JPH0629264B2 - ２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐ピリミドン - Google Patents

２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐ピリミドン

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JPH0629264B2
JPH0629264B2 JP63167638A JP16763888A JPH0629264B2 JP H0629264 B2 JPH0629264 B2 JP H0629264B2 JP 63167638 A JP63167638 A JP 63167638A JP 16763888 A JP16763888 A JP 16763888A JP H0629264 B2 JPH0629264 B2 JP H0629264B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリミド
ン、該化合物を含有する医薬組成物、並びに炎症又は
肺、喘息、アレルギー及び胃腸疾患を含む他のロイコト
リエン媒介疾患の治療における該化合物の使用に係る。
ヨーロッパ特許出願第0180298号は、別の２−アミノ−
５−ヒドロキシ−４−ピリミドンについて言及してお
り、該化合物がヒスタミンＨ2−拮抗物質であると述べ
ている。
本発明は、式： ［式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は(C1-C15)アルキル、(C
3-C15)アルケニル、フェニル、置換基をもつフェニル、
(C7-C20)フェニルアルキル、又は置換基をもつ(C7-C20)
−フェニルアルキルであり、置換基をもつフェニル及び
置換基をもつフェニルアルキルの置換基は独立してフル
オロ、クロロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、
及びトリフルオロメチルの１種又は２種であり、あるい
はＲ1及びＲ2は窒素原子と結合してピロリジニル、置換
基をもつピロリジニル、ピペリジル又は置換基をもつピ
ペリジル基を形成し、置換基をもつピロリジニル及びピ
ペリジル基の置換基は独立して(C1-C6)アルキル、フェ
ニル、及び(C7-C9)フェニルアルキル基の１種であり、
Ｒ3は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換基をもつフェニ
ル、(C7-C9)フェニルアルキル、又は置換基をもつ(C7-C
9)フェニルアルキルであり、置換基をもつフェニル及び
置換基をもつフェニルアルキルの置換基は独立してフル
オロ、クロロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、
及びトリフルオロメチルの１種又は２種である］で表さ
れる化合物又はその医薬上許容可能な塩に係る。
本発明は更に、炎症を含むロイコトリエン媒介疾患を治
療するために有効な量の式Ｉの化合物及び医薬上許容可
能なキャリアを含有する該疾患の治療に有用な医薬組成
物にも係る。
本発明は更に、ロイコトリエン媒介疾患（例えば炎症）
を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物をこのような治
療が必要な患者に投与することから成る該疾患の治療方
法にも係る。
特に指定しない限り、本明細書中に言及する化合物のア
ルキル基（例えば式Ｉの化合物のＲ2が(C1-C15)アルキ
ルである場合）、このようなアルキル基の部分、及び本
明細書中に言及する他の基（例えばアルケニル又はフェ
ノルアルキル）のアルキル部分は直線鎖、枝分かれ鎖又
は環式であり得る。環式アルキル基の例としてはシクロ
ペンチル及びシクロヘキシルがある。
本発明の好適態様は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がアルキル
部分が直線鎖又は枝分かれ鎖であるような直線鎖又は枝
分かれ鎖(C1-C15)アルキル又は(C7-C20)フェニルアルキ
ルであり、Ｒ3が水素又はメチルである式Ｉの化合物に
係る。より好適な態様において、Ｒ1は水素であり、Ｒ2
はメチルヘプチルであり、Ｒ3は水素である。別の好適
な態様は、Ｒ1がヘプチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ
3がメチルである式Ｉの化合物に係る。
本発明の特定の好適化合物としては、２−ヘプチルアミ
ノ−５−ヒドロキシ−６−メチル−４−ピリミドン、２
−（６−メチルヘプチル−２−アミノ）−５−ヒドロキ
シ−４−ピリミドン、２−［（１−メチル−３−フェニ
ル）−プロピル］アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリミ
ドン、及び２−ベンジルアミノ−５−ヒドロキシ−４−
ピリミドンがある。
本発明の他の化合物としては、５−ヒドロキシ−６−メ
チル−２−フェニルヘキシルアミノ−４−ピリミドン及
び５−ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニルヘキシル
アミノ−４−ピリミドンがある。
Ｒ3が水素である式Ｉの化合物は以下に詳細に説明する
ように下記図式Ｉに従って調製され得る。
Ｒ3が水素である式Ｉの化合物を調製すめためには、Ｒ1
及びＲ2が上記定義の通りである式IIの化合物を不活性
雰囲気下、極性プロトン溶媒中で無機塩基（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウ
ム）又は強有機塩基（例えばナトリウムエトキシド又は
カリウムtert−ブトキシド）の存在下、約０〜約100℃
の温度で式III(Yはクロロ、ブロモ又はヨード、好まし
くはブロモであり、Ｒ7及びＲ8は夫々独立してC1-C4ア
ルキル（例えばエチル）から選択される）の化合物（J.
La-Mattina,Tetrahedron Letters,2053(1983)に記載さ
れているように調製する）と反応させる。好適な塩基は
ナトリウムエトキシドである。好ましくは反応混合物を
約30分間〜約24時間、より好ましくは約１時間約25°Ｃ
の温度に維持する。好適な溶媒はC1-C4アルコールであ
る。得られた式IVの化合物を極性プロトン溶媒中で約０
〜約100℃（好ましくは約60℃）の温度で約４〜約48時
間、酸性触媒（例えば塩酸）で反応させ、式Ｉの化合物
を得る。好ましくは、酸性触媒反応は純粋な蟻酸中で実
施する。
Ｒ3が水素以外である式Ｉの化合物は、以下に詳細に記
載するように図式２に従って調製され得る。
Ｒ3が式Ｉに定義した通りであり、Ｒ4がC1-C4アルキル
であり、Ｒ5が保護基（例えば、 である式Ｖの化合物を式VIの化合物のグアニジン塩（例
えば式VIの化合物Ｒ9がC1-C4アルキルである式VIIの化
合物とにより形成される塩）、好ましくは酢酸塩と反応
させる。この反応により式IXのピリミドンが形成され
る。Ｒ5が酢酸残基の場合、前記反応は式VIII及びIXの
ピリミドンの混合物を形成する。前記反応は非プロトン
溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で約25〜約150
℃、好ましくは約100℃の温度で約１〜約48時間、好ま
しくは約24時間実施される。
式VIIIの化合物及びIXの化合物は以下に述べるようにい
ずれも活性化エステルと反応させると、（夫々式XII又
はXIを介して）式Ｉの化合物を調製することができる
が、一般には活性化エステルと反応させる前に式VIIIの
化合物を式IXの化合物に転化すると都合がよい。
式VIIIの化合物を式IXの化合物に転化するためには、式
VIIIの化合物をＲ5保護基を導入することが可能な反応
剤で処理する。例えば溶媒（例えば塩化メチレン）を加
えながら又は加えずに約−20〜約50℃、好ましくは約25
℃の温度で式VIIIの化合物を無水酢酸及び塩基（ピリジ
ン又はトリエチルアミン）と反応させると、式IXの化合
物が得られる。
式IXの化合物又は式VIIIの化合物又は式IXの化合物と式
VIIIの化合物との混合物を、非プロトン溶媒（好ましく
は塩化メチレン又はピリジン）中、約−20〜約100℃
（好ましくは約０℃）で約0.5〜約24時間（好ましくは
約18時間）、塩基性触媒（好ましくはジメチルアミノピ
リジン）の存在下で、式Ｘ（Ｒ6はハロゲン、(C1-C14)
アルキル、C2-C14（アルケニル）、(C6-C19)−フェニル
アルキル、又は置換基をもつ(C6-C19)フェニルアルキル
であり、置換基をもつフェニルアルキルの置換基は独立
してフルオロ、クロロ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アル
コキシ及びトリフルオロメチルの１種又は２種であり、
Ｘ基はクロロ又はブロモ、好ましくはクロロである）の
活性化エステルと反応させる。その結果、夫々式XIの化
合物、式XIIの化合物、又は式XIの化合物と式XIIの化合
物との混合物が形成される。
式XIの化合物又は式XIIの化合物を無水溶媒（好ましく
はテトラヒドロフラン）中の水素化物還元剤（例えばジ
ボラン）で約１〜約24時間（好ましくは約18時間）約０
〜約50℃（好ましくは約25℃）の温度で還元すると、式
Ｉの化合物が得られる。
基を還元してＲ2基を形成しても式XIの化合物中のＲ5基
が脱保護されない場合（例えばＲ5がアシルの場合）
は、別の脱保護段階（例えばＲ5がベンジルの場合は水
素化、Ｒ5がテトラヒドロピラニルの場合は水性酸によ
る処理）により式Ｉの化合物を得る。
式IXの化合物を脱保護しても式Ｉの化合物が得られる。
Ｒ5が の場合、脱保護は加水分解により行われ、Ｒ5がテトラ
ヒドロピラニルの場合、脱保護は水性酸による処理によ
り実施され、Ｒ5が の場合、脱保護は水素化により実施される。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基の
溶液又は懸濁液を約１化学等量の医薬上許容可能な酸で
処理することにより、従来通りに調製される。塩を単離
するには従来の濃縮及び再結晶法を使用する。適当な酸
の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂
皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例えばメタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）及び関連する酸で
ある。好ましくは酸はリン酸である。
式Ｉの化合物の塩基付加塩は、式Ｉの化合物を約１化学
等量の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアル
カリ土類金属水酸化物と反応させることにより、従来通
りに調製され得る。
肺、喘息、アレルギー又は炎症性疾患の治療における式
Ｉの化合物及びそれらの塩の活性は、ラット好塩基性白
血球５−（RBL−１）細胞のシクロオキシゲナーゼ及び
５−リポキシゲナーゼ酵素活性を阻害する剤の能力を測
定する標準試験により決定され得る。Jakschick他、Pro
staglandins,16,733-747(1978)に記載されているような
この試験によると、イーグルの最小必須培地、15％熱不
活性化ウシ胎児血清及び抗生物質／抗真菌性物質混合物
中で攪拌培養でRBL−１細胞の単分子層を１又は２日間
増殖する。遠心分離後に細胞を洗い、緩衝液中でインキ
ュベートする。容量0.5mlの細胞懸濁液を試験すべき剤
のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液１μｌと共に30℃
で10分間プレインキュベートする。夫々最終濃度が５及
び7.6μｌとなるようにエタノール中の（14Ｃ）−アラ
キドン酸５μｌ及びDMSO中のカルシウムイオノフォレ
（Ａ−21387）２μｌを同時に加えることによりインキ
ュベーションを開始する。５分後、0.27mlのアセトニト
リル／酢酸（100：３）を加えることによりインキュベ
ーションを終了する。アセトニトリル／水／酢酸溶媒を
使用して高圧液体クロマトグラフィを実施する。放射性
物質で標識したプロスタグランジンＤ2（PGD2）、ロイ
コトリエンＢ4（LTB4）、５−ヒドロキシ−エイコサテ
トラエン酸（５−HETE）、及び未反応アラキドン酸を定
量する。PGD2レベルの減少からシクロオキシゲナーゼ経
路の阻害効果を決定し、LTB4及び５−HETEの量の減少か
ら５−リポキシゲナーゼの経路の阻害効果を決定する。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩は、哺乳
動物における哺乳動物ロイコトリエン生合成の有効な阻
害剤であり、従って、各種のロイコトリエン媒介症状の
治療に有用である。特に、該化合物は哺乳動物、特にヒ
トにおける各種の肺、胃腸、炎症、皮膚科及び心血管症
状、例えば炎症、関節炎、アレルギー、乾癬、喘息、気
管支炎、肺高血圧症及び低酸素症、消化性潰瘍、炎症性
腸疾患又は急性心筋梗塞のような心血管痙攣等の治療に
おいて、活性剤としても他の活性剤と組み合わせても有
用である。
上記各種症状を治療するためには、式Ｉの化合物及びそ
れらの医薬上許容可能な塩を経口、注射、局所、及び吸
入投与用エアゾールキャリア組成物を含む各種の従来の
投与経路により、治療を必要とする被験体に投与する。
本発明の化合物の厳密な投与量は、患者の年齢、体重及
び症状並びに疾患の重度といった因子に依存する。一般
に、式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその塩の治療薬
として有効な投与量は、治療すべき被験体の体重kg当た
り0.01〜100mg/kg／日である。
式Ｉの化合物及びそれらの塩は単独で投与してもよい
が、一般には所期の投与経路及び標準医薬実務を考慮し
て選択した医薬キャリアと混合して投与する。例えば、
経口投与薬は澱粉又は乳糖のような賦形剤を含有するタ
ブレット、あるいは香味料又は着色剤を含有するエリキ
シル剤又は懸濁液の形態であり得る。動物の場合、動物
飼料又は飲料水に含有させると有利である。非経口注射
では、例えば溶液を等張にするに十分な塩又はグルコー
スのような他の溶質を含有し得る無菌水溶液の形態で使
用され得る。NSAIDS（非ステロイド抗炎症薬）を含む他
の活性化合物を本発明の化合物と共に投与してもよい。
以下、非限定的な実施例により本発明の化合物を説明す
る。実施例中に記載する全融点は非修正値である。
実施例１ ２−ヘプチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−メチル−４
−ピリミドン Ａ．５−アセトキシ−２−アミノ−６−メチル−４−ピ
リミドン ２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−メチル−４−ピリミ
ドン（0.88ｇ、Hull,J.Chem.Soc.,2033(1956)の記載に
従って調製）をピリジン（５ml）及び無水酢酸（0.5m
l）で０℃で処理した。反応混合物を25℃で18時間攪拌
した。過すると白色固体（0.64ｇ）が得られた。再結
晶（絶対エタノール）すると白色結晶固体（m.p.：273-
276℃）が得られた。
ｂ．２−ヘプチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−メチル
−４−ピリミドン 上記のようにして調製した試料（1.83ｇ，10mmol）をピ
リジン（（25ml）に溶解し、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却
し、４−ジメチルアミノピリジン（1.6ｇ）で処理した
後、塩化メチレン（10ml）中の塩化ヘプタノイル（1.9
ｇ，10mmol）を滴下添加した。水層を抽出して得られた
粗生成物を直接使用した、この生成物（0.5ｇ，1.7mmo
l）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）（10ml）に溶解
し、ボラン−THF(1M,8ml）で処理した。反応混合物を一
晩攪拌した後、メタノール（10ml）でクエンチし、回転
蒸発器で濃縮した。残渣を20mlの6N HClで２時間還流し
た。冷却した反応混合物を過すると、白色の結晶生成
物（m.p.：233-235℃）が得られた。
実施例２ ２−（６−メチルヘプチル−２−アミノ）−５−ヒドロ
キシ−４−ピリミドン Ａ．２−Ｎ−グアニジノ−６−メチルヘプタンアセテー
ト 3,5−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン（10
ｇ，0.07mol）、２−アミノ−６−メチルヘプタン（9.3
3ｇ，0.07mol）及び酢酸（4.5ml）を合わせ、還流下に9
6時間加熱した。反応混合物を冷却及び過すると、白
色固体（12.6ｇ，82％，m.p.：148-152℃）が得られ
た。
Ｂ．２−（６−メチルヘプチル−２−アミノ）−5,5−
ジエトキシ−6H−４−ピリミドン 上記Ｎ−アルキルグアニジン（5.75ｇ，25mmol）を新た
に調製したナトリウムエトキシド（25mmol）で25℃で１
時間Ｎ2下に処理した。反応混合物を過し、液を４
−ニトロフェニル−３−ブロモ−2,2−ジエトキシプロ
ピオネート（3.0ｇ，8.3mmol）の溶液（50mlエタノー
ル）に加えた。反応混合物を還流下に24時間加熱した
後、冷却及び濃縮した。残渣を酢酸エチル（100ml）に
溶解し、20％炭酸ナトリウム（２×50ml）で抽出した。
有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮すると、1.91
ｇ（74％）の粗生成物が得られた。クロマトグラフィ
（シリカゲル、溶離液として10：１のクロロホルム：メ
タノール）及び再結晶（アセトニトリル）により、分析
的に純粋な試料が得られた。m.p.170-172℃。元素分
析。C16H33N3O4の理論値：C,60.81；H,9.99；N,13.41。
実測値：C,60.44；H,9.98；N,13.21。
Ｃ．２−（６−メチルヘプチル−２−アミノ）−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリミドン 上記化合物（1.0ｇ，3.2mmol）を蟻酸（50ml）中で還流
下に24時間加熱した。次に反応混合物を冷却及び濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタ
ノール＝20：１）によりm.p.95-100℃の固体（0.26ｇ，
34％）を得た。固体をエタノールと共に粉砕し、再結晶
（アセトニトリル）した処、分析的に純粋な試料が得ら
れた。元素分析。C12H21N3O2の理論値：C,60.22；H,8.8
4；N,17.56。
実測値：C,59.78；H,8.95；N,17.31。
実施例３ 以下に指定する実施例１又は２の方法を使用して、以下
の化合物を調製した。
実施例４ 上記Jakschick他の方法を使用して、実施例１及び２の
標題化合物及び実施例３の化合物のリポシゲナーゼ酵素
の阻害能力を試験した。
全化合物は20μmolのレベルで活性であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＳ 9360−4Ｃ ＡＣＤ 9360−4Ｃ ＡＣＬ 9360−4Ｃ (72)発明者 ブライアン・トーマス・オニール アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カット、ウエストブルツク、エセックス・ ロード・1528

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は(C1-C15)アルキル、
    (C3-C15)アルケニル、フェニル、置換基をもつフェニ
    ル、(C7-C20)フェニルアルキル、又は置換基をもつ(C7-
    C20)-フェニルアルキルであり、置換基をもつフェニル
    及び置換基をもつフェニルアルキルの置換基は独立して
    フルオロ、クロロ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)アルコ
    キシ、及びトリフルオロメチルの１種又は２種であり、
    あるいはＲ１及びＲ２は窒素原子と結合してピロリジニ
    ル、置換基をもつピロリジニル、ピペリジル又は置換基
    をもつピペリジル基を形成し、置換基をもつピロリジニ
    ル及びピペリジル基の置換基は独立して(C1-C6)アルキ
    ル、フェニル、及び(C7-C9)フェニルアルキル基の１種
    であり、Ｒ３は水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、置
    換基をもつフェニル、(C7-C9)フェニルアルキル、又は
    置換基をもつ(C7-C9)フェニルアルキルであり、置換基
    をもつフェニル及び置換基をもつフェニルアルキルの置
    換基は独立してフルオロ、クロロ、(C1-C3)アルキル、
    (C1-C3)アルコキシ、及びトリフルオロメチルの１種又
    は２種である］で表される化合物又はその医薬上許容可
    能な塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキル部分が
    直線鎖又は枝分かれ鎖である直線鎖又は枝分かれ鎖(C1-
    C15)アルキル又は(C7-C20)フェニルアルキルであり、Ｒ
    ３が水素又はメチルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ２がシクロペンチル又はシクロヘキシル
    である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】２−ヘプチルアミノ−５−ヒドロキシ−６
    −メチル−４−ピリミドン、２−（６−メチルヘプチル
    −２−アミノ）−５−ヒドロキシ−４−ピリミドン、２
    −［（１−メチル−３−フェニル）−プロピル］アミノ
    −５−ヒドロキシ−４−ピリミドン、及び２−ベンジル
    アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリミドンから成る群か
    ら選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ロイコトリエンに媒介される肺、喘息、ア
    レルギー、心血管、胃腸、又は炎症性疾患のいずれかの
    治療に有効な量の請求項１から４のいずれかに記載の化
    合物と、医薬上許容可能なキャリアとを混合して成る該
    疾患の治療用医薬組成物。
  6. 【請求項６】該疾患が関節炎、乾癬、気管支炎、肺高血
    圧症、肺低酸素症、消化性潰瘍、炎症性腸疾患又は心血
    管痙攣である請求項５に記載の組成物。
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