−３）は、式Ｘの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、
Ｔ１及びＴ２及びＴ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、又はＣＮであり；
Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；かつ
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；Ｒ７及びＲ８の一方は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして、Ｒ７及びＲ８の他方は、Ｈである。
クラスＣ１５の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１５−４）は、式Ｘの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで；
Ｔ１及びＴ２及びＴ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＣＮであり、ただし、Ｔ１及びＴ２及びＴ３の少なくとも１つが、Ｃｌであり、かつＴ１及びＴ２及びＴ３の少なくとも１つが、ＣＮであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；そして
Ｒ７及びＲ８の一方は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。
本発明の第１６のクラスの化合物（クラス１６）は、式ＸＩ：
Figure 0005123949
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｕは、ＣＨ又はＮであり；他の全ての変数は、クラスＣ９において最初に定義された通りである。
クラスＣ１６の１つのサブクラス（サブクラスＳＣ１６−１）は、式ＸＩの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ１６において最初に定義された通りである。
クラスＣ１６の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１６−２）は、式ＸＩの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、クラスＣ１５において最初に定義された通りである。
クラスＣ１６の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１６−３）は、式ＸＩの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、
Ｔ１及びＴ２及びＴ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、又はＣＮであり；
Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；かつ
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；Ｒ７及びＲ８の一方は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして、Ｒ７及びＲ８の他方は、Ｈである。
クラスＣ１６の別のサブクラス（サブクラスＳＣ１６−４）は、式ＸＩの化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含し、ここで、
Ｔ１及びＴ２及びＴ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、又はＣＮであり、ただし、Ｔ１及びＴ２及びＴ３の少なくとも１つが、Ｃｌであり、かつＴ１及びＴ２及びＴ３の少なくとも１つが、ＣＮであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、
Figure 0005123949
であり；そして
Ｒ７及びＲ８の一方は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。
本発明の第１７のクラスの化合物（クラスＣ１７）は、実施例１ないし７、９ないし１３、及び１５ないし２９に示された化合物からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。クラスＣ１７の１つのサブクラス（ＳＣ１７−１）は、実施例１ないし４に示された化合物からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。
本発明の別の実施態様は、上記の任意の実施態様、側面、クラス、又はサブクラスにおいて定義されたか、又は最初に定義された通りの、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここにおいて、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書で用いる場合、「実質的に純粋な」は、式Ｉの化合物又はその塩を含有する、適宜に、少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％ないし約９９重量％）、なおさらに好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％ないし約９９重量％、又は約９８重量％ないし約１００重量％）、そして最も好ましくは、少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の、式Ｉの化合物又はその塩を含有する、該化合物又は塩からなる生成物（例えば、該化合物又は塩を与える反応混合物から単離された生成物）を意味する。該化合物及び塩の純度レベルは、標準的な分析法、例えば、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、及び／又は質量分析法を用いて測定可能である。１種以上の分析法が使用され、かつそれらの方法が、測定された純度のレベルに実験的有意差を生じる場合には、最も高い純度レベルを与える方法が支配する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法により測定された場合、検出可能な不純物がないものである。１つ以上の不斉中心をもち、かつ立体異性体の混合物として生じ得る、本発明の化合物については、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物か、又は実質的に純粋な個々の立体異性体又はエナンチオマーのいずれかであり得る。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物にインビボで変換される、式Ｉの化合物の誘導体、及びその薬学的に許容され得る塩を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、該化合物自体に比較して、増大された溶解性、吸収、及び／又は脂溶性を示し得て、それにより、結果として、増大されたバイオアベイラビリティ及び有効性を生じる。インビボでのプロドラッグの変換は、酵素触媒的化学反応、代謝的化学反応、及び／又は自然発生的化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果であり得る。該化合物が、例えば、ヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグは、ヒドロキシ基の誘導体、例えば、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、又はエーテル（−ＯＲ）であり得る。他の例は、以下のものを包含する：式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有するとき、プロドラッグは、エステル又はアミドであり得、式Ｉの化合物が第一級アミノ基又は別の誘導体化可能な適当な窒素を含有するとき、プロドラッグは、アミド、カルバメート、尿素、イミン、又はマンニッヒ塩基であり得る。化合物Ｉの１個以上の官能基は、そのプロドラッグを与えるべく誘導化され得る。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製用の従来法は、例えば、
バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）により編集された、「デザイン・オブ・プロドラッグ（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ）」、１９８５年、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）；へイル（Ｊ．Ｈａｌｅ）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２０００年、第４３巻、ｐ．１２３４−１２４１；ラーセン（Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ）及びオスターガード（Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ）著、「デザイン・アンド・アプリケーション・オブ・プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、（ラーセン（Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ）編、「テキストブック・オブ・ドラッグ・デザイン・アンド・ディスカバリー（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、第３版中）、２００２年、ｐ．４１０−４５８；及びボーモント（Ｂｅａｕｍｏｎｔ）ら著、「カレント・ドラッグ・メタボリズム（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、２００３年、第４巻、ｐ．４６１−４５８、に記載されており；その各々の開示は、参照することによりその全てが本明細書に組みこまれる。
本発明の別の実施態様（代わりに、「実施態様ＰＤ１」と呼ぶ）は、上記に最初に定義した通りの、式Ｉの化合物のプロドラッグである。
本発明の別の実施態様（「実施態様ＰＤ２」と呼ぶ）は、式Ｉ−Ｐ：
Figure 0005123949
の化合物であり、ここで、
Ｒ６Ｐは、Ｂの環原子に結合しており、該原子は、共有原子Ｚに隣接するか、又はＺに隣接している環原子に隣接し、かつ、
Figure 0005123949
であり、ここで、各環Ｎは、Ｎ−オキシドであってもよく；
Ｒ９Ｐは、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・Ｍ２＋；又は、
Figure 0005123949
の酸塩であり；
Ｍ＋は、薬学的に許容され得る一価の対イオンであり：
Ｍ２＋は、薬学的に許容され得る二価の対イオンであり：
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２−３ＣＦ３、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２−３ＣＦ３、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
代わりに、Ｒ１５は、Ｒ１７又はＲ１８、及び各々が結合している原子、及びそれらの間の鎖中の任意の炭素と一緒になって、５ないし７員の、飽和又は不飽和単環を形成し、該環は、Ｒ１５が結合しているＮ原子に加えて、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
代わりに、Ｒ１６ａは、Ｒ１７又はＲ１８、及び各々が結合している原子、及びそれらの間の鎖中の任意の炭素と一緒になって、５ないし７員の、飽和又は不飽和単環を形成し、該環は、Ｒ１６ａが結合しているＮ原子に加えて、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
代わりに、Ｒ１７は、同じ炭素原子に結合しているＲ１８と一緒になって、５又は６員の、飽和単環を形成し、これは、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２−３ＣＦ３、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；
Ｒ２３は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
代わりに、
Ｒ１９は、Ｒ２３又はＲ２４、及び各々が結合している原子と一緒になって、５ないし７員の、飽和又は不飽和単環を形成し、該環は、Ｒ１９が結合しているＮ原子に加えて、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
代わりに、Ｒ２０及びＲ２１は、双方が結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の、飽和単環を形成し、該環は、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
代わりに、Ｒ２２ａは、Ｒ２０又はＲ２１、及び各々が結合している原子と一緒になって、５ないし７員の、飽和又は不飽和単環を形成し、該環は、Ｒ２２ａが結合しているＮ原子に加えて、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
代わりに、Ｒ２３及びＲ２４は、双方が結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の、飽和単環を形成し、該環は、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、この任意のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；
ここで、Ｒ１５を、Ｒ１７又はＲ１８と一緒に結合することにより形成される単環、Ｒ１６ａを、Ｒ１７又はＲ１８と一緒に結合することにより形成される単環、Ｒ１７をＲ１８と一緒に結合することにより形成される単環、Ｒ１９を、Ｒ２３又はＲ２４と一緒に結合することにより形成される単環、Ｒ２０をＲ２１と一緒に結合することにより形成される単環、Ｒ２２ａを、Ｒ２０又はＲ２１と一緒に結合することにより形成される単環、及びＲ２３をＲ２４と一緒に結合することにより形成される単環は、それぞれ独立して、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基の各々は、独立して、（１）Ｃ１−６アルキル、（２）Ｃ１−６ハロアルキル、（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、（６）ＯＨ、（７）オキソ、（８）ハロゲン、（９）ＣＮ、（１０）ＮＯ２、（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１７）ＳＲＡ、（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２１）Ｎ（ＲＡ）ＣＯＲＢ、又は（２２）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢであり；
ｄは、２、３、又は４に等しい整数であり；そして
他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上記に最初に定義された通りである。
Ｒ１５を、Ｒ１７又はＲ１８と一緒に結合することにより形成される単環の定義において、句「それらの間の鎖中の任意の炭素」は、炭素鎖［Ｃ（Ｒ１７）Ｒ１８］２−４を指す。該環が、Ｒ１５を、隣接する炭素上のＲ１７又はＲ１８と一緒に結合することにより形成される場合、以下の構造Ａに例証されるように、それらの間には炭素がなく、ここにおいて、矢印は、Ｒ１５とＲ１７とを結合して環を形成することを表わす。該環が、Ｒ１５を、非隣接炭素上のＲ１７又はＲ１８と結合することにより形成される場合には、以下の構造Ｂに例証されるように、それらの間には少なくとも１個の炭素がある。類似の考察が、Ｒ１６ａを、Ｒ１７又はＲ１８と一緒に結合することにより形成される単環について当てはまる。
Figure 0005123949
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ３）は、実施態様ＰＤ２に定義した通りの、式Ｉ−Ｐの化合物であり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ４はＨであり；また、
（Ｂ）環Ｂは、
Figure 0005123949
ではなく；ここで、環Ｂ上のアスタリスクは、環Ａへの結合点を示す。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ４）は、実施態様ＰＤ２に定義した通りの、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここで、Ｒ６Ｐは、Ｂの環原子に結合されており、該原子は、共有原子Ｚに隣接しており；ＨｅｔＥ及びＨｅｔＦは、実施態様Ｅ２に定義された通りであり；そして、他の全ての変数は、実施態様ＰＤ２に定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ５）は、実施態様ＰＤ４に定義した通りの、式Ｉ−Ｐの化合物であり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ４はＨであり；また、
（Ｂ）環Ｂは、
Figure 0005123949
ではなく；ここで、環Ｂ上のアスタリスクは、環Ａへの結合点を示す。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ６）は、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、該化合物は、
Figure 0005123949
からなる群より選択され、ここで、全ての変数は、実施態様ＰＤ２又は実施態様ＰＤ３において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ７）は、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、該化合物は、実施態様ＰＤ６に定義された通りの、式ＩＩ−Ｐ、ＩＩＩ−Ｐ、ＩＶ−Ｐ、Ｖ−Ｐ、及びＶＩ−Ｐの化合物からなる群より選択され、ここで、全ての変数は、実施態様ＰＤ４又は実施態様ＰＤ５において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ８）は、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、該化合物は、式ＩＩａ−Ｐ、ＩＩｂ−Ｐ、ＩＩｃ−Ｐ、ＩＩｄ−Ｐ、ＩＩｅ−Ｐ、ＩＩｆ−Ｐ、ＩＩｇ−Ｐ、ＩＩｈ−Ｐ、ＩＩｉ−Ｐ、ＩＩｊ−Ｐ、ＩＩｋ−Ｐ、ＩＩｌ−Ｐ、ＩＩｍ−Ｐ、ＩＩｎ−Ｐ、ＩＩｏ−Ｐ、ＩＩｐ−Ｐ、ＩＩｑ−Ｐ、ＩＩｒ−Ｐ、ＩＩＩａ−Ｐ、ＩＶａ−Ｐ、ＩＶｂ−Ｐ、ＩＶｃ−Ｐ、Ｖａ−Ｐ、ＶＩａ−Ｐ、及びＶＩＩａ−Ｐからなる群より選択され、ここで、これらの式は、Ｒ６がＲ６Ｐで置き換えられていることを除いて、クラスＣ２においてそれぞれ上記に示した、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｌ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖａ、ＶＩａ、及びＶＩＩａと同一であり；かつここで、全ての変数は、実施態様ＰＤ２又は実施態様ＰＤ３において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ９）は、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、該化合物は、式ＩＩａ−Ｐ、ＩＩｂ−Ｐ、ＩＩｃ−Ｐ、ＩＩｄ−Ｐ、ＩＩｅ−Ｐ、ＩＩｆ−Ｐ、ＩＩｇ−Ｐ、ＩＩｈ−Ｐ、ＩＩｉ−Ｐ、ＩＩｊ−Ｐ、ＩＩｋ−Ｐ、ＩＩｌ−Ｐ、ＩＩｍ−Ｐ、ＩＩｎ−Ｐ、ＩＩｏ−Ｐ、ＩＩｐ−Ｐ、ＩＩｑ−Ｐ、ＩＩｒ−Ｐ、ＩＩＩａ−Ｐ、ＩＶａ−Ｐ、ＩＶｂ−Ｐ、Ｖａ−Ｐ、及びＶＩａ−Ｐからなる群より選択され、ここで、これらの式は、Ｒ６がＲ６Ｐで置き換えられていることを除いて、クラスＣ２においてそれぞれ上記に示した、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｌ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶＩａと同一であり；そして、ここで、全ての変数は、実施態様ＰＤ４又は実施態様ＰＤ５において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１０）は、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここで、Ｒ６Ｐは、
Figure 0005123949
であり；かつ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＡｒｙＡ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＲＤは、各々、上記に示したクラスＣ６において定義された通りであり；そして、他の全ての変数（Ｒ９Ｐを含めて）は、実施態様ＰＤ２において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１１）は、式Ｉ−Ｐの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、全ての変数は、実施態様ＰＤ１０において定義された通りであり；ただし、
（Ａ）環Ｂが、
Figure 0005123949
であるとき、Ｒ４はＨであり；また、（Ｂ）環Ｂは、
Figure 0005123949
ではない。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１２）は、式Ｉ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、Ｖ及びＷは、双方ともＣＨであり、Ｚ及びＹは、双方ともＣであり；環Ａは、ベンゾであり；環Ｂは、１ないし３個のＮ原子を含有する、４又は７員の、飽和又は不飽和環であり；そして、他の全ての変数は、実施態様ＰＤ１０又は実施態様ＰＤ１１において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１３）は、式ＶＩＩＩ−Ｐ：
Figure 0005123949
の化合物であり、ここで、全ての変数は、実施態様ＰＤ２、ＰＤ３、ＰＤ４、及びＰＤ５の任意の１つにおいて定義された通りである。実施態様ＰＤ２、ＰＤ３、ＰＤ４、及びＰＤ５においてそれぞれ定義され、かつＸがＯである、式ＶＩＩＩ−Ｐの化合物は、興味の化合物のクラスを形成する。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１４）は、式ＩＸ−Ｐ：
Figure 0005123949
の化合物であり、ここで、Ｌ、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＲＤは、クラスＣ９において定義された通りであり、そして、Ｒ９Ｐは、実施態様ＰＤ２において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１５）は、実施態様ＰＤ１４に定義した通りの、式ＩＸ−Ｐの化合物であり：ただし、（Ａ）Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４がＨである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１６）は、式ＩＸ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；Ｊ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＳＯ２ＮＨ２であり；そして、他の全ての変数は、実施態様ＰＤ１４又は実施態様ＰＤ１５に定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１７）は、式ＩＸ−Ｐの化合物であり、ここにおいて、Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；そして、他の全ての変数は、実施態様ＰＤ１４又は実施態様ＰＤ１６において最初に定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１８）は、式ＩＸａ−Ｐ：
Figure 0005123949
の化合物であり、ここで、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＲＤは、クラスＣ１３において定義された通りであり、そして、Ｒ９Ｐは、実施態様ＰＤ２において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ１９）は、実施態様ＰＤ１８に定義した通りの、式ＩＸａ−Ｐの化合物であり：ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４がＨである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ２０）は、式ＩＸｂ−Ｐ：
Figure 0005123949
の化合物であり、ここで、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、上記のクラスＣ１４において定義された通りであり；そして、Ｒ９Ｐは、実施態様ＰＤ２において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ２１）は、実施態様ＰＤ２０に定義した通りの、式ＩＸｂ−Ｐの化合物であり；ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４がＨである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ２２）は、
Figure 0005123949
Figure 0005123949
からなる群より選択され、ここで、Ｒ９Ｐは、実施態様ＰＤ２において定義された通りである。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ２３）は、実施態様ＰＤ２ないしＰＤ２２の任意の１つにおいて定義された通りの化合物であり、ここで、Ｒ９Ｐは、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・Ｍ２＋；又は、
Figure 0005123949
の酸塩であり；
Ｍ＋は、薬学的に許容され得る一価の対イオンであり：
Ｍ２＋は、薬学的に許容され得る二価の対イオンであり：
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｄは、２、３、又は４に等しい整数である。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ２４）は、実施態様ＰＤ２ないしＰＤ２２の任意の１つにおいて定義された通りの化合物であり、ここで、Ｒ９Ｐは、
Figure 0005123949
の酸塩である。
上記の１つのクラスの実施態様（クラスＣ１−ＰＤ２４）は、実施態様ＰＤ２４において定義された通りの化合物を包含し、ここで、Ｒ９Ｐの定義における酸塩は、塩酸塩である。
本発明の別の実施態様（実施態様ＰＤ２５）は、
Figure 0005123949
からなる群より選択される化合物である。
上記の実施態様において記載された、本発明のプロドラッグにおける使用に適した、薬学的に許容され得る一価の対イオン（Ｍ＋）は、ＮＨ４＋、アルカリ金属カチオン（例えば、Ｎａ＋、又はＫ＋）、及び、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン（例えば、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、コリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、からのカチオンを包含する。適当な二価の対イオン（Ｍ２＋）は、アルカリ土類金属のカチオン、例えば、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を包含する。追加の、薬学的に許容され得る塩基性薬剤の塩は（薬学的に許容され得る一価及び二価の対イオン）は、グールド（Ｐ．Ｌ．Ｇｏｕｌｄ）著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．）」、１９８６年、第３３巻、ｐ．２０１−２１７、及びバージュ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）」、１９７７年、第６６巻ｐ．１−１９に記載されている。
上記の実施態様において記載された、本発明のプロドラッグにおける使用に適した酸塩は、有機及び無機酸の塩を包含する。適当な無機酸の塩は、塩酸及び硫酸の塩、アルカリ金属重硫酸塩（例えば、ＫＨＳＯ４）などを包含する。適当な有機酸の塩は、カルボン酸及びスルホン酸の塩、例えば、アルキルカルボン酸（例えば、酢酸、プロパン酸、酪酸、その他）、フルオロアルキルカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、アリールカルボン酸（安息香酸）、アルキルスルホン酸（例えば、エチルスルホン酸）、フルオロアルキルスルホン酸（例えば、トリフルオロメチルスルホン酸）、及びアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸）の塩を包含する。
何ら特定の理論に縛られることを望むものではないが、実施態様ＰＤ２ないしＰＤ２５に示された化合物は、プロドラッグとして作用すると考えられ、ここにおいて、該化合物は、低いｐＨ（例えば、ｐＨ＝１ないし３）では比較的安定であるが、生理的ｐＨ（例えば、約７より大きいｐＨ）では、加水分解又は環化により、その遊離塩基に変換し、それによりインビボにおいて活性物質を遊離する。この反応は、塩酸塩については、以下のように説明される：
Figure 0005123949
本発明の他の実施態様は、以下を包含する：
（ａ）上記に定義された式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、薬学的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
（ｂ）上記に定義された式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、薬学的に許容され得る担体とを合わせること（例えば、混合すること）により調製される生成物を含んでなる医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される抗ＨＩＶ剤の有効量をさらに含んでなる、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）該抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）上記に定義された式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される抗ＨＩＶ剤との組合せであり；ここにおいて、化合物Ｉ及び抗ＨＩＶ剤は、この組合せを、各々、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害用、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防用、或いは、ＡＩＤＳの、治療、予防、又は発症若しくは進行における遅延用に、有効にする量で使用される。
（ｆ）該抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｅ）の組合せ。
（ｇ）それを必要とする患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容され得る塩の有効量を、該患者に投与することを含んでなる方法。
（ｈ）それを必要とする患者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容され得る塩の有効量を、該患者に投与することを含んでなる方法。
（ｉ）式Ｉの化合物が、 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、少なくとも１種の他のＨＩＶ抗ウイルス剤の有効量と組合せて投与される、（ｈ）の方法。
（ｊ）それを必要とする患者においてＡＩＤＳを予防し、治療し、又は発症若しくは進行を遅延するための方法であって、式Ｉの化合物、又はそのプロドラグ若しくは薬学的に許容され得る塩の有効量を、該患者に投与することを含んでなる方法。
（ｋ）化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、式Ｉの化合物以外の少なくとも１種の他のＨＩＶ抗ウイルス剤の有効量と組合せて投与される、（ｊ）の方法。
（ｌ）それを必要とする患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は、（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該患者に投与することを含んでなる方法。
（ｍ）それを必要とする患者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療のための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は、（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該患者に投与することを含んでなる方法。
（ｎ）それを必要とする患者においてＡＩＤＳを予防し、治療し、又は発症若しくは進行を遅延するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は、（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該患者に投与することを含んでなる方法。
本発明はまた、（ａ）療法（例えば、人体の）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は、発症若しくは進行の遅延、（ｉ）において使用するため、（ｉｉ）そのための医薬としての使用のため、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製における使用のための、式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容され得る塩を包含する。これらの使用においては、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、及び免疫調節剤からなる群より選択される、１種以上の抗ＨＩＶ剤と組合せて任意で使用し得る。
本発明の追加の実施態様は、上記の（ａ）ないし（ｎ）に示された医薬組成物、組合せ、及び方法と、上記の段落において示された、（ｉ）の（ａ）ないし（ｅ）から（ｉｉｉ）の（ａ）ないし（ｅ）までの使用とを包含し、ここにおいて、それに使用された本発明の化合物は、上記記載の実施態様、態様、クラス、又はサブクラスの１つの化合物である。これらの全ての実施態様その他において、当該化合物は、プロドラッグ又は薬学的に許容され得る塩の形態で使用されてもよい。
本発明の追加の実施態様は、上記の段落において示された、医薬組成物、組合せ、方法、及び使用のそれぞれを包含し、ここで、それに使用される本発明の化合物、又はその塩は、実質的に純粋である。式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくは塩と、薬学的に許容され得る担体と、任意で、１種以上の賦形剤とを含んでなる医薬組成物については、用語「実質的に純粋な」は、式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ若しくは塩それ自体に関するものと理解される。
本発明のさらに追加の実施態様は、上記の（ａ）ないし（ｎ）に示された医薬組成物、組合せ、及び方法と、上記の段落において示された、（ｉ）の（ａ）ないし（ｅ）から（ｉｉｉ）の（ａ）ないし（ｅ）までの使用とを包含し、ここにおいて、興味のＨＩＶは、ＨＩＶ−１である。したがって、例えば、医薬組成物（ｄ）においては、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で使用され、かつ、該抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤、及びＨＩＶ−１侵入阻害剤からなる群より選択されるＨＩＶ−１抗ウイルス剤である。
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、指定された範囲内の数の炭素原子を有する、一価の、直鎖又は分枝鎖の、飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、任意の、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。
用語「アルケニル」は、１個の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ指定された範囲内の数の炭素原子を有する、一価の、直鎖又は分枝鎖の、脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」（又は「Ｃ２−６アルケニル」）は、ヘキセニル及びペンテニル異性体、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、及びエテニル（又はビニル）の全てを指す。本発明に関する興味のアルケニルの１つのクラスは、式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３ＣＨ３のアルケニルである。
用語「アルキニル」は、１個の炭素−炭素三重結合を含有し、かつ指定された範囲内の数の炭素原子を有する、一価の、直鎖又は分枝鎖の、脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」（又は「Ｃ２−６アルキニル」）は、ヘキシニル及びペンチニル異性体、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、及びエチニルの全てを指す。
用語「アルキレン」は、指定された範囲内の数の炭素原子を有する、二価の、直鎖又は分枝鎖の、脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン」は、任意の、Ｃ１ないしＣ６の直鎖又は分枝鎖のアルキレンを指し、かつ「−Ｃ１−４アルキレン」は、任意の、Ｃ１ないしＣ４の直鎖又は分枝鎖のアルキレンを指す。本発明に関する興味のアルキレンの１つのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、そして、特別な興味のサブクラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−、及び−ＣＨ２−を包含する。別の興味のサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択されるアルキレンである。
用語「シクロアルキル」は、指定された範囲内の数の炭素原子を有する、アルカンの、任意の単環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す（代わりに、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードと呼ばれる）。
用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩ）で置換されている、上記に定義されたアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１個以上のハロゲン置換基をもつ、上記に定義されたＣ１ないしＣ６の、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて、類似の意味をもつ。適当なフルオロアルキルは、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、その他）を包含する。特別な興味のフルオロアルキルは、ＣＦ３である。
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」は、それぞれ、スルホニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを指す。
「Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺの２個を超えてＮを含有することはない」というただし書きにおける、用語「含有する」は、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺの２個を超えて環Ａにおいて環窒素を与えることはないことを意味する。Ｎ（Ｒ１１）の置換基Ｒ１１、及びＮ（Ｒ１２）の置換基Ｒ１２は、Ｎを含有し得ることが理解される。
化学基の開いた結合の末端としてのアスタリスク（「＊」）は、該化合物の残りの部分への、該基の結合点を示している。
用語「アリール」は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である、９又は１０員の二環式の縮合炭素環系、及び（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である、１１ないし１４員の、三環式の縮合炭素環系を指す。適当なアリールは、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル、及びフルオレニルを包含する。本発明に関する興味のアリールの１つのクラスは、フェニル及びナフチルである。特別な興味のアリールは、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の複素芳香族環（ここで、各Ｎは、オキシドの形態であってもよい）、（ｉｉ）９又は１０員の、二環式の縮合環系；又は（ｉｉｉ）１１ないし１６員の、三環式の縮合環系を指し、ここで、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の該縮合環系は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし６個のヘテロ原子を含有し、ここで、該縮合環系の各環は、ゼロ又は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、各Ｎは、オキシドの形態であってもよく、かつ、芳香族ではない環の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適当な５又は６員の複素芳香族環は、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルを包含する。適当な９及び１０員の複素環二環式の縮合環系は、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：
Figure 0005123949
）、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
Figure 0005123949
）を包含する。適当な三環式ヘテロアリールは、例えば、キサンチル及びカルバゾリルを包含する。
本発明の範囲内の、４ないし７員の飽和複素環の例は（ＨｅｔＦ参照）、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルを包含する。本発明の範囲内の、４ないし７員の、モノ不飽和複素環の例は（ＨｅｔＦ参照）、上記の文中にリストされた、飽和ヘテロ環に対応するモノ不飽和複素環を包含し、ここにおいて、１つの単結合が１つの二重結合で置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合で置き換えられている）。
本発明における使用に適した特定の環及び環系が、上記の段落中にリストされたものに限定されないことが理解される。これらの環及び環系は、単なる例に過ぎない。
特定の文脈において、特に反対に述べない限り、本明細書に記載された種々の環及び環系は、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子又はヘテロ原子）において、該化合物の残りの部分へ結合されてよく、ただし、結果として安定な化合物を生じる。
特に反対に述べない限り、本明細書に引用された全範囲が包含される。例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素芳香族環は、該環が、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書に引用された任意の範囲が、その範囲内に、その範囲内の全てのサブレンジを包含することもまた理解されるべきである。したがって、例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環は、その態様として、２ないし４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１ないし３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、及び４個のヘテロ原子を含有する複素環を包含することが意図されている。別の実施態様として、「１ないし６個の置換基」で置換されていてもよいと記載されたアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１ないし６個の置換基、２ないし６個の置換基、３ないし６個の置換基、４ないし６個の置換基、５ないし６個の置換基、６個の置換基、１ないし５個の置換基、２ないし５個の置換基、３ないし５個の置換基、４ないし５個の置換基、５個の置換基、１ないし４個の置換基、２ないし４個の置換基、３ないし４個の置換基、４個の置換基、１ないし３個の置換基、２ないし３個の置換基、３個の置換基、１ないし２個の置換基、２個の置換基、及び１個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールを包含することが意図されている。
任意の変数（例えば、ＲＡ又はＲＢ）が、任意の構成成分において、又は式Ｉにおいて、或いは本発明の化合物を叙述しかつ記載している任意の他の式において、１回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
特に反対に述べない限り、指名された置換基による置換は、環（例えば、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール）の任意の原子において許容される。ただし、かかる環置換基が化学的に許容されかつ結果として安定な化合物を生じる。
置換基及び置換パターンの選択の結果として、本発明のある化合物は、互変異性、例えばケト−エノール互変異性を示し得る。これらの化合物の全互変異性型は、個別に存在するか、又は混合された状態で存在するかにかかわらず、本発明の範囲内にある。例えば、本発明の化合物において、ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が複素芳香族環上に許容され、かつケト−エノール互変異性が可能である場合、置換基は実際、全体的に又は部分的に、ケト型で存在してもよいことが理解される。
「安定な」化合物は、調製及び単離され得るものであり、かつ、その構造及び特性が、本明細書に記載の目的（例えば、患者への治療的又は予防的投与）に向けて該化合物を使用させるべく充分な期間にわたり、存続するか、又は本質的に変わらないままであり得る化合物である。本発明の化合物は、式Ｉにより包含される安定な化合物に限定される。
置換基及び置換パターンの選択の結果として、本発明のある化合物は、不斉中心をもつことが可能であり、かつ立体異性体の混合物として、又は個別のジアステレオマー、若しくはエナンチオマーとして生じ得る。これらの化合物の全異性体型は、個別か又は混合された状態かにかかわらず、本発明の範囲内にある。
本発明の方法は、ＨＩＶ逆転写酵素（例えば、野生型ＨＩＶ−１及び／又はその突然変異株）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療、及び、結果として起こるＡＩＤＳのような病的症状の、予防、治療、又は、発症若しくは進行の遅延における、本発明の化合物の使用を包含する。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症若しくは進行の遅延、又は、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防は、制限なく、ＨＩＶ感染の広範囲な状態：ＡＩＤＳ、症候性及び無症候性双方のＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、及び、ＨＩＶに対する現実的又は潜在的な暴露、の治療を包含するものとして定義される。例えば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、針刺し事故、又は手術の間の患者の血液に対する暴露といった手段による、ＨＩＶに対する過去の疑わしい暴露の後の、ＨＩＶによる感染を治療するべく使用可能である。別の例として、本発明はまた、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量の投与により、ＨＩＶに感染した妊婦から彼女の胎児への、又は、子供に授乳している（すなわち、母乳を与えている）ＨＩＶ感染した女性からその子供への、ＨＩＶの伝播を予防するべく使用可能である。
該化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与可能である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物の有効性をもち、かつ生物学的に又は他の点で、望ましくないものではない（例えば、その受容者に対し、毒性でもなければ、他の点で有害でもない）塩を指す。適当な塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又は安息香酸の溶液と混合することにより形成されてよい酸付加塩を含む。本発明において使用される化合物が酸性の基（例えば、−ＣＯＯＨ、又はフェノール基）をもつ場合、適当なその薬学的に許容され得る塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び適当な有機リガンドにより形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含し得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容され得るエステルを用いて、該化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾し得る。
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、式Ｉの化合物については、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療又は予防の必要な個体へ与えることを意味する。化合物又はそのプロドラッグが、１種以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防のために有用な抗ウイルス剤）と組合せて与えられる場合）、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物又はプロドラッグと他の薬剤とを、同時に、又は別々の時間に、与えることを包含するものと理解される。１つの組合せの薬剤が同時に投与される場合、それらは、単一の組成物において一緒に投与可能であり、或いは、それらは別々に投与可能である。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含するべく意図される。
「薬学的に許容され得る」により、医薬組成物の成分が、互いに適合性でなければならず、その受容者に対し有害性がないことが意味される。
本明細書において用いられる、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指し、治療、観察、又は実験の対象となってきたものである。
本明細書において用いられる、用語「有効量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味し、これは、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている量である。１つの実施態様においては、有効量は、治療されている疾患又は症状の徴候の緩和のための「治療上有効な量」である。別の実施態様においては、有効量は、予防されるべき疾患又は症状の徴候の予防のための「予防上有効な量」である。この用語はまた、本明細書では、ＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び／又はその突然変異株）を阻害し、それにより求められている応答を誘起するべく充分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を包含する。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量についての記載は、遊離型（すなわち、非塩型）の化合物に対するものである。
本発明の方法（すなわち、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、ＨＩＶ感染を治療若しくは予防すること、又は、ＡＩＤＳを、治療すること、予防すること、又は発症若しくは進行を遅延すること）においては、式Ｉの化合物（任意で、塩又はプロドラッグの形態にある）は、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段により投与可能である。それらは、医薬と併用して使用するために利用可能な任意の通常の手段により、個別の治療剤として、又は治療剤を組合せて投与し得る。それらは単独で投与可能であるが、典型的には、選択された投与経路及び標準的薬学のプラクティスに基づき選択された、薬学的担体とともに投与される。本発明の化合物は、有効量の該化合物と、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとを含有する、医薬組成物の単位剤形の形態で、例えば、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む）、吸入スプレーにより、又は直腸内に投与可能である。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当該技術分野における技術上既知の方法に従って調製可能であり、かつ、任意の通常の媒質、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどを使用し得る。経口投与に適した固体製剤（例えば、粉末、ピル、カプセル、及びタブレット）は、当該技術分野における技術上既知の方法に従って調製可能であり、かつ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などといった固体賦形剤を使用し得る。非経口用組成物は、当該技術分野における技術上既知の方法に従って調製可能であり、かつ典型的には、滅菌水を担体として、そして任意で他の成分、例えば、溶解補助剤を使用する。注射可能な溶液は、当該技術分野における技術上既知の方法に従って調製可能であり、かつ、ここで該担体は、食塩水溶液、グルコース溶液、又は食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含んでなる。本発明における使用のための、医薬組成物の調製における使用に適した方法、及び、前記組成物における使用に適した成分のさらなる記載は、ジェンナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）により編集された、「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（レミントンの薬学）」、第１８版、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、１９９０年、及び「レミントン−ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）（レミントン−製剤の科学と実際）」、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００５年に提供されている。
式Ｉの化合物は、単回用量で、又は分割用量で、１日当たり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重当たり、０．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲において、経口的に投与可能である。１つの好ましい用量範囲は、単回用量で、又は分割用量で、経口的に、１日当たり、０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の好ましい用量範囲は、単回用量で、又は分割用量で、経口的に、１日当たり、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与用には、該組成物は、１．０ないし５００ミリグラムの活性成分、特に、治療されるべき患者に対する対症的調整用には、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する、タブレット又はカプセルの形態で提供可能である。任意の特定の患者用の特定の用量レベル及び頻度は、変更されてよく、使用する特定の化合物の活性、代謝的安定性、及び、該化合物の作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出率、薬剤の組合せ、特定の症状の重さ、及び治療を受けている受容者を含む、多様な因子に依存するであろう。
１つの実施態様においては、式Ｉの化合物、例えば実施例１の化合物は、成人に対し、約４０ｍｇから約９００ｍｇまでの範囲内の量の該化合物を含有する、タブレット又はカプセルの形態で、経口的に投与可能であり、この場合、該タブレット又はカプセルは、１日１回、又は１日２回投与される。別の実施態様においては、式Ｉの化合物、例えば実施例１の化合物は、成人に対し、約４０ｍｇから約３２０ｍｇまでの範囲内の量の該化合物を含有する、タブレット又はカプセルの形態で、経口的に投与可能であり、この場合、該タブレット又はカプセルは、１日１回、又は１日２回投与される。
上記に示したように、本発明はまた、式Ｉの化合物を、１種以上の抗ＨＩＶ剤とともに使用することにも向けられている。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素、又はＨＩＶ複製若しくは感染に必要な別の酵素の阻害において、ＨＩＶ感染の治療又は予防において、及び／又は、ＡＩＤＳの、治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延において、直接又は間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳ、及び／又は、それに由来若しくは関連して生じる疾患又は症状を、治療すること、予防すること、又は発症若しくは進行を遅延することにおいて有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前及び／又は暴露後の時期にかかわらず、ＷＯ０１／３８３３２の表１、又はＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたもののような、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを治療するために有用な、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチンから選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤の有効量と組合せて、有効に投与されてもよい。本発明の化合物と組合せた使用のための適当なＨＩＶ抗ウイルス剤は、例えば、以下の表Ａにリストされたものを包含する：
Figure 0005123949
Figure 0005123949
本発明の化合物と、抗ＨＩＶ剤との組合せの範囲は、表Ａにリストされた、及び／又は上記参照のＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０の表にリストされた、ＨＩＶ抗ウイルス剤に制限されないが、原則的には、ＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを包含することが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、典型的には、例えば、「フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（医師用卓上参考書）」、トムソン（Ｔｈｏｍｓｏｎ）ＰＤＲ、第５７版（２００３年）、第５８版（２００４年）、第５９版（２００５年）、及びその続版に記載された用量を含む、当該技術分野において報告された、その通常の用量範囲及びレジメンでそれらを組合せて使用されるであろう。これらの組合せにおける本発明の化合物用の用量範囲は、上記に示したものと同様である。
本明細書で使用した略号は、以下のものを包含する：
ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＢＯＣ又はＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；（ＢＯＣ）２Ｏ（又はＢＯＣ２Ｏ）＝ジ−ｔ−ブチルカルボナート；Ｂｎ−ｐ−ＯＭｅ＝ｐ−メトキシベンジル；ＢｒｄＵＴＰ＝ブロモデオキシウリジン三リン酸；ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル；ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホナート；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（又は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄＮＴＰ＝デオキシヌクレオシド三リン酸；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＧＴＡ＝エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート−ローファイン（粉末）；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法；ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｓ＝トシル。
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はその修飾に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び通常の合成手順を用いて、容易に調製可能である。これらの反応においては、それ自体が当業者に周知であるが、しかし、さらに詳細には言及されていない変形物を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための別の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を参照すれば、当業者には容易に明らかであろう。他に示されない限り、全ての変数は、上記に定義された通りである。
スキームＡは、環Ａと共有する炭素に隣接した環Ｂに窒素原子をもつ、本発明の化合物の調製に適した一般的な方法を図示しており、ここで、縮合環Ａ−１は、塩基（例えば、ＣｓＣＯ３のようなアルカリ金属炭酸塩）の存在下に、１−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル＝メチレン＝ブロミドＡ−２と結合され、そして、結合産物を適当な酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することにより、Ｂｏｃ保護基が除去されてＡ−３を得る。Ａ−３をハロゲン化アルキルと反応させることにより、ピラゾロピリジニル基の１位に、アルキル基を導入し得る。
Figure 0005123949
出発物質Ａ−１の代表的な例は、以下のものを包含する：
Figure 0005123949
式Ａ−１ａの物質は、スキームＢに従って調製可能である：
Figure 0005123949
式Ａ−１ｂの物質は、スキームＢ’に従って調製可能である：
Figure 0005123949
式Ａ−１及びＡ−２の反応物を調製するための代表的な方法は、以下の実施例においてさらに記載される。
スキームＣは、本発明のベンゾトリアゾール化合物の調製を図示しており、ここで、２−アミノ−ニトロベンゼン誘導体Ｃ−１のニトロ基は、接触水素化によるか、又は塩化スズＩＩの作用により、対応するジアニリンＣ−２へ還元可能である。該ジアニリンは、ジアゾ化に際し、対応するトリアゾールＣ−３への環化を受けることが可能である。該トリアゾールのアルキル化は、塩基の存在下に、適当な求電子試薬、例えば、Ｒ６（これは、保護を必要としてもよい）と反応させることにより達成可能であり、Ｃ−４又はＣ−６のいずれかを得る。
Figure 0005123949
スキームＤは、本発明のピラゾロピリジン及びイミダゾピリジン化合物の調製を図示しており、ここで、ヒドラジノ又はアミノメチルピリジンＤ−１は、所望のカルボン酸によりアシル化可能であり、アシレートＤ−２を得て、これが、オキシ塩化リンを用いて脱水環化され、Ｄ−３を得る。
Figure 0005123949
スキームＥは、本発明のベンゾピラゾリル及びインダゾリル化合物の調製を図示しており、ここで、アリールボロン酸Ｅ−１は、カルボン酸銅（例えば、酢酸銅）の存在下に、適当なフェノール又はアニリン（すなわち、Ｒ１ＸＨ）と結合可能であり、アリールエーテル又はアリールアミンＥ−２を得、これは脱プロトン化可能であり、そしてアシル化されて、アルデヒド又はケトンＥ−３を得る。該アルデヒド又はケトンは、さらにヒドラジンと反応可能であり、終わりから２番目の、対応するベンゾピラゾール又はインダゾールＥ−４を得て、これは、適当なＲ６ハロゲン化物（Ｒ６は、保護を必要としてもよい）によりアルキル化されて、本発明の化合物Ｅ−５を得る。
Figure 0005123949
スキームＦは、本発明の化合物を調製するための別の経路を図示しており、ここで、アリールエーテル又はアリールアミンＥ−２は、脱プロトン化可能であり、かつメチルクロロホルマートでクエンチされて、エステルＦ−１を得る。適当に保護されたアミン（スキームＦのＰＭＢにより例示される）による、Ｆ−１のフッ素の求核置換は、Ｆ−２を与え得て、これは、クルチウス転位により、対応するジアミンＦ−３へ変換可能である。脱保護（例えば、酸によるＰＭＢの処理）に続き、該ジアミンは、例えば、スキームＦに示されたトリアゾールＦ−４を含む多様な複素環に変換可能である。
Figure 0005123949
スキームＧは、本発明のプロドラッグの代表的な調製を図示しており、ここで、本発明のベンゾトリアゾール化合物Ｇ−１は、ホスゲンの存在下に、Ｂｏｃ保護されたアミンで処理可能であり、アシル化アミンＧ−２を与え、これは次に、適当な酸（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）を用いた処理により脱保護されて、所望のプロドラッグＧ−３を得る。
Figure 0005123949
上記のスキームに示された本発明の化合物を調製するための方法においては、種々の基及び置換基中の官能基（例えば、スキームＣのＲ６、スキームＥのＲ６、スキームＦのＲ６、並びに、上記のスキームにおいて明示的に又は暗示的に言及された、全ての他の基）は、使用した反応条件下に、及び／又は使用した試薬の存在下に、感受性又は反応性であり得る。かかる感受性／反応性は、所望の反応の進行に干渉して、所望の生成物の収量を低減する可能性があり、或いはその形成を妨害さえするかもしれない。したがって、関係する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要又は望ましいかもしれない。保護は、通常の保護基、例えば、マコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（有機化学における保護基）」、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年、及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（有機合成における保護基）」、第３版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、第３版、１９９９年、及び第２版、１９９１年、に記載されたものにより達成可能である。保護基は、その後の都合のよい工程において、当該技術分野において技術上既知の方法を用いて除去され得る。別法として、干渉性の基を、重要な反応工程の後に分子内へ導入することができる。
以下の実施例は、本発明及びその実施を例示するためにのみ役割を果たしている。該実施例は、本発明の範囲及び精神に対する制限として理解されるべきではない。以下の実施例における「室温」についての言及は、約２０℃から約２５℃までの温度を意味する。
中間体１
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
Figure 0005123949
中間体１を、ヘンケ（Ｈｅｎｋｅ）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９７年、第４０巻、ｐ．２７０６、に記載された方法に従って調製した。さらに詳細には：
工程１：１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタンノン
−７８℃に冷却された窒素下の、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の、新たに蒸留されたジイソプロピルアミンの溶液３．１３ｍＬ（３０．９０ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液１９．３１ｍＬ（３０．９０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を、−７８℃で約２０分間攪拌し、そして−４０℃に短時間（５ないし１０分間）温め、次いで−７８℃に再冷却した。添加の３０分後、２−フルオロピリジン３．００ｇ（３０．９０ｍｍｏｌ）を、この反応物に滴下添加した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。この反応物を、ＴＨＦ ３０ｍＬ中の、ワインレブアミド（すなわち、Ｎ−メトキシ−ｎ−メチルアセトアミド）の溶液３．１６ｍＬ（３０．９０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を、浴を徐々に蒸発させて反応温度を室温まで上昇させつつ、１８時間攪拌した。この反応物を、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬで処理し、そして濃縮して、殆どのＴＨＦを除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた抽出物を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及び濾液の濃縮により、橙色の粗油を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題生成物１．１０ｇを橙色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７２（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）。
工程２：３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３６−２）
Figure 0005123949
窒素下の、エチレングリコール５ｍＬ中の、１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン１．１０ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、ヒドラジン２６５μＬ（８．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、１６５℃で１．５時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に注入し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題生成物を飛散性のオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
Figure 0005123949
窒素下の、アセトニトリル２５ｍＬ中の、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン６９２ｍｇ（５．２０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、そしてＤＭＡＰ６３５ｍｇ（５．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７６１μＬ（５．４６ｍｍｏｌ）で処理した。次に、アセトニトリル５ｍＬ中の、（ＢＯＣ）２Ｏ １．３６ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を用いて滴下添加した。添加の完了時に氷浴を除去し、そして混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、橙色の油とした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、標題生成物を透明な油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，１Ｈ）。
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ＣＣｌ４ １０ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート９３４ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を加熱還流し、そして、ＮＢＳ ７８３ｍｇ（４．４０ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル９７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）との混合物を、５分間にわたり、固体として分割添加した。得られた溶液を、５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過して沈澱したスクシンイミドを除去し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１：２の酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、標題生成物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６（ｓ，９Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｑ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，１Ｈ）。
中間体２
３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
Figure 0005123949
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005123949
氷浴中で冷却された、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２９．５５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＫＯｔＢｕ（１３．９８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、５ないし１０℃の温度を維持するような速度で添加し、次いで、４−メトキシベンジルブロミド（１８．２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷浴中で１時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。得られた懸濁液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、シリカゲル（１０００ｇ）カラム（０−１１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０．１
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005123949
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２．５５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４−メトキシベンジルアミン（２．８０ｍＬ、２１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に８０℃で２時間加熱し、その後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル（１７ｇ）上に吸収し、そして溶媒を真空中で除去した。この固体を、シリカゲル（８０ｇ）カラム（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７４．０
工程３：｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メタノール
Figure 0005123949
氷浴中で冷却された、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２．６５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液（３．４９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、低温で２０分間攪拌し、次いで室温に温め、そして室温に２．５時間放置した。次に、この混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２６５μＬ）、１５％ＮａＯＨ（２６５μＬ）、及び水（７９５μＬ）で連続的に処理し、そして次に３０分間攪拌した。得られた懸濁液を、珪藻土を通して濾過し、そして、得られたケークをＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を、シリカゲル（１５）上に事前吸収し、そして溶媒を真空中で除去した。この固体を、シリカゲル（８０ｇ）カラム（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４０４．９
工程４：３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
氷浴中で冷却された、クロロホルム（１５ｍＬ）中の、｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メタノール（１．４９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のスラリーに対し、塩化チオニル（５３８μＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に、室温に温め、そして室温に３０分間放置した。反応は、ＬＣＭＳモニタリングにより、完了していない（ ）ことが測定され、そのため、反応混合物を氷浴中で再度冷却し、追加の塩化チオニル（１００μＬ）で処理し、そして次に、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３中に抽出し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲル（１２０ｇ）カラム（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．９
実施例１
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：３−ブロモ−５−クロロフェニル＝２−クロロ−５−フルオロフェニル＝エーテル
Figure 0005123949
ＮＭＰ（２００ｍＬ）中の、２−クロロ−５−フルオロフェニル（８２．３ｇ、５６２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１２４ｇ、５９０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸カリウム（１５５ｇ、１．１２３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に１４０℃に加熱し、そして１４０℃で３０時間維持し、その後、混合物を水（１５００ｍＬ）に注入し、そしてＥｔＯＡｃ（２５００＋１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄した。この溶液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を、高真空で１３５ないし１９０℃において蒸留し、標題化合物を透明な無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０ａｎｄ４．５ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），６．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，７．６ａｎｄ２．７Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）。
工程２：２−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
Figure 0005123949
ドライアイス／アセトン浴上で−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−クロロフェニル＝２−クロロ−５−フルオロフェニル＝エーテル（１００ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の、１．８Ｍ リチウムジイソプロピルアミド（１７４ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり添加した。得られた混合物を２０分間攪拌し、そして次に、ＤＭＦ（４６．１ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ処理された混合物を冷却浴から除去し、室温に温め、次に、室温に１時間放置した。次に、反応混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラム（０−４０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製し、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ−１８＋１）＝３４６．７
工程３：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール
Figure 0005123949
エタノール（１２０ｍＬ）中の、２−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（７７．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ヒドラジン水和物（３１ｍＬ、６３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に、４日間加熱還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた固体を濾過した。この固体を、シリカゲル（３００ｇ）上に吸収し、そしてシリカゲル（１５００ｇ）カラム（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３５８．８
工程４：３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 0005123949
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１５．７４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３８．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃で１時間加熱した。この時間の後、反応を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）水溶液、水（５００ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２ｘ１０００ｍＬ）の間で分配した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル（２００ｇ）上に吸収し、そして溶媒を真空中で除去した。この固体を、シリカゲル（１０００ｇ）カラム（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３０３．９
工程５：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
０℃における、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２４ｇ、７９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキラート（＝中間体１；２４．６３ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、炭酸セシウム（５１．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、そして次に室温で２時間攪拌し、その後、混合物を、水（１０００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を水（１０００ｍＬ）で、そして次に飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣を、シリカゲル（５００ｇ）カラム（０−１０％ アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、Ｂｏｃ保護された形態の標題化合物を得た。この物質をＴＦＡ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして室温に１０分間静置し、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、次にシリカゲル（５０ｇ）上に事前吸収し、そしてシリカゲル（３３０ｇ）カラム（１０−３０％ アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７ａｎｄ４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４．７
実施例１Ａ
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリルの別の調製法
工程１：３−ブロモ−５−クロロフェニル＝２−クロロ−５−フルオロフェニル＝エーテル
丸底フラスコ（１００Ｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１１．４１０ｋｇ；８２．５６ｍｏｌ；３．００当量）、ＤＭＳＯ（４０Ｌ）、及び１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（５．８２ｋｇ；２７．７９ｍｏｌ；１．００当量）を投入した。得られた白色のスラリーを、窒素の表面下の流れを使用して１０分間脱気し、その後に、２−クロロ−５−フルオロフェノール（１．２ｋｇ）を、滴下漏斗により添加した。反応混合物を、次に１５０℃に加熱し、２回目の２−クロロ−５−フルオロフェノール（４．５６ｋｇ）を、約０．５ないし０．６ｋｇのバッチで７時間にわたり添加した。次にこの混合物を、１５０℃で１２時間にわたり熟成させ、そして室温に冷却した。混合物の約半分を、水（３０Ｌ）で満たした抽出器（１００Ｌ）に移し、ヘプタン（４５Ｌ）で抽出し、そして次に水（１８Ｌ）で洗浄した。混合物のもう一方の半分を、同様に作り上げた。合わせた有機層を、シリカパッド（２２ｋｇ）を通して濾過し、ヘプタン（５０Ｌ）で洗浄し、そして、５０ないし６０℃の浴温度のロータバップ上で濃縮して、透明な無色の粘性の油を得、これは室温に冷却した後に固化した。
工程２：２−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１．３３６ｋｇ、１３．２０ｍｏｌ；１．２当量）及びＴＨＦ（２５Ｌ）を投入し、そしてこの混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−１６℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；１２．６５ｍｏｌ；１．１７当量）の溶液を、１℃未満の温度を保ちながら、２５分間にわたり添加し、その後に、混合物を２０分間熟成させ、そして次に−７０℃未満に冷却した。次いで、ＴＨＦ（４Ｌ）中の、３−ブロモ−５−クロロフェニル＝２−クロロ−５−フルオロフェニル＝エーテル（３．６３８ｋｇ；１０．８ｍｏｌ；１．０当量）を、３５分間にわたり添加した。反応混合物を−６０℃未満に保持し、そして１．５時間熟成させ、その後、ＤＭＦ（３．６８３ｋｇ；５０．４ｍｏｌ；１．２当量）を、１５分間にわたり添加した。この混合物をさらに５０分間熟成した後、反応混合物を−２０℃に温め、そして水（５Ｌ）でクエンチした。次にこの混合物を１５℃に温め、水（２０Ｌ）で満たした抽出器（１００Ｌ）に移し、そしてＥｔＯＡｃ（２８Ｌ）で抽出した。有機層を、水（２２Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５Ｌ）、及び飽和食塩水（１８Ｌ）で洗浄し、次いで１５Ｌに濃縮した。濃縮物にヘプタン（２５Ｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃に加熱し、それを１１℃に冷却しながら、１８Ｌに濃縮した。暗黄色の懸濁液を濾過し、そしてヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥して、標題化合物を固体として得た。
工程３：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ（１８Ｌ）中の、２−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（ ）（４．５ｋｇ；１２．３６ｍｏｌ；１．０当量）の懸濁液を脱気し、その後、ヒドラジン一水和物（６．１９２ｋｇ；１２３．７ｍｏｌ；１０．０当量）を、２０分間にわたり室温で添加した。この反応溶液を再度脱気し、室温で１５分間攪拌し、７３℃に加熱し、そして１６時間熟成させた。この混合物を室温に冷却した後、イソプロパノール（１５Ｌ）を、及び次に水（４０Ｌ）を添加し、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下に濾過し、そしてイソプロパノール：水（１：２；１０Ｌ）、水（１２Ｌ）、及びヘプタン（１２Ｌ）で洗浄した。真空下での３０℃ないし３５℃における４日間の乾燥の後、標題化合物を固体として得た。
工程４：３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
臭素（１５４ｇ；０．９６４モル；０．１０当量）を、ＤＭＦ（１０Ｌ）中の、亜鉛（粒子サイズ＜１０ミクロン；１９２ｇ；２．９４０ｍｏｌ；０．３０当量）のスラリーに対し、室温で添加した。得られた混合物を、次に、４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３．５０８ｋｇ；９．７９８ｍｏｌ；１．００当量、シアン化亜鉛（６９０ｇ；５．８７９ｍｏｌ；０．６０当量）、トリフェニルホスフィン（３０８ｇ；１．１７６ｍｏｌ；０．１２当量）、酢酸パラジウム（６６ｇ；０．２９４ｍｏｌ；０．０３当量）、及びＤＭＦ（１１Ｌ）を室温で添加する間に、３０分間にわたり急速に攪拌した。この反応混合物を、次に、窒素の表面下の流れを使用して１５分間脱気し、８５℃に加熱し、そして次に４．５時間熟成させた。この反応混合物を、室温に冷却し、そして一晩攪拌した。この反応混合物を、次にＴＨＦ（１８Ｌ）で希釈し、そして５０℃に加熱し、その後、ＥＤＴＡ・３Ｎａ（０．５Ｍ、２０Ｌ）を添加し、そして混合物を５０ないし６０℃で１時間熟成させた。この混合物を次に、ソルカフロックを通して濾過し、かつＴＨＦ（２０Ｌ）で洗浄し、そして濾液を、飽和食塩水（１５Ｌ）を満たした抽出器（１００Ｌ）に移して分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、２回目のＥＤＴＡ・３Ｎａ（０．５Ｍ、２０Ｌ）で、次いで水（２０Ｌ）で、そして次に飽和食塩水（１５Ｌ）で洗浄した。この溶液を、活性炭（ダルコ（Ｄａｒｋｏ）、ＫＢ）で処理し、ソルカフロックを通して濾過し、１０Ｌ未満のスラリーに濃縮し、トルエン（６Ｌ）に切り替え、半分の体積に濃縮し、４０℃に加熱し、ヘプタン（６Ｌ）を加え、そして２５℃未満に冷却した。得られたスラリーを濾過し、過剰のトルエン：ヘプタン（１：３；４Ｌ）、ヘプタン（４Ｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体として得た。
工程５：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
窒素下の、かつ機械的攪拌機、熱電対、及び添加漏斗を具備した４頸丸底フラスコ（７５Ｌ）を、蒸気浴上に置いた。３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２．０７ｋｇ；６．１２ｍｏｌ；１．０当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２．４８ｋｇ；７．９５ｍｏｌ；１．３０当量）を該フラスコに投入し、続いてＤＭＦ（１１．２Ｌ）を添加した。混合物を、氷水で３．１℃に冷却し、その後、ＤＢＵ（１．４６Ｌ；９．７９ｍｏｌ；１．６０当量）を、内部温度を約２１℃未満に保ちながら、３０分間にわたり添加した。次いで反応混合物を６℃に冷却し、ＨＰＬＣにより測定される、インダゾールの変換の完了まで、その温度において熟成させた。次に、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）、ＡｃＯＥｔ（５Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を抽出器（１００Ｌ）へ移した。該フラスコを、ＭＴＢＥ（１．２Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ）ですすぎ、このすすぎ液を１０分間攪拌し、そして沈澱させた。水性層を切り取り、有機層をドラムオフした。水性層を抽出器へ移し、その後、ＭＴＢＥ（７．４Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（３．７Ｌ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そして沈澱させた。水性層を切り取った。最初の有機層を抽出器に移し、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１；１．５Ｌ）でドラムをすすいだ。水（１１．２Ｌ）を抽出器に添加し、そしてこの混合物を１０分間攪拌し、次に沈澱させた。水性層を切り取り、有機層をドラムオフし、そして抽出器をＡｃＯＥｔ（１Ｌ×２）でリンスした。合わせた有機層を、３０℃ないし３５℃の浴温度のロータバップにより、真空中で４．７７５ｋｇ（溶媒とも）まで濃縮した。次に濃縮物を、シリカゲルカラム（４０ｋｇ）により、ヘプタン−ＥｔＯＨを用いて分離した。所望の分画を、丸底フラスコ（７５Ｌ）中で、バッチ濃縮器を用いて約１５Ｌに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）を、この濃縮物に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。得られた結晶スラリーを、次に４５℃に加熱し、４５℃で４０分間攪拌し、そして次に室温に冷却させた。次いで、フィルタ―ポットを用いた濾過により結晶を分離し、そして得られたウェットケークを、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：２；６Ｌ）でリンスし、次に、窒素流で乾燥させ、所望の標題化合物を結晶として得た。
工程６：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
熱電対を具備した、ジャケット付き反応容器（３０Ｌ）に、３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．３３８ｋｇ；２．４９９ｍｏｌ；１．０当量）を、次いでＤＭＦ（１０．７Ｌ）及びＩＰＡ（２．６８Ｌ）を投入した。次いで、この容器に濃塩酸（２．６８Ｌ）を投入し、その間に、内部温度は１６℃から４４℃に上昇した。この混合物を、次に６０℃に加熱した。６０℃で１時間後、この懸濁液は透明な溶液となった。ＨＰＬＣにより測定されるように、変換は１．７５時間後に完了し、この時点で、反応混合物を、５５ないし６０℃において、インラインフィルターを通して４頸丸底フラスコ（７５Ｌ）内へ移した。反応容器をＩＰＡ（２Ｌ×２）ですすぎ、このすすぎ液を、インラインフィルターを通して該フラスコへ移した。濾過された水（１６Ｌ）を、次に、５５℃ないし６０℃に温度を維持しながら、添加漏斗を介してこの混合物に添加し、その間に、標題化合物の結晶化が開始した。水添加の完了時に、混合物を５５℃で４０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、そしてフィルタ―ポットで濾過した。このウェットケークを、濾過したＩＰＡ：水（３：７；１０Ｌ）で、そして濾過された水（７Ｌ×６）ですすぎ、そして次に、真空オーブン内で、４０℃で２日間乾燥して標題化合物を得た。
実施例２
３−クロロ−５−｛［３，５−ジクロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：３−クロロ−５−［（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 0005123949
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＫＯｔＢｕ（３２９μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、そして次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、次に１０分間攪拌し、その後に、この混合物をルナ（ＬＵＮＡ）カラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）上で、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３３７．９
工程２：３−クロロ−５−｛［３，５−ジクロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−クロロ−５−［（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３８．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、その後、反応混合物を、水（２×５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣を、シリカゲル（１２ｇ）カラム（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、Ｂｏｃ保護された化合物を得た。この物質を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、そして１０分間静置し、その後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、アセトニトリル（２×３ｍＬ）から共沸させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７１ａｎｄ４．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ）及び５．８９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３
３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミニウムクロリド（別名：３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル、塩酸塩）
Figure 0005123949
工程１：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（０．６７７ｇ、２．２２５ｍｍｏｌ）及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７８ｇ、２．２２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして５分間攪拌した。０℃において、この混合物に対し、３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（中間体２；０．８９６ｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。次いで、混合物を室温に一晩温め、その後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、自動シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中、０−１０％の酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６９１．８
工程２：３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（０．８４８ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして７５℃の油浴中に置いた。２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、クロロホルムと酢酸エチルとの混合物（４：１；２００ｍＬ）中に懸濁し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。次いで、酢酸エチルを、双方の相が溶液になるまで添加した。有機相を分離し、そして水性相をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合せた有機分画を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、自動シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中、０−１０％メタノールの勾配で溶出して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．７
工程３：３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミニウムクロリド
クロロホルム（３００ｍＬ）中２０％メタノール中の溶液としての、３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（０．９３６ｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）に対し、１Ｎ ＨＣｌ（２．０７９ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に、得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた白色のペーストを、アセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。希釈−蒸発をさらに２回以上、合計３回繰り返した。得られた残渣を、真空下に一晩置き、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，３Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．００−５．８６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０．０６
実施例４
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−オール
Figure 0005123949
４−メトキシ−ベンジルブロミド（２．９７６ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２．０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．６４５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に添加し、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）にかけた。生成物の分画を合わせ、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ１０．６７（ｓ，１，Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
工程２：５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−オール
Figure 0005123949
０℃において、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−オール（０．９８４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、１Ｎ ＮａＯＨ（３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に数分間攪拌し、その後、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（０．５１５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５分後、攪拌された反応混合物を、０℃において塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）にかけた。生成物の分画を合わせ、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
工程３：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の、５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−オール（０．０５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−クロロ−ベンゾニトリル（０．０８１ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０６８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液を、１４０℃で７２時間加熱した。次に、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）にかけた。生成物の分画を合わせ、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
工程４：３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（０．００９７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、そして７５℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下に濃縮した。得られた残渣を、自動シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中、０−２５％の酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３０４．８
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
Figure 0005123949
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁された、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（０．００６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．００７７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に対し、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（＝中間体１；０．００６８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として添加した。室温で１時間の攪拌の後、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、そしてクエンチされた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、自動シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中、２５−５０％の酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．７
工程６：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．００１ｇ、１．８６μｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。５分後、溶媒を真空中で蒸発させ、標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．０５。
実施例４Ａ
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリルの別の調製法
工程１：２−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−１−クロロ−３−ニトロベンゼン
２，３−ジクロロニトロベンゼン（７６４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロフェノール（１．６５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６１ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中に懸濁し、そして１２０℃の油浴中においた。２時間後、この反応を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、希釈食塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル（８０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−１００％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ）。
工程２：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロ−２−ニトロアニリン
０℃において、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁された、塩化第一銅（５．４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４７ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）に対し、１，１，１−トリメチルヒドラジニウムヨウ化物（１３９ｇｍ、０．６８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を数分間攪拌し、その時点で該混合物を−４０℃に冷却し、そして２−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−１−クロロ−３−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。この反応を、−４０℃において１５分間維持し、そして次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて、−４０℃においてクエンチした。水（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温に温めた。この混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（４０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８．７。
工程３：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロ−２−ニトロアニリン（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして還流コンデンサー及びＮ２下で、７５℃に加熱した。１０時間後、この反応物を室温に冷却した。この反応物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、ｐＨが１０になるまで激しく攪拌しながら添加した。この混合物を、セライトを通して濾過した。得られた２相の濾液を分離し、そして水性抽出物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機分画を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４８．７。
工程４：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
酢酸（２５ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（４．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に１５℃に冷却し、そして水（３９．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．０８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１．５時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を分離して水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３５９．７。
工程５：３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４．８３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．９６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃の油浴中に置いた。２．５時間後、反応物を室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてシリカゲル（２０ｇ）で濃縮した。これを、シリカゲル（１２０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３０４．８。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
Figure 0005123949
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁された、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（０．００６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．００７７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に対し、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（＝中間体１；０．００６８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、そしてクエンチされた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、自動シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中、２５−５０％の酢酸エチルの勾配で溶出して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．７
工程７：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．００１ｇ、１．８６μｍｏｌ）を、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。５分後、溶媒を真空中で蒸発させ、標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．０５。
実施例５
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（９６ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ｍＣＰＢＡ（５９．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１８時間攪拌した。この懸濁液を真空中で濃縮し、そしてＤＭＦ（５ｍＬ）中に再懸濁した。この懸濁液を濾過し、そして次に、逆相ＨＰＬＣ（ルナカラム、１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）により、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製した。所望の分画を濃縮乾固し、そして得られた固体を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁し、そして濾過して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６及び８Ｈｚ）及び６．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０．８。
実施例６
３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そして２０分間攪拌した。この時間の後、反応物を０℃に冷却し、そして３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンを、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。１時間後、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、水（３ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、希釈食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（１２ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６９０．５。
工程２：３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
（１３５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして７５℃の油浴中に置いた。２時間後、反応物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（４：１、５０ｍＬ）で希釈し、そして溶液を得るまでメタノールを添加した。次いで、炭酸水素ナトリウムの５０％水溶液（１０ｍＬ）を添加した。有機相を除去し、そして水性物をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨによりシリカゲル上に吸収し、そしてシリカゲル（１２ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ）。
実施例７
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩
Figure 0005123949
工程１：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
９０％ギ酸（５ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（４００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そして次に、酢酸エチル（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３５８．７。
工程２：３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ４３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４１６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１４１ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間加熱した。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この残渣を、シリカゲル上で、０−２０％ 酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３０３．８。
工程３：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル二塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１０４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁液を室温で２．２５時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ａｎｓ、酢酸エチル（２×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（４０ｇ）カラム上で、０−１００％ 酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して精製した。所望のＢｏｃ保護された生成物に対応する分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）に再溶解し、そして室温で１０分間静置した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をシリカゲル（４ｇ）カラム上で、０−１０％ メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出して精製した。純粋な分画を合わせ、１Ｎ 塩酸で処理し、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，８．０Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５ａｎｄ８．１Ｈｚ）ａｎｄ５．９２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４．７
実施例８
２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド
Figure 0005123949
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝｛２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝メチル＝カルバメート
Figure 0005123949
０℃の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ピリジン（０．０４３ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に対し、トリホスゲン（３２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、０℃で、溶液を得るまで攪拌した。この時点で、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を固体として、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を室温に温め、そして１０分後、この反応をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、そして水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機分画を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９．６。
工程２：２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバメート（１２５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解した。２０分後、この反応物を濃縮し、そして得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物の分画を減圧下に濃縮し、そして得られた固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。これは凍結し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例９
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして５分間攪拌した。この時間の後、この反応物を０℃に冷却し、そして、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。これを室温に温め、そして１６時間後、この反応をＴＦＡでクエンチし、ＭｅＣＮで希釈し、そして、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル＝ビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005123949
工程１：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル＝ビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005123949
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（４８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却された溶液に対し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして５分間攪拌した。この時間の後、３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷浴上で１０分間攪拌した。この時間の後、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を次に、逆相ＨＰＬＣ（ルナカラム、１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）により、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水で溶出して精製し、所望の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６８９．５。
工程２：３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル＝ビス（トリフルオロアセテート）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の、３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル＝ビス（トリフルオロアセテート）（３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間加熱した。この時間の後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、ルナカラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）により、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７（ｂｒｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，３Ｈ）ａｎｄ５．７０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８．８。
実施例１１
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁した。これに、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン（４８．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を固体として添加した。得られた混合物を、Ｎ２下に１６時間攪拌した。次に、この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４２４．０３９５
実施例１２
２−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド
Figure 0005123949
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］酢酸（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程２を参照）の懸濁液に対し、塩化オキサリル（５８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。これに続き、ＤＭＦ（１滴）を添加し、次いで、泡立ちの停止後に、２−クロロアニリン（１５８ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ中に取り、そして逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２．０１５２。
実施例１３
２−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベントトリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005123949
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベントトリアゾール−１−イル］酢酸（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程２参照）の懸濁液に対し、塩化オキサリル（５８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、そして次に、泡立ちの停止後に、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２０１ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に取り、そして逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７．０３６３
実施例１４
２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エタンアミニウムクロリド（別名：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、ＨＣｌ塩）
Figure 0005123949
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝｛２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
ピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１６５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、０℃において添加し、続いて、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を固体として単回の投入で添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、０℃において、溶液を得るまで攪拌した。次に、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を固体として、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして１０分後、この反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、そして水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（１２ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６３５．６。
工程２：２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エタンアミニウムクロリド
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル＝｛２−［［（３−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート（６２０ｍｇ、９７４ｍｍｏｌ）に対し、０℃において添加した。２時間後、この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣をエタノールから結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ）。
実施例１５
ベンジル＝［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］アセテート
Figure 0005123949
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．７ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）に対し添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、その後、混合物を０℃に冷却し、そしてベンジルブロモアセテートを滴下添加し、そして混合物を素早く室温に温めた。３０分後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）により、０℃においてクエンチし、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機分画を２５ｍＬに濃縮し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（１２ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３．０５１６。
実施例１６
１−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005123949
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］アセテート
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁した。これに対し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３３６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、そして混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（４０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．９。
工程２：［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］酢酸
Figure 0005123949
ｔｅｒｔ−ブチル＝［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］アセテート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解した。１時間後、この反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）。
工程３：１−｛［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］酢酸（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程２参照）、ピペリジン−３−カルボキサミド（４．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、３−｛［（エチルイミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロリド（６．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（４．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。１時間後、この反応混合物をＭｅＯＨ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、そして逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を凍結乾燥し、標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，０．５Ｈ），５．８３（ｍ，０．２５Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３．０８６７。
実施例１７
（３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミニウム・トリフルオロ酢酸塩（別名：１−（３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン、ＴＦＡ塩）
Figure 0005123949
０℃において、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解された、３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ溶液（０．０４６ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で、０℃においてクエンチした。これに対し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。５分後、水（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、その後に、過剰の固体Ｎａ２ＳＯ４を、反応混合物に添加した。この混合物を、濾過し、そして溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を凍結乾燥し、標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
実施例１８
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 0005123949
０℃において、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解された、３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ溶液（０．０４６ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で、０℃においてクエンチし、続いて飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）を添加し、そして次に５分後に、水（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、その後に、固体Ｎａ２ＳＯ４を反応混合物に添加した。乾燥された混合物を、次に濾過し、そして溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を凍結乾燥し、標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１９
２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：１−ブロモ−２，３−ジクロロ−３−メトキシベンゼン
メタノール（５ｍＬ）を、トルエン／ＤＭＰＵ（３：１、２４０ｍＬ）中に懸濁されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を、還流冷却器を具備した８０℃の油浴中にＮ２下２５分間置いて溶液を得た。この溶液を次に、Ｎ２下で室温に冷却し、その後、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下添加して、得られた懸濁液をＮ２下で、８０℃の油浴中に置いた。４時間後、この反応混合物を室温に冷却し、そして次にヘキサン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水性層をヘキサン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程２：３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール
三臭化ホウ素を、ジクロロメタン中の１Ｍ溶液（４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）として、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−メトキシベンゼン（１０．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ２下に−７８℃において添加した。この反応混合物を室温に温め、そして２１時間後、この混合物を１００ｇの氷上に注入し、１００ｇの水で希釈し、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）。
工程３：１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−（２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）ベンゼン
３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（８．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロニトロベンゼン（６．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３０ｍＬ）中に溶解し、続いて炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、１２０℃の油浴中に７時間置き、その後、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×１００ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル（３３０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、０−２０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４：３−（３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−２−ニトロアニリン
１，１，１−トリメチルヒドラジニウムヨウ化物（１４．７ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．２０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及び塩化第一銅（０．１８０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に対し０℃で添加した。得られた混合物を数分間攪拌し、その時点で、混合物を−４０℃に冷却し、そして、１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−（２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）ベンゼン（７．２３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。この反応混合物を次に−４０℃に２０分間維持し、この時点で反応を、−４０℃において、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温に温めた。該混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（１．５ｋｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．４。
工程５：３−（３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）−４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
３−（３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）−４−クロロ−２−ニトロアニリン
（２．６８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．３３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして還流冷却器及びＮ２下に、７５℃に加熱した。１１時間後、この反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、その後、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、激しく攪拌しながら、ｐＨが１０になるまで添加した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３８２．５。
工程６：４−（３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
酢酸（２０ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）−４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（２．４８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、１５℃に冷却し、その後、水（６．４７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４４６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で滴下添加した。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を分離して、水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下において標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．４。
工程７：２，５−ジクロロ−３−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
４−（３−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２．５５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（０．９１５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃の油浴中に２４時間置き、その後、反応混合物を室温に冷却した。冷却した混合物を、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、そして次に水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてシリカゲルで濃縮した。この濃縮物を、シリカゲル（４０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４０．１６。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−３−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
Figure 0005123949
２，５−ジクロロ−３−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．９６５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。１時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。次いでこの混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（１２０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、２５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６９．６。
工程９：２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−３−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（５６９ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解した。２０分後、この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．００７６
実施例２０
２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−３−シアノフェノキシ）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
２，５−ジクロロ−３−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．９６５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。１時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（１２０ｇ）上での自動カラムクロマトグラフィーにより、２５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６９．６。
工程２：２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛［５−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−３−シアノフェノキシ）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解した。２０分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．００７６。
実施例２１
１−（２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン
Figure 0005123949
２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２８３ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＬＡＨ溶液（１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、そして２時間後、この混合物を０℃に冷却してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物に対し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（３ｍＬ）を添加し、続いて５分後に、水（５ｍＬ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、その後、過剰の固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。次いで混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６．０３６３。
実施例２２
３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル｝オキシ）−２，５−ジクロロベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
２，５−ジクロロ−３−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（１１２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、この溶液を室温に温め、そして１６時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出し、そして抽出物を次に水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝７２６．３。
工程２：３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル｝オキシ）−２，５−ジクロロベンゾニトリル
２，５−ジクロロ−３−｛［５−クロロ−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ中に溶解し、そして７５℃に加熱した。１時間後、この反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で再構成させた。次に、再構成された混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で、そして次に、水（５ｍＬ）で洗浄した。合せた水性層を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を、シリカゲル（４ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５．０１９３。
実施例２３
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、及び２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（６４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。室温で１６時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、減圧下に蒸発させ、そして得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６３．０４６５。
実施例２４
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−２−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005123949
３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、及び２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（６４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。１６時間後、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィーにより、３０−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。生成物分画を濃縮して、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６３．０４６４。
実施例２５
３−クロロ−５−｛［７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（別名：３−クロロ−５−｛［７−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、ＴＦＡ塩）
Figure 0005123949
工程１：３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の、２−ブロモ−３−ブロモ−４−メチルピリジン（４．８９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（３．０２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、パラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）（２．９７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そして次に９０℃で１８時間加熱し、その後、混合物を水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして、得られた層を分離した。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）カラム（３３０ｇ）を用い、かつ０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出して、クロマトグラフ分析した。純粋な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ）及び２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル
（２．１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロフェノール（３．６８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５．０３ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間、そして次に８０℃でさらに１時間加熱し、その後に、この混合物を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（２×５００ｍＬ）との間で分配した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）で、そして次に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、レディセップカラム（３３０ｇ）を用いてクロマトグラフ分析し、かつ０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出し、そして純粋な分画を合わせ、かつロータリーエバポレーターで濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２４．９。
工程３：１−［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］メタンアミン
ドライアイス／アセトン浴上で冷却された、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（５７０ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＡＨ（１．２３３ｍＬ、２．４６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、ドライアイス／アセトン浴上で４０分間攪拌した。この時間の後、ドライアイス−アセトン浴をウェットアイス浴に置き換え、そして混合物を５分間攪拌した。次いでこの混合物を水（９４μＬ）、１．０Ｎ ＮａＯＨ（９４μＬ）、及びさらに水（２８０μＬ）で処理し、そして次に室温で３０分間攪拌した。この時間の後、混合物をＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。この固体を、追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）プレップパック（ＰｒｅｐＰａｋ）を用い、かつ５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りのＨ２Ｏの勾配で溶出して精製した。所望の分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２８．９。
工程４：｛［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0005123949
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１−［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］メタンアミン（１２５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸化合物及び塩化アンモニウム（１：１）、（１０２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５３μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２．２時間攪拌した。次いでこの混合物を濾過し、そして、ウォーターズ・プレップパックカラムを用い、かつ５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りのＨ２Ｏの勾配で溶出して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４８７．７。
工程５：３−｛［８−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 0005123949
トルエン（２ｍＬ）中の、Ｎ−｛［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（７７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、オキシ塩化リン（１２０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に１００℃で１時間加熱し、その後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を用いて３０分間攪拌した。層を分配し、そして有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣を、レディセップカラム（１２ｇ）を用いて、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出して精製した。純粋な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９．７。
工程６：３−クロロ−５−｛［７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−｛［８−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１２．１２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、パラジウムテトラトリフェニルホスフィン（２１．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却し、そしてルナカラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）上で、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ａｎｄ８Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０１（ｓ，２Ｈ）及び２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．９。
実施例２６
３−クロロ−５−｛［７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（別名：３−クロロ−５−｛［７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、ＴＦＡ塩）
Figure 0005123949
工程１：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
濃塩酸（３０ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（５ｇ、１５，４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で３時間、そして次に１２０℃でさらに１．５時間加熱した。この懸濁液を５０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下に乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４３．８。
工程２：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ＴＥＡ（１．６２７ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（９４４μＬ．１１．６８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（２．７９ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で３５分間加熱し、その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、真空中で濃縮し、得られた残渣をＴＦＡ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして１５分間静置した。この時間の後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残渣を、レディセップカラム（３３０ｇ）を用いて、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１４．９。
工程３：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−オール
５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）中の、氷冷された３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１９８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この懸濁液を氷浴中で３０分間攪拌し、その後、これを５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）に添加し、そしてこの混合物を１００℃に加熱して、１００℃で１．５時間維持した。この時間の後、この混合物を０℃に冷却し、そして追加の亜硝酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして次に１００℃で２０分間加熱した。この時間の後、この混合物を２５℃に冷却し、得られた固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１３．９５７７。
工程４：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−４−メチルピリジン
オキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−オール（３４０ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で２４時間加熱し、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた油を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、ウォーターズ・プレップパックを用い、かつ５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りのＨ２Ｏの勾配で溶出して精製した。所望の分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３３３．８。
工程５：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン
Figure 0005123949
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−４−メチルピリジン（１２１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヒドラジン水和物（１７７μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を、ルナカラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）上で、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９．８。
工程６：Ｎ’−［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトヒドラジド
Figure 0005123949
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン・トリフルオロ酢酸塩（１１２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸化合物及び塩化アンモニウム（１：１）、（６７．６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６．８９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０６μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣ（５８．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして、ルナカラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）上で、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４８７．０２７８。
工程７：８−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
Figure 0005123949
オキシ塩化リン（２５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）中の、Ｎ’−［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトヒドラジド（４４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３５分間加熱し、その後、過剰の試薬を真空中で除去し、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、そして残渣を、ルナカラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）上で、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．７。
工程８：３−クロロ−５−｛［７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ｝ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（５００μＬ）中の、８−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１８．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（６．９４ｍｍｏｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、パラジウムテトラトリフェニルホスフィン（１３．６８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、それを２５℃に冷却し、ゲルマン（Ｇｅｌｍａｎ）アクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を通して濾過し、そして、ルナカラム（１０μ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｃｍ）上で、５−９５％ ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ入りの水）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ）及び２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６．０。
実施例２７
３−クロロ−５−｛［６−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
工程１：キノリン−５−イル＝アセテート
ＴＥＡ（９６０μＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ ２０ｍＬ中の５ヒドロキシキノリン（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）に添加し、その後、混合物を０℃に冷却し、そして塩化アセチル（４９０μＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗アセテートを、シリカゲルカラム（１０％−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１８８．３
工程２：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル＝アセテート
「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、１９７８年、第４３巻、第１０号、ｐ．１９７５−１９８０、に従って、ＰｔＯ２（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２０μＬ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のキノリン−５−イル＝アセテート（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの混合物をＮ２で、続いてＨ２でパージした。次に、この混合物を室温で４８時間攪拌し、この時点で、出発物質は、ＬＣ−ＭＳにより測定される通り消費済みであった。次いで反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＭｅＯＨ、クロロホルム、及び少量のＴＥＡで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、シリカゲルカラム（１０％−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９２．３
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（アセトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
アセトニトリル５０ｍＬ中の、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル＝アセテート（５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に対し、ＴＥＡ（３．４６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＡＰ（３．１９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、その後、アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解されたＢｏｃ無水物（１１．４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、そして室温に一晩保持した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗Ｂｏｃ保護ジヒドロキノリンを、シリカゲルカラム（５％−３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２３６．２（Ｍ−５６，ｔ−ブチルの消失）
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル＝５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005123949
ＭｅＯＨ １０ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（アセトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（５％−３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１９４．２（Ｍ−５６，ｔ−ブチルの消失）
工程５：６−クロロ−ｔ−ブチル＝５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル＝５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ ２０ｍＬ中に溶解し、その後、ＮＣＳ（２８４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間加熱還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、かつ濃縮し、そして粗反応混合物を、シリカゲルカラム（５％−３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題生成物を得た。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２２８．２（Ｍ−５６，ｔ−ブチルの消失）
工程６：３−クロロ−５−［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ］ベンゾニトリル
炭酸カリウム（３４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１６４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、プロセスバイアル中で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−ｔ−ブチル＝５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を、マイクロ波反応器内で、１４０℃で１０分間加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、そして飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（５％−３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｂｏｃ保護された中間体を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｂｏｃ基がＬＣ−ＭＳにより示される通り除去済みとなるまで、ＴＦＡを滴下添加した。この混合物を、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗遊離塩基を、さらなる精製なしに使用した。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９．０
工程７：３−クロロ−５−｛［６−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
３−クロロ−５−［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に対し、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、続いてｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２３４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、及び飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（１０％−８５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｂｏｃ保護された中間体を得た。この中間体を次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液に対し、ＴＦＡを、脱保護がＬＣ−ＭＳによって観察されるまで滴下添加した。次にこの混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（５％−９５％ ＡＣＮ／０．５％ＴＦＡ入りの水）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ＝４５０．０
実施例２８
３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 0005123949
［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］酢酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程２参照）の攪拌された溶液に対し、室温において、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（０．２７５ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４８．９。
実施例２９
５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリル
Figure 0005123949
大規模を対象とすることを除いて、実施例４Ａ、工程５に記載された方法で調製された、部分精製された生成物は、３−クロロ−５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリルに加えて、約１０ｍｏｌ％の５−［（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）オキシ］イソフタロニトリルを含有することが判明した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１；２３ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、部分精製された生成物（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８ｇ、８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、室温で添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、希釈食塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上に吸収し、そして自動シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中、２５−５０％ 酢酸エチルの勾配で溶出して、粗標題化合物を得た。次にこの混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより、５−９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．９。
実施例３０
パートＡ−カプセル組成物
経口投与に適したカプセル製剤は、標準的な２−ピースゼラチンカプセルを、それぞれ実施例１の標題化合物１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｇ、及びステアリン酸３ｇで満たすことにより調製し得る。実施例２ないし２９の任意の１つの標題化合物を含有する、カプセル化された経口組成物は、同様に調製可能である。
パートＢ−圧縮タブレット組成物
Figure 0005123949
１２５ｍｇの実施例１に示された化合物（すなわち、化合物１）を含有する圧縮タブレットを、以下のように調製した：化合物１とＨＰＭＣＡＳ−ＬＦとを、アセトン（化合物１ １ｇ当たり６６．４ｇアセトン）中に溶解し、そして得られた溶液を、ニロ（Ｎｉｒｏ）ＳＤマイクロ・スプレー・ドライヤー（ＳＤＭｉｃｒｏ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）（出口ガス温度＝５３ないし６３℃；プロセス窒素＝３０ｋｇ／時間；アトマイジング窒素＝２ｋｇ／時間；溶液供給量＝１０ないし１５ｇ／分；入口ガス温度＝９７℃ないし１１３℃）を用いて噴霧乾燥した。得られた粉末を、ラクトース一水和物、コロイド状ＳｉＯ２、及びクロスカルメロースナトリウムと組合せ、この組合せをＶブレンダー（パターソン・ケリー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｅｙ））で１０分間ブレンドした。次にこのブレンドを、同じブレンダーにおいて、顆粒内ステアリン酸マグネシウムで５分間潤滑し、その後、このブレンドを、４．０ＭＰａの圧力のナールドロールを具備したローラーコンパクター（ＴＦＣラボ（ＴＦＣ Ｌａｂｏ））を用いて、リボンにローラー圧縮した。次にこのリボンを、１．０ｍｍスクリーンを具備したロータリーファイングラニュレーター（ＴＦＣラボ）を用いて粉砕した。次いで顆粒を、Ｖ−ブレンダーにおいて、顆粒外ステアリン酸マグネシウムで５分間潤滑した。潤滑された顆粒を、次に、カプセル型の金型を用いたタブレットプレス（マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）シングルステーションＦ−プレス）上で圧縮し、１４．５ないし２９．３ｋＰの硬度範囲のタブレットを得た。
化合物１ ２５ｍｇを含有するタブレットは、１２５ｍｇのタブレットと同様の方法で製剤し、ここで潤滑された顆粒は、標準的な丸い凹型の金型を使用したタブレットプレス上で圧縮し、６．１ないし２２．７ｋＰの硬度のタブレットを得た。化合物１ ５ｍｇを含有するタブレットはまた、潤滑された顆粒の調製において、２０重量％のＨＰＣＭＡＳ−ＬＦ、３５重量％のマイクロクリスタリンセルロース、及び３５．７５重量％のラクトース一水和物を使用したことを除き（残りの成分の正体及び濃度は変わらず）、同様の方法で製剤した。潤滑された顆粒を、標準的な丸い凹型の金型を使用したタブレットプレス上で圧縮し、３．５ないし５．１ｋＰの硬度のタブレットを得た。
実施例３１
ＨＩＶ逆転写酵素の阻害についてのＥＣＬアッセイ
本発明の化合物によるＨＩＶ逆転写酵素のインビトロの阻害を測定するためのアッセイを、以下のように行なった：ＨＩＶ−１ ＲＴ酵素（０．１ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１ｍＭ ジチオスレイトール、６ｍＭ ＭｇＣｌ２、８０ｍＭ ＫＣｌ、０．０２５％ ＣＨＡＰＳ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ）中で、阻害剤又はＤＭＳＯ（１０％）と合わせ、そして混合物を、マイクロタイタープレート（コスタ―（Ｃｏｓｔａｒ）＃３３５９）内で、室温で３０分間プレインキュベートした。１００μＬの反応混合物を、プライマー−鋳型基質（１０ｎＭ 終濃度）及びｄＮＴＰ（０．６μＭ、ｄＮＴＰ、１．２５μＭ、ＢｒｄＵＴＰ）で開始した。ヘテロダイマー状の核酸基質は、ＤＮＡプライマーｐＤ５００（ショー−レイド（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、第２７８巻、ｐ．２７７７−２７８０に記載；インテグレイティッドＤＮＡテクノロジーズ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手）を、ｔ５００（インビトロ転写により作成された５００ヌクレオチドのＲＮＡ鋳型）（ショー−レイド（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、第２７８巻、ｐ．２７７７−２７８０参照）に対しアニールすることにより生成した。３７℃で１時間のインキュベーションの後、１０μＬの、１Ｎ ＮａＯＨの添加により反応をクエンチした。該マイクロタイタープレートを、室温でさらに３０分間インキュベートし、そして次に、１０μＬの、１Ｎ ＨＣｌにより中和した。ルテニウム処理された（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）抗ＢｒｄＵ抗体を含有する検出緩衝液と、ストレプトアビジンでコートされた磁性ビーズとの混合物を、該プレートに添加し、そして、電気化学発光装置による定量化に先立ち、室温で１．５時間インキュベートした。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１ないし４に示された標題化合物を、このアッセイにおいて試験して、１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。さらに、上記実施例１ないし７、９ないし１３、及び１５ないし２９（実施例８及び１４はプロドラッグであることに注意）に示した標題化合物を、このアッセイにおいて試験して、以下の表Ｂに示したＩＣ５０値をもつことが判明した。
突然変異体ＨＩＶ株を代用して同様のアッセイを行ない、突然変異体ＨＩＶの逆転写酵素に対する本発明化合物のインビトロ阻害を測定した。１つの株では、逆転写酵素はＹ１８１Ｃ突然変異を有し、その他の株では、逆転写酵素はＫ１０３Ｎ突然変異を有する。突然変異は、クイックチェンジ（ＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ）部位指定突然変異誘発キット（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ））により生成した。本発明の代表的な化合物は、これらのアッセイにおいて逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１ないし４に示された標題化合物を、このアッセイにおいて試験し、Ｙ１８１Ｃアッセイでは１０マイクロモル濃度未満の、そしてＫ１０３Ｎアッセイでは１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。さらに、上記実施例１ないし７、９ないし１３、及び１５ないし２９に示された標題化合物を、このアッセイにおいて試験し、表Ｂに示したＩＣ５０値をもつことが判明した。
Figure 0005123949
実施例３２
ＨＩＶ複製の阻害についてのアッセイ
Ｔ−リンパ球の急性ＨＩＶ−１感染の阻害に関するアッセイ（本明細書では、代わりに「スプレッドアッセイ」と呼ぶ）を、バッカ（Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．４０９６、に従って行なった。アッセイは、野生型ＨＩＶ−１の、及びＹ１８１Ｃ又はＫ１０３Ｎ突然変異を含有するＨＩＶ株の、阻害について試験した。本発明の代表的な化合物は、野生型ＨＩＶ−１及び突然変異株を使用したアッセイにおいて、ＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１ないし４に示された化合物は、野生型株を使用したアッセイにおいて、１０マイクロモル濃度未満のＣＩＣ９５値をもつことが判明した。実施例１ないし４の化合物は、Ｙ１８１Ｃ突然変異株を使用したアッセイにおいて、１０マイクロモル濃度未満のＣＩＣ９５値を示した。実施例１ないし４の化合物は、Ｋ１０３Ｎ突然変異株を使用したアッセイにおいて、１０マイクロモル濃度未満のＣＩＣ９５値を有していた。さらに、実施例１ないし７、９ないし１３、及び１５ないし２９に示された化合物は、野生型株を使用したアッセイにおいて、以下の表Ｃに示されたＣＩＣ９５値をもつことが判明した。表Ｃはまた、Ｙ１８１Ｃ突然変異株及びＫ１０３Ｎ突然変異株を使用したアッセイにおいて得られた、実施例１ないし７、９ないし１３、及び１５ないし２９の化合物のＣＩＣ９５値も報告している。
Figure 0005123949
Figure 0005123949
実施例３３
細胞毒性
細胞毒性は、スプレッドアッセイにおいて、各ウェル内の細胞の顕微鏡検査により測定し、ここでは、訓練された分析者が、以下の形態学的変化のいずれかについて、コントロールの培養物と比較して、各培養物を観察した：ｐＨ不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制性、細胞変性、又は結晶化（すなわち、化合物がウェル内で可溶性でないか、又は結晶を形成する）。所与の化合物に対し割り当てられた毒性値は、上記の変化の１つが観察される、化合物の最低濃度である。本発明の代表的な化合物は、実施例３２のスプレッドアッセイにおいて、そのＣＩＣ９５値までの濃度において、何ら毒性を示さない。特に、実施例１ないし７、９ないし１３、及び１５ないし２９に示された化合物は、８３３ナノモル濃度までの濃度において、何ら毒性を示さなかった。
上記の明細書は、例示を目的として示された実施例とともに、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下のクレームの範囲内に入る通常の変動、適応、及び／又は修飾を包含する。本明細書に引用された全ての出版物、特許、及び特許出願は、その記載全体が、参照することにより本開示に組入れられる。

Claims (22)

  1. 式ＩＸ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｔ１及びＴ２及びＴ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）ＣＦ３、
    （６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
    （７）ＯＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ６が、
    （１）
    Figure 0005123949
     （２）
    Figure 0005123949
     （３）
    Figure 0005123949
     （４）
    Figure 0005123949
     （５）
    Figure 0005123949
     （６）
    Figure 0005123949
     （７）
    Figure 0005123949
     （８）
    Figure 0005123949
     （９）
    Figure 0005123949
    又は
    （１０）＊−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｊ１及びＪ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｊ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｌが、Ｎ又はＮ−オキシドであり；
    Ｑが、
    （１）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ２−、
    （２）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、
    （３）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、又は
    （４）−Ｎ＝Ｎ−であり；
    ここで、Ｑにおける最も左側の原子は、縮合ベンゾに直接結合する原子であり；
    Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）ＣＦ３、
    （５）ＯＣＦ３、及び
    （６）ハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ＯＨ、
    （３）ハロゲン、
    （４）ＣＮ、
    （５）ＮＯ２、
    （６）Ｃ１−４アルキル、
    （７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１０）ＣＦ３、
    （１１）ＯＣＦ３、
    （１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、
    （１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び
    （１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
    各ＲＡが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＢが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＣが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＤが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
    代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
    Figure 0005123949
    からなる群より選択される、飽和単環を形成し；
    ただし、（Ａ）Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であり、かつＲ４がＨ以外であるとき、Ｒ６は、
    Figure 0005123949
    ではない］
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｑが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. 式ＩＸａ：
    Figure 0005123949
    の化合物であり、
    ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. 式ＩＸｂ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｑが、
    （１）−Ｃ（ＣＲ４）＝Ｎ−、
    （２）−Ｎ＝ＣＨ−、
    （３）−Ｎ＝Ｎ−、又は
    （４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｔ１が、Ｈ又はＣｌであり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；そして
    Ｒ７及びＲ８の一方が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；かつＲ７及びＲ８の他方が、Ｈである］
    の化合物である、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｑが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−である、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. 式ＩＸｃ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｑが、
    （１）−Ｃ（ＣＲ４）＝Ｎ−、
    （２）−Ｎ＝ＣＨ−、
    （３）−Ｎ＝Ｎ−、又は
    （４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｔ１が、Ｈ又はＣｌであり；
    Ｔ２が、ＣＮ、ＣＨ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＨ２、又はＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；
    Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である］
    の化合物である、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｑが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−である、請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. 式ＩＸｄ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｔ１及びＴ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであり；
    ただし、Ｑが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ４はＨである］
    の化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  9. 式ＩＸｅ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｑが、
    （１）−Ｃ（ＣＲ４）＝Ｎ−、
    （２）−Ｎ＝ＣＨ−、又は
    （３）−Ｎ＝Ｎ−であり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；そして
    Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である］
    の化合物である、請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｑが、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；
    Ｒ２が、Ｂｒ又はＣｌであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；そして
    Ｒ８が、Ｎ又はＮＨ２である、請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  11. 式Ｘ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｔ１及びＴ２及びＴ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）ＣＦ３、
    （６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
    （７）ＯＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ６が、
    （１）
    Figure 0005123949
     （２）
    Figure 0005123949
     （３）
    Figure 0005123949
     （４）
    Figure 0005123949
     （５）
    Figure 0005123949
     （６）
    Figure 0005123949
     （７）
    Figure 0005123949
    又は
    （８）
    Figure 0005123949
    であり；
    Ｊ１及びＪ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｊ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｌが、Ｎ又はＮ−オキシドであり；
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ＯＨ、
    （３）ハロゲン、
    （４）ＣＮ、
    （５）ＮＯ２、
    （６）Ｃ１−４アルキル、
    （７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１０）ＣＦ３、
    （１１）ＯＣＦ３、
    （１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、
    （１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び
    （１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
    各ＲＡが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＢが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＣが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＤが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
    代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
    Figure 0005123949
    からなる群より選択される、飽和単環を形成する］
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  12. 式ＸＩ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｕが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｔ１及びＴ２及びＴ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）ＣＦ３、
    （６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
    （７）ＯＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ６が、
    （１）
    Figure 0005123949
     （２）
    Figure 0005123949
     （３）
    Figure 0005123949
     （４）
    Figure 0005123949
     （５）
    Figure 0005123949
     （６）
    Figure 0005123949
     （７）
    Figure 0005123949
    又は
    （８）
    Figure 0005123949
    であり；
    Ｊ１及びＪ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｊ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｌが、Ｎ又はＮ−オキシドであり；
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ＯＨ、
    （３）ハロゲン、
    （４）ＣＮ、
    （５）ＮＯ２、
    （６）Ｃ１−４アルキル、
    （７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１０）ＣＦ３、
    （１１）ＯＣＦ３、
    （１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、
    （１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び
    （１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
    各ＲＡが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＢが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＣが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＤが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
    代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
    Figure 0005123949
    からなる群より選択される、飽和単環を形成する］
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. Figure 0005123949
    Figure 0005123949
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. Figure 0005123949
    からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  15. Figure 0005123949
    からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  16. 式ＩＸ−Ｐ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｔ１及びＴ２及びＴ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ハロゲン、
    （３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （４）Ｃ１−４アルキル、
    （５）ＣＦ３、
    （６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
    （７）ＯＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｌが、Ｎ又はＮ−オキシドであり；
    Ｑが、
    （１）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ２−、
    （２）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、
    （３）−Ｎ＝ＣＨ−、又は
    （４）−Ｎ＝Ｎ−であり；
    ここで、Ｑにおける最も左側の原子は、縮合ベンゾに直接結合する原子であり；
    Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）ＣＦ３、
    （５）ＯＣＦ３、及び
    （６）ハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、
    （１）Ｈ、
    （２）ＯＨ、
    （３）ハロゲン、
    （４）ＣＮ、
    （５）ＮＯ２、
    （６）Ｃ１−４アルキル、
    （７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （８）Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （９）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１０）ＣＦ３、
    （１１）ＯＣＦ３、
    （１２）Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＦ３、
    （１２）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （１３）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、及び
    （１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群より選択され；
    各ＲＡが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＢが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＣが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    各ＲＤが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    代わりに、かつ独立して、ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが双方ともに結合するＮ原子と一緒になって、
    Figure 0005123949
    からなる群より選択される、飽和単環を形成し；
    Ｒ９Ｐが、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・Ｍ２＋；又は、
    Figure 0005123949
    の酸塩であり；
    Ｍ＋が、薬学的に許容され得る一価の対イオンであり：
    Ｍ２＋が、薬学的に許容され得る二価の対イオンであり：
    Ｒ１５が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１９が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２０が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
    ｄが、２、３、又は４に等しい整数である］
    の化合物。
  17. 式ＩＸａ−Ｐ：
    Figure 0005123949
    ［式中、
    Ｑが、
    （１）−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−、
    （２）−Ｎ＝ＣＨ−、又は
    （３）−Ｎ＝Ｎ−であり；
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；そして
    Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして
    Ｒ９Ｐが、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・Ｍ２＋；又は、
    Figure 0005123949
    の酸塩である］
    の化合物である、請求項１６記載の化合物。
  18. Figure 0005123949
    である、請求項１７記載の化合物。
  19. Figure 0005123949
    である化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  20. Figure 0005123949
    である化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  21. 請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の有効量と、薬学的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
  22. ＨＩＶ−１感染の治療若しくは予防のため、又はＨＩＶ−１によるＡＩＤＳの治療若しくは予防、又は発症若しくは進行の遅延のための医薬組成物であって、それを必要とする患者に請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体の有効量を投与することを含んでなる該医薬組成物。
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