JP4992106B2 - ポリスルホン血液透析器 - Google Patents
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Description
透析施設においては、これらの中から、適用する患者の体格や病態、治療条件等によって最適な膜面積の血液透析器が選択され、使用されている。ところが、治療条件の最適化と治療効率のより一層の向上が求められるにつれて、透析患者の体格の多様化に対応して、従来よりもさらに膜面積の大きい血液透析器に対する需要が高まっている。特に、平均的に透析患者の体格が大きい欧米諸国ではその傾向が強い。その理由は、大膜面積の血液透析器は、体格が大きく循環血液量が多い透析患者の治療に適しているだけではなく、血液や透析液を高流量で流すことにより、従来よりも短時間で一定の治療効果が得られると期待される点にある。
しかしながら、膜面積の大きな血液透析器で種々実用化され、製品ラインナップが充実しているのは2.2m2までである。それ以上の膜面積では、2.5m2のセルローストリアセテート血液透析器と、2.4m2のポリアリルエーテルスルホン血液透析器が知られているだけである。しかも、前者の膜素材はポリスルホンに比べて生体適合性が劣ることがよく知られており、後者の血液透析器は、本発明者らの知見によれば尿素に対する透析性能がまだ不十分であった。
腎不全患者の血液中には、様々な分子量の尿毒素が含まれており、血液透析器にはこれらを押し並べて低減化する溶質除去性能が要求される。一般的には、分子量60の尿素から少なくとも分子量11,800のβ2−マイクログロブリンに至る尿毒素を可能な限り除去する能力が求められる。ところが、本発明者らの知見によれば、膜面積が2m2を越えると透析性能のバランスの崩れが目立ち、ある血液透析器(クリンプ付きポリスルホン中空糸膜、全周型スリット付きバッフル)では、分子量の大きいβ2−マイクログロブリンの透析性能が高いにもかかわらず、尿素の透析性能が不十分であった。また、別の血液透析器(スペーサー繊維巻き付きポリスルホン中空糸膜、全周型斜めスリット付きバッフル)では、中分子量マーカーであるビタミンB12の透析性能が高いにもかかわらず、尿素の透析性能が不十分であった。さらに、別の血液透析器(スペーサー繊維巻き付きポリアリルエーテルスルホン中空糸膜、全周型パッフル)でも、尿素の透析性能が不十分であった。
束も含めた全体形状については、容器径に対する容器長を大きくする試みがなされている。例えば、特許文献1や特許文献2には、容器の長さ(L)と直径(D)の比、すなわち(L/D)を大きくすることにより、透析性能を高める技術が開示されている。また、特許文献3には、束の主要部を縮径させる膨潤性部材を容器内に設けることにより、結果的に(L/D)を大きくする技術が開示されている。
しかしながら、特許文献1および2のように(L/D)を大きくする方法で大膜面積化を狙うと、血液透析器のサイズをより長くせざるを得ない。それでは、血液側や透析液側の圧力損失が増大するばかりで、溶血や、逆濾過により血液側に透析液汚染物質が流入するリスクを高めるだけである。また、特許文献3のように束の主要部を縮径させても、透析液の逆濾過が進むばかりで、β2−マイクログロブリンのような蛋白質に対する除去性能は向上しても、尿素のような低分子溶質の透析性能の向上は認められなかった。
しかしながら、これらの何れも束の太径化や血液透析器の大型化を招いてしまい、例えばヘッダーの血液容量が増大してしまう。同時に、透析液側の圧力損失の増大による逆濾過亢進の懸念があった。
しかしながら、これらの何れも容器構造を複雑化するだけではなく、大膜面積化によって、例えば束径が著しく大きくなると、通常の透析液流量で束中央部まで透析液が行き渡るとは思われなかった。
そして、本仮説に基づいて鋭意検討した結果、血液透析器の束が大膜面積タイプの太さであっても、その端部付近に透析液の整流化部分を設けると効果的であることを見出した。具体的には、束の端部に特定の広がりを持つ立体構造を形成することにより、幅広い分子量範囲にわたってこれまでにない高い透析性能を示す大膜面積のポリスルホン血液透析器が得られることを見出し、本発明を完成した。
(1)胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器において、
該血液透析器は、2.4m2を越え3.2m2以下の膜面積を有し、
該束は、ストレート部分と透析液整流化部分からなるものであって、樹脂層部内側での透析液流路面積に対する拡径開始部の透析液流路面積の比率が0.2〜0.5、かつ、拡径開始部から樹脂層部内側までの距離が10〜46mmである透析液整流化部分が、束の透析液流入口側端部に設けられていることを特徴とするポリスルホン血液透析器。
該血液透析器は、2.4m2を越え3.2m2以下の膜面積を有し、
血液流量400ml/分、透析液流量800ml/分における尿素の総括物質移動係数が9.50×10-4cm/秒以上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括物質移動係数(Ko(C))と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値(Ko(AVE))との差(Ko(C)−Ko(AVE))が−2.7×10-4〜2.5×10-4cm/秒であることを特徴とするポリスルホン血液透析器。
該血液透析器は、2.4m2を越え3.2m2以下の膜面積を有し、
血液流量400ml/分、透析液流量800ml/分における分子量(M)の溶質の総括物質移動係数(Ko)が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液透析器。
Ko>89.313×10 -4 ×M-0.4865 (60≦M≦9600)
さらには、従来にない大膜面積の血液透析器ゆえに、例えば体重が176ポンドを越えるような体格の大きい患者の治療に適しているばかりではなく、透析時の血液流量や透析液流量を従来よりも高流量の条件で施行することにより、より短時間で所望の治療効果を得ることができる。
2 ・・・ 胴部
3 ・・・ 頭部
4a・・・ 透析液流入口
4b・・・ 透析液流出口
5 ・・・ 中空糸膜の束
6 ・・・ 中空糸膜の開口端
7 ・・・ 樹脂層部
8 ・・・ 血液の流通口
9 ・・・ ヘッダー部
10 ・・・ ストレート部
11 ・・・ 透析液整流化部分
12 ・・・ 拡径開始面
13 ・・・ 傾斜部
14 ・・・ 全周型バッフル
15 ・・・ バッフル基底部
16 ・・・ 開口部
17 ・・・ 溝
18 ・・・ 基底部を含む仮想断面
19 ・・・ バッフル頂部
20 ・・・ 頂部を含む仮想断面
本発明でいうポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドン(以下、PVPという)からなる中空糸膜とは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリルエーテルスルホン等の芳香族ポリスルホン樹脂を主成分とし、膜表面の親水化を主目的としてPVPを含む中空糸膜のことをいう。主成分となるポリスルホン系高分子は、合成高分子の中でも特に物理化学的安定性や生物学的安全性に優れ、また、製膜条件を工夫することによって種々多用な中空糸膜を形成できる膜素材である。従って、シャープな分子量分画性と優れた生体適合性を示す膜が得られやすいのは勿論、医療用具に多用される放射線滅菌に対する耐性にも優れるので、膜素材として最適である。その詳細な組成や膜構造、製膜方法については特に限定する必要はないが、本発明では、いわゆるハイパフォーマンス血液透析器を前提とするので、中空糸膜固有の物質透過性能として、***物質あるいはその分子量マーカーについて以下の物質移動係数を有していることが必要である。すなわち、水系尿素(分子量60)については8.0×10-4cm/秒以上、水系ビタミンB12(分子量1,355)については2.0×10-4cm/秒以上、血漿系β2−マイクログロブリン(分子量11,800)については0.2×10-4cm/秒以上である。
このような中空糸膜は、例えば、国際公開第98/52683号パンフレットや同2003/9926号パンフレット等を参照して得ることができる。
ストレートな胴部2には、厳密には、射出成型上の都合から最大0.5°程度の抜きテーパーが付与されている。しかし、この程度の僅かな形状が透析液の流れに与える影響は無視し得るので、本発明では、抜きテーパーが付与されていてもストレートとみなす。
頭部3は、胴部2よりも径が大きくなっており、透析液流入口4aから流入した透析液が、この部分で束の全周に回り込むようになっている。また、この部分にバッフルが設けられることがある。
なお、本発明においては、各部分を筒状容器の胴部2、頭部3、ヘッダー部9というように区別しているが、これは便宜的なものである。設計上、ヘッダー部9が筒状容器の頭部3に一体化したものや、筒状容器の胴部2と頭部3とが別々のパーツから形成されている場合でも、束の端部に後述する透析液整流化部分を有する限りは本発明の範疇である。
ここでいう樹脂層部内側の透析液流路面積とは、血液透析器を解体し、樹脂層部内側の湾曲した樹脂層面に沿うように中空糸膜を切除した際に、一部が樹脂層部に包毎された状態で露出した束直径(D1)に基づく断面積から、中空糸膜の外径基準断面積の総和を差し引いた面積のことをいう(式1および図2を参照)。束直径は、中心軸を介して最外周に存在する中空糸膜同士を、ノギス等で10箇所以上測定した平均値である。
(D1/2)2×π−[(中空糸膜外径/2)2×π×本数] (1)
何れのケースにおいても、束の直径は容器内径に略一致することが通常である。従って、拡径開始面12(12a,12b,12c)の透析液流路面積とは、その部分の容器内径(D2)に基づく断面積から、中空糸膜の外径基準断面積の総和を差し引いた面積のことをいう(式2および図3を参照)。なお、中空糸膜にスペーサー繊維を巻き付けている場合は、式1および式2からさらにスペーサー繊維の総断面積も差し引く。
(D2/2)2×π−[(中空糸膜外径/2)2×π×本数] (2)
このとき、血液透析器のヘッダー径をできる限り小さくし、血液容量を低く抑える目的から、樹脂層部内側の束直径を60mm以下にすることが好ましい。
また、透析液流出口側の束中央部にプライミング時の気泡がトラップされると、その気泡は外部へ抜け難く、局所的に透析効率が低下することがある。透析液整流化部分は、束の少なくとも透析液流入口側には必要であるが、束の透析液流出口側にも設けておくと気泡の排出性が良くなって好ましい。透析液出口側の透析液整流化部分の形状は、入口側と対照あるいは非対照の何れでも構わない。
本発明においては、中空糸膜はストレート糸であって構わないが、クリンプやスペーサー繊維を付与しておくと好ましい。そうすることにより、整流化部分において透析液がより確実かつ容易に束の中央付近まで行き渡ることができる。例えば、省透析液モードのように透析液の流量を通常よりも低流量にしても、透析液が束中央まで行き渡りやすくなるので、より幅広い条件でも優れた透析性能を引き出すことが可能となる。同時に、整流化した均一な流れを束の全長にわたって維持することもできる。
クリンプでもスペーサー繊維の何れでも所望の効果を得ることができるが、例えば、中空糸膜の曲げ強度が小さくて束全体で水流による撓りが生じやすい場合、透析液を高流量で流すと、中空糸膜束が周囲から中央部に向かって圧迫された状態になる場合がある。このように、水流によって束形状が全体的に変動する場合には、たとえクリンプがあっても、中空糸膜同士の密着が増えてクリンプの効果を最大限に発揮し難くなるので、スペーサー繊維を巻き付ける方が効果的である。つまり、スペーサー繊維を巻きつけていれば、透析液流による束形状の変動が抑制されてスペーサー繊維の直径分だけ中空糸間隙が確保できるので、透析液流量が800ml/分に及ぶような高流量での使用時でも優れた透析性能が期待できる。クリンプのピッチや振幅については特に限定しないが、例えば、ピッチ0.1〜2.0cm、振幅0.2〜0.8mm程度のクリンプが好ましく、より好ましくは、ピッチ0.4〜0.8cm、振幅0.4〜0.6mm程度である。スペーサー繊維についても特に限定はなく、例えば、特開平8−246283号等に開示されるスペーサー繊維や巻き付け方を採用することができる。
一方、膜厚については、ポリスルホン系高分子の場合は40〜50μm程度が一般的ではあるが、上記目的からより薄い方が好ましい。しかし、セルロースやセルロースとりアセテート中空糸膜のような単一成分系でかつ結晶性の高い膜素材とは違い、疎水性高分子と親水性高分子の二(多)成分系の膜素材の場合は、引張り強度や曲げ強度の点から薄膜化には限界がある。従って、血液透析器として一般的な最大耐用圧力(600mmHg)、および血液の最大流量(400ml/分)、透析液の最大流量(800ml/分)を考慮すると、ポリスルホン系中空糸膜の膜厚は25μm以上が好ましく、30μm以上であればより好ましい。
ところが、本発明によれば、PVPの一部が架橋して不溶化していると、驚くべきことに幅広い分子量範囲にわたって透析性能がバランスよく高い傾向を示した。具体的には、膜に含まれるPVPの総量のうち、95〜50%が不溶化しているとその傾向が顕著である。PVPの架橋の程度が透析性能に関与する理由は推定の域を出ないが、PVPの殆どが架橋すると膜表面の含水層が薄くなり、蛋白質の透過障害は低下する一方、尿素のように拡散を推進力とする低分子溶質の透過には不向きな表面構造となるからだと考えられる。反対に、PVPが殆ど架橋しないと膜表面の含水層が厚くなり、低分子溶質の拡散には適するが、蛋白質の透過障害が大きいと考えられる。従って、何れの系でも透析性能のバランスが悪いが、PVPの一部だけを架橋させると、幅広い分子量範囲にわたって物質透過性に優れる表面構造になるものと推定される。
100×[(中空糸膜外径/2)2×π×本数]/[(容器胴部の最小内径/2)2×π] (3)
バッフルの形状については特に限定しないが、透析液流入口または流出口が頭部内周面に開口した部分のみに対面するように設ける舌状バッフル、あるいは束端部の周囲を取り囲む全周型バッフルの何れでもよい。全周型バッフルの場合は、バッフルの頂部と樹脂層内側との隙間の幅を適正化すれば、束外周部の中空糸膜を全周にわたって保護できる効果があり、より好ましい。また、全周型バッフルの内周面は、以下の例も含めて、バッフルの基底部から頂部に向かって、束の透析液整流化部分の形状に沿うように徐々に拡径していると特に好ましい。
全周型バッフルの特殊な形状としては、例えば、実公平7−37700号公報および特開2004−154772号公報に開示されているスリット付きのバッフルが知られている。これらのバッフルは、バッフルの頂部全周が樹脂層部に達している状態で、中空糸膜に対して平行あるいは傾斜したスリットが全周にわたって複数個設けられている。このような構造では、容器の頭部に流入した透析液がスリットを介して中空糸膜に略平行なスリット流となるので、束抵抗が軽減され、束の周囲から中央まで透析液が行き渡りやすくなる。特に、斜めスリットは高流量の透析液流に適しており、本発明の血液透析器に併用するのに最適である。
全周型バッフルの場合、バッフルと透析液流入口との位置関係が透析性能に少なからず影響を及ぼすことがある。図4(a)に示すとおり、通常、バッフル14は容器胴部と頭部との境界部に基底部15を有し、透析液流入口または流出口が頭部内周面に開口した部分16に対面するように設けられている。しかし、バッフルの基底部15が開口部16から胴部側にずれるほど、バッフル外周面と基底部15と頭部内周面とに囲まれる溝17が大きくなる。すると、この溝17が透析液の滞留部となって流入した透析液の水勢を緩和してしまうので、透析液が束の中心まで十分に行き渡らず、透析性能の低下をもたらす。これは、特に径の大きい血液透析器で顕著である。従って、バッフルの基底部15と開口部16とのズレを小さくして溝17を最小化することが好ましい。図4(b)のように、バッフルの基底部15を含む仮想断面18を開口部16の胴部側円周部に接するように位置させると、このような溝がなくなるのでより好ましい。この場合、バッフル外周面の基底部付近から透析液流入口内部にかけて傾斜またはアールを設けておくと、流入した透析液の樹脂層部方向への流れ込みも増強されるので特に好ましい。
また、バッフルの頂部19を含む仮想断面20を開口部の樹脂層部側円周部に接するように位置させることも好ましい。バッフルの基底部15から頂部19までの高さが不足すると、流入した透析液が中空糸膜に直接衝突してしまう。反対に、基底部から頂部までの高さが過剰だと樹脂層部との隙間が相対的に小さくなり、流入した透析液の殆どが中空糸膜に直角なスリット流となる。これでは抵抗が高くなるばかりで、束の中央部まで透析液が十分に行き渡らないからである。
この評価方法において、本発明のポリスルホン血液透析器は、血液流量=400ml/分、透析液流量=800ml/分における尿素の中央部総括物質移動係数(Ko(C))と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値(Ko(AVE))との差(Ko(C)−Ko(AVE))が−2.7×10-4〜2.5×10-4cm/秒と小さいことが必要である。好ましくは、0〜2.5×10-4cm/秒とゼロを含む正の値をとることである。同時に、通常のクリアランス測定方法による血液流量=400ml/分、透析液流量=800ml/分における尿素の総括物質移動係数が9.50×10-4cm/秒以上と高いことも必要である。これにより、これまでネックとなっていた中央部の尿素クリアランスの低さが大きく改善され、従来知られているポリスルホン血液透析器では達成できなかった「幅広い分子量範囲にわたる高い透析性能」が得られる。
なお、総括物質移動係数(Ko)とは以下の式(5)で与えられるものである。
Ko=[(Qb/60)/(A×104×(1−Z))]×ln[(1−EZ)/(1−E)](5)
ここで、E=CL/Qb
Z=Qb/Qd
A(m2):膜面積
CL(ml/分):クリアランス
Qb(ml/分):血液側流量
Qd(ml/分):透析液側流量
本発明の大膜面積のポリスルホン血液透析器は、上記の透析性能バランスを有することにより、基本条件のみならず高流量や省透析液条件においても従来ない高い透析性能を発揮することができる。それにより、透析時間を基本条件下の平均4〜5時間/セッションから、2.5〜3.5時間/セッション程度に短縮することができる。また、使用する透析液量の低減につなげることもできる。これらの施行条件が、体重が176ポンドを越える大きな体格でしかも蛋白異化率が0.9以上のハードな治療条件を要求する透析患者に適していることは言うまでもない。体重が199ポンドを越え、蛋白異化率が1.2以上のケースにより適している。
これらの工程において、本発明の透析液整流化部分は、筒状容器に束を装填し樹脂層部を形成する途中で形成することが好ましい。その具体的方法は特に限定されないが、例えば、束端面に対するエアの吹き付け処理を好適に利用できる。束端面へのエア吹き付けの方法としては、特開2001−309974号公報には、スパイラル状にエアを吹き付けて束内の中空糸膜を分散させる方法が開示されている。しかしながら、本発明者らによれば、このような方法ではなく、吹き付け圧力を段階的に高める方法が透析液整流下部分を形成するのにより適することを知見した。
具体的には、束を装填した筒状容器を水平に置き、束の端部に樹脂層部での束径に相当する規制リングをセットした状態で、束の端面に所定の圧力の圧縮気体を吹き付ける。その際、直径約1cm〜3cmのパイプの側面に1〜15個の直径0.3mm程度の穴を空け、その穴から、0.02MPaの圧力で流出させた圧縮空気を、中空糸膜束の端面の下部から上部に該パイプを移動させながら1〜5秒間吹き付ける。続いて、0.2MPaの圧力で流出させた圧縮空気を同じように中空糸膜束の端部に1〜5秒間吹き付ける。その後、端部にポリウレタンを注入して樹脂層部を形成して束を容器に固定すると、本発明の透析液整流化部分が形成される。
ここで、低い圧力で気体を吹き付けると、透析液整流化部分は形成されない。あるいは、形成されてもその形状を維持できずに、遠心時に変形してしまう。反対に、いきなり高い圧力で気体を吹き付けると中空糸膜が乱れるだけである。そこで、低い圧力から高い圧力へと段階的に吹き付けると、透析液整流化部分が形成されると同時に、吹き付け面から離れてもなお中空糸膜の分散性が良くなり、透析性能の向上につながる。
なお、吹き付け条件の詳細については、中空糸膜の性状、例えば、材質、強度、剛性および帯電性等に応じて適宜調整し、選択すればよい。具体的には、流出する空気の流速などを調整するために、パイプに開ける穴の直径や数、ピッチ、あるいはパイプにかける圧力、さらに空気を吹き付ける時間や回数、吹き付ける方向、吹き付ける距離等を各々最適化すればよい。また、段階的な吹き付けは、連続的に圧力を変化させて行ってもよく、不連続的に変化させてもよい。
このように成型した血液透析器の内部に水性媒体を充填して施栓し、あるいはドライ状態のまま滅菌袋内に密閉し、放射線や高圧蒸気などにより滅菌すれば、医療用の血液透析器として使用できる。
血液透析器の透析性能として、ダイアライザー性能評価基準(昭和52年9月人工臓器学会により策定)に準じて水系で尿素クリアランスを測定した。水系尿素クリアランス測定において、100mg/dl(濃度誤差は±10%)になるように尿素を純水に溶解した水溶液を血液側液体とし、透析液側液体には純水を用いた。流量については、血液側流量を200ml/分、透析液側流量を500ml/分とした基本条件、透析液側流量を500ml/分のままで血液側流量を300〜400ml/分とした省透析液条件、血液側流量を400ml/分、透析液側流量を800ml/分とした高流量条件にて測定を実施した。得られた検体中の尿素濃度はウレアーゼ・インドフェノール法によって求めた。
ビタミンB12についても濃度6mg/dlにて同様に実施し、得られた検体中の濃度を吸光度法によって求めた。
デキストランT10(分子量9,600、ファルマシア社製)についても濃度50mg/dlにて同様に実施し、得られた検体中のデキストラン濃度を示差屈折率計を用いた液体クロマトグラフィーによって求めた。
部分クリアランス測定用のヘッダーとして、中央部とその周囲8個所に血液流出口を設けた専用ヘッダーを作製した。このヘッダーを血液透析器の血液出口側に被冠し、固定したものを測定に供試した。
回路は基本的には通常のクリアランス測定回路に準じるが、血液側の出口に接続した9本の回路にマルチヘッダー型のポンプを取り付けて、それぞれの回路の流量がそれぞれ一定になるように調整した。尿素の部分クリアランス測定において、100mg/dl(濃度誤差は±10%)になるように尿素を純水に溶解した水溶液を血液側液体とし、透析液側液体には純水を用いた。血液側液体及び透析液側液体の水温を37±1℃に調整し、血液側流量を400ml/分、透析液側流量を800ml/分として測定を行った。得られた検体中の尿素濃度はウレアーゼ・インドフェノール法によって求めた。
乾燥した中空糸膜について元素分析を行い、得られた窒素濃度から中空糸膜に含まれるPVPの総量を求めた。
次に、乾燥した中空糸膜0.1gにN−メチル−2−ピロリドン2mlを加えて中空糸膜を溶解した。その溶液に、55℃の注射用蒸留水を99ml加え攪拌し、ポリスルホンポリマーを析出させた。この水相中には架橋により不溶化していないPVPが含まれるので、水相の一部をマイクロフィルターで濾過して固形物を除去した後、この水溶液中のPVP濃度をGPC(ゲルパーミエーションクロマトグラフィー)にて定量した。一定重量あたりの中空糸膜における水可溶性のPVP量を求め、以下の式(6)により、不溶性PVPの含有率を求めた。
100×(膜中のPVPの総量−水可溶性PVPの総量)/膜中のPVPの総量 (6)
牛血漿(TP=6.5g/dl、37℃)をプールとする循環回路を形成し、回路の途中に血液透析器を組み込んだ。また、血液透析器からの濾液がプールに戻るように、濾過回路をセットした。この循環において、血液側流量=200ml/分、濾過流量10ml/分/m2になるように牛血漿を循環し、開始後60分のプール液と濾液中のアルブミン濃度をBCG法によって測定した、透過率は、プール中のアルブミン濃度に対する濾液中のアルブミン濃度のパーセントとした。
ポリスルホン系血液透析膜に関する公知の湿式紡糸方法(国際公開第98/52683号パンフレット)を参照して、ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数16130本、長さ30cmの中空糸膜束を準備した。束内の中空糸膜は、内径185μm、膜厚45μmの断面構造を有し、ピッチ0.8cm、振幅0.5mmのクリンプを有していた。透水量は298ml/mmHg.hr.m2であった。
この束を、胴部の最小内径が45.9mm、拡径開始面の容器内径が46.2mm、ストレート部の長さが220mmで、胴部と頭部との境界部に高さ6mmの全周型バッフルを有する筒状容器に装填し、端部に内径57mmの規制リングをセットした。その端面から5cmのところに、直径0.3mmの穴を5mm間隔で15個設けた直径約1.5cmの分散パイプをセットし、その穴から0.02MPaの圧縮空気を噴出させながら、束端面の下部から上部に向かってパイプを移動させた。この一回目の吹き付けを5秒間行った後、二回目として、0.2MPaの圧縮空気を2秒間吹き付けた。この処理により、束の両端部に透析液整流化部分を形成した。
次に、遠心成型法により、束端部にポリウレタン樹脂を注入して樹脂層部を形成し、硬化後の樹脂層部をスライスして中空糸膜の開口端を形成した。この半製品の切断面にヘッダーを被冠して固定することにより、膜面積2.5m2の血液透析器を作成した。この血液透析器の仕様を表1、表3に示す。
得られた血液透析器の一部を解体して寸法を測定したところ、透析液流路の比が0.31、長さが13mmの透析液整流化部分が形成されていた。
内径47mmの規制リングを用いた以外は、参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.40、長さが13mmの透析液整流化部分が形成されていた。
圧縮空気を吹き付ける際に、二回目の吹き付けを5秒間行った以外は、参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.31、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
内径47mmの規制リングを用いた以外は、参考例5の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.40、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数16400本、長さ30cmの中空糸膜束を準備した。この工程では、紡糸口金からの原液吐出量と中空剤の組成を変え、また、クリンプ形成ギヤを用いなかったので、得られた中空糸膜は、内径182μm、膜厚42μmの断面構造を有するストレート糸であった。透水量は347ml/mmHg.hr.m2であった。
この中空糸膜の束と、内径50mmの規制リングを用いて圧縮空気の吹き付けを行う際、二回目として0.1MPaの圧縮空気を5秒間吹き付けた以外は、参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.36、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
胴部の最小内径が39.2mm、拡径開始面の容器内径が39.4mmの筒状容器と、内径54mmの規制リングを用いた以外は参考例3の条件に従って、容器の最小内径部分での束充填率が68%血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.33、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
フィラメント数20650本の束、胴部の最小内径が58.8mm、拡径開始面の容器内径が59.1mmの筒状容器と、内径67mmの規制リングを用いた以外は参考例3の条件に従って、膜面積が3.2m2の血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.35、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
参考例3で用いたものと同じ束を、胴部の最小内径が45.9mm、拡径開始面の容器内径が46.2mm、ストレート部の長さが220mmで、胴部と頭部との境界部に全周型バッフルを有する筒状容器に装填した。但し、ここで用いた容器は、図4(b)に示すような、バッフルの基底部と透析液流入口の開口円との間に透析液が滞留する溝を持たない形状であり、バッフルがその基底部から頂部に向かって拡径し、胴部と頭部との間に長さ11mmの傾斜部を有するタイプである。
端部に内径52mmの規制リングをセットして、0.02MPaの圧縮空気を5秒間吹き付けた後、二回目として0.15MPaの圧縮空気を3秒間吹き付けた。さらに、形成した樹脂層部を形成させ、その切断面にヘッダーを被冠した。
この血液透析器の血液側と透析液側に亜硫酸ソーダを600ppm含む水溶液を充填し、施栓した後、γ線を25kGy照射することにより、滅菌された血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.35、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数16400本、長さ30cmの中空糸膜束を準備した。束内の中空糸膜は、内径182μm、膜厚42μmの断面構造を有し、ピッチ0.6cm、振幅0.5mmのクリンプを有していた。透水量は347ml/mmHg.hr.m2であった。
この中空糸膜の束、傾斜部の長さが13mmの容器、および内径52mmの規制リングを用いた以外は実施例8の条件に従って、充填率64%の滅菌された血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.35、長さが27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
内径46mmの規制リングをセットした後、束端部への圧縮空気の吹き付けを行わなかった以外は、参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液整流化部分が形成されなかった。
拡径開始面、すなわち全周バッフルの頂部から頭部の端部までの長さが50mmの筒状容器を用いた点、および内径48mmの規制リングを用いた点以外は参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.55、長さが45mmの透析液整流化部分が形成されていた。
拡径開始面、すなわち全周バッフルの頂部から頭部の端部までの長さが50mmの筒状容器を用いた点、および内径71mmの規制リングを用いた点以外は、参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.15、長さが45mmの透析液整流化部分が形成されていた。
内径71mmの規制リングを用いた点、およびウレタンの注入量を2倍に増やした以外は、参考例3の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が0.15、長さが9mmの透析液整流化部分が形成されていた。
市販のポリスルホン血液透析器(フレゼニウス社製、FPX180)を用いて評価した。この血液透析器には透析液整流化部分が形成されていなかった。
市販のポリスルホン血液透析器(東レ株式会社製、トレスルホンTS−1.6UL)を用いて評価した。この血液透析器には透析液整流化部分が形成されていなかった。
参考例3〜6と比較例1〜4との対比から明らかなとおり、束の端部に透析液整流化部分を設けることにより、尿素のクリアランスが向上し、しかも血液透析器の周辺部の平均クリアランスと中央部のクリアランスとの差が著しく小さくなっていことが分かる。また、透析液整流化部分には、透析液流路径の比率や全体の長さについて、至適なポイントがあることも分かる。さらに、参考例7、実施例6〜9から、中空糸膜へクリンプを付与したり、膜中のPVPの一部を不溶化したり、あるいは充填率やバッフル形状を最適化すると、さらに透析性能が向上されることが分かり、本発明の透析液整流化部分の作用効果を高める役割を担っているといえる。
また、従来にない大膜面積ゆえに、例えば体重が176ポンドを越えるような体格の大きい患者の治療に適しているばかりではなく、透析時の血液流量や透析液流量を従来よりも高流量の条件で施行することにより、より短時間で所望の治療効果を得ることができる。従って、このような治療効率の良さは、患者のQOL(Quality Of Life)の向上をもたらすばかりではなく、このような血液透析器を用いると、透析ベッドの回転率が高くできる点で透析の施行管理にとっても有用である。
Claims (13)
- 胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器において、
該血液透析器は、2.4m2を越え3.2m2以下の膜面積を有し、
該束は、ストレート部分と透析液整流化部分からなるものであって、樹脂層部内側での透析液流路面積に対する拡径開始部の透析液流路面積の比率が0.3〜0.4、かつ、拡径開始部から樹脂層部内側までの距離が10〜36mmである透析液整流化部分が、束の透析液流入口側端部に設けられていることを特徴とし、
血液流量=400ml/分、透析液流量=800ml/分における分子量(M)の溶質の総括物質移動係数(Ko)が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液透析器。
Ko>89.313×10-4×M-0.4865 (60≦M≦9600) - 透析液流入口側にある透析液整流化部分の長さに対する中空糸膜束のストレート部の長さの比率が3.0〜10.0である請求項1に記載のポリスルホン血液透析器。
- 束がクリンプを付与した中空糸膜またはスペーサー繊維を巻きつけた中空糸膜からなる請求項1または2に記載のポリスルホン血液透析器。
- 中空糸膜の内径が170〜190μm、かつ膜厚が25〜50μmである請求項1〜3の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 中空糸膜の透水量が100〜350ml/m2.hr.mmHgである請求項1〜4の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンの総量のうち50〜95重量%が架橋して水不溶化している請求項1〜5の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 容器胴部の最小径に対する束の充填率が55%以上70%未満である請求項1〜6の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 透析液流入口側の容器頭部内に、透析液整流化部分の形状に沿って徐々に拡径する全周型バッフルが設けられている請求項1〜7の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 全周型バッフルが、その頂部全周が樹脂層部に達するスリットバッフルである請求項8に記載のポリスルホン血液透析器。
- 全周型バッフルが、容器の胴部と頭部との境界部に基底部を有するものであり、その基底部を含む仮想断面が、透析液流入口の開口部における胴部側円周部に接するように位置している請求項8または9に記載のポリスルホン血液透析器。
- 筒状容器の胴部と頭部との間に、透析液整流化部分の束の外周に沿った傾斜部が設けられた請求項1〜9の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 膜面積あたりの血液容量が50〜65ml/m2である請求項1〜11の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
- 血液流量=400ml/分、透析液流量=800ml/分における尿素の総括物質移動係数が9.50×10-4cm/秒以上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括物質移動係数(Ko(C))と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値(Ko(AVE))との差(Ko(C)−Ko(AVE))が−2.7×10-4〜2.5×10-4cm/秒である請求項1〜12の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
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