JP5010788B2 - カルボン酸アミド、その化合物を含有する医薬組成物、その使用及び調製 - Google Patents

カルボン酸アミド、その化合物を含有する医薬組成物、その使用及び調製 Download PDF

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Description

【０００１】
最近10年間の腫瘍学的研究により、腫瘍の形成に関与する調節機構の分子認識の達成が初めて可能になった。これには、例えば、細胞成長、分化、移動及び細胞死の制御における発癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、成長因子、レセプター、信号伝達カスケード、プロ−及びアンチ−アポトーシス遺伝子の機能が含まれる。しかし、これら新しい発見は、癌が分子レベルにおける複数要因の病気であり、その発生の際に種々の機構の結果として組織が悪性化を受けることをも示した。悪性細胞のこの異種性もまた腫瘍治療の臨床的問題を明らかにする。
1965年の昔にHayflickは(Hayflick, Exp. Cell Res. 37, 614-636 (1965))、正常な体細胞の制限された増殖寿命、すなわち複製的老化は、腫瘍抑制機構として作用できると推論した。この仮説は、複製的老化の克服が細胞の悪性転換にとって必須であるということを示した実験研究によって支持された(Newbold ら,Nature, 299, 633-636 (1989); Newbold 及び Overell,Nature, 304, 648-651 (1983))。
【０００２】
しかし、体細胞が複製的老化の状態を達成する分子機構についてのいずれの認識も、最近数年間にしかされなかった。
真核生物の染色体の末端、テロメアは単純な反復配列から成り、その統合性が染色体の機能及び構造にとって必須である。しかし、直線状の染色体はＤＮＡ複製の各輪中にある特定長さのテロメアを失い、これは1972年の昔にWatsonによって認識された現象である(Watson, Nature New Biol. 239, 197-201 (1972))。多数の細胞***の間中テロメアＤＮＡが累積的に失われて体細胞の制限された複製ポテンシャルの基礎を構成するのに対し、テロメアの損失を補うためにヒトの全腫瘍の85％より多くは、酵素、テロメラーゼを再活性化し、こうして不死化する(Shay及びBacchetti, European Journal of Cancer, 33, 787-791 (1997)参照)。
【０００３】
ヒトのテロメラーゼは、少なくとも１つの触媒サブユニット（hTERT）を構成するリボ核タンパク質（RNP）と、１つのRNAである（hTR）。両成分とも分子的にクローン化され、かつ特徴づけられている。生化学的に、テロメラーゼはhTR中の配列断片をマトリックスとして用いてテロメアDNAの鎖を合成する逆転写酵素である(Morin, Cell 59, 521-529 (1989))。テロメラーゼ活性を同定する方法と、またテロメア及びテロメラーゼを修飾することによって複製的老化及び不死化を診断及び治療する方法は、既に記述されている(Morin, Cell 59, 521-529 (1989); Kimら,Science 266, 2011-2014 (1994))。
体細胞は、腫瘍細胞と異なりテロメラーゼに依存しないので、テロメラーゼのインヒビターを腫瘍治療のために使用できる。
さらに、とりわけ米国特許第3,940,422号は、特に抗アレルギー特性を有する化合物トランス-3,4-ジメトキシ-ケイ皮酸-Ｎ-アントラニル酸アミドについて述べている。
【０００４】
今や、次の一般式のカルボン酸アミド
【化５】
Figure 0005010788
その異性体、特にそのトランス−異性体、及びそれらの塩、特にそれらの生理学的に許容される塩が、驚くべきことにテロメラーゼに対して阻害効果を有することがわかった。
上記一般式Ｉで、
Ｒ1は水素原子、Ｃ1-3−アルキル若しくはトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ2は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基を示し、又はＲ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示す場合、Ｒ1とＲ2が一緒に、任意にＣ1-3−アルキル基で置換されたｎ-Ｃ1-3−アルキレン基を示し、
Ｒ3は水素原子又はＣ1-5−アルキル基を示し、
Ｒ4とＲ5は、それぞれ水素原子又は一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、
Ａは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-3−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル若しくはニトロ基で置換されたフェニル、ナフチル若しくはテトラヒドロナフチル基であって、そのうえ上記一置換フェニル及びナフチル基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子で、Ｃ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、かつ上記二置換フェニル基は、さらにＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよい基、
ナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されてよい、クロマン若しくはクロメン基、
任意にその炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、Ｃ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換された５−若しくは６−員ヘテロアリール基であって、そのうえ前記６−員ヘテロアリール基は１、２若しくは３個の窒素原子を含み、かつ前記５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、そのうえ前記フェニル環が該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、Ｃ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてもよい基、
フェニルビニル基を示し、又は
Ａと共にＲ1及びその間の炭素原子は、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよいＣ5-7−シクロアルキリデン基を示し、そのうえ前記フェニル環は、さらに１若しくは２個のＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、そのうえ該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ
Ｂは、カルボキシ基で置換された又はカルボキシ基にインビボ変換可能な５−若しくは６−員ヘテロアリール基、
フェニル若しくはナフチル基であって、それぞれカルボキシ基で、カルボキシ基にインビボ変換されうる基又は生理的条件下で負に荷電される基で置換されてよく、そのうえ上記フェニル基は、さらに
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、
Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-3−アルキルカルボニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ニトロ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、Ｎ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3−アルキルアミノスルホニル若しくはジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノスルホニル基で、
ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、 アミノ、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-4−アルキル)-アミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたＣ1-3−アルキル基で、
２若しくは３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたＣ2-3−アルコキシ、Ｃ2-3−アルケニル若しくはＣ2-3−アルキニル基で、
アミノ基で、Ｎ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはＮ,Ｎ−ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基であって、各場合にそのアルキル部分が窒素原子に関して２若しくは３位でＣ1-3−アルコキシ基によって、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−(フェニル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはＮ−(ピリジル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されてよく、ここで各場合に上記アミノ基の水素原子は、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、フェニル-Ｃ1-3−アルキルスルホニル若しくはフェニルスルホニル基によって、又は２〜５位でＣ1-3−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(C1-3−アルキル)-アミノ若しくはテトラゾリル基によって置換されてよいＣ1-7−アルキル基によって置換されてよい基で、
アミノカルボニル若しくはＣ1-3−アルキルアミノカルボニル基であって、各場合に、そのアミノ-窒素原子において、
ビニル、エチニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、カルボキシ若しくはトリフルオロメチル基によって、又はアミノカルボニル窒素原子に基づいた２位を除いてヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(C1-3−アルキル)-アミノ、C1-4−アルカノイルアミノ若しくはＣ1-5−アルコキシカルボニルアミノ基によって置換されてよいＣ1-4−アルキル基で、
Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-9−アザビシクロアルキル、フェニル、ピリジル、 Ｃ1-3−アルコキシ若しくはジ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基で、
任意に1位でＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-5−アルコキシカルボニル基で置換されたピペリジン-３−イル若しくはピペリジン-４-イル基によって置換されたＣ1-3−アルキル基で、又は
任意にアミノ-窒素原子において、Ｃ1-4−アルカノイル、Ｃ1-5−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたアミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ若しくはフェニル-Ｃ1-3−アルキルアミノ基で、
置換されたアミノカルボニル若しくはＣ1-3−アルキルアミノカルボニル基で、
ピロリジノ、ピロリノ、ピペリジノ、 モルフォリノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたカルボニル基で、
アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたスルホニル基で、
アミノ若しくはＮ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基であって、各場合に、アミノ-窒素原子において、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、フェニル-Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェノキシフェニル-アミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノカルボニル基で置換され、そのうえ上記アミノカルボニル基中に存在するいずれの水素原子もさらにＣ1-3−アルキル基で置換されてよい、アミノ若しくはＮ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基で、
５−若しくは６−員ヘテロアリール基で、
フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよい、ジヒドロ-オキサゾリル、ジヒドロ-イミダゾリル、２−オキソ-ピロリジノ、２−オキソ-ピペリジノ若しくは２−オキソ-ヘキサメチレンイミノ基で、
フェニル、ヒドロキシメチル若しくはジメチルアミノ基によって置換されたエチニル基で、
置換されよく、そのうえ
さらに、上記一置換若しくは二置換フェニル基は、もう１つのフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、又は１若しくは２個の他のＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよく、かつｏ位の２個のＣ1-3−アルコキシ基が、メチレンジオキシ基で置換されてよい基を示し、
特に、Ｒ1が水素原子、Ｃ1-3−アルキル若しくはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ2が水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基を示し、又はＲ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示す場合、Ｒ1とＲ2が一緒に、任意にＣ1-3−アルキル基で置換されたｎ−Ｃ1-3−アルキレン基を示し、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-5−アルキル基を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子又は一緒にもう１つの炭素-炭素結合を示し、
Ａが、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-3−アルコキシ、トリフルオロメチル若しくはニトロ基によって置換されたフェニル、ナフチル若しくはテトラヒドロナフチル基であって、そのうえ上記一置換フェニル及びナフチル基がさらにフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよい基、
ナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されてよい、クロマン若しくはクロメン基、
任意にその炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換された５−若しくは６−員ヘテロアリール基であって、そのうえ前記６−員ヘテロアリール基は１、２若しくは３個の窒素原子を含み、かつ前記５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、そのうえ前記フェニル環が該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてもよい基、
フェニルビニル基を示し、又は
Ａと共にＲ1及びその間の炭素原子は、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよいＣ5-7−シクロアルキリデン基を示し、そのうえ前記フェニル環は、さらに１若しくは２個のＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、そのうえ該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ
Ｂが、フェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール基であって、それぞれカルボキシ基で、カルボキシ基にインビボ変換可能な基で、又は生理的条件下で負に荷電される基で置換されてよく、そのうえ上記フェニル基は、さらに
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、
Ｃ1-3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-3−アルキルカルボニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ニトロ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、Ｎ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3−アルキルアミノスルホニル若しくはジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノスルホニル基で、
２若しくは３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたｎ−Ｃ2-3−アルコキシ基で、
アミノ、Ｎ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、Ｎ−(フェニル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはＮ−(ピリジル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基であって、各場合にそのアミノ基の水素原子が、Ｃ1-3−アルキルスルホニル若しくはフェニルスルホニル基によって、又はその２〜５位でＣ1-3−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはテトラゾリル基によって置換されてよいＣ1-7−アルキル基によって置換されてよい基で、
アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ−(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたカルボニル若しくはスルホニル基で、
任意にＣ1-4−アルキル基によって置換され、さらにＣ1-3−アルキル、フェニル、トリフルオロメチル若しくはフリル基によって置換されてよいイミダゾリル若しくはピラゾリル基で、
置換されてよく、かつ
さらに、もう１つのフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、もう１つのＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよい基を示し、
かつ、上記６−員ヘテロアリール基が、１、２若しくは３個の窒素原子を含み、上記５−員ヘテロアリール基が、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、そのうえ前記フェニル環が該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、そのうえ該炭素骨格中の上記５−員単環ヘテロアリール基が、さらにＣ1-4−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル若しくはフラニル基によって、及びもう１つのＣ1-3−アルキル基によって置換されてよく、
そのうえ上記基についての定義で言及したアミノ及びイミノ基は、さらにインビボ分解されうる基で置換されてよい。
【０００５】
カルボキシ基にインビボ変換されうる基とは、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基の意であり、ここでアルコール性部分は、好ましくはＣ1-6−アルカノール、フェニル-Ｃ1-3−アルカノール、Ｃ3-9−シクロアルカノールを示し、そのうえＣ5-8−シクロアルカノールは、さらに１若しくは２個のＣ1-3−アルキル基で置換されてよく、酸素原子によって、又は任意にＣ1-3−アルキル、フェニル-Ｃ1-3−アルキル、フェニル-Ｃ1-3−アルコキシカルボニル若しくはＣ2-6−アルカノイル基によってその３若しくは４位のメチレン基が置換されたＣ5-8−シクロアルカノール及び該シクロアルカノール部分は、さらに１若しくは２個のＣ1-3−アルキル基、Ｃ4-7−シクロアルケノール、C3-5−アルケノール、フェニル-Ｃ3-5−アルケノール、Ｃ3-5−アルキノール若しくはフェニル-Ｃ3-5−アルキノールによって置換されてよいが、但し、前記酸素原子への結合は、二重若しくは三重結合を有する炭素原子、Ｃ3-8−シクロアルキル-Ｃ1-3−アルカノール、全炭素原子が８〜10個であり、さらにビシクロアルキル部分で１若しくは２個のＣ1-3−アルキル基で置換されてよいビシクロアルカノール、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンズフラノール又は次式のアルコールであって、
Ｒa-ＣＯ-Ｏ-(ＲbＣＲc)-ＯＨ、
式中、
Ｒaが、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルキル、フェニル若しくはフェニル-Ｃ1-3−アルキル基を示し、
Ｒbが、水素原子、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルキル若しくはフェニル基を示し、かつ
Ｒcが、水素原子若しくはＣ1-3−アルキル基を示すアルコールから始まらないことを条件とし、
生理的条件下で負に荷電される基とは、カルボキシ、ヒドロキシスルホニル、ホスホノ、テトラゾール-５-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ1-6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル若しくはペルフルオロ-Ｃ1-6−アルキル-スルホニルアミノカルボニル基の意であり、
かつ、イミノ若しくはアミノ基からインビボ分解されうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、ベンゾイル若しくはピリジノイル基のようなアシル基又はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基のようなＣ1-16−アルカノイル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル若しくはヘキサデシルオキシカルボニル基のようなＣ1-16−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基のようなフェニル-Ｃ1-6−アルコキシカルボニル基、Ｃ1-3−アルキルスルホニル-Ｃ2-4−アルコキシカルボニル、Ｃ1-3−アルコキシ-Ｃ2-4−アルコキシ-Ｃ2-4−アルコキシカルボニル又はＲa-ＣＯ-Ｏ-(ＲbＣＲc)-Ｏ−ＣＯ基であって、式中Ｒa〜Ｒcは以前に定義したとおりである基を意味する。
【０００６】
さらに、上述の定義で述べた２個より多くの炭素原子を含有する飽和アルキル及びアルコキシ部分は、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル基等のような、それらの分岐異性体をも包含する。
従って、本発明は、テロメラーゼの阻害における上記一般式Ｉのカルボン酸アミドの使用及び対応する医薬組成物の調製に関する。
本発明は、上記一般式Ｉの新規なカルボン酸アミド及びその塩、特に生理学的に許容される塩であって、テロメラーゼに阻害効果を及ぼすもの、それらの調製方法、これら化合物を含有する医薬組成物及びそれらの使用にも関する。
【０００７】
上記一般式Ｉの新規なカルボン酸アミドにおいて、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-3−アルキル若しくはトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基を示し、又はＲ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示す場合、Ｒ1とＲ2は一緒に、任意にＣ1-3−アルキル基で置換されたＣ1-3−アルキレン基を示し、
Ｒ3は水素原子又はＣ1-5−アルキル基を示し、
Ｒ4とＲ5 は、それぞれ水素原子又は一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、
Ａは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-3−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル若しくはニトロ基によって置換されたフェニル、ナフチル若しくはテトラヒドロナフチル基であって、そのうえ上記一置換フェニル及びナフチル基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、Ｃ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよく、かつ上記二置換フェニル基は、さらにＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよいが、但し、
Ａは、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示し、又は
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
ハロゲン原子によって、メチル、ペンチル、Ｃ1-3−アルコキシ若しくはフェニル基によって、又は２個のＣ1-3−アルコキシ基によって置換されたフェニル基を示さず、
また、Ａは、
Ｒ1とＲ2がそれぞれ水素原子を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
メチル若しくはフェニル基で置換されたフェニル基を示さないことを条件とする基、
ナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されてよい、クロマン若しくはクロメン基、
任意にその炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換された５−若しくは６−員ヘテロアリール基であって、そのうえ前記６−員ヘテロアリール基は１、２若しくは３個の窒素原子を含み、かつ前記５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、そのうえ前記フェニル環が該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてもよい基、
フェニルビニル基を示し、又は
Ａと共にＲ1及びその間の炭素原子は、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよいＣ5-7−シクロアルキリデン基を示し、そのうえ前記フェニル環は、さらに１若しくは２個のＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、そのうえ該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ
Ｂは、カルボキシ基によって又はカルボキシ基にインビボ変換されうる基によって置換された５−若しくは６−員ヘテロアリール基、
フェニル若しくはナフチル基であって、それぞれカルボキシ基で、カルボキシ基にインビボ変換されうる基で又は生理的条件下で負に荷電される基で置換されてよく、そのうえ上記フェニル基は、さらに
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、
Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-3−アルキルカルボニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ニトロ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、Ｎ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3−アルキルアミノスルホニル若しくはジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノスルホニル基で、
ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-4−アルキル)-アミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、 モルフォリノ、ピペラジノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたＣ1-3−アルキル基で、
２若しくは３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたＣ2-3−アルコキシ、Ｃ2-3−アルケニル若しくはＣ2-3−アルキニル基で、
アミノ基で、Ｎ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ又はＮ,Ｎ−ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基であって、各場合にそのアルキル部分が窒素原子に関して２若しくは３位でＣ1-3−アルコキシ基によって、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−(フェニル-Ｃ1 -3−アルキル)-アミノ若しくはＮ−(ピリジル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されてよく、ここで各場合に上記アミノ基の水素原子は、Ｃ1-3−アルキルスルホニル, フェニル-Ｃ1-3−アルキルスルホニル若しくはフェニルスルホニル基によって、又は２〜５位でＣ1-3−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはテトラゾリル基によって置換されてよいＣ1-7−アルキル基によって置換されてよい基で、
アミノカルボニル又はＣ1-3−アルキルアミノカルボニル基であって、各場合に、そのアミノ-窒素原子において、
ビニル、エチニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、カルボキシ若しくはトリフルオロメチル基によって、又はアミノカルボニル窒素原子に関して２位を除いてヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、Ｃ1-4−アルカノイルアミノ若しくはＣ1-5−アルコキシカルボニルアミノ基によって置換されてよいＣ1-4−アルキル基で、
Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-9−アザビシクロアルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ1-3−アルコキシ若しくはジ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基で、
任意に１位でＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-5−アルコキシカルボニル基で置換されたピペリジン-３−イル若しくはピペリジン-４−イル基によって置換されたＣ1-3アルキル基で、又は
任意にアミノ-窒素原子において、Ｃ1-4−アルカノイル、Ｃ1-5−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたアミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ若しくはフェニル-Ｃ1-3−アルキルアミノ基で、
置換されたアミノカルボニル若しくはＣ1-3−アルキルアミノカルボニル基で、
ピロリジノ、ピロリノ、ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたカルボニル基で、
アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたスルホニル基で、
アミノ若しくはＮ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基であって、各場合に、アミノ-窒素原子において、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、フェニル-Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェノキシフェニルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル若しくはＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノカルボニル基で置換されてよく、ここで、存在する上記アミノカルボニル基の１つのいずれの水素原子も、さらにＣ1-3−アルキル基で置換されてよい、アミノ若しくはＮ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基で、
５−若しくは６−員ヘテロアリール基で、
フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよい、ジヒドロ-オキサゾリル、ジヒドロ-イミダゾリル、２−オキソ-ピロリジノ、２−オキソ-ピペリジノ若しくは２−オキソ-ヘキサメチレンイミノ基で、
フェニル、ヒドロキシメチル若しくはジメチルアミノ基によって置換されたエチニル基で、
置換されてよく、そのうえ
さらに、上記一置換若しくは二置換フェニル基は、もう１つのフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、又は１若しくは２個の他のＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3アルコキシ基によって置換されてよく、かつｏ位の２個のＣ1-3−アルコキシ基が、メチレンジオキシ基で置換されてよい基を示し、
特に、Ｒ1が水素原子、Ｃ1-3−アルキル若しくはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ2が水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基を示し、又はＲ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示す場合、Ｒ1とＲ2が一緒に、任意にＣ1-3−アルキル基で置換されたｎ−Ｃ1-3−アルキレン基を示し、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-5−アルキル基を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子又は一緒にもう１つの炭素-炭素結合を示し、
Ａが、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、又はＣ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-3−アルコキシ、トリフルオロメチル若しくはニトロ基によって置換されたフェニル、ナフチル若しくはテトラヒドロナフチル基を示し、そのうえ上記一置換フェニル及びナフチル基がさらにフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよいが、但し、
Ａは、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示し、又は
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
ハロゲン原子によって、メチル、ペンチル、Ｃ1-3−アルコキシ若しくはフェニル基によって、又は２個のＣ1-3−アルコキシ基によって置換されたフェニル基を示さず、
また、Ａは、
Ｒ1とＲ2がそれぞれ水素原子を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
メチル若しくはフェニル基で置換されたフェニル基を示さないことを条件とする基、
ナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されてよい、クロマン若しくはクロメン基、
任意にその炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換された５−若しくは６−員ヘテロアリール基であって、そのうえ前記６−員ヘテロアリール基は１、２若しくは３個の窒素原子を含み、かつ前記５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、そのうえ前記フェニル環が該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてもよい基、
フェニルビニル基を示し、又は
Ａと共にＲ1及びその間の炭素原子は、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよいＣ5-7−シクロアルキリデン基を示し、そのうえ前記フェニル環は、さらに１若しくは２個のＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、そのうえ該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ
Ｂは、フェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール基であって、それぞれカルボキシ基で、カルボキシ基にインビボ変換されうる基で、又は生理的条件下で負に荷電される基で置換されてよく、そのうえ上記フェニル基は、さらに
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、
Ｃ1-3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-3−アルキルカルボニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ニトロ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、Ｎ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3−アルキルアミノスルホニル若しくはジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノスルホニル基で、
２若しくは３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたｎ−Ｃ2-3−アルコキシ、Ｃ2-3−アルケニル又はＣ2-3−アルキニル基で、
アミノ、Ｎ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、Ｎ−(フェニル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはＮ−(ピリジル-Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基であって、各場合にアミノ基の水素原子が、Ｃ1-3−アルキルスルホニル若しくはフェニルスルホニル基によって、又はその２〜５位でＣ1-3−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ若しくはテトラゾリル基によって置換されてよいＣ1-7−アルキル基によって置換されてよい基で、
アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ若しくはＮ−(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基によって置換されたカルボニル若しくはスルホニル基で、
任意にＣ1-4−アルキル基によって置換され、さらにＣ13−アルキル、フェニル、トリフルオロメチル若しくはフリル基によって置換されてよいイミダゾリル若しくはピラゾリル基で、
置換されてよく、かつ
さらに、もう１つのフッ素、塩素若しくは臭素原子によって、又はもう１つのＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって置換されてよい基を示し、
かつ上記６−員ヘテロアリール基は１、２若しくは３個の窒素原子を含み、上記５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、このフェニル環は、任意に該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換され、そのうえ該炭素骨格中の上記５−員単環ヘテロアリール基は、さらにＣ1-4−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル若しくはフラニル基によって、及びもう１つのＣ1-3−アルキル基によって置換されてよく、
かつ上記基についての定義で言及したアミノ及びイミノ基は、さらにインビボ分解されうる基で置換されてよく、
それらの異性体及びそれらの塩である。
【０００８】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中
Ｂ及びＲ2〜Ｒ5が前記定義どおりであり、
Ｒ1が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を示し、かつ
Ａが、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、又はＣ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-3−アルコキシ、トリフルオロメチル若しくはニトロ基で置換されたフェニル、ナフチル若しくはテトラヒドロナフチル基であって、そのうえ上記一置換フェニル及びナフチル基が、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよく、但し、
Ａは、
Ｒ1とＲ2がそれぞれ水素原子又はＣ1-4−アルキル基を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示すか又は
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
ハロゲン原子、Ｃ1-4−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基によって一置換若しくは二置換され、該置換基が同一又は異なってよいフェニル基を示さず、かつ４−ビフェニル若しくはペンチルフェニル基を示さないことを条件とする基、ナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されてよい、クロマン若しくはクロメン基、
任意に該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換された５−若しくは６−員ヘテロアリール基であって、そのうえ前記６−員ヘテロアリール基は１、２若しくは３個の窒素原子を含み、かつ前記５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル基、酸素若しくはイオウ原子で置換されたイミノ基、又は任意にＣ1-3−アルキル基及び酸素若しくはイオウ原子或いは１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含み、さらに上記単環ヘテロアリール基に２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよく、そのうえ前記フェニル環が該炭素骨格においてフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてもよい基
を示す化合物、
それらの異性体及びそれらの塩である。
【０００９】
上記一般式Ｉの特に好ましい新規な化合物は、式中
Ｒ1が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を示し、
Ｒ2が水素原子若しくはメチル基を示すか又は、Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示しす場合、Ｒ1とＲ2が一緒にメチレンブリッジを示し、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-5−アルキル基を示し、
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、
Ａが、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、又はＣ1-5−アルキル、シクロヘヘキシル、フェニル、メトキシ、シアノ若しくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基、
フッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はメチル若しくはメトキシ基で置換され、そのうえ該置換基が同一若しくは異なってよいフェニル基、又は
フッ素、塩素若しくは臭素原子で二置換され、そのうえ該置換基が同一若しくは異なってよいＣ1-3−アルキルフェニル基であって、但し
Ａは、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示し、又は
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
ハロゲン原子によって、メチル、ペンチル、Ｃ1-3−アルコキシ若しくはフェニル基によって、又は２個のＣ1-3−アルコキシ基によって置換されたフェニル基は示さず、
また、Ａは、
Ｒ1とＲ2がそれぞれ水素原子を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
メチル若しくはフェニル基で置換されたフェニル基を示さないことを条件とする基、
任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子で、又はメチル若しくはメトキシ基で置換されたナフチル基、
テトラヒドロナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されているクロメン基、
任意にメチル基で置換されたピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル又はイソキノリル基
を示し、かつ
Ｂが、カルボキシ基で置換されたシクロヘキシル、トリメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、キノリル又はイソキノリル基、
カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、スルホ、テトラゾリル、メチルスルホニルアミノカルボニル若しくはフェニルスルホニルアミノカルボニル基で置換されたフェニル基であって、さらに
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、
メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニルオキシ、２−ジメチルアミノ-エトキシ、カルボキシ、ニトロ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、ピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルフォリノ基で、
アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、シクロペンチルアミノ、ピロリジノ若しくはピペリジノ基によって置換されたメチル基で、
アミノ、Ｎ−メチル-アミノ若しくはＮ−(２-メトキシ-エチル)-アミノ基であって、各場合に、該アミノ-窒素原子において、
Ｃ1-7−アルキル若しくはフェニル基で、
１若しくは２位においてフェニル若しくはピリジル基によって置換されたエチル基で、
末端でメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ又はテトラゾリル基によって置換されたＣ2-4アルキル基で、
アセチル、ベンゾイル、Ｃ1-5−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はメチルアミノカルボニル基であって、そのうえ各場合に上記基のアミノカルボニル部分が、さらに任意にフェニル-置換されたＣ1-3−アルキル基によって、フェニル、フェノキシフェニル若しくはピリジル基によって置換されてよい基で、
メチルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジルスルホニル基で、
置換されてよいアミノ、Ｎ−メチル-アミノ若しくはＮ−(２-メトキシ-エチル)-アミノ基で、
アミノカルボニル又はメチルアミノカルボニル基であって、各場合に該アミノ-窒素原子において、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル又はメトキシ基で、
ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、Ｃ7-9−アザビシクロアルキル、カルボキシ若しくはイミダゾリル基によって、又は任意に１位でメチル若しくはＣ1-5−アルコキシカルボニル基で置換されたピペリジン-４-イル基によって置換されたメチル基で、
２若しくは３位でヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、アミノ、アセチルアミノ、Ｃ1-5−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ−、Ｃ1-5−アルコキシカルボニル若しくはジメチルアミノ基によって置換された直鎖若しくは分岐鎖Ｃ2-3−アルキル基で、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、４−メチル-ピペラジノ、アミノ若しくはメチルアミノ基であって、そのうえ上記アミノ及びメチルアミノ基は、それぞれさらに該アミノ-窒素原子においてメチル、アセチル、ベンゾイル若しくはＣ1-5−アルコキシカルボニル基によって置換されてよい基で、
置換されてよいアミノカルボニル又はメチルアミノカルボニル基で、
２個の隣接炭素原子を介してフェニル環が接合されてよい、ジヒドロ-オキサゾリル、ジヒドロ-イミダゾリル、２−オキソ-ピロリジノ、２−オキソ-ピペリジノ又は２−オキソ-ヘキサメチレンイミノ基で、
任意にメチル、エチル若しくはフェニル基で置換されたイミダゾリル又は４−メチル-イミダゾリル基であって、さらにフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して接合されてよい基で、
任意にＣ1-4−アルキル又はフラニル基で置換されたピラゾリル基であって、さらにメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されてよい基で、
フェニル、ヒドロキシメチル又はジメチルアミノ基によって置換されたエチニル基で
置換されてよいフェニル基であって、そのうえ
さらに上記一置換又は二置換フェニル基は、もう１つのフッ素、塩素若しくは 臭素原子によって、又は１若しくは２個の他のメチル若しくはメトキシ基で置換されてよい基を示す化合物であり、
特に、式中
Ｒ1が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ同時に水素原子を示す場合、Ｒ2が水素原子を示すか又はＲ1とＲ2が一緒にメチレン基を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、
Ａが、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で、又はＣ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル若しくはトリフルオロメチル基で一置換又は二置換されたフェニル又はナフチル基であって、そのうえ該置換基は同一又は異なってよいが、但し
Ａは、
Ｒ1が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を示し、
Ｒ2が水素原子を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示すか又は
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
ハロゲン原子又はＣ1-3−アルキル基によって一置換又は二置換され、該置換基が同一又は異なってよいフェニル基を示さず、かつ４−ビフェニル又はペンチルフェニル基を示さないという条件の基、
ナフチル基、
メチレン基がカルボニル基で置換されたクロメン基、
ベンゾチエニル基を示し、かつ
Ｂが、フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジニル基であって、それぞれカルボキシ基で置換されており、そのうえ上記フェニル基は、さらに
フッ素、塩素又は臭素原子で、
Ｃ1-3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルオキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ又はＮ-(Ｃ1-3−アルキル)-ピペラジノ基で、
２又は３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたｎ−Ｃ2-3−アルコキシ基で、
２又は３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたＮ−メチル-Ｎ−(ｎ−Ｃ2-3−アルキル)-アミノ基で、
任意にＣ1-4−アルキル基によって置換されたイミダゾリル又はピラゾリル基で、 Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−(ピリジニルメチル)-アミノカルボニル、ピロリジノアミノカルボニル又はピペリジノアミノカルボニル基で、
置換されてよく、かつ
さらにもう１つのフッ素原子によって、又はもう１つのＣ1-3−アルキル若しくはＣ1-3−アルコキシ基で置換されてよい基を示す化合物、
それらの異性体及びそれらの塩である。
【００１０】
一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は、式中
Ｒ1がメチル基を示し、
Ｒ2が水素原子を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、
Ａが、２個の塩素若しくは臭素原子によって、又は１個の塩素原子及び１個の臭素原子、ナフチル、２−オキソ−クロメン若しくはベンゾチエニル基によって置換されたフェニル基を示し、但し、
Ａは、
Ｒ1がメチル基を示し、
Ｒ2が水素原子を示し、
Ｒ3が水素原子を示し、
Ｒ4とＲ5がそれぞれ水素原子を示すか又は
Ｒ4とＲ5が一緒にもう１つの炭素−炭素結合を示し、かつ
Ｂがカルボキシフェニル又はメトキシカルボニルフェニル基を示す場合、
ハロゲン原子で二置換されたフェニル基を示さないという条件であり、
かつＢが、２−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−チエニル又は２−カルボキシ−ピリジニル基であって、そのうえ上記２−カルボキシ−フェニル基がさらに該フェニル核において、
フッ素、塩素又は臭素原子で、
Ｃ1-3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルオキシ又はモルフォリノ基で、
２又は３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたｎ-Ｃ2-3-アルコキシ基で、
２又は３位でジ-(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ基によって置換されたＮ−メチル−Ｎ−(ｎ−Ｃ2-3−アルキル)-アミノ基で、
任意にＣ1-4−アルキル基によって置換されたイミダゾリル又はピラゾリル基で、
Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−(ピリジニルメチル)-アミノカルボニル、ピロリジノアミノカルボニル又はピペリジノアミノカルボニル基で
置換されてよく、かつさらにもう１つのフッ素原子によって又はもう１つのメトキシ基によって置換されてよい基を示す化合物、
それらの異性体及びそれらの塩である。
【００１１】
以下、特に好ましい化合物の例を示す：
(1)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
(2)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル)-アミド、
(3)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル)-アミド、
(4)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド、
(5)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェニル)-アミド、
(6)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メトキシ5メチル-フェニル)-アミド、
(7)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(モルフォリン-4-イル)-フェニル]-アミド、
(8)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド、
(9)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
(10)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-チオフェン-4-イル)-アミド、
(11)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド、
(12)トランス-3-(2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(2カルボキシ-フェニル)-アミド、
(13)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(イミダゾール-1-イル)-5-フルオロ-フェニル]-アミド、
(14)トランス-3-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
(15)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アミド、
(16)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エチルオキシ)-フェニル]-アミド、
(17)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4-カルボキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
(18)トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル)-アミド、
(19)トランス-3-(3-クロロ-4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
(20)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-メチル-フェニル)-アミド、
(21)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-フルオロ-フェニル)-アミド、
(22)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(プロピルアミノカルボニル)-フェニル]-アミド、
(23)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(ピロリジン-1-イル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミド、
(24)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(ピリジン-3-イル-メチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミド、
(25)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-クロロ-フェニル)-アミド
及びそれらの塩。
【００１２】
上記一般式Ｉのカルボン酸アミドは、例えば、それ自体公知の以下の方法によって得られる。
ａ．下記一般式のアミンであって、
【化６】
Figure 0005010788
式中、
Ｒ3及びＢが前記定義どおりであるアミンと、下記一般式のカルボン酸であって、
【化７】
Figure 0005010788
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＡが前記定義どおりであるカルボン酸、又はそれらの反応性誘導体とのアシル化。
【００１３】
アシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホランのような溶媒中、任意にトリエチルアミン、N−エチル-ジイソプロピルアミン、N−メチル-モルフォリン若しくはピリジンのような無機若しくは有機塩基の存在下で、−20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で、対応するハロゲン化物又は無水物で好都合に行われる。
【００１４】
しかし、アシル化は、任意に酸活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド若しくは１-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール若しくはＮ,Ｎ'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、それより好ましくは-10〜160℃の温度で、遊離酸によって行ってもよい。
【００１５】
ｂ．カルボキシ基を含有する一般式Ｉのカルボン酸アミドを調製するため、下記一般式の化合物であって、
【化８】
Figure 0005010788
式中、
Ｒ1〜Ｒ5、Ａ及びＢは、Ａ若しくはＢ又はＡ及びＢがカルボキシ基に変換可能な基を含有するという条件で前記定義どおりである化合物を、カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物に変換する。
【００１６】
カルボキシ基に変換可能な基の例としては、その官能性誘導体のような保護基で保護されたカルボキシル基、例えば、加水分解によって好都合にカルボキル基に変換される、無置換若しくは置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、それらのオルトエステル若しくはイミノエステル、
それらの三級アルコールとのエステル、例えば、酸で処理し、又は熱分解によって好都合にカルボキシル基に変換されるt-ブチルエステル、及び
それらのアラルカノールとのエステル、例えば、加水分解によって好都合にカルボキル基に変換されるベンジルエステルが挙げられる。
【００１７】
加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸若しくはそれらの混合物のような酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような塩基の存在下のどちらかで、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのような適切な溶媒中、-10〜120℃、例えば周囲温度と反応混合物の沸点との間の温度で、都合よく遂行される。
【００１８】
t-ブチル若しくはt-ブチルオキシカルボニル基のカルボキシ基への変換は、任意に塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような不活性溶媒中、好ましくは−10〜120℃、例えば０〜60℃の温度で、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸若しくはポリリン酸のような酸で、又は熱的に、任意に塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような不活性溶媒中、かつ好ましくは触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸若しくはポリリン酸のような酸の存在下で、好ましくは使用する溶媒の沸点、例えば、40〜120℃の温度で、処理することによっても行うことができる。
【００１９】
ベンジルオキシ又はベンジルオキシカルボニル基のカルボキシ基への変換は、パラジウム／木炭のような水素化触媒の存在下、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、好ましくは０〜50℃、例えば周囲温度で、かつ１〜５バールの水素圧で、水素化分解的にも行うことができる。
【００２０】
本発明により、ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られた場合、これはスルホニルハライドによって対応するスルホニルオキシ化合物に変換でき、又は
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られた場合、これはアジ化水素酸によって対応するテトラゾリル化合物に変換でき、又は
塩基性水素原子を有するアミノ又はイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られた場合、これはアシル化又はスルホニル化によって対応するアシル化合物又は対応するプロドラッグ化合物に変換でき、又は
カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られた場合、これはカルボキ基にインビボ変換されうる基を含有する化合物に変換でき、又は
１又は２個のカルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られた場合、これは複合金属水素化物による還元によって１又は２個のヒドロキシメチル基を含有する化合物に変換できる。
【００２１】
引き続くスルホニル化は、対応するハライドによって、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホランのような溶媒中、任意にトリエチルアミン、Ｎ-エチル-ジイソプロピルアミン、Ｎ-メチル-モルフォリン又はピリジンのような無機若しくは有機塩基の存在下、-20〜200℃の温度、それより好ましくは-10〜160℃の温度で都合よく遂行される。
【００２２】
テトラゾール基を含有する一般式Ｉの化合物の引き続く調製は、好ましくはベンゼン、トルエン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、80〜150℃、好ましくは120〜130℃の温度で行われる。必要なアジ化水素酸は、反応時アルカリ金属アジドから、例えばナトリウムアジドから、塩化アンモニウムのような弱酸の存在下で好都合に遊離される。反応は、アジ化水素酸の別の塩又は誘導体で、好ましくはアルミニウムアジド又はトリブチルスズアジドでも行うことができ、かつこのようにして任意に得られたテトラゾール化合物は、２Ｎ塩酸又は２Ｎ硫酸のような希酸による酸性化によって、反応混合物に含まれる塩から遊離される。
【００２３】
次のアシル化若しくはスルホニル化又は次の対応するプロドラッグ化合物への変換は、好ましくは対応する酸ハライドによって、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホランのような溶媒中、任意にトリエチルアミン、Ｎ−エチル-ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル-モルフォリン又はピリジンのような無機若しくは有機塩基の存在下、 −20〜200℃の温度、それより好ましくは10〜160℃の温度で行われる。
【００２４】
カルボキシ基にインビボ変換されうる基へのカルボキシ基の次の変換は、好ましくは対応するアルコールによるエステル化又はカルボキシ基のアルキル化によって行われる。エステル化は、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒若しくはこのような溶媒の混合物中、それより好ましくは過剰のアルコール反応物中、脱水剤の存在下、例えば塩酸、硫酸、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、２−(1H−ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3−テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド/Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニジイミダゾール若しくはＮ,Ｎ'−チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素若しくはトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、任意に炭酸カリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン又はＮ,Ｎ'-ジメチルアミノ-ピリジンのような塩基の存在下、便利には０〜150℃の温度で、好ましくは０〜80℃の温度で都合よく行われ、かつアルキル化は、対応するハライドによって、塩化メチレン 、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中、任意にヨウ化ナトリウム若しくはヨウ化カリウムのような反応促進剤の存在下、かつ好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、又はＮ−エチル-ジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチル−モルフォリンのような同時に溶媒として作用しうる三級有機塩基の存在下、又は任意に炭酸銀若しくは酸化銀の存在下、−30〜100℃の温度、それより好ましくは−10〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００２５】
その次の還元は、好ましくはリチウムアルミニウムハライド又はリチウムトリエチルホウ化水素のような複合金属水素化物の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、好都合には使用溶媒の沸点で行われる。
前述した反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応基も、反応の間、反応後に再び分解される慣習的な保護基で保護してよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、t-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、かつ
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２,４-ジメトキシベンジル基、さらにアミノ基に対してはフタリル基でよい。
【００２６】
使用するいずれの保護基も、任意にその後例えば水性溶媒、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水若しくはジオキサン／水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下、０〜120℃の温度で、好ましくは10〜100℃の温度で分解される。
【００２７】
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的に、例えばパラジウム／木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような溶媒中、任意に塩酸のような酸を添加して、０〜100℃の温度、それより好ましくは20〜60℃の温度で、かつ１〜７バール、それより好ましくは３〜５バールの水素圧で分解される。しかし、２,４-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下トリフルオロ酢酸中で分解される。
t-ブチル若しくはt-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理するか、又は任意に塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いてヨードトリメチルシランで処理することによって分解される。
【００２８】
トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で、任意に酢酸のような溶媒の存在下、50〜120℃の温度で処理するか、又は水酸化ナトリウム溶液で、任意にテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０〜50℃の温度で処理することによって分解される。
ナフチル基は、好ましくはヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン若しくはｎ-ブチルアミンのような一級アミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水若しくはジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で分解される。
【００２９】
出発原料として用いられる一般式II〜IVの化合物は、文献公知であることもあるが、文献公知の方法で調製することもできる（例えば、Fultonら,J.Chem.Soc. 1939, 200ページ, S.Sano ら,Chem.Commun. 6, 539ページ (1997) 及び D.H.Klaubertら, J.Med.Chem. 24, 742-748 (1981)参照)。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述したように、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割されうる。従って、例えば少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物はそのエナンチオマーに分離されうる。
【００３０】
従って、例えばラセミ化合物として得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で (Allinger N. L.及びEliel E. L.,"Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)、その光学エナンチオマーに分割され、少なくとも２個のステレオジェン中心を有する一般式Ｉの化合物は、その物理的−化学的相違に基づき、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、そのジアステレオマーに分割され、かつこれら化合物がラセミ形態で得られた場合、それらは引き続いて上述したようにエナンチオマーに分割されうる。
【００３１】
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬品用に、無機又は有機酸を有する生理学的に許容される塩に変換しうる。この目的のために使用しうる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、一般式Ｉの新規化合物がカルボキシ基のような酸性基を含有する場合、所望により、それらは引き続き無機若しくは有機塩基を有するそれらの塩、特に医薬品用に生理学的に許容される塩に変換することができる。この目的のために好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００３２】
既に上述したように、一般式Ｉのカルボン酸アミド及びその塩、特に生理学的に許容される塩は、テロメラーゼについての阻害効果を有する。
一般式Ｉのカルボン酸アミドのテロメラーゼについての阻害効果は、以下のように調査した。
【００３３】
原料及び方法：
１． HeLa 細胞から核抽出物の調製：核抽出物は、Dignam(Dignamら, Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489(1983))に従って調製した。全工程を４℃で行い、すべての装置及び溶液を４℃に予備冷却した。 懸濁培養中(ATCC カタログ番号 CCL2.2)で成長している少なくとも1×109個のHeLa-S3 細胞を５分間1000 x gで遠心分離して収集し、PBS緩衝液(140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na2HPO4; 1.5 mM KH2PO4)で１回洗浄した。細胞体積を決定後、細胞を５倍体積の低張緩衝液(10 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl2)に懸濁させてから10分間４℃で放置した。５分間1000 x gで遠心分離後、細胞ペレットを、1 mM DTE及び1 mM PMSFが存在する２倍体積の低張緩衝液に懸濁させ、ダンス型ホモジナイザーで分解した。このホモジナイズされた原料を10倍食塩緩衝液(300 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl2)の0.1体積と等張にした。遠心分離によって細胞核を細胞質の成分から分離してから２倍体積の核抽出緩衝液(20 mM HEPES/KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl2; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% グリセロール)に懸濁させた。核をダンス型ホモジナイザーで分解し、４℃で30分間穏やかに撹拌しながらインキュベートした。30分間、10.000rpm(SS-34 ローター)で遠心分離して、いずれの不溶成分も除去した。そして、核抽出物を４〜５時間AM-100緩衝液(20mM tris/HCl,pH 7.9;100mM KCl;0.1mM EDTA;0.5mM DTE;20%グリセロール)に対して透析した。得られた核抽出物を液体窒素内で凍結し、-80℃で貯蔵した。
【００３４】
２．テロメラーゼ試験：HeLa細胞由来核抽出物内のテロメラーゼの活性は、Morin(Morin, Cell 59, 521-529 (1989))によって述べられた方法を用いて決定した。核抽出物(反応毎20μlまで)は、25mM Tris/HCl pH 8.2, 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 μM dGTP; 15 μCi α-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1.25 mMスペルミジン, 0.25 U RNasin, 及び2.5 μM のオリゴヌクレオチドプライマー(例えばTEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], 又はTTA GGG TTA GGG TTA GGG)が存在する体積40μl中、120分間30℃でインキュベートした(= テロメラーゼ反応)。潜在的なテロメラーゼインヒビターの阻害定数を決定する場合、これらも1nM〜100μMの濃度範囲でテロメラーゼ反応に添加した。
【００３５】
50μlのRNアーゼ停止緩衝液(10 mM tris/HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1mg/mlのRNアーゼ A 100U/mlのRNアーゼ T1; 1000cpmのα-32P-dGTP標識された430bpのDNA断片)を添加して反応を停止させ、さらに15分間37℃でインキュベーションを続けた。50μlのプロテイナーゼK緩衝液(10mM tris/HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg/mlのプロテイナーゼK)を添加して、反応混合物中に存在するタンパク質を分解し、引き続き15分間37℃でインキュベートした。フェノール−クロロホルムで２回抽出してDNAを精製し、2.4M 酢酸アンモニウム；3μgのtRNAと750μlのエタノールを添加して沈殿させた。沈殿したDNAを500μlの70％エタノールで洗浄し、周囲温度で乾燥し、４μlのホルムアミドプローブ緩衝液(80％(V/V)ホルムアミド; 50mMのtris-ボレート, pH 8.3;1mM EDTA;0.1(w/v)のキシレンシアノール;0.1％(w/v)ブロモフェノールブルー)中に取り、連続ゲル(8％ポリアクリルアミド, 7M 尿素, 1 x TBE緩衝液)上で電気泳動によって分離した。可能性のあるインヒビターの存在下又は不在下で、テロメラーゼによって合成されたDNAをPhospho-Imager解析(分子動力学)によって同定かつ数量化し、このようにテロメラーゼ活性を50％まで(IC50)阻害するインヒビターの濃度を決定した。収量の内部対照としてRNアーゼ停止緩衝液を添加した放射標識DNA断片を使用した。
【００３６】
次の表は、例としていくつかのインヒビターのIC50値を示す。
Figure 0005010788
【００３７】
前述の説明で、以下の略語を使用した。
bp 塩基対
DNA デオキシリボ核酸
DTE 1,4-ジチオエリスリトール
dATP デオキシアデノシン三リン酸
dGTP デオキシグアノシン三リン酸
EDTA エチレンジアミン-四酢酸
EGTA エチレングリコール-ビス-(2-アミノエチル)-四酢酸
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-エタンスルホン酸
PMSF フェニルメタンスルホニルフルオライド
RNアーゼ リボヌクレアーゼ
RNasin(登録商標) リボヌクレアーゼインヒビター(Promega GmbH, Mannheim)
tRNA 転移リボ核酸
TTP チミジン三リン酸
TRIS トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタン
TBE TRIS−ボレート-EDTA
rpm 回毎分
【００３８】
その生物学的特性に鑑み、一般式Ｉのカルボン酸アミドは、テロメラーゼ活性の増加を特徴とする病理生物学的プロセスの治療に好適である。これらは、例えば癌、肉腫及び白血病のような腫瘍病であり、皮膚癌(例えば、プレート上皮癌、バサリオーマ(basalioma)、メラノーマ)、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、唾液腺癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、膵癌、肝臓の癌、***の癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、髄芽腫、神経線維肉腫、胸腺腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、組織球腫、皮膚線維肉腫、滑膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球腫白血病及び急性骨髄性白血病が含まれる。
【００３９】
さらに、本化合物は、例えば表皮の過剰増殖(乾癬)、炎症プロセス(関節リウマチ)、免疫系の病気等のような、細胞***速度の増加又はテロメラーゼ活性の増加を有する他の病気の治療にも使用できる。
また、本化合物は、例えば寄生虫又は真菌病、並びに例えば動物性鞭毛虫（トリパノソーマ、レーシュマニア、ランブル鞭毛虫）、根足虫類（アメーバ種）、胞子虫類（マラリア種、トキソプラズマ種）、繊毛虫類等のような原虫病原体によって引き起こされる病気のような人間及び動物における寄生性病気の治療にも有用である。
【００４０】
この目的のため、一般式Ｉのカルボン酸アミドは、任意に他の薬理学的に活性な化合物及び腫瘍サイズを小さくする治療製剤と共に使用し、通常のガレヌス製剤に組み込むことができる。これらは、例えば、腫瘍治療に、単一治療で又は放射線、外科的介入若しくは他の抗腫瘍治療と共に、例えばトポイソメラーゼインヒビター（例えばエトポシド）、有糸***インヒビター（例えばパクリタキセル、ビンブラスチン）、細胞サイクルインヒビター（例えばフラボピリドール(flavopyridol)、信号伝達のインヒビター（例えばファルネシルトランスフェラーゼインヒビター）、核酸と相互作用する化合物（例えばシス−プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えばタモキシフェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば5-FU等）、サイトカイン（例えばインターフェロン）、腫瘍ワクチン、抗体等と共に使用することができる。これら組合せは、同時に又は経時的に与えることができる。
【００４１】
一日量は、経口又は静脈内経路で20〜600mgであり、１日に１〜４回に分けられる。この目的のため一般式Ｉの化合物は、任意に上述した他の活性物質と共に、１種以上の不活性の慣習的なキャリヤー及び／又は希釈剤と一緒に、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微細結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬質脂肪のような脂肪性物質又はそれらの適切な混合物と一緒に処方され、プレーン若しくは被膜錠剤、カプセル、粉末、懸濁液若しくは坐薬のような通常のガレヌス製剤が製造される。
【００４２】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明することを意図している。
実施例 1
トランス -3- ニトロケイ皮酸 -N-(2- メトキシカルボニル - フェニル )- アミド
965mg(5.0mmol)のトランス-3-ニトロケイ皮酸は、ジメチルホルムアミドを１滴添加後、20分間3mlの塩化チオニル中で還流する。その混合物をエバポレートして真空中で乾燥し、生成した酸クロライドを10mlのジオキサンに溶解する。 この溶液を、撹拌しながら周囲温度で、10mlのジオキサン中756mg(5.0mmol)のアントラニル酸メチルと1.5mlのトリエチルアミンの溶液にゆっくり１滴ずつ加える。１時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を約10mlの水中に撹拌してからろ過し、その結果の粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：ジクロロメタン/石油エーテル = 2:1)。
収率：990mg(理論の61％)、
C17H14N2O5 (326.32)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/石油エーテル= 2:1)
Rf 値：0.88 (シリカゲル；ジクロロメタン/石油エタノール= 9:1)
質量スペクトル：M+ = 326
【００４３】
実施例 2
トランス -3- ニトロケイ皮酸 -N-(2- カルボキシ - フェニル )- アミド
500mg(1.53mmol)のトランス-3-ニトロケイ皮酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドを20mlのメタノールと8mlの2N 水酸化ナトリウム溶液の混合物中で２時間50℃で撹拌する。そしてメタノールを減圧蒸留し、残留物を約150mlの水で希釈し、撹拌しながら約pH2.5に調節する。沈殿した生成物を吸引ろ過し、約10mlの水で洗浄して乾燥する。
収率：420mg(理論の88％)、
C16H12N2O5 (312.29)
Rf 値：0.39 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 311
【００４４】
実施例 3
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(3-エトキシカルボニル-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸と、エチル3-アミノ-ベンゾエートから実施例1と同様に調製する。
収率：理論の29％、
C19H17Cl2NO3 (378.27)
Rf 値：0.84 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル= 2:1)
質量スペクトル：M+ = 377/379/381
【００４５】
実施例 4
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C17H13Cl2NO3 (350.21)
Rf 値: 0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349/351/353
【００４６】
実施例 5
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4-エトキシカルボニル-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸と、エチル 4-アミノベンゾエートから実施例1と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C19H17Cl2NO3 (378.27)
Rf 値:0.46(シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
質量スペクトル：M+ = 377/379/381
【００４７】
実施例 6
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の78％、
C17H13Cl2NO3 (350.21)
Rf 値: 0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349/351/353
【００４８】
実施例 7
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(5-クロロ-2-メトキシカルボニル - フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸と、メチル 2-アミノ-4-クロロ-ベンゾエートから実施例1と同様に調製する。
収率：理論の33％、
C18H14Cl3NO3 (398.69)
Rf 値：0.43 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
質量スペクトル：M+ = 397/399/401
【００４９】
実施例 8
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-クロロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(5-クロロ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C17H12Cl3NO3 (384.66)
Rf 値：0.27 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 383/385/387
【００５０】
実施例 9
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸と、メチル 2-アミノ-ベンゾエートから実施例1と同様に調製する。
収率：理論の73％、
C18H15Cl2NO3 (364.23)
Rf 値：0.39 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
質量スペクトル：M+ = 363/365/367
【００５１】
実施例 10
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の76％、
C17H13Cl2NO3 (350.20)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： M+ = 349/351/353
【００５２】
実施例 11
トランス -4-n- ペンチルケイ皮酸 -N-(2- カルボキシ -5- クロロフェニル )- アミド
トランス-4-n-ペンチルケイ皮酸-N-(5-クロロ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の71％、
C21H22ClNO3 (371.86)
Rf 値：0.33 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 371/373
【００５３】
実施例 12
トランス -4-n- ペンチルケイ皮酸 -N-(2- カルボキシ - フェニル )- アミド
トランス-4-n-ペンチルケイ皮酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の77％、
C21H23NO3 (337.42)
Rf 値：0.30 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 337
【００５４】
実施例 13
トランス-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の31％、
C18H14F3NO3 (349.32)
Rf 値:0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349
【００５５】
実施例 14
トランス-3-(ビフェニル-4-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(ビフェニル-4-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の11％、
C23H19NO3 (357.41)
Rf 値：0.38 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 357
【００５６】
実施例 15
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メチル-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-メチル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の20％、
C18H15Cl2NO3 (364.24)
Rf 値：0.30 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 363/365/367
【００５７】
実施例 16
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシ2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の54％、
C19H17Cl2NO5 (410.27)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 409/411/413
【００５８】
実施例 17
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メトキシ5- メチル - フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4-メトキシ2-メトキシカルボニル-5-メチル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の44％、
C19H17Cl2NO4 (394.26)
Rf 値：0.32 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 393/395/397
【００５９】
実施例 18
トランス -3-( ナフト -2- イル )-2- ブテン酸 -N-(2- カルボキシ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の18％、
C21H17NO3 (331.38)
Rf 値：0.30 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 331
【００６０】
実施例 19
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(メトキシアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(メトキシアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の52％、
C23H20N2O5 (404.42)
質量スペクトル：(M-H)- = 403
(M+Na)+ = 427
【００６１】
実施例 20
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4-ブロモ-2カルボキシ-6-メチル - フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(4-ブロモ-2-メトキシカルボニル-6-メチル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例 2と同様に調製する。
収率：理論の43％、
C18H14BrCl2NO3 (443.15)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 441/443/445
【００６２】
実施例 21
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2−アセチル-ヒドラジノ - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2-アセチルヒドラジノ-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の35％、
C24H21N3O5 (431.45)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 430
(M+Na)+ = 454
【００６３】
実施例 22
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−ピリジン-3-イル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-ピリジン-3-イル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドととメタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の62％、
C27H21N3O4 (451.48)
質量スペクトル：(M-H)- = 450
【００６４】
実施例 23
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-ニトロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-ニトロ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2 と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C17H12Cl2N2O5 (395.21)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 394/396/398
【００６５】
実施例 24
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-ナフト-2-イル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(3-メトキシカルボニル-ナフト-2-イル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の14％、
C21H15Cl2NO3 (400.27)
Rf 値：0.29 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 399/401/403
【００６６】
実施例 25
トランス -4- クロロケイ皮酸 -N-(2- カルボキシ - フェニル )- アミド
トランス-4-クロロケイ皮酸-N-(2−メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の53％、
C16H12ClNO3 (301.73)
Rf 値0.26 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 301/303
【００６７】
実施例 26
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ヨード-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-ヨード-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の23％、
C17H12Cl2INO3 (476.11)
Rf 値：0.23 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 475/477/479
【００６８】
実施例 27
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-クロロフェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-クロロフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の18％、
C17H12Cl3NO3 (384.66)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 383/385/387
【００６９】
実施例 28
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の59％、
C23H21NO5 (391.43)
Rf 値：0.30 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 391
【００７０】
実施例 29
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-クロロ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-クロロ-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の13％、
C21H16ClNO3 (365.82)
Rf 値：0.26 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 365/367
【００７１】
実施例 30
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メトキシフェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-メトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の56％、
C22H19NO4 (361.40)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 361
【００７２】
実施例 31
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
577mg(2.5mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドを10mlのテトラヒドロフランに溶解して、周囲温度で撹拌しながら、20mlのテトラヒドロフラン中388mg(2.5mmol)の2−アミノ-5-フルオロ-安息香酸と303mgのトリエチルアミンの溶液にゆっくり１滴ずつ添加する。混合物をさらに17時間周囲温度で撹拌してから、溶媒を真空中で蒸発させ、その結果の粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：1〜2％エタノールを有するジクロロメタン)。
収率：180 mg (理論の21％)、
C21H16FNO3 (349.37)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349
【００７３】
実施例 32
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-ナフト-2-イル)-アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-メトキシカルボニル-ナフト-2-イル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の50％、
C25H19NO3 (381.44)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 381
【００７４】
実施例 33
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-クロロ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-クロロ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の27％、
C21H16ClNO3 (365.82)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 365/367
【００７５】
実施例 34
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メチル-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-メチル-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の34％、
C22H19NO3 (345.40)
Rf 値：0.34 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 345
【００７６】
実施例 35
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-アセチルアミノ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-アセチルアミノ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の29％、
C23H20N2O4 (388.43)
Rf 値：0.14 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 388
【００７７】
実施例 36
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ブロモ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-ブロモ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の10％、
C21H16BrNO3 (410.28)
Rf 値：0.27 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 409/411
(M-H)- = 408/410
【００７８】
実施例 37
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-ピリジン-2-イル)-アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン及びN,N'-ジメチル-イミダゾリジノンにトリエチルアミンを添加した混合物中の2-アミノニコチン酸とから実施例31と同様に調製する。
収率：理論の18％、
C20H16N2O3 (332.36)
Rf 値：0.17 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 332
【００７９】
実施例 38
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ペンテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-テンペン酸-N-(4,5-ジメトキシ2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の12％、
C20H19Cl2NO5 (424.29)
Rf 値：0.33 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 423/425/427
【００８０】
実施例 39
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジフルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-4,5-ジフルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の11％、
C21H15F2NO3 (367.36)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 367
【００８１】
実施例 40
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-3-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C21H16FNO3 (349.37)
Rf 値：0.23 (シリカゲル；酢酸エチル)
質量スペクトル：M+ = 349
【００８２】
実施例 41
トランス-3-(6-メトキシナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(6-メトキシナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の8％、
C22H18FNO4 (379.39)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 379
【００８３】
実施例 42
トランス-3-(6-メトキシナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(6-メトキシナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシ2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の10％、
C24H23NO6 (421.46)
Rf 値：0.27 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 421
【００８４】
実施例 43
トランス-3-(ベンゾフラン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ベンゾフラン-2-yl)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の19％、
C19H14FNO4 (339.33)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 339
【００８５】
実施例 44
トランス-3-(ベンゾフラン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(ベンゾフラン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシフェニル-2-メトキシカルボニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の27％、
C21H19NO6 (381.39)
Rf 値：0.29 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 381
【００８６】
実施例 45
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-(テトラゾール-5-イル)-フェニル ]- アミド
a) トランス -3-( ナフト -2- イル )-2- ブテン酸 -N-(2- シアノフェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-ベンゾニトリルから実施例31と同様に調製する。
収率：理論の21％、
C21H16N2O (312.38
Rf 値：0.49 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
b) トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-(テトラゾール-5-イル)-フェニル ]- アミド
312mg(1.0mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-シアノフェニル)-アミドを、20mlのジメチルホルムアミド中0.98g(15mmol)のナトリウムアジドと0.8塩化アンモニウムと共に16時間120℃で撹拌する。冷却後、反応混合物 を約300mlの水中で撹拌し、この溶液を塩化ナトリウムで飽和させる。結晶化した生成物を吸引ろ過し、約10mlの水で洗浄して乾燥する。
収率：300mg(理論の84％)、
C21H17N5O (355.41)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 355
【００８７】
実施例 46
トランス-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ -4- フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C21H20FNO3 (353.40)
Rf 値：0.26 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 353
【００８８】
実施例 47
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31 と同様に調製する。
収率：理論の17％、
C21H16FNO3 (349.37)
Rf 値：0.26 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： M+ = 349
【００８９】
実施例 48
トランス-3-(3-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(3-ブロモフェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の35％、
C17H13BrFNO3 (378.20)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 377/379
【００９０】
実施例 49
トランス-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ- フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の52％、
C19H18FNO3 (327.36)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 327
【００９１】
実施例 50
トランス-3-(3-ピリジル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル)-アミド
トランス-3-(3-ピリジル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例 31と同様に調製する。
収率：理論の8％、
C16H13FN2O3 (300.29)
Rf 値：0.12 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 299
【００９２】
実施例 51
トランス-3-(4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の35％、
C17H13BrFNO3 (378.20)
Rf 値：0.45 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 377/379
【００９３】
実施例 52
トランス-3-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ- フェニル )- アミド
トランス-3-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の22％、
C19H18FNO3 (327.36)
Rf 値：0.40 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 327
【００９４】
実施例 53
トランス-3-(ナフト-1-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-1-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31 と同様に調製する。
収率：理論の24％、
C21H16FNO3 (349.37)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349
【００９５】
実施例 54
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(4,5-ジメトキシ2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の47％、
C23H21NO5 (391.43)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 391
【００９６】
実施例 55
トランス-3-(4-シクロヘキシル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(4-シクロヘキシル-フェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の：22％、
C23H24FNO3 (381.45)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 381
【００９７】
実施例 56
トランス-3-(4-シクロヘキシル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(4-シクロヘキシル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシフェニル-2-メトキシカルボニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の38％、
C25H29NO5 (423.50)
Rf 値：0.42 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 423
【００９８】
実施例 57
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-メチル-N-(2-カルボキシ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加したN-メチル-アントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の：14％、
C22H19NO3 (345.40)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： M+ = 345
【００９９】
実施例 58
トランス-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の26％、
C20H14FNO3 (335.34)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 335
【０１００】
実施例 59
トランス-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(4,5-ジメトキシ2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：34％、
C22H19NO5 (377.40)
Rf 値：0.23 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： M+ = 377
【０１０１】
実施例 60
トランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)-酢酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
a) エチル トランス -(4- メチル - インダン -1- イリデン )- アセテート
6.73g(30mmol)のトリエチルホスホノアセテートを60mlのジメチルホルムアミドに溶解し、3.37g(30mmol)のカリウム-t-ブトキシドを添加し、その混合物を15分間周囲温度で撹拌する。そして、4.39g(30mmol)の4−メチルインダンを添加し、さらに２日間周囲温度で撹拌を続ける。反応混合物を約200mlの水に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートする。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：2％酢酸エチルを有する石油エーテル)。
収率：1.7g：(理論の26％)、
C14H16O2 (216.28)
Rf 値0.78 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
b) トランス -(4- メチル - インダン -1- イリデン )- 酢酸
エチル トランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)-アセテートと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の91％、
C12H12O2 (188.23)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
c) トランス -(4- メチル - インダン -1- イリデン )- 酢酸 クロライド
941mg(5mmol)のトランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)-酢酸を、10mlの塩化チオニル中で１滴のジメチルホルムアミドを添加後15分間還流させる。そして、混合物をエバポレートして乾燥し、その結果の酸クロライドを粗形態でさらに反応させる。
d) トランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)-酢酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)酢酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の28％、
C19H16FNO3 (325.35)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 325
【０１０２】
実施例 61
トランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)-酢酸-N-(2-カルボキシ-4,5ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-(4-メチル-インダン-1-イリデン)-酢酸-N-(4,5-ジメトキシフェニル-2-メトキシカルボニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の64％、
C21H21NO5 (367.41)
Rf 値：0.27 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 367
【０１０３】
実施例 62
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の11％、
C21H16FNO3 (349.37)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349
【０１０４】
実施例 63
トランス-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31 と同様に調製する。
収率：理論の27％、
C19H18FNO5 (359.36)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 359
【０１０５】
実施例 64
トランス-3-(4-イソブチル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ- フェニル )- アミド
トランス-3-(4-イソブチル-フェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の38％、
C21H22FNO3 (355.42)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 355
【０１０６】
実施例 65
トランス-3-(4-イソブチル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(4-イソブチル-フェニル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：22％、
C23H27NO5 (397.48)
Rf 値：0.30 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 397
【０１０７】
実施例 66
トランス-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31 と同様に調製する。
収率：理論の19％、
C19H14FNO3S (355.40)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 355
【０１０８】
実施例 67
トランス-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシ2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：27％、
C21H19NO5S (397.46)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 397
【０１０９】
実施例 68
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メトキシ-5-メチル - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-メトキシ-5-メチル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の40％、
C23H21NO4 (375.43)
Rf 値：0.37 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 375
【０１１０】
実施例 69
トランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-酢酸-N-(2-カルボキシ -4- フルオロ - フェニル )- アミド
a) トランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-酢酸エチル
トリエチルホスホノアセテートと、5,7-ジメチル-1-テトラロン(tetralone)から実施例60aと同様に調製する。
収率：理論の22％、
C16H20O2 (244.34)
Rf 値：0.70 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 19:1)
b) トランス -(5,7- ジメチル -3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- イリデン )- 酢酸
エチルトランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-アセテートと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の96％、
C14H16O2 (216.28)
Rf 値：0.30 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
c) トランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-酢酸クロライド
トランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-酢酸と、塩化チオニルから実施例60cと同様に調製する。
C14H15ClO (234.73)
d) トランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-酢酸-N-(2- カルボキシ -4- フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-(5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタリン-1-イリデン)-酢酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5フルオロ-安息香酸から31と同様に調製する。
収率：理論の12％、
C21H20FNO3 (353.40)
Rf 値：0.28 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 353
【０１１１】
実施例 70
トランス-3-(キノリン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(キノリン-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の13％、
C20H15FN2O3 (350.35)
Rf 値：0.14 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 350
(M+H)+ = 351
(M-H)- = 349
【０１１２】
実施例 71
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(モルフォリン-4-イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(モルフォリン-4-イル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の64％、
C25H24N2O4 (416.48)
Rf 値：0.32 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 416
【０１１３】
実施例 72
トランス-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(モルフォリン -4- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(モルフォリン-4-イル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の73％、
C21H20Cl2N2O4 (435.31)
Rf 値:0.46 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 434/436
(M+H)+ = 435/437
(M-H)- = 433/435
【０１１４】
実施例 73
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)- アミド
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加したアントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の23％、
C22H19NO3 (345.40)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 345
(M+H)+ = 346
(M-H)- = 344
【０１１５】
実施例 74
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の18％、
C22H18FNO3 (363.39)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 363
【０１１６】
実施例 75
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の32％、
C22H18FNO3 (363.39)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 363
【０１１７】
実施例 76
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(6-メチル-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4,5-ジメトキシメトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の67％、
C24H23NO5 (405.45)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 405
(M+Na)+ = 428
(M-H)- = 404
【０１１８】
実施例 77
トランス-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4ジメチルアミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-エトキシカルボニル-4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の47％、
C19H18Cl2N2O3 (393.27)
Rf 値：0.55 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 392/394
(M+H)+ = 393/395
(M-H)- = 391/393
【０１１９】
実施例 78
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ジメチルアミノ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-エトキシカルボニル-4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の84％、
C23H22N2O3 (374.44)
Rf 値：0.59 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 374
(M-H)- = 373
【０１２０】
実施例 79
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(n-ペンチル)-N-(3-カルボキシ-4-アミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(n-ペンチル)-N-(3-エトキシカルボニル-4-アミノ-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の65％、
C26H28N2O3 (416.52)
Rf 値：0.51 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 416
(M+H)+ = 417
(M-H)- = 415
【０１２１】
実施例 80
トランス-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C17H12Cl2FNO3 (368.19)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 367/369/371
【０１２２】
実施例 81
トランス-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2 と同様に調製する。
収率：理論の97％、
C19H17Cl2NO5 (410.26)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 409/411/413
【０１２３】
実施例 82
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の：12％、
C22H18FNO3 (363.39)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： M+ = 363
(M-H)- = 362
【０１２４】
実施例 83
シス-2-フルオロ-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
シス-2-フルオロ-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の9％、
C21H15F2NO3 (367.36)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 367
(M+H)+ = 368
(M-H)- = 366
【０１２５】
実施例 84
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-2-メチル-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2 と同様に調製する。
収率：理論の48％、
C24H23NO5 (405.45)
Rf 値：0.32 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M+H)+ = 406
(M+Na)+ = 428
(M-H)- = 404
【０１２６】
実施例 85
トランス-2-メトキシ3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-2-メトキシ3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の29％、
C21H16FNO4 (365.36)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 365
(M-H)- = 364
【０１２７】
実施例 86
トランス-2-メトキシ3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-2-メトキシ3-(ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の75％、
C23H21NO6 (407.43)
Rf 値：0.46 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 407
(M-H)- = 406
【０１２８】
実施例 87
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(シス-2-カルボキシ-シクロヘキシル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(シス-2-エトキシカルボニル-シクロヘキシル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の96％、
C21H23NO3 (337.42)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
【０１２９】
実施例 88
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N′-メチル-N′-ベンジル - アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-ベンジル-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の74％、
C29H26N2O3 (450.54)
Rf 値：0.32 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 450
(M-H)- = 449
【０１３０】
実施例 89
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-4-[N-メチル-N-(2-(N',N'- ジメチルアミノ )- エチル )- アミノ ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-エトキシカルボニル-4-[N-メチル-N-(2-(N′,N′-ジメチルアミノ)-エチル)-アミノ]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C26H29N3O3 (431.54)
Rf 値：0.13 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：M+ = 431
(M+H)+ = 432
(M+Na)+ = 454
(M-H)- = 430
【０１３１】
実施例 90
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(2-フェニルエチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N'-(2-フェニルエチル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の49％、
C30H28N2O3 (464.57)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 464
(M-H)- = 463
【０１３２】
実施例 91
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-n-ヘプチル - アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-n-ヘプチル-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の39％、
C29H34N2O3 (458.61)
Rf 値0.39 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 458
(M+H)+ = 459
(M+Na)+ = 481
(M-H)- = 457
【０１３３】
実施例 92
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(3-ピリジルメチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-(3-ピリジルメチル-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の41％、
C28H25N3O3 (451.53)
Rf 値：0.58 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 451
(M+H)+ = 452
(M-H)- = 450
【０１３４】
実施例 93
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(2-(2- ピリジル )- エチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N'-(2-(2-ピリジル)-エチル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の75％、
C29H27N3O3 (465.56)
Rf 値：0.52 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 465
(M+H)+ = 466
(M-H)- = 464
【０１３５】
実施例 94
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N-メチル-N-(3-(N',N'- ジメチルアミノ )- プロピル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N-メチル-N-(3-(N′,N′-ジメチルアミノ)-プロピル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2 と同様に調製する。
収率：理論の56％、
C27H31N3O3 (445.57)
Rf 値：0.11 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 445
(M+H)+ = 446
(M+Na)+ = 468
【０１３６】
実施例 95
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-ニトロ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-ニトロ-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の48％、
C21H16N2O5 (376.37)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 376
(M-H)- = 375
【０１３７】
実施例 96
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-メタンスルホニルアミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の87％、
C22H20N2O5S (424.48)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 424
(M-H)- = 423
【０１３８】
実施例 97
5-フェニル-ペンタ-2,4-ジエン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル)-アミド
5-フェニル-ペンタ-2,4-ジエン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の27％、
C18H14FNO3 (311.32)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 311
(M-H)- = 310
【０１３９】
実施例 98
トランス-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4フルオロ- フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C17H12Cl2FNO3 (368.19)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 366/368/370
【０１４０】
実施例 99
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(2-メトキシエチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-(2-メトキシエチル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C25H26N2O4 (418.50)
Rf 値：0.51 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 418
(M+H)+ = 419
(M+Na)+ = 441
(M-H)- = 417
【０１４１】
実施例 100
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の92％、
C27H22N2O5S (486.55)
Rf 値：0.31 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 486
(M-H)- = 485
【０１４２】
実施例 101
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-アミノスルホニル- フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-アミノスルホニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の15％、
C21H18N2O5S (410.45)
Rf 値：0.11 (シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル = 1:1)
質量スペクトル：M+ = 410
(M-H)- = 409
【０１４３】
実施例 102
3-(ナフト-2-イル)-ブタン酸-N-(2-カルボキシ-5-アセチルアミノ-フェニル)-アミド
3-(ナフト-2-イル)-ブタン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-アセチルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の46％、
C23H22N2O4 (390.44)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
質量スペクトル：M+ = 390
(M+Na)+ = 413
(M-H)- = 389
【０１４４】
実施例 103
3-(ナフト-2-イル)-ブタン酸-N-(2-カルボキシ-5-ベンゾイルアミノ-フェニル)-アミド
3-(ナフト-2-イル)-ブタン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-ベンゾイルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の96％、
C28H24N2O4 (452.51)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 452
(M+Na)+ = 475
(M-H)- = 451
【０１４５】
実施例 104
トランス-3-(キノリン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-3-(キノリン-3-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-フルオロ安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の19％、
C20H15FN2O3 (350.35)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M+Na)+ = 373
(M-H)- = 349
【０１４６】
実施例 105
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2,5-ジカルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2,5-ジメトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の88％、
C22H17NO5 (375.38)
Rf 値：0.11 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 375
(M-H)- = 374
【０１４７】
実施例 106
トランス-3-(1-メトキシナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)- アミド
トランス-3-(1-メトキシ-ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の96％、
C22H19NO4 (361.40)
Rf 値：0.56 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 361
(M+Na)+ = 384
(M-H)- = 360
【０１４８】
実施例 107
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-チオフェン-3-イル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：: 93 ％、
C19H15NO3S (337.40)
Rf 値：0.53 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
【０１４９】
実施例 108
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(2-シアノエチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-(N-メチル-N-(2-シアノエチル)-アミノ)-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C25H23N3O3 (413.48)
Rf 値：0.50 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 413
(M+Na)+ = 436
(M-H)- = 412
【０１５０】
実施例 109
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ヒドロキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した5-ヒドロキシ-アントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の34％、
C21H17NO4 (347.37)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 347
(M+Na)+ = 370
(M-H)- = 346
【０１５１】
実施例 110
トランス -3-( ナフト -2- イル )-2- ブテン酸 -N-(2- スルホ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-ベンゼンスルホン酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の43％、
C20H17NO4S (367.43)
Rf 値：0.28 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 367
(M-H)- = 366
【０１５２】
実施例 111
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-チオフェン-4-イル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-メトキシカルボニル-チオフェン-4-イル)-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の88％、
C19H15NO3S (337.40)
Rf 値：0.41 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
【０１５３】
実施例 112
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(4-シアノブチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-(4-シアノブチル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の90％、
C27H27N3O3 (441.54)
Rf 値：0.68 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 441
(M-H)- = 440
【０１５４】
実施例 113
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-アミノ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-アミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の76％、
C21H18N2O3 (346.39)
Rf 値：0.37 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 346
(M-H)- = 345
【０１５５】
実施例 114
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N′-(4-( テトラゾール -5- イル )- ブチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
a) トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル -N ′ -(4-( テトラゾール -5- イル )- ブチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
70mlのジメチルホルムアミド中、3.90g(8.3mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-(4-シアノブチル)-アミノ)-フェニル]-アミド、9.75g(150mmol)のアジ化ナトリウム及び8.02g(150mmol)の塩化アンモニウムの溶液を６時間130℃で撹拌する。冷却後、反応混合物を約150mlの水で希釈してから酢酸エチルで抽出する。抽出物から得られる粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：1〜5％エタノールを有するジクロロメタン)。
収率：2.30g(理論の54％)、
C29H32N6O3 (512.62)
Rf 値：0.48 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 512
(M-H)- = 511
b) トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N'-メチル-N'-(4-( テトラゾール -5- イル )- ブチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N′-メチル-N′-(4-(テトラゾール-5-イル)-ブチル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の87％、
C27H28N6O3 (484.56)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 483
【０１５６】
実施例 115
トランス-3-(1-ブロモ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)- アミド
トランス-3-(1-ブロモ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の87％、
C20H14BrNO3 (396.24)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
質量スペクトル：M+ = 395/397
(M-H)- = 394/396
【０１５７】
実施例 116
トランス-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)- アミド
トランス-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の54％、
C17H13F2NO3 (317.30)
Rf 値：0.41 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 317
(M-H)- = 316
【０１５８】
実施例 117
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(2-エチル-4-メチル - イミダゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(2-エチル-4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の89％、
C27H25N3O3 (439.52)
Rf 値：0.13 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 439
(M-H)- = 438
【０１５９】
実施例 118
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(イミダゾール-1-イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(イミダゾール-1-yl)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C24H19N3O3 (397.44)
Rf 値：0.12 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 397
(M+H)+ = 398
(M-H)- = 396
【０１６０】
実施例 119
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(3,5-ジメチル-ピラゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
a) メチル 2- ニトロ -5-(3,5- ジメチルピラゾール -1- イル )- ベンゾエート
40mlのメタノール中、2.84g(10mmol)の3-メトキシカルボニル-4-ニトロ-フェニルヒドラジン、1.0g(10mmol)のアセチルアセトン及び3.0mlのトリエチルアミン の溶液を一晩中周囲温度で撹拌する。そして、それをエバポレートして乾燥し、残留物を約50mlのジクロロメタンに溶解し、その溶液を5％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して再びエバポレートする。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー によって精製する(溶出液：ジクロロメタン)。
収率：1.50g (理論の55％)、
C13H13N3O4 (275.27)
Rf 値：0.68 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M+Na)+ = 298
b) メチル 2- アミノ -5-(3,5- ジメチルピラゾール -1- イル )- ベンゾエート
メタノール中メチル 2-ニトロ-5-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-ベンゾエートの接触還元(パラジウム、木炭上に10％)によって調製する。
収率：理論の：80％、
C13H15N3O2 (245.28)
Rf 値：0.48 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
c) トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(3,5-ジメチルピラゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、メチル 2-アミノ-5-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-ベンゾエートから実施例1と同様に調製する。
収率：理論の62％、
C27H25N3O3 (439.52)
Rf 値：0.55 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 439
d) トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(3,5-ジメチル- ピラゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C26H23N3O3 (425.49)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 425
(M-H)- = 424
【０１６１】
実施例 120
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(3-メチル-5-フェニル - ピラゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例119と同様に調製する。
収率：理論の84％、
C31H25N3O3 (487.56)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 487
(M-H)- = 486
【０１６２】
実施例 121
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(3-トリフルオロメチル -5-( フラン -1- イル )- ピラゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(3-トリフルオロロメチル-5-(フラン-1-イル)-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例119と同様に調製する。
収率：理論の81％、
C29H20F3N3O4 (531.50)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 531
(M-H)- = 530
【０１６３】
実施例 122
トランス-3-(2-オキソ-2H-クロメン-3-yl)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-アクリル酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加したアントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の30％、
C19H13NO5 (335.31)
Rf 値：0.33 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 335
(M-H)- = 334
【０１６４】
実施例 123
トランス-3-(2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加したアントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の13％、
C20H15NO5 (349.35)
Rf 値：0.35 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 349
(M+Na)+ = 372
(M-H)- = 348
【０１６５】
実施例 124
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(3-メチル-5-t-ブチル - ピラゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(3-メチル-5-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例119と同様に調製する。
収率：理論の66％、
C29H29N3O3 (467.57)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 466
【０１６６】
実施例 125
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-1H-ピラゾール-4-イル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、ジメチルホルムアミド中ピリジンを添加した4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の19％、
C18H15N3O3 (321.34)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 321
(M-H)- = 320
【０１６７】
実施例 126
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-ベンゼンスルホニルアミノ-カルボニル - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中ピリジンを添加した2-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル-アニリンから実施例31と同様に調製する。
収率：理論の85％、
C27H22N2O4S (470.55)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 470
(M-H)- = 469
【０１６８】
実施例 127
トランス-3-(3-メチル-ベンゾチオフェン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2−カルボキシ - フェニル )- アミド
トランス-3-(3-メチル-ベンゾチオ-フェン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の71％、
C20H17NO3S (351.43)
Rf 値：0.34 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 351
(M-H)- = 350
【０１６９】
実施例 128
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メタンスルホニルアミノ-カルボニル - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中ピリジンを添加した2-メタンスルホニル-アミノカルボニル-アニリンから実施例126と同様に調製する。
収率：理論の68％、
C22H20N2O4S (408.48)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 408
(M+Na)+ = 431
(M-H)- = 407
【０１７０】
実施例 129
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(2-フェニル-イミダゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(2-フェニル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：89％、
C30H23N3O3 (473.54)
Rf 値：0.23 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M + H)+ = 474
(M+Na)+ = 496
(M-H)- = 472
【０１７１】
実施例 130
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(2-メチル-ベンゾイミダゾール -1- イル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(2-メチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の87％、
C29H23N3O3 (461.52)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M+H)+ = 462
(M+Na)+ = 484
(M-H)- = 460
【０１７２】
実施例 131
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2,3-ジカルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2,3-ジメトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C22H17NO5 (375.38)
Rf 値：0.09 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M+Na)+ = 398
(M-H)- = 374
【０１７３】
実施例 132
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(イミダゾール-1-イル )-5- フルオロ - フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(イミダゾール-1-イル)-5-フルオロ-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の62％、
C24H18FN3O3 (415.43)
Rf 値：0.17 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 415
(M-H)- = 414
【０１７４】
実施例 133
トランス-3-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の89％、
C19H15NO3S (337.40)
Rf 値：0.43 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
【０１７５】
実施例 134
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メタン-スルホニルオキシ - フェニル )- アミド
0.5ml(4.37mmol)のメタンスルホニルクロライドを、15mlの1N水酸化ナトリウム溶液中0.21g(0.605mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド溶液に、撹拌しながら周囲温度で１滴ずつゆっくり添加し、その間水酸化ナトリウム溶液を添加して該溶液を絶えずアルカリ性に維持する。反応終了後、2N塩酸で混合物を酸性にしてから20mlの酢酸エチルで３回抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中エバポレートして乾燥する。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル；溶出液：2〜3％エタノールを有するジクロロメタン)。
収率：理論の35％、
C22H19NO6S (425.46)
Rf 値：0.27 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 425
(M-H)- = 424
【０１７６】
実施例 135
トランス-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の91％、
C20H14FNO3 (335.34)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M+H)+ = 336
(M+Na)+ = 358
(M-H)- = 334
【０１７７】
実施例 136
トランス-2-メチル-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ - フェニル )- アミド
トランス-2-メチル-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の82％、
C21H16FNO3 (349.37)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 349
(M-H)- = 348
【０１７８】
実施例 137
トランス-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸クロライドと、テトラヒドロフラン中ピリジンを添加した4-フルオロアントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の14％、
C20H13F2NO3 (353.32)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 353
(M-H)- = 352
【０１７９】
実施例 138
トランス-2-メチル-3-(6-フルオロ-ナフト-2-イル)-アクリル酸-N-(2-カルボキシ -4- フルオロ - フェニル )- アミド
トランス-2-メチル-3-(6-フルオロナフト-2-イル)-アクリル酸クロライドと、テトラヒドロフラン中ピリジンを添加した4-フルオロアントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の：20％、
C21H15F2NO3 (367.36)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 367
(M-H)- = 366
【０１８０】
実施例 139
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(2-N,N-ジメチルアミノ - エチルオキシ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エチル-オキシ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：20％、
C25H26N2O4 (418.50)
質量スペクトル：M+ = 418
(M-H)- = 417
【０１８１】
実施例 140
3-( ナフト -2- イル )- ブタン酸 -N-(2- カルボキシ - フェニル )- アミド

3-(ナフト-2-イル)-ブタン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の83％、
C21H19NO3 (333.39)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M+H)+ = 334
(M+Na)+ = 456
(M-H)- = 332
【０１８２】
実施例 141
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-メチレンジオキシ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-メチレンジオキシ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の95％、
C22H17NO5 (375.38)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 374
【０１８３】
実施例 142
トランス-3-(ナフト-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の59％、
C21H17NO3 (331.38)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 330
【０１８４】
実施例 143
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ヨード-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した4-ヨード-アントラニル酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の32％、
C21H16INO3 (457.27)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
質量スペクトル： (M-H)- = 456
【０１８５】
実施例 144
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4-カルボキシ-ピリジン-3-イル)-アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の26％、
C20H16N2O3 (332.36)
Rf 値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1 )
質量スペクトル：(M+Na)+ = 355
(M-H)- = 331
【０１８６】
実施例 145
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(モルフォリン-1-イル - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(モルフォリン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の90％、
C26H24N2O5 (444.49)
Rf 値：0.27 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：M+ = 444
(M-H)- = 443
(M+Na)+ = 467
【０１８７】
実施例 146
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-エチル-N-メチル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-エチル-N-メチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の71％、
C25H24N2O4 (416.48)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 416
(M-H)- = 415
【０１８８】
実施例 147
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(ピペリジン-1-イル - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：77％、
C27H26N2O4 (442.51)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 442
(M-H)- = 441
【０１８９】
実施例 148
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(ピロリジン-1-イル - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C26H24N2O4 (428.49)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 427
(M+Na)+ = 451
【０１９０】
実施例 149
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-イソプロピル-N- メチル - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-イソプロピル-N-メチル-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の：69％、
C26H26N2O4 (430.50)
Rf 値：0.24 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 429
(M+Na)+ = 453
【０１９１】
実施例 150
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(4-メチル-ピペラジン -1- イル - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の40％、
C27H27N3O4 (457.53)
Rf 値：0.19 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 457
(M-H)- = 456
(M+Na)+ = 480
【０１９２】
実施例 151
トランス-3-(ナフト-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ- フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の76％、
C21H14F3NO3 (385.34)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 384
(M+Na)+ = 408
【０１９３】
実施例 152
トランス-3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-ブテン酸クロライドと、ジメチルホルムアミド中2-アミノ安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C17H13Br2NO3 (439.10)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 438
【０１９４】
実施例 153
トランス-3-(4-エチニルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(4-トリメチル-シラニルエチニルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の53％、
C19H15NO3 (305.34)
Rf 値：0.6 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 304
【０１９５】
実施例 154
トランス-3-(3-エチニルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド
トランス-3-(3-トリメチル-シラニルエチニルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の60％、
C19H15NO3 (305.34)
Rf 値：0.5 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 304
【０１９６】
実施例 155
トランス-3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノー／ジクロロメタン中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の40％、
C19H17Br2NO5 (499.16)
Rf 値: 0.3 (シリカゲル；; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： M+ = 497/499/501 (臭素 同位体)
【０１９７】
実施例 156
トランス-3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メトキシ5- メチル - フェニル )- アミド
トランス-3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-メトキシ5-メチル-フェニル)-アミドと、メタノール／ジクロロメタン中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の59％、
C19H17Br2NO4 (483.15)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 481/83/85 (臭素同位体)
【０１９８】
実施例 157
トランス-3-(3,5-ジブロモ-4-エチルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2−カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(3,5-ジブロモ-4-エチルフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の49％、
C19H17Br2NO3 (467.16)
Rf 値：0.5 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：M+ = 465/67/69 (臭素同位体)
【０１９９】
実施例 158
トランス-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の36％、
C17H13BrClNO3 (394.65)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 392/94/96 (塩素-臭素同位体)
【０２００】
実施例 159
トランス-3-(3-クロロ-4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル )- アミド
トランス-3-(3-クロロ-4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の36％、
C17H13BrClNO3 (394.65)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 392/94/96 (塩素-臭素同位体)
【０２０１】
実施例 160
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-メチル-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-6-メチル-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の76％、
C22H19NO3 (345.41)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 344
(M+Na)+ = 368
【０２０２】
実施例 161
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-メトキシフェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-6-メトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C22H19NO4 (361.40)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 360
(M+Na)+ = 384
【０２０３】
実施例 162
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-クロロ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-6-クロロ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の67％、
C21H16ClNO3 (365.81)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 364/366 (塩素同位体)
【０２０４】
実施例 163
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メチルアミノ-フェニル )- アミド - トリフルオロアセテート
650mg(1.4mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2−カルボキシ-4-(N-メチル-N-t-ブトシカルボニル-アミノ-フェニル]-アミドを、10 mlのジクロロメタン及び2mlのトリフルオロ酢酸中で18時間撹拌する。溶媒を蒸留し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：1〜5％エタノールを有するジクロロメタン)。
収率：理論の79％、
C22H20N2O3 x CF3COOH (360.42/474.44)
Rf 値：0.7 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 359
M+ = 360
【０２０５】
実施例 164
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(ビス-2-メトキシエチル - アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-4-(ビス-2-メトキシエチル-アミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の79％、
C27H30N2O5 (462.55)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル： (M+H)+ = 463
【０２０６】
実施例 165
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5,6-トリメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5,6-トリメトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の46％、
C24H23NO6 (421.45)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 420
【０２０７】
実施例 166
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-アミノ-フェニル)- アミド - トリフルオロアセテート
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アミドと、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸から実施例163と同様に調製する。
収率：理論の81％、
C21H18N2O3 x CF3COOH (346.39/460.413)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 345
【０２０８】
実施例 167
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ベンゼンスルホニルアミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-エトキシカルボニル-4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の82％、
C27H22N2O5S (486.55)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 485
【０２０９】
実施例 168
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-フルオロ-フェニル )- アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-3-フルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の33％、
C21H16FNO3 (349.36)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 348
【０２１０】
実施例 169
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メタンスルホニルアミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-エトキシカルボニル-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C22H20N2O5S (424.48)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 423
(M+Na)+ = 447
【０２１１】
実施例 170
トランス-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボオキシ-4,5−ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノール／ジクロロメタン中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の15％、
C19H17BrClNO5 (454.70)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 452/54/56 (臭素-塩素同位体)
【０２１２】
実施例 171
トランス-3-(3-クロロ-4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5ジメトキシフェニル )- アミド
トランス-3-(3-クロロ-4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシフェニル)-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の45％、
C19H17BrClNO5 (454.70)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 452/54/56 (臭素-塩素同位体)
【０２１３】
実施例172
トランス -3-(4- ヨードフェニル )-2- ブテン酸 -N-(2- カルボキシフェニル )- アミド
トランス-3-(4-ヨードフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニルフェニル)-アミドと、メタノール／水中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の16％、
C17H14INO3 (407.21)
質量スペクトル：(M-H)- = 406
【０２１４】
実施例 173
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-メチル-フェニル)- アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-4-メチル-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の4％、
C22H19NO3 (345.40)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 344
【０２１５】
実施例 174
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,6-ジフルオロ-フェニル )- アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-3,5-ジフルオロ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の8％、
C21H15F2NO3 (367.35)
Rf 値：0.1 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 366
【０２１６】
実施例 175
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(イロプロピルアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(イソプロピルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の5％、
C25H24N2O4 (416.48)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 1:9)
質量スペクトル：(M-H)- = 415
(M+H)+ = 417
(M+Na)+ = 439
M+ = 416
【０２１７】
実施例 176
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(エチルアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(エチルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の33％、
C24H22N2O4 (402.45)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 401
(M+Na)+ = 425
【０２１８】
実施例 177
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ニトロ-フェニル)- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-4-ニトロ-フェニル)-アミドと、水/テトラヒドロフラン中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の93％、
C21H16N2O5 (376.37)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 375
【０２１９】
実施例 178
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(プロピルアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(プロピルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の58％、
C25H24N2O4 (416.41)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 415
【０２２０】
実施例 179
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2,5-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル )- アミド
1.0g(2.5mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2,5−ビス-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドを70mlのテトラヒドロフランに溶解し、10ml(10mmol)のリチウムトリエチルホウ化水素(テトラヒドロフラン中1モル)を-70℃で添加し、ゆっくり周囲温度に温める。そして、100mlの水を１滴ずつ加え、酢酸エチルで抽出する。その混合有機抽出物を乾燥してエバポレートする。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)。
収率：理論の25％、
C22H21NO3 (347.41)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 4:6)
質量スペクトル：(M-H)- = 346
(M+Na)+ = 370
【０２２１】
実施例 180
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(メチルアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(メチルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール／水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の30％、
C23H20N2O4 (388.42)
Rf 値：0.36 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 387
(M+Na)+ = 411
【０２２２】
実施例 181
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(ジメチルアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(ジメチルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール／水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の41％、
C24H22N2O4 (402.45)
Rf 値0.43 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 401
(M+Na)+ = 425
【０２２３】
実施例 182
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-ブロモ-フェニル)- アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、ピリジン中2-アミノ-4-ブロモ-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の58％、
C21H16BrNO3 (410.27)
Rf 値：0.65 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 408/410
【０２２４】
実施例 183
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド
1.0g(1.8mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2−(t-ブチル-ジフェニルシラニルオキシメチル)-フェニル]-アミドを30mlのテトラヒドロフラン及び2ml(2mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中1モル)中で6時間撹拌する。溶媒を蒸留し、残留物を酢酸エチル/水中に分配し、混合有機抽出物を乾燥してエバポレートする。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 0〜2％)。
収率：理論の67％、
C21H19NO2 (317.39)
Rf 値：0.7 (シリカゲル；トルエン/酢酸エチル/氷酢酸 = 50:45:5)
質量スペクトル：(M-H)- = 316
(M+Na)+ = 340
【０２２５】
実施例 184
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-ヒドロキシメチル- フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の33％、
C22H19NO4 (361.39)
Rf 値：0.5 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 360
(M+Na)+ = 384
【０２２６】
実施例 185
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の77％、
C27H28N2O5 (460.53)
Rf 値：0.7 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 459
(M+Na)+ = 483
【０２２７】
実施例 186
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の96％、
C26H26N2O5 (446.50)
Rf 値0.6 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 445
(M+Na)+ = 469
【０２２８】
実施例 187
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(フェニルアミノカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(フェニルアミノカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の97％、
C28H23N3O4 (465.51)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 464
(M+Na)+ = 488
【０２２９】
実施例 188
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(メチルアミノカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(メチルアミノカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の91％、
C23H21N3O4 (403.44)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 402
(M+Na)+ = 426
【０２３０】
実施例 189
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-トリフルオロメチル - フェニル )- アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンを添加した2-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の13％、
C22H16F3NO3 (399.37)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 398
【０２３１】
実施例 190
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(フェニルエチルアミノカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(フェニルエチルアミノカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の95％、
C30H27N3O4 (493.56)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 492
【０２３２】
実施例 191
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(4-フェノキシフェニルアミノカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(4-フェノキシフェニルアミノカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の98％、
C34H27N3O5 (557.61)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 556
【０２３３】
実施例 192
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(ベンジルスルホニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(ベンジルスルホニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の100％、
C28H24N2O5S (500.58)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 499
【０２３４】
実施例 193
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(ピリジン-3-イル- アミノカルボニルアミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-エトキシカルボニル-4-(ピリジン-3-イル-アミノカルボニルアミノ)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の53％、
C27H22N4O4 (466.50)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 465
【０２３５】
実施例 194
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(カルボキシメチル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(メトキシカルボニルメチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の37％、
C24H20N2O6 (432.43)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 1:4)
質量スペクトル：(M-H)- = 431
【０２３６】
実施例 195
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-メチル-N-カルボキシメチル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-メチル-N-メトキシカルボニルメチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の6％、
C25H22N2O6 (446.46)
Rf 値：0.35 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 1:4)
質量スペクトル：(M-H)- = 445
【０２３７】
実施例 196
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-ベンジル-アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-ベンジル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の100％、
C29H24N2O4 (464.52)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 463
(M+Na)+ = 487
【０２３８】
実施例 197
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(ピロリジン-1-イル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(ピロリジン-1-イル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の58％、
C26H25N3O4 (443.50)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 442
(M+Na)+ = 466
【０２３９】
実施例 198
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2−アミノエチル- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2-アミノエチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の58％、
C24H23N3O4 (417.46)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
質量スペクトル：(M-H)- = 416
(M+Na)+ = 440
【０２４０】
実施例 199
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
60mg(0.27mmol)のジ-t-ブチルジカーボネートを、0.1g(0.24mmol)のトランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2-アミノエチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミド、0.25mlの1モル水酸化ナトリウム溶液及び１mlのテトラヒドロフランの溶液に添加し、2時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧蒸留する。残留物を水で希釈し、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。混合有機抽出物を乾燥してエバポレートする。
収率：理論の64％、
C29H31N3O6 (517.58)
Rf 値：0.8 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
質量スペクトル：(M-H)- = 516
(M+Na)+ = 540
【０２４１】
実施例200
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-フェニルアミノカルボニル - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-フェニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の83％、
C28H22N2O4 (450.49)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 449
【０２４２】
実施例 201
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N-(2−メトキシ1- メチル - エチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(2-メトキシ1-メチル-エチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C26H26N2O5 (446.50)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 445
【０２４３】
実施例 202
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-ピペリジン-1-イル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-ピペリジン-1-イル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の51％、
C27H27N3O4 (457.53)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；トルエン/酢酸エチル/氷酢酸 = 50:45:5)
質量スペクトル：(M-H)- = 456
M+ = 457
【０２４４】
実施例 203
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-シクロペンチル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-シクロペンチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドエタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の58％、
C27H26N2O4 (442.52)
Rf 値：0.6 (シリカゲル；トルエン/酢酸エチル/氷酢酸 = 50:45:5)
質量スペクトル： (M-H)- = 441
M+ = 457
【０２４５】
実施例 204
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−シクロヘキシル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-シクロヘキシル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の81％、
C28H28N2O4 (456.54)
Rf 値：0.42 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 455
【０２４６】
実施例 205
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−シクロプロピル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-シクロプロピル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の59％、
C25H22N2O4 (414.46)
Rf 値：0.35 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル： (M-H)- = 413
【０２４７】
実施例 206
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N−(2,2,2-トリフルオロエチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の65％、
C24H19F3N2O4 (456.42)
Rf 値：0.35 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 455
【０２４８】
実施例 207
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N-(2−ジメチルアミノエチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(2-ジメチルアミノエチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の37％、
C26H27N3O4 (445.52)
Rf 値：0.1 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 444
【０２４９】
実施例 208
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N−(3−ジメチルアミノプロピル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の29％、
C27H29N3O4 (459.55)
Rf 値：0.1 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル： (M-H)- = 458
【０２５０】
実施例 209
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N−(2−メトキシエチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の71％、
C25H24N2O5 (432.48)
Rf 値：0.35 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 431
【０２５１】
実施例 210
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-モルフォリン-4- イル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-モルフォリン-4-イル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C26H25N3O5 (459.50)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 458
(M+Na)+ = 482
【０２５２】
実施例 211
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−シクロブチル- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-シクロブチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の87％、
C26H24N2O4 (428.49)
Rf 値：0.47 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 427
【０２５３】
実施例 212
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N−(4−メチルピペラジン -1- イル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(4-メチルピペラジン-1-イル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の36％、
C27H28N4O4 (472.55)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:7)
質量スペクトル：(M-H)- = 471
(M+Na)+ = 495
(M+H)+ = 473
【０２５４】
実施例 213
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2−メチル-ヒドラジノ - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2-メチル-ヒドラジノ-カルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の62％、
C23H21N3O4 (403.44)
質量スペクトル：(M-H)- = 402
(M+Na)+ = 426
【０２５５】
実施例 214
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2-ベンゾイル-ヒドラジノ - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2-ベンゾイルヒドラジノ-カルボニル)-フェニル]-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の21％、
C29H23N3O5 (493.52)
Rf 値：0.55 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 492
【０２５６】
実施例 215
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2,2-ジメチル-ヒドラジノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N,N-ジメチルヒドラジノ-カルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の77％、
C24H23N3O4 (417.46)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 416
(M+Na)+ = 440
【０２５７】
実施例 216
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(1,2−ジメチルヒドラジノ - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(1,2-ジメチルヒドラジノ-カルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の77％、
C24H23N3O4 (417.46)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 416
(M+Na)+ = 440
【０２５８】
実施例 217
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-2-プロピニル-アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-2-プロピニル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の65％、
C25H20N2O4 (412.44)
Rf 値：0.46 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 411
(M+Na)+ = 435
【０２５９】
実施例 218
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-イソブチルアミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-イソブチルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の58％、
C26H26N2O4 (430.50)
Rf 値：0.41 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 429
(M+Na)+ = 453
【０２６０】
実施例 219
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(ピリジン-3-イル - メチル )- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の39％、
C28H23N3O4 (465.51)
Rf 値：0.21 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 464
【０２６１】
実施例 220
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(2−メチルチオ - エチル )- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(2-メチルチオ-エチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の45％、
C25H24N2O4S (448.54)
Rf 値：0.41 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 447
【０２６２】
実施例 221
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(2−ヒドロキシ - エチル )- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の68％、
C24H22N2O5 (418.45)
Rf 値：0.20 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 417
【０２６３】
実施例 222
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2−t-ブトキシカルボニルヒドラジノ - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2-t-ブトキシカルボニルヒドラジノ-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の48％、
C27H27N3O6 (489.53)
Rf 値：0.38 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 488
【０２６４】
実施例 223
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2,5−ジヒドロピロール -1- イル - カルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の73％、
C26H22N2O4 (426.47)
Rf 値：0.48 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 425
(M+Na)+ = 449
【０２６５】
実施例 224
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(アリル-アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(アリルアミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、メタノール/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の68％、
C25H22N2O4 (414.46)
Rf 値：0.44 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 413
(M+Na)+ = 437
【０２６６】
実施例 225
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の27％、
C24H19NO4 (385.42)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 384
【０２６７】
実施例 226
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-ベンジルアミノ-フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-ベンジルアミノ-フェニル]-アミドと、メタノール中水酸化ナトリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の87％、
C28H24N2O (436.51)
Rf 値：0.25 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 49:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 435
【０２６８】
実施例 227
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(2−ジメチルアミノ - エチル )- アミノ )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-アミノ)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の86％、
C25H27N3O3 (417.51)
Rf 値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 1:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 416
【０２６９】
実施例 228
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(6-カルボキシ-キノリン-5−イル)-アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、ジメチルホルムアミド中トリエチルアミンを添加した5-アミノ-6-カルボキシキノリンとから実施例31と同様に、次いでメタノール/水中水酸化リチウムと実施例2と同様に反応させて調製する。収率：理論の17％、
C24H18N2O3 (382.42)
Rf 値：0.7 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 381
【０２７０】
実施例 229
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4-カルボキシ-3-ビフェニル)-アミド
トランス-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸クロライドと、ピリジン中2-ジメチルアミノ-ピリジンを添加した3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸から実施例31と同様に調製する。
収率：理論の29％、
C27H21NO3 (407.47)
Rf 値：0.7 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル： (M-H)- = 406
【０２７１】
実施例 230
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-イソプロピルアミノカルボニルアミノ )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-イソプロピルアミノカルボニルアミノ)-アミドと、エタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の31％、
C25H25N3O4 (431.49)
質量スペクトル：(M-H)- = 430
【０２７２】
実施例 231
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N(ピリジン-2-イル - メチル )- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の34％、
C28H23N3O4 (465.51)
Rf 値：0.35 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 464
【０２７３】
実施例 232
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(ピリジン-4-イル - メチル )- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の31％、
C28H23N3O4 (465.51)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 464
【０２７４】
実施例 233
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N-(ピリジン-3-イル - メチル )-N- メチル - アミノ )- カルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミノ)-カルボニル]-フェニル}-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の51％、
C29H25N3O4 (479.54)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 478
【０２７５】
実施例 234
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N−(ピリジン-4-イル )- アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(N-(ピリジン-4-イル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の44％、
C27H21N3O4 (451.48)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 450
M+ = 451
【０２７６】
実施例 235
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[(1メチル-ピペリジン-4-イル-メチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[(1-メチル-ピペリジン-4-yl-メチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に、次いでHClで処理して調製する。
収率：理論の52％、
C29H31N3O4 x HCl (485.58/522.05)
Rf 値：0.2 (逆相 RP 8；メタノール/5％塩化ナトリウム = 6:4)
質量スペクトル：(M-H)- = 484
(M+H)+ = 486
【０２７７】
実施例 236
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[(1-t-ブトキシカルボニル - ピペリジン -4- イル - メチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[(1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-メチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の39％、
C33H37N3O6 (571.67)
Rf 値：0.5 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 570
【０２７８】
実施例 237
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[(1-アザビシクロ[2.2.2] オクト -3- イルアミノ )- カルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルアミノ)-カルボニル]-フェニル}-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の31％、
C29H29N3O4 (483.57)
Rf 値：0.2 (逆相 RP 8；メタノール/5％塩化ナトリウム = 6:4)
質量スペクトル：(M+H)+ = 484
【０２７９】
実施例 238
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(2-カルボキシ-エチル - アミノカルボニル )- フェニル ]- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2ブテン酸-N-[2-メトキシカルボニル-5-(2-メトキシカルボニル-エチル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の80％、
C25H22N2O6 (446.46)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 445
【０２８０】
実施例 239
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[(1H-イミダゾール -4- イルメチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の26％、
C26H22N4O4 (454.48)
Rf 値：0.7 (シリカゲル；酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 10:9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 453
【０２８１】
実施例 240
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N−(2−アセチルアミノエチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-メトキシカルボニル-5-[N-(2-アセチルアミノエチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、テトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の100％、
C26H25N3O5 (459.50)
Rf 値：0.2 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 3:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 458
【０２８２】
実施例 241
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N−(ピペリジン-4- イル - メチル )- アミノカルボニル ]- フェニル }- アミド - トリフルオロアセテート
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-{2-カルボキシ-5-[N-(1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-メチル)-アミノカルボニル]-フェニル}-アミドと、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸から実施例163と同様に調製する。
収率：理論の98％、
C28H29N3O4 x CF3COOH (471.58/585.58)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 470
(M+H)+ = 472
【０２８３】
実施例 242
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-ピロリジノ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2−ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-ピロリジノ-フェニル)-アミドと、テトラヒドロフラン中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の41％、
C25H24N2O3 (400.48)
Rf 値：0.3 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 49:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 399
【０２８４】
実施例 243
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-イソプロピルアミノ - フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2−ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-イソプロピルアミノ-フェニル)-アミドと、テトラヒドロフラン中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の83％、
C24H24N2O3 (388.47)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 387
M+ = 388
【０２８５】
実施例 244
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-プロピルアミノ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2−ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-プロピルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の74％、
C24H24N2O3 (388.47)
Rf 値：0.4 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 387
【０２８６】
実施例 245
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-モノフォリノ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2−ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-モルフォリノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の71％、
C25H24N2O3 (416.48)
Rf 値：0.6 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 415
【０２８７】
実施例 246
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-フェニル-アミノ-フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2−ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-フェニルアミノ-フェニル)-アミドと、メタノール中水酸化カリウム溶液から実施例2と同様に調製する。
収率：理論の97％、
C27H22N2O3 (422.49)
Rf 値：0.79 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 421
【０２８８】
実施例 247
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-(3-ジメチルアミノ -1- プロピニル )- フェニル )- アミド
トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-5-(3-ジメチルアミノ-1-プロピニル)-フェニル)-アミドと、テトラヒドロフランと水の混合物中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の82％、
C26H24N2O3 (412.49)
Rf 値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 411
(M+H)+ = 413
M+ = 412
【０２８９】
実施例 248
トランス -3-( イソキノリル )-2- ブテン酸 -N-(2- カルボキシフェニル )- アミド
トランス-3-(イソキノリル)-2−ブテン酸-N-(2-メトキシカルボニル-フェニル)-アミドと、テトラヒドロフランと水の混合物中水酸化リチウムから実施例2と同様に調製する。
収率：理論の69％、
C20H16N2O3 (332.36)
Rf 値：0.48 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル：(M-H)- = 331
(M+H)+ = 333
(M+Na)+ = 355
【０２９０】
実施例 249
50mg の活性物質を含有する錠剤
活性物質 50.0mg
リン酸カルシウム 70.0mg
ラクトース 40.0mg
コーンスターチ 35.0mg
ポリビニルピロリドン 3.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
200.0mg
調製：
活性物質、CaHPO4、ラクトース及びコーンスターチを、水性PVP溶液で一様に湿らせる。その塊を２-mmふるいに通し、循環空気乾燥機中50℃で乾燥し、再びふるう。
潤滑剤を混ぜた後、その顆粒を錠剤製造機内で圧縮する。
【０２９１】
実施例 250
50mg の活性物質を含有する被膜錠剤
活性物質 50.0mg
リジン 25. mg
ラクトース 60.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ゼラチン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
180.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、水性ゼラチン溶液で湿らせる。ふるい及び乾燥後、その顆粒をステアリン酸マグネシウムと混ぜ、圧縮して錠剤コアを形成する。
このようにして製造されたコアを公知の方法によって被膜で覆う。被膜懸濁液又は溶液に着色剤を添加してよい。
【０２９２】
実施例 251
100mg の活性物質を含有する被膜錠剤
活性物質 100.0mg
リジン 50.0mg
ラクトース 86.0mg
コーンスターチ 50.0mg
ポリビニルピロリドン 2.8mg
微細結晶セルロース 60.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
350.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、水性PVP溶液で湿らせる。その湿った塊を1.5mmふるいに通し、45℃で乾燥する。乾燥後、塊を再びふるい、ステアリン酸マグネシウムを添加する。この混合物を圧縮して錠剤コアを形成する。
このようにして製造されたコアを公知の方法によって被膜で覆う。被膜懸濁液又は溶液に着色剤を添加してよい。
【０２９３】
実施例 252
250mg の活性物質を含有するカプセル
活性物質 250.0mg
コーンスターチ 68.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320.0mg
調製：
活性物質とコーンスターチを一緒に混ぜ、水で湿らせる。その湿った塊をふるい、乾燥する。乾燥顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル中に詰める。

Claims (1)

  1. 以下の（１）〜（２５）のいずれかであるカルボン酸アミド又はそれらの塩：
    (1)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
    (2)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル)-アミド、
    (3)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-フルオロ-フェニル)-アミド、
    (4)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジフルオロ-フェニル)-アミド、
    (5)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェニル)-アミド、
    (6)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メトキシ5-メチル-フェニル)-アミド、
    (7)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(モルフォリン-4-イル)-フェニル]-アミド、
    (8)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド、
    (9)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
    (10)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(3-カルボキシ-チオフェン-4-イル)-アミド、
    (11)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド、
    (12)トランス-3-(2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
    (13)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(イミダゾール-1-イル)-5-フルオロ-フェニル]-アミド、
    (14)トランス-3-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
    (15)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アミド、
    (16)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エチルオキシ)-フェニル]-アミド、
    (17)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(4-カルボキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
    (18)トランス-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェニル)-アミド、
    (19)トランス-3-(3-クロロ-4-ブロモフェニル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-フェニル)-アミド、
    (20)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-メチル-フェニル)-アミド、
    (21)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-フルオロ-フェニル)-アミド、
    (22)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(プロピルアミノカルボニル)-フェニル]-アミド、
    (23)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(ピロリジン-1-イル-アミノカルボニル)-フェニル]-アミド、
    (24)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-[2-カルボキシ-5-(N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アミノカルボニル)-フェニル]-アミド、
    (25)トランス-3-(ナフト-2-イル)-2-ブテン酸-N-(2-カルボキシ-6-クロロ-フェニル)-アミド。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US20040043904A1 (en) * 2000-09-22 2004-03-04 Hiroshi Yamaguchi N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same
DE10065042A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US6887873B2 (en) 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
CA2441274A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-24 Pharmacia Italia S.P.A. Aurones as telomerase inhibitors
AU2002314252A1 (en) * 2001-05-28 2002-12-09 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and the use thereof as an anti-telomerase agent
FR2825090B1 (fr) * 2001-05-28 2003-08-01 Aventis Pharma Sa Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
GB0127615D0 (en) * 2001-07-09 2002-01-09 Aventis Pharm Prod Inc Substituted amides, sulfonamides and ureas useful for inhibiting kinase activity
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
JP2006520759A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたｐ−ジアミノベンゼン誘導体
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2005286701A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8084492B2 (en) * 2004-11-19 2011-12-27 The New Industry Research Organization Benzofuran compound and pharmaceutical composition containing the same
US20070072873A1 (en) * 2005-09-27 2007-03-29 Henrietta Dehmlow Novel thiophene derivatives which are HM74A agonists
MX352516B (es) 2006-07-05 2017-04-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Compuestos terapeuticos.
EP2076122A4 (en) 2007-06-29 2011-06-22 Acucela Inc ALKYNYLPHENYL DERIVATIVES FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASES AND DISORDERS
EP2172454A4 (en) 2007-07-24 2010-12-08 Astellas Pharma Inc benzimidazole derivative
WO2009079692A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Halogenated analogues of anti-fibrotic agents
WO2009100323A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Grand Valley State University Methods of using carboxylic amides as antimicrobial agents
WO2010087319A1 (ja) 2009-01-27 2010-08-05 アステラス製薬株式会社 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
JP5957537B2 (ja) * 2011-12-21 2016-07-27 ビオタ ヨーロッパ リミテッドＢｉｏｔａ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ 複素環式ウレア化合物
CN110546133A (zh) 2017-02-03 2019-12-06 塞尔塔治疗有限公司 抗纤维化化合物
CN110357789B (zh) * 2018-04-11 2022-09-30 华东理工大学 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
CN114831977B (zh) * 2021-02-02 2023-12-19 北京大学 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4993335A (ja) * 1973-01-18 1974-09-05
JPS50140413A (ja) * 1974-04-18 1975-11-11
JPS6097946A (ja) * 1983-11-01 1985-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd カルボキサミド誘導体
JPS60139646A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフタレン誘導体
JPS60146855A (ja) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
JPH0578315A (ja) * 1991-03-11 1993-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インドール誘導体
JPH0672866A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho 分化誘導剤
JPH09154575A (ja) * 1995-10-04 1997-06-17 Soosei:Kk テロメラーゼ
JPH1149676A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61170528A (ja) 1985-01-22 1986-08-01 Sutaaroi Sangyo Kk コバルトの剥離回収方法
CA2062587A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-12 Toshiaki Kumazawa Indole derivatives
IT1276462B1 (it) 1995-07-03 1997-10-31 Rotta Research Lab Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
IT1286141B1 (it) 1996-07-02 1998-07-07 Rotta Research Lab Derivati diammidici dell'acido antranilico ad attivita' antigastrinica procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
WO1999007669A1 (en) * 1997-08-05 1999-02-18 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DE69824885T2 (de) 1997-12-11 2005-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Anilide als vitamin-a-säure-mimetika
JP2002521441A (ja) 1998-07-28 2002-07-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｃｒ５モジュレーターとしてのプロペンアミド
JP2002528533A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 酵素ｉｍｐｄｈの新規なインヒビター

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4993335A (ja) * 1973-01-18 1974-09-05
JPS50140413A (ja) * 1974-04-18 1975-11-11
JPS6097946A (ja) * 1983-11-01 1985-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd カルボキサミド誘導体
JPS60139646A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフタレン誘導体
JPS60146855A (ja) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
JPH0578315A (ja) * 1991-03-11 1993-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インドール誘導体
JPH0672866A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho 分化誘導剤
JPH09154575A (ja) * 1995-10-04 1997-06-17 Soosei:Kk テロメラーゼ
JPH1149676A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤

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HUP0204373A3 (en) 2004-12-28
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ZA200200694B (en) 2003-09-23
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