CN101035576A - 聚砜血液透析器 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种具有大的膜面积的聚砜血液透析器，该聚砜血液透析器在从尿素到β2－微球蛋白的宽分子量范围上表现出史无前例的高透析性能。所提供的聚砜血液透析器具有大于2.4m2但小于等于3.2m2的膜面积以及在束的端部具有规定加宽度的透析液整流部，该聚砜血液透析器实现了以上目的。

Description

聚砜血液透析器
技术领域
本发明涉及一种填充聚砜中空纤维膜(fiber membrane)的血液透析器，该血液透析器在治疗肾衰竭时用于进行血液透析(hemodialysis)、血液过滤(hemofiltration)或血液透析过滤(hemodiafiltration)。更具体地，本发明涉及一种具有大的膜面积的聚砜血液透析器，该血液透析器即使在采用高血液流量(flow rate)或高透析液流量的使用条件下也可以在宽分子量范围上表现出优良的溶质去除性能。
背景技术
当肾脏发生部分或全部机能障碍时，必须作为尿从体内***的废物积聚在血液中，并且体内的电解质平衡被打破。作为治疗这种肾衰竭症的方法，普遍采用利用血液透析器的体外循环疗法，其中利用扩散/过滤原理使血液中的废物从体内排出并调节电解质平衡。
通过将透析膜结合在壳体中并将该透析膜的形状形成为使得通过透析膜在血液和透析液之间发生传质来制造血液透析器。两个隔室即血液侧隔室和透析液侧隔室通过透析膜形成在壳体中。血液透析器的类型分为平膜型和中空纤维膜型。目前，主要使用中空纤维膜血液透析器，其中筒状壳体由中空纤维膜束填充并通过在中空纤维膜束的每一端部上设置树脂层部而进行封装。这是因为中空纤维膜血液透析器尽管总体上体积小但仍具有与血液和透析液大的接触面积，从而表现出优良的传质效率。
从纤维素聚合物到合成聚合物范围的各种材料用于血液透析器所使用的中空纤维膜。近年来，聚砜聚合物由于容易获得具有优良物理化学稳定性和生物安全性并表现出急剧(sharp)的分子量分级能力和优良生物相容性的膜，所以被主要用作膜材料。然而，由于在仅采用聚砜聚合物时所得到的膜的表面表现出太高的疏水性，  因此实践中少量的亲水聚合物与聚砜聚合物组合使用。当采用通过向聚砜聚合物添加亲水聚合物而制备的双组分(多组分)膜材料时，可以通过调节膜形成条件形成各种中空纤维膜。这也使聚砜聚合物优选作为膜材料。
商业上可得到血液接触膜面积为0.1m2～2.5m2的血液透析器。
在透析设备中，根据对象患者的体格、病情、治疗条件等选择并使用具有最佳膜面积的血液透析器。伴随着优化治疗条件并进一步提高治疗效率的需求，为了处理各种体格的血液透析患者，对具有比传统的更大的膜面积的血液透析器的需求日益提高。特别地，由于透析患者平均体格大，所以在西方国家强烈需要具有大的膜面积的血液透析器。这是由于具有大的膜面积的血液透析器适于治疗具有大体格和大血液循环量的透析患者，并且通过使血液或透析液以高流量流动有望在比传统的更短的时间段内获得某些治疗效果。
然而，投入实际使用并可作为各种产品得到的具有大的膜面积的血液透析器的膜面积局限于2.2m2或更小。对于具有超过2.2m2的膜面积的血液透析器，仅已知具有2.5m2膜面积的三乙酸纤维素血液透析器和具有2.4m2膜面积的聚芳醚砜血液透析器。此外，众所周知的是用于前一种血液透析器的膜材料与聚砜相比表现出差的生物相容性。根据本发明发明人的发现，后一种血液透析器表现出不足的对尿素的透析性能。
发明人已经对以下事实提出置疑，即尽管需求很大但具有大的膜面积的聚砜血液透析器仍未投入实际使用，并且调查了商业上可得到的用于具有不同分子量的溶质的聚砜血液透析器的膜面积和透析性能之间的关系。结果，发明人已经发现当血液透析器的膜面积超过2m2时，不能保持与具有中等膜面积(大约1.3～1.8m2)的血液透析器的透析性能相等的透析性能。肾衰竭患者的血液中含有各种分子量的***毒素(uremic toxin)。血液透析器需要表现出减少所有这些***毒素的溶质去除能力。血液透析器通常需要表现出尽可能地去除从分子量为60的尿素到分子量至少为11,800的β2-微球蛋白范围的***毒素的能力。然而，根据发明人的发现，当膜面积超过2m2时，明显失去透析性能的平衡。一种血液透析器(卷曲的(crimped)聚砜中空纤维膜，具有缝隙的全周型隔板)对高分子量的β2-微球蛋白表现出优良的透析性能，但对尿素表现出不足的透析性能。另一种血液透析器(隔离纤维(spacerfiber)缠绕的聚砜中空纤维膜，具有倾斜缝隙的全周型隔板)对中等分子量标示的维生素B12表现出优良的透析性能，但对尿素表现出不足的透析性能。还有另一种血液透析器(隔离纤维缠绕的聚芳醚砜中空纤维膜，全周型隔板)也对尿素表现出不足的透析性能。
如上所述，所观察到的趋势是当膜面积超过约2m2时，聚砜血液透析器在约100～10,000的分子量范围上难以表现出优良的透析性能。尿素是***毒素的代表物质并且应该通过血液透析器去除。然而，膜面积超过2m2的聚砜血液透析器对尿素表现出不足的透析性能。认为这一点是阻止膜面积进一步增大的技术原因之一。
血液透析器的透析性能基本上由各个中空纤维膜的物质渗透性确定，而与膜材料无关。然而，当数千个中空纤维膜成束并填充在血液透析器中时，在血液透析器中出现透析液不足以达到膜表面的部分，由此发生透析液的不均匀流动。结果，血液透析器总是存在各个中空纤维膜不能最大程度地表现出它们的固有物质渗透性的问题。因此，除了透析膜的渗透性，还必须提高和优化血液透析器的结构。
为了提高透析性能，已经就束的形状、壳体的形状或包括束的整体形状对血液透析器的结构进行了多项研究。
就包括束的整体形状来说，已经试图提高相对于壳体直径的壳体长度。例如，专利文献1和2公开了通过增加壳体的长度(L)和直径(D)的比率(L/D)来提高透析性能的技术。专利文献3公开了通过设置可膨胀构件以减小壳体中束的主要部分的直径来提高比率(L/D)的技术。
然而，当通过如专利文献1和2所公开的提高比率(L/D)的方法增大膜面积时，必须增大血液透析器的长度。这增大了血液侧和透析液侧的压降，由此增大了透析液污染物因溶血或反过滤(reverse filtration)而可能流入血液侧的风险。尽管如专利文献3中公开了减小束的主要部分的直径，但发生透析液反过滤的可能增加。尽管对如β2-微球蛋白等蛋白质的去除性能提高了，但没有看出对如尿素等低分子量溶质透析性能的提高。
就束的形状来说，试图在中空纤维膜之间提供一定空间，使得成束的中空纤维膜不相互附着以形成透析液通道。例如，专利文献4公开了通过绕中空纤维膜规则地缠绕隔离纤维以提供空间来防止中空纤维膜之间的附着的技术。专利文献5和6公开了通过几何卷曲中空纤维膜而在中空纤维膜之间提供空间的技术。特别地，专利文献3公开了即使采用相同卷曲的中空纤维膜，用经过特定卷绕步骤的束装载壳体也可以减小血液透析器中对肌红蛋白(分子量：约16,000)的透析性能的局部差异。
然而，这些技术导致束的直径增大或者血液透析器尺寸增大。例如，增大了顶盖(header)的血液容量。而且，由于透析液侧压降的增大，反过滤可能提高。
就壳体形状来说，试图使通过透析液入口导入的透析液在整个束上分布而不会保持在或穿过短路径。例如，专利文献7公开了一种朝向血液透析器的端部渐缩的全周型隔板。专利文献7定量地说明了当束的直径沿着渐缩隔板部分增大时，可以使透析液的流动均匀。专利文献8和9与非专利文献1公开了产生缝隙流动的全周型隔板。特别地，非专利文献1公开了采用设有向中空纤维膜倾斜的缝隙的全周型隔板减小透析器对维生素B12(分子量：1,355)透析性能的局部差异。
然而，这些技术中的任一种都使壳体的结构变得复杂。而且，例如当束的直径随着膜面积的增大而明显增大时，透析液似乎不能以通常的透析液流量到达束的中心部。
如上所述，当除了整体形状，改善束的形状或壳体的形状时，尽管由于束的直径增大或者复杂的壳体结构而出现一些缺陷，但提高了透析性能。因此，一些技术已经被投入实际使用。然而，上述技术仅成功用于膜面积为约1.5～1.6m2的血液透析器。以上文献都没有提示将上述技术应用在具有超过2.4m2的大的膜面积的血液透析器上以及用于提高对低分子量溶质的透析性能。
[专利文献1]JP-UM-B-57-53564
[专利文献2]日本专利No.2961481
[专利文献3]WO 98/022161
[专利文献4]JP-A-08-246283
[专利文献5]WO 01/60477
[专利文献6]JP-A-2005-152295
[专利文献7]JP-B-53-31828
[专利文献8]JP-UM-B-07-37700
[专利文献9]JP-A-2004-154772
[非专利文献1]肾脏和透析(分卷)(Kidney and Dialysis(separate volume))，高性能膜(High-performanceMembrane)2004，第33～36页，Tokyo Igakusha Ltd
发明内容
本发明要解决的问题
本发明要实现的目的是解决上述阻碍聚砜血液透析器的膜面积增大的问题。具体地说，本发明的目的是提供一种具有大的膜面积的聚砜血液透析器，其与传统的血液透析器相比在从低分子量的尿素到高分子量的β2-微球蛋白这一宽分子量范围上表现出高透析性能。
解决问题的手段
发明人已经全面地对有关商业上可得到的聚砜血液透析器的膜面积和透析性能的发现以及一直研究的有关提高透析性能的技术进行了分析。结果，发明人已经假定“当束具有获得约2m2或更小膜面积的直径时，通过采用单独设有卷曲或隔离纤维的中空纤维膜束或采用连同某一隔板的这种中空纤维膜束可以使透析液的流动均匀。然而，为了获得比已经得到的更大的膜面积，从压降角度来说，血液透析器的直径必须增大。在具有这种大的膜面积的透析器中，透析液不会在束的中心部占优。即使设置例如缝隙隔板那样的装置，也会由于采用已知的卷曲或隔离纤维而存在局限”。
发明人基于上述假定开展了广泛的研究。结果，发明人已经发现，即使血液透析器的束具有与大的膜面积的血液透析器的直径相等的直径，在束的端部附近设置透析液整流部也是有效的。具体地说，发明人已经发现可以通过在束的端部形成具有特定扩展的三维结构来获得具有大的膜面积的聚砜血液透析器，其在宽分子量范围上比传统聚砜血液透析器表现出更高的透析性能。这一发现导致本发明的完成。
具体地说，本发明包括以下发明。
(1)一种聚砜血液透析器，其包括具有主体部和头部的筒状壳体，并在其中一个头部设置透析液入口而在另一个头部设置透析液出口，所述聚砜血液透析器还包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒状壳体中的中空纤维膜束、设置在所述壳体的所述头部一端的将所述束固定在所述壳体中并形成所述中空纤维膜的开口端的树脂层部、以及具有血液流通口并封盖所述树脂层部的顶盖部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面积，并且所述束包括直部和透析液整流部，扩径开始部分的透析液通道面积与所述树脂层部内侧的透析液通道面积的比率为0.2～0.5，并且从所述扩径开始部分到所述树脂层部内侧的距离为10mm～46mm的所述透析液整流部设置在所述束的透析液入口侧端部。
(2)一种聚砜血液透析器，其包括具有主体部和头部的筒状壳体，并在其中一个头部设置透析液入口而在另一个头部设置透析液出口，所述聚砜血液透析器还包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒状壳体中的中空纤维膜束、设置在所述壳体的所述头部一端的将所述束固定在所述壳体中并形成所述中空纤维膜的开口端的树脂层部、以及具有血液流通口并封盖所述树脂层部的顶盖部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面积，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，尿素的总传质系数为9.50×10-4cm/sec或更大，在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的总传质系数(Ko(C))与周边部的尿素的总传质系数的平均值(Ko(AVE))之间的差(Ko(C)-Ko(AVE))为-2.7×10-4cm/sec～2.5×10-4cm/sec。
(3)一种聚砜血液透析器，其包括具有主体部和头部的筒状壳体，并在其中一个头部设置透析液入口而在另一个头部设置透析液出口，所述聚砜血液透析器还包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒状壳体中的中空纤维膜束、设置在所述壳体的所述头部一端的将所述束固定在所述壳体中并形成所述中空纤维膜的开口端的树脂层部、以及具有血液流通口并封盖所述树脂层部的顶盖部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面积，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，对分子量为(M)的溶质的总传质系数(Ko)满足以下关系，
Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)。
发明效果
根据本发明的聚砜血液透析器在从低分子量的尿素到高分子量的β2-微球蛋白这一宽分子量范围上与已知的血液透析器相比可以表现出高透析性能，即使该聚砜血液透析器具有超过2.4m2的大的膜面积。根据本发明的聚砜血液透析器在不需要另外的结构件或另外的结构处理例如隔离纤维或卷曲或者复杂的壳体结构例如缝隙隔板的情况下可以表现出高透析性能。
由于根据本发明的聚砜血液透析器与已知的血液透析器相比具有大的膜面积，因此根据本发明的聚砜血液透析器适用于治疗例如体重大于176磅的大体格患者。而且，可以通过以比传统的更高的血液流量和更高的透析液流量执行透析而在更短时间内实现所需的治疗效果。
附图说明
图1是示出根据本发明的聚砜血液透析器的整体结构的示意图。
图2是示出根据本发明的聚砜血液透析器的束结构的示意图。
图3是示出根据本发明的聚砜血液透析器的头部附近的结构变形的示意图。
图4是示出根据本发明的聚砜血液透析器的头部附近的结构实施例的示意图。
附图标记说明：
1   筒状壳体
2   主体部
3   头部
4a  透析液入口
4b  透析液出口
5   中空纤维膜束
6   中空纤维膜的开口端
7   树脂层部
8   血液流通口
9   顶盖部
10  直部
11  透析液整流部
12  扩径开始表面
13  倾斜部
14  全周型隔板
15  隔板的基底部
16  开口
17  槽
18  包括基底部的假想横截面
19  隔板的顶部
20  包括顶部的假想横截面
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
在本发明中采用的术语“由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮(下文称为“PVP”)形成的中空纤维膜”指的是包括作为主要成分的芳香族聚砜树脂例如聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜以及主要用于使膜的表面亲水化的PVP的中空纤维膜。用作主要成分的聚砜聚合物是与其它合成聚合物相比表现出特别优良的物理化学稳定性以及生物安全性并可通过调节膜形成条件而形成各种中空纤维膜的膜材料。因此，容易获得表现出急剧的分子量分级能力和优良的生物相容性的膜。而且，由于聚砜聚合物对广泛用于对医疗器械进行消毒的放射表现出优良的抗性，因此聚砜聚合物是最佳的膜材料。聚砜聚合物的详细组分、膜结构以及膜形成方法不应受到特别的限制。由于本发明的目的是高性能的血液透析器，因此中空纤维膜必须具有对***物质或其作为中空纤维膜特有的物质渗透性的分子量标记物的以下传质系数。具体地说，中空纤维膜表现出对含水尿素(分子量：60)8.0×10-4cm/sec或更大的传质系数、对含水维生素B12(分子量：1,355)2.0×10-4cm/sec或更大的传质系数、以及对血浆β2-微球蛋白(分子量：11,800)0.2×10-4cm/sec或更大的传质系数。
可以通过参照例如WO 98/52683、WO 2003/9926等文献获得这种中空纤维膜。
在根据本发明的聚砜血液透析器中，筒状壳体填充有通过使约数千到数万中空纤维膜结合而形成的束。在此采用的术语“膜面积”指的是由有助于物质渗透例如透析或过滤的有效部分中的中空纤维膜的长度、内径以及总数计算得到的内膜面积。在本发明中采用的术语“大的膜面积”指的是超过2.4m2的膜面积，这是通过传统聚砜血液透析器不能得到的。应该指出包括血液回路的血液透析器内的血液容量，也就是在透析治疗过程中从体内取出的血液量必须减少到不会不利地影响患者的血液动力的程度。例如，由于可以根据一些透析治疗连接并使用膜面积为约1.5～1.6m2的两个血液透析器，所以基于该发现，将膜面积的上限设定为3.2m2。
如图1所示，根据本发明的聚砜血液透析器包括：筒状壳体1，该筒状壳体1具有直主体部2和定位在主体部2两侧的头部3，在一个头部3设置有透析液入口4a，在另一个头部3设置有透析液出口4b；中空纤维膜束5，其填充筒状壳体1；设置在头部3的端部上的树脂层部7，该树脂层部7将中空纤维膜束5固定在壳体内部并形成中空纤维膜的开口端6；以及顶盖部9，其具有血液流通口8并用于封盖树脂层部7。
为了便于以精确的方式注塑，直主体部2设有大致最大0.5°的脱模角(draft angle)。由于可以忽略这种形状的微小变化对透析液流动的影响，因此在本发明中认为设有脱模角的主体部2还是直的。
头部3的直径比主体部2的直径大，从而通过透析液入口4a进入的透析液在头部3中束的整个圆周上流动。隔板可以设置在头部3中。
在本发明中，筒状壳体被分作主体部2、头部3以及顶盖部9。这种划分是为了方便。顶盖部9与筒状壳体的头部3一体或者筒状壳体的主体部2和头部3由单独部分形成的这些变形处于本发明的范围内，因为稍后描述的透析液整流部设置在束的端部。
在本发明中，装载的束包括直部10和透析液整流部11。透析液整流部具有0.2～0.5的扩径开始表面处的透析液通道面积与树脂层部内侧的透析液通道面积的比率以及10mm～46mm的从扩径开始表面到树脂层部内侧的距离，并且该透析液整流部至少设置在束的透析液入口侧端部。
在此采用的术语“树脂层部内侧的透析液通道面积”指的是通过从基于束在一定状态下露出的直径(D1)的横截面积中减去基于外径的中空纤维膜的横截面积之和获得的面积，所述状态是当拆卸血液透析器并沿着树脂层部内侧的树脂层弯曲表面切割中空纤维膜时束部分地埋入树脂层部中的状态(参见公式1和图2)。束的直径是通过采用卡尺等在10个或更多位置测定的通过中心轴线在最外圆周存在的中空纤维膜之间的距离得到的长度的平均值。
树脂层部内侧的透析液通道面积＝(D1/2)2×π-{(中空纤维膜的外径/2)2×π×中空纤维膜的数量}    (1)
术语“扩径开始部分处的透析液通道面积”指的是在壳体内侧束的直径开始从中间部向端部增大的束的横截面处的透析液通道面积。根据扩径程度或者具有或不具有卷曲的中空纤维膜难以清楚地限定束的扩径开始表面。在本发明中，壳体被分成图3中由(a)～(c)表示的三种类型，并且对每种类型限定扩径开始表面。具体地说，(a)表示不设置隔板或者设置舌形隔板的情况。在这种情况下，筒状壳体的主体部和头部之间的分界表面12a被限定为扩径开始表面。(b)表示在筒状壳体的主体部和头部之间设置倾斜部13的情况。在这种情况下，筒状壳体的主体部和倾斜部之间的分界表面12b被限定为扩径开始表面。(c)表示在筒状壳体的头部设置全周型隔板14并通过该隔板阻止束直径增大的情况。在这种情况下，全周型隔板14顶部的横截面12c被限定为扩径开始表面。
在每种情况下，束的直径通常大致与壳体的内径相对应。因此，在扩径开始表面12(12a、12b、12c)处的透析液通道面积指的是通过从基于壳体的扩径开始表面12处的内径(D2)的横截面积中减去基于外径的中空纤维膜的横截面积之和所得到的面积(参见公式2和图3)。当隔离纤维绕中空纤维膜缠绕时，进一步从通过公式1和公式2获得的值中减去隔离纤维的总的横截面积。
扩径开始部分处的透析液通道面积＝(D2/2)2×π-{(中空纤维膜的外径/2)2×π×中空纤维膜的数量}    (2)
在本发明中，扩径开始表面处的透析液通道面积与树脂层部内侧的透析液通道面积的比率必须是0.2～0.5。随着上述比率变小，已经进入壳体的透析液更容易到达束的中心。另一方面，可以不必同时在树脂层部增大束的直径。这样必须增大顶盖的直径，由此可以提高血液透析器的血液容量。相反，随着上述比率变得接近1，难以确保透析液入口附近的中空纤维膜之间的空间，由此不能实现透析液整流部的功能。或者，筒状壳体的整个主体部的直径不必增大，由此降低了透析效率。上述比率更优选是0.3～0.4，并且特别优选是0.33～0.38。
在这些情况下，为了尽可能减小血液透析器的顶盖直径以减小血液容量，优选将树脂层部内侧的束的直径调节到60mm或更小。
术语“从扩径开始表面到树脂层部内侧的距离”意思是透析液整流部的长度。在本发明中，由于扩径开始表面被限定为如图3(a)～(c)所示，因此从扩径开始表面到树脂层部内侧的距离指的是从扩径开始表面的中心到树脂层部内侧中心的距离(Lt)。在本发明中，当扩径开始表面处的透析液通道面积与树脂层部内侧的透析液通道面积的比率为0.2～0.5时，距离(Lt)必须为10～46mm。如果距离(Lt)太短，则已经进入壳体的透析液不会充分到达束的中心并且不能在出现不均匀分布流动时使其均匀。相反，如果距离(Lt)太长，则使透析液均匀流动所需的距离不必要地增大，由此减小了透析液表现足够透析性能的长度。距离(Lt)更优选是20～36mm，并且特别优选是24～30mm。
在本发明中，中空纤维膜束的直段的长度(Ls)与设置在透析液入口侧的透析液整流部的长度(Lt)的比率优选是3.0～10.0。由于已经充分到达透析液整流部中束的中心的透析液在直部完全表现出其透析性能，因此从提高透析性能的角度来说优选上述比率较大。然而，由于必须适当控制血液侧和透析液测的压降，因此不必要地增大上述比率不是优选的。上述比率更优选是5.5～10.0，并且特别优选是7.5～10.0。
如上所述，透析液整流部是具有由两端直径和长度确定的部分圆锥形结构的部分。透析液整流部的具体形状不受限制。例如，部分锥体的斜侧可以是直线、曲线或者两段或多段弯曲的线。
当在起动过程中产生的气泡被收集在透析液出口侧的束的中心部时，由于这些气泡不易释放到外部，所以会局部降低透析效率。透析液整流部必须至少在束的透析液入口侧。如果透析液整流部还设置在束的透析液出口侧，则优选提高气泡排出性能。透析液出口侧的透析液整流部的形状可以或者无需与入口侧的透析液整流部的形状对称。
下文将对进一步提高透析液整流部的效果的优选实施方式进行描述。
在本发明中，尽管中空纤维膜可以是直纤维，但优选使中空纤维膜卷曲或者使隔离纤维绕中空纤维膜进行缠绕。这使透析液能够更可靠且更容易地到达透析液整流部中束的中心附近。例如，由于即使透析液流量在透析液节约模式中比通常更小，透析液也可容易地到达束的中心，因此可以在更宽的条件范围下表现出优良的透析性能。而且，可以同时在束的整个长度上保持整流的均匀流动。
可以通过卷曲或采用隔离纤维获得所需的效果。然而，当中空纤维膜具有低挠曲强度并且整个束由于液流而易于弯曲时，如果使透析液以高流量流动，则可能将中空纤维膜束从外周压向中心。这样，当整个束的形状因液流而改变时，即使施加卷曲加工，由于中空纤维膜之间的附着力增大，也难以获得充分的卷曲效果。因此，用隔离纤维进行缠绕更有效。具体地说，如果隔离纤维绕中空纤维膜进行缠绕，则由于抑制了因透析液流动而产生的束的形状的改变使得可以确保中空纤维之间的空间与隔离纤维直径相对应的量，因此即使在800ml/min的高透析液流量下使用时也有望具有优良的透析性能。卷曲节距(pitch)和卷曲振幅(amplitude)并不受到特别限制。例如，卷曲节距和卷曲振幅优选分别是大约0.1～2.0cm和大约0.2～0.8mm，更优选分别是大约0.4～0.8cm和大约0.4～0.6mm。隔离纤维并不受到特别限制。例如，可以采用在JP-A-8-246283中公开的隔离纤维和缠绕方法等。
在本发明中，为了提高中空纤维膜的物质渗透性并防止血液透析器的尺寸不必要地增大，优选的是中空纤维膜具有小内径和小厚度。尽管中空纤维膜的内径通常是200μm，但从上述目的的角度考虑，内径优选是190μm或更小，更优选是185μm或更小。然而，如果中空纤维膜的内径太小，则由于血液侧压降的增大有可能发生如溶血之类的问题。因此，考虑到使血液以大约400ml/min的高血液流量流动的情况，中空纤维膜的内径优选是170μm或更大，更优选是175μm或更大。
当采用聚砜聚合物时，中空纤维膜的厚度通常是大约40～50μm。从上述目的的角度考虑，优选的是中空纤维膜具有更小的厚度。然而，当采用由疏水聚合物和亲水聚合物制成的两组分(多组分)膜材料时，不同于具有高结晶度的单组分膜材料如纤维素或三醋酸纤维素中空纤维膜，从抗拉强度和挠曲强度的角度考虑，厚度的减小受到限制。因此，考虑到血液透析器通常采用的最大工作压力(600mmHg)、最大血液流量(400ml/min)以及最大透析液流量(800ml/min)，聚砜中空纤维膜的厚度优选是25μm或更大，更优选是30μm或更大。
在本发明中，优选的是包含在中空纤维膜的PVP通过交联使其部分不溶解。在WO 98/52683中公开了部分交联PVP的方法及其效果。具体地说，WO 98/52683记载了可以通过控制施加到血液透析膜上的射线的照射效率使PVP仅部分交联，并且所得到的膜与PVP被完全交联且不溶解化处理的膜相比表现出优良的抗血栓形成性能。
令人惊讶的是，根据本发明，当PVP被部分交联和不溶解化处理时，趋向于在宽分子量范围上以良好平衡的方式获得优良的透析性能。具体地说，当包含在中空纤维膜中的50％～95％的PVP被不溶解化处理时，这种趋势明显。可以如下考虑PVP的交联程度影响透析性能的原因。具体地说，当PVP几乎完全被交联时，膜表面上的含水层的厚度减小，由此形成的表面结构对蛋白质渗透表现出降低的阻碍，但不适于低分子量溶质如利用扩散作为驱动力的尿素的渗透。另一方面，当PVP仅少量被交联时，膜表面上的含水层的厚度增大，由此形成的表面结构适于低分子量溶质的扩散，但对蛋白质渗透表现出增大的阻碍。因此，任何***都表现出差的平衡透析性能。然而，当PVP仅部分被交联时，形成的表面结构在宽分子量范围上表现出优良的物质渗透性。
在本发明中，优选将中空纤维膜的透水速率调节到350ml/mmHg.hr.m2或更小。透水速率并不直接表示膜的孔隙大小，而是表示孔隙大小和孔隙大小分布的指标。通常，当采用具有高透水速率的膜时，趋向于容易发生透析液的反过滤，由此透析液中的污染物有可能因反过滤流入血液。相反，如果透水速率太低，则在使血液流动时，低分子量蛋白质的超滤率或渗透性趋向于降低。考虑到这些趋势和内毒素断片(endotoxinfragment，分子量：约5,000)的尺寸，优选透水速率为小于等于350ml/mmHg.hr.m2且大于等于100ml/mmHg.hr.m2。透水速率更优选为150～300ml/mmHg.hr.m2。如果透水速率处于上述范围内，则血浆白蛋白渗透率趋向于降低到0.5％或更小，由此相对于必须去除的***毒素的分子量分级能力变得急剧。特别地，由于获得了更急剧的分级能力，因此优选将上述范围内的透水速率与上述PVP的部分交联相结合。
在本发明中，包围透析液整流部的筒状壳体的形状并未受到特别限定。例如，可以在透析液整流部和壳体的头部的内表面之间形成大的空间，如图3(a)所示。然而，更优选地是沿着束的透析液整流部的外周设置壳体的倾斜部13，如图3(b)所示。这种壳体形状使得透析液更容易地到达透析液整流部中束的中心，并减小透析液在头部的滞留。倾斜部13的长度优选是透析液整流部的长度(Lt)的20％～50％。
在本发明中，优选的是筒状壳体中的中空纤维膜的填充率为大于等于55％并小于70％。在本发明中采用的筒状壳体中的中空纤维膜的填充率指的是中空纤维膜基于其外径的横截面积的总和相对于壳体的主体部在最小内径处的横截面积的百分数。具体地说，通过以下公式(3)计算该填充率。
束填充率(％)＝100×{(中空纤维膜的外径/2)2×π×中空纤维膜的数量}/{(壳体主体部的最小内径/2)2×π}    (3)
如果填充率小于55％，在壳体的直径方向上趋向于形成空的部分以形成透析液容易流动的短路径，由此透析液不会均匀流动。另一方面，如果填充率大于70％，由于透析液侧的压降增大而加速了透析液的反过滤。填充率更优选是大于等于56％且小于等于69％，甚至更优选是大于等于58％且小于等于68％。
在本发明中，优选的是至少在血液透析器的透析液入口侧设置隔板。在透析液入口侧，隔板使已经环绕束进入壳体的液流分散，并且缓和液流与定位在透析液入口附近的中空纤维膜的直接碰撞。另一方面，在透析液出口侧，可以防止定位在透析液出口附近的中空纤维膜因液流而被吸向出口。如上所述，隔板有望分散环绕束的透析液并防止液流对膜产生破坏。
隔板的形状不受特别的限制。隔板可以是设置成仅面对透析液入口或出口朝向头部的内周面开口的部分的舌形隔板，或者可以是围绕束的端部圆周的全周型隔板。因为可以通过优化隔板的顶部和树脂层部的内侧之间的空间的宽度而在整个圆周上保护束的外周部中的中空纤维膜，所以优选采用全周型隔板。特别优选的是全周型隔板的内周面沿着束的透析液整流部的形状从隔板的基底部朝向顶部直径逐渐增大，包括以下例子。
作为具有特定形状的全周型隔板的例子，已知在JP-UM-B-07-37700和JP-A-2004-154772中公开的具有缝隙的隔板。在这些隔板中，与中空纤维膜平行或成一定角度的多个缝隙以隔板的顶部的整个圆周到达树脂层部的状态设置在整个圆周上。根据这种结构，由于已经进入壳体头部的透析液通过缝隙形成几乎平行于中空纤维膜的缝隙流，因此减小束的阻力，由此透析液容易遍及束的圆周到中心。特别地，对角线缝隙适用于高流量的透析液流动并且最适宜用在根据本发明的血液透析器中。
当采用全周型隔板时，隔板和透析液入口之间的位置关系会极大地影响透析性能。如图4(a)所示，隔板14通常在壳体的主体部和头部之间的分界处具有基底部15，并且隔板14被设置成面对透析液入口或出口朝向头部的内周面开口的部分16。随着隔板的基底部15从开口16朝向主体部移位，由隔板的外周面、基底部15以及头部的内周面包围的槽17变大。在这种情况下，由于槽17用作透析液的滞留部以降低流入(infalling)透析液的力，因此透析液不会充分到达束的中心，由此降低了透析性能。在具有大直径的血液透析器中，这一点明显发生。因此，优选通过减小隔板的基底部15和开口16之间的位置差异使槽17最小化。如图4(b)所示，由于去除了这种槽，因此优选的是将包括隔板的基底部15的假想横截面18定位成接触开口16的主体部侧圆周部。在这种情况下，因为流入透析液沿树脂层部方向的流动增强，所以特别优选的是从隔板的外周面的基底部附近到透析液入口的内侧形成倾斜或角度。
还优选的是将包括隔板的顶部19的假想横截面20定位成接触开口的树脂层部侧圆周部。如果隔板从基底部15到顶部19的高度不足，则已经进入壳体的透析液与中空纤维膜直接碰撞。相反，如果隔板从基底部15到顶部19的高度太大，隔板和树脂层部之间的空间相对减小，由此已经进入壳体的大多数透析液形成垂直于中空纤维膜的缝隙流。这提高了阻力以防止透析液充分到达束的中心。
血液透析器优选具有尽可能小的每单位膜面积的血液容量。血液透析器的血液容量在体外循环过程中占从体内带出的血液量的一半或更多。因此，血液透析器的血液容量优选尽可能小。因为血液容量主要由中空纤维膜的内径、长度、束直径(顶盖直径)以及顶盖的内容积确定，所以优选的是每个因素都小。然而，如果中空纤维膜的内径或顶盖的内容积很大程度地减小，则会发生血液侧压降提高。而且，从血液侧和透析液侧压降的角度考虑，必须平衡长度和束直径。基于以上因素的考虑，在具有超过2.4m2的大的膜面积的血液透析器中，每单位膜面积的血液容量优选是50～65ml/m2，更优选是50～60ml/m2，甚至更优选是50～55ml/m2。
根据本发明的聚砜血液透析器具有上述结构特征。结果，由于已经进入血液透析器的透析液到达透析液整流部中束的中心，因而显著改善了分布不均的流动。已知的分布不均流动的评价方法是将血液透析器内的透析液通道分成多个部分并测定每个通道单元的透析性能，如在“背景技术”部分引用的非专利文献1和JP-A-2005-152295中公开的那样。在本发明中，透析液通道被分成中心部和八个周边部(总共九个部分)，并由对每个通道测定的尿素的部分清除速度(urea partialclearance)计算总的传质系数以进行评定。由于即使尿素是必须由血液透析器去除的最基本的***毒素，但商业上可得到的具有相对较大的膜面积的聚砜血液透析器对尿素表现出不足的透析性能，因此以尿素作为主要指标。
在这种评定方法中，根据本发明的聚砜血液透析器在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的总传质系数(Ko(C))和周边部的尿素的总传质系数的平均值(Ko(AVE))之间的差值(Ko(C)-Ko(AVE))必须小到-2.7×10-4～2.5×10-4cm/sec。上述差值优选是包括零即0～2.5×10-4cm/sec的正值。采用通常清除速度测定方法在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下测定的尿素的总传质系数高到9.50×10-4cm/sec或更大也是必要的。这样确保至今一直是瓶颈的中心部中的低尿素清除速度得到显著改善，由此获得已知聚砜血液透析器所不能达到的“在宽分子量范围上的高透析性能”。
在此采用的术语“在宽分子量范围上的高透析性能”意思是分子量为(M)的溶质在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下总的传质系数(Ko)满足以下关系。更详细地说，在此采用的术语“在宽分子量范围上的高透析性能”意思是作为具有低分子量60的***毒素的尿素、作为具有中等分子量1,355的***性尿素的标记物的维生素B12、以及作为具有高分子量11,800的***毒素蛋白质的β2-微球蛋白的标记物的葡聚糖T10(分子量：9,600)的总传质系数(Ko)在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下同时满足以下不等式(4)
Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)                (4)
总传质系数(Ko)通过以下公式(5)给出。
Ko＝[(Qb/60)/(A×104×(1-Z))]×ln[(1-EZ)/(1-E)]  (5)
其中：
E＝CL/Qb
Z＝Qb/Qd
A(m2)：膜面积
CL(ml/min)：清除速度
Qb(ml/min)：血液侧流量
Qd(ml/min)：透析液侧流量
在肾衰竭患者的血液中含有从低分子量物质到蛋白质各种分子量的***毒素。当采用具有大的膜面积的血液透析器时，这些***毒素也必须以良好平衡的方式去除。透析条件包括通常采用的基本条件(血液流量＝200ml/min，透析液流量＝500ml/min)、血液流量和透析液流量提高的高流量条件(血液流量＝200～400ml/min，透析液流量＝500～800ml/min)、以及透析液流量相对降低的透析液节约条件(血液流量＝300～400ml/min，透析液流量＝500ml/min)。需要血液透析器无论在哪一条件下都表现出高透析性能。
根据本发明的具有大的膜面积的聚砜血液透析器通过具有上述良好平衡的透析性能不仅在基本条件下而且在高流量条件和透析液节约条件下都可以表现出高透析性能。这样使平均透析时间从基本条件下的4～5小时/治疗期降低到约2.5～3.5小时/治疗期。而且，可以减少所使用的透析液的量。当然，这些条件适用于体重超过176磅并且蛋白质分解代谢率为0.9或更大、需要强力治疗条件的大体格患者。这些条件更适用于体重超过199磅并且蛋白质分解代谢率为1.2或更大的透析患者。
制造根据本发明的聚砜血液透析器的方法并不受特别限制。可以采用JP-A-11-90186、JP-A-2003-265934等中公开的制造中空纤维膜血液透析器的已知方法制造根据本发明的聚砜血液透析器。具体地说，筒状壳体由中空纤维膜束填充，并通过采用离心方法向中空纤维膜束的每一端注入可固化树脂如聚氨酯来形成树脂层部。在树脂固化之后，通过切割树脂层部形成用于中空纤维膜的开口，并且切割表面用顶盖封盖。
在这些步骤中，优选的是在用束填充筒状壳体并形成树脂层部的过程中形成根据本发明的透析液整流部。具体方法并不受特别限制。例如，可以适当地采用向束的端面喷气的方法。作为向束的端面喷气的方法，JP-A-2001-309974公开了一种通过成螺旋形地喷气使中空纤维膜成束分散的方法。然而，本发明的发明人已经发现逐步提高喷射压力的方法比上述方法更适于形成透析液整流部。
更详细地说，填充有束的筒状壳体水平放置。在束的端部设置与树脂层部中的束的直径相对应的节流环，并且向束的端面上喷射预定压力的压缩气体。在这种情况下，在直径为约1～3cm的管的侧面形成直径为约0.3mm的1～15个孔，并且以0.02MPa的压力通过孔排出的压缩空气在移动管的同时从中空纤维膜束的端面的下部向上部喷射1～5秒。然后，以0.02MPa的压力排出的压缩空气以相同的方式向中空纤维膜束上喷射1～5秒。随后，通过将聚氨酯注入端部以形成树脂层部并将束固定到壳体来形成根据本发明的透析液整流部。
如果此时以低压喷射气体，则不会形成透析液整流部。否则，即使形成透析液整流部，透析液整流部也不会保持其形状并会在离心过程中发生变形。另一方面，如果以高压突然喷射气体，则中空纤维膜布置不规则。因此，如果从低压到高压逐步喷射空气，则在形成透析液整流部的同时改善了中空纤维膜即使在距喷射表面的一定距离处的分散性。这导致透析性能的提高。
可以根据中空纤维膜的属性如材料、强度、刚度以及静电特性等适当调节和选择详细的喷射条件。具体地说，为了调节待喷射空气的流量等可以对管上形成的孔的直径、数量以及节距、施加到管上的压力、空气喷射时间、空气喷射数量、喷射方向、喷射距离等进行优化。在连续或不连续地改变压力的同时可以逐步喷射空气。
将由此形成的血液透析器用含水介质填充并封盖，或者在干燥状态下处于原状、密封在无菌袋内，随后采用放射线、高压蒸气等手段进行杀菌，由此该血液透析器可以用作医用血液透析器。
实施例
下文通过实施例对本发明进行更详细地描述。应该指出本发明并不局限于以下实施例。下面首先对在实施例中采用的测定方法进行描述。
(清除速度)
对于血液透析器的透析性能，根据透析器性能评定标准(日本人造器官学会，Japanese Society for Artificial Organs，1977年9月)在含水***中测定尿素清除速度。在含水***中的尿素清除速度测定中，通过在纯水中溶解尿素至100mg/dl的浓度(浓度误差：±10％)制备的水溶液被用作血液侧液体，纯水被用作透析液侧液体。在血液侧流量为200ml/min并且透析液侧流量为500ml/min的基本条件下、在血液侧流量为300～400ml/min并且透析液侧流量为500ml/min的透析液节约条件下、以及在血液侧流量为400ml/min并且透析液侧流量为800ml/min的高流量条件下进行测定。通过脲酶-靛酚法确定所得到的样本中的尿素浓度。
类似地对6mg/dl浓度的维生素B12进行测定，并且通过吸收光谱化学分析法确定所得到的样本中的维生素B12的浓度。
类似地对50mg/dl浓度的葡聚糖T10(分子量：9,600，由Pharmacia制造)进行测定，并且采用差示折光计通过液相色谱确定所得到的样本中的葡聚糖浓度。
(部分清除速度)
对于用于部分清除速度测定的顶盖来说，制备特定的顶盖，其中血液出口设置在中心部和环绕中心部的八个部位。顶盖安装并固定到血液透析器的血液出口侧，并且所得到的血液透析器用于测定。
回路基本上与通常清除速度测定回路类似，通过对与血液侧出口相连的九个回路设置多引入线端(multiheader)型泵，每个回路的流量得到调节以变得恒定。在尿素部分清除速度测定中，通过在纯水中溶解尿素至100mg/dl浓度(浓度误差：±10％)而制备的水溶液被用作血液侧液体，并且纯水被用作透析液侧液体。血液侧液体和透析液侧液体的温度被调节到37±1℃，并且在400ml/min的血液侧流量和800ml/min的透析液侧流量下进行测定。通过脲酶-靛酚法确定所得到的样本中的尿素浓度。
(膜中的PVP不溶解化率)
对干燥后的中空纤维膜进行元素分析，由得到的氮浓度确定中空纤维膜中含有的PVP总量。
然后，向0.1g的干燥后的中空纤维膜添加2ml的N-甲基-2-吡咯烷酮以溶解中空纤维膜。向得到的溶液添加99ml的55℃注射用蒸馏水，并搅动混合物以沉淀聚砜聚合物。由于在这种水相中含有通过交联未不溶解化的PVP，因此将水相通过微过滤器部分过滤以去除固体，并且通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定水溶液中的PVP浓度。确定中空纤维膜的每特定重量的水溶PVP量，并且采用以下公式(6)计算不溶解的PVP含量。
膜中的PVP不溶解化率(％)＝100×(膜中PVP的总量-水溶PVP的总量)/膜中PVP的总量    (6)
(白蛋白渗透率)
形成采用牛血浆池(TP＝6.5g/dl，37℃)的循环回路，并且血液透析器包含在该回路中。过滤回路被配置成使得来自血液透析器的滤液回到该池中。牛血浆以200ml/min的血液侧流量以及10ml/min/m2的过滤流量在回路中循环，并且在循环60分钟之后采用BCG法测定池液体和滤液中的白蛋白浓度。滤液中白蛋白浓度相对于池中白蛋白浓度的百分数被作为渗透率。
(实施例1)
参照已知的用于聚砜血液透析器膜的湿纺法(WO98/52683)提供由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮形成并具有16,130根丝和30cm长的中空纤维膜束。成束的中空纤维膜具有185μm内径和45μm厚度的横截面结构并以0.8cm的节距和0.5mm的振幅卷曲。透水速率为298ml/mmHg.hr.m2。
筒状壳体由所述束填充，该筒状壳体的主体部的最小内径为45.9mm，扩径开始表面处的壳体内径为46.2mm，直部的长度为220mm，并且该筒状壳体在主体部和头部之间的分界处具有高度为6mm的全周型隔板。具有57mm内径的节流环固定在筒状壳体的端部。具有约1.5cm直径的分散管被置于距端面5cm的位置处，在该分散管中以5mm间隔形成具有0.3mm直径的15个孔。管在从孔中喷射0.02MPa的压缩空气的同时从束的端面的下部移动到上部。在进行五秒的第一次喷射之后，0.2MPa的压缩空气被喷射两秒作为第二次喷射。通过这一处理在束的每端形成透析液整流部。
然后，通过以离心模制向束的端部内注入聚氨酯树脂形成树脂层部，固化的树脂层部被切开以形成中空纤维膜的开口端。顶盖封盖在半成品的切割表面上并被固定以获得具有2.5m2膜面积的血液透析器。表1和3示出血液透析器的规格。
得到的血液透析器被部分地拆开并经过尺寸测定。可以确认形成了具有0.31透析液通道比率和13mm长度的透析液整流部。
(实施例2)
除了采用具有47mm内径的节流环，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.40透析液通道比率和13mm长度的透析液整流部。
(实施例3)
除了在喷射压缩空气时进行五秒钟的第二次喷射，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.31透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(实施例4)
除了采用具有47mm内径的节流环，以与实施例3相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.40透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(实施例5)
提供由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮形成并具有16,400根丝和30cm长度的中空纤维膜束。在这一步骤中，由于从喷丝口排出的原始溶液的量和中空成形介质的组成改变并且未使用卷曲成形齿轮(crimp-forming gear)，因此得到的中空纤维膜是横截面结构具有182μm内径和42μm膜厚的直纤维。透水速率为347ml/mmHg.hr.m2。
除了采用上述中空纤维膜束和具有50mm内径的节流环以及在喷射压缩空气时喷射0.1MPa的压缩空气五秒钟作为第二次喷射，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.36透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(实施例6)
除了采用主体部的最小内径为39.2mm且在扩径开始表面处的壳体内径为39.4mm的筒状壳体以及内径为54mm的节流环，以与实施例1相同的方式制备在壳体的具有最小内径的部分中束填充率为68％的血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.33透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(实施例7)
除了采用具有20,650根丝的束、主体部的最小内径为58.8mm且在扩径开始表面处的壳体内径为59.1mm的筒状壳体、以及内径为67mm的节流环，以与实施例1相同的方式制备具有3.2m2膜面积的血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.35透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(实施例8)
筒状壳体填充有与实施例1所用相同的束，所述筒状壳体的主体部的最小内径为45.9mm，在扩径开始表面处的壳体内径为46.2mm，并且直部的长度为220mm，在主体部和头部之间的分界处具有全周型隔板。在本实施例中采用的壳体的类型是不具有位于隔板基底部和透析液入口的开圆之间并保持透析液的槽，如图4(b)所示，其中隔板的直径从基底部朝向顶部增大，并且在主体部和头部之间形成11mm长的倾斜部。
在端部设置具有52mm内径的节流环。在喷射0.02MPa的压缩空气五秒钟之后，喷射0.15MPa的压缩空气三秒钟作为第二次喷射。形成树脂层部之后，用顶盖封盖切割表面。
血液透析器的血液侧和透析液侧填充有包含600ppm亚硫酸钠的水溶液，并封盖血液透析器。然后，通过施加25kGy的Y射线对血液透析器进行杀菌以获得无菌血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.35透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(实施例9)
提供由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮形成并具有16,400根丝和30cm长度的中空纤维膜束。成束的中空纤维膜具有182μm内径和42μm膜厚的横截面结构并以0.6cm的节距和0.5mm的振幅得到卷曲。透水速率为347ml/mmHg.hr.m2。
除了采用上述中空纤维膜束、具有长度为13mm的倾斜部的壳体、以及具有52mm内径的节流环，以与实施例8相同的方式制备填充率为64％的无菌血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.35透析液通道比率和27mm长度的透析液整流部。
(比较例1)
除了在设置具有46mm内径的节流环之后不向束的端部喷射压缩空气，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中不形成透析液整流部。
(比较例2)
除了采用从扩径开始表面(也就是隔板的顶部)到头部的端部的长度为50mm的筒状壳体以及具有48mm内径的节流环，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成具有0.55透析液通道比率和45mm长度的透析液整流部。
(比较例3)
除了采用从扩径开始表面(也就是包围隔板的顶部)到头部的端部的长度为50mm的筒状壳体以及具有71mm内径的节流环，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成具有0.15透析液通道比率和45mm长度的透析液整流部。
(比较例4)
除了采用具有71mm内径的节流环并将氨基甲酸酯(urethane)的注入量提高两倍，以与实施例1相同的方式制备血液透析器。在得到的血液透析器中形成具有0.15透析液通道比率和9mm长度的透析液整流部。
(参照例1)
采用商业上可得到的聚砜血液透析器(FPX180；由Fresenius制造)评定以上项目。在这种血液透析器中不形成透析液整流部。
(参照例2)
采用商业上可得到的聚砜血液透析器(Toraysulfone TS-1.6UL；由Toray Industries Inc.制造)评定以上项目。在这种血液透析器中不形成透析液整流部。
表1示出在实施例中采用的血液透析器的规格和透析性能，表2示出在比较例中采用的血液透析器的规格和透析性能。表3和表4示出这些血液透析器的透析性能。从实施例1～4和比较例1～4之间的比较中明显地发现通过在束的端部设置透析液整流部可以提高尿素清除速度，并且血液透析器的周边部的平均清除速度和中心部的清除速度之间的差异明显减小。还发现就透析液通道直径比率和总长度来说对于透析液整流部存在适当的范围。从实施例5～9中明显地发现通过卷曲中空纤维膜、对膜中的PVP进行部分不可溶解化处理、或者优化隔板填充率或形状可以进一步提高透析性能。这样提高了根据本发明的透析液整流部的效果。
[表1]
 实施例1  实施例2  实施例3     实施例4     实施例5    实施例6     实施例7 实施例8   实施例9
    中空纤维膜 膜的数量形状节距(cm)振幅(mm)  16130  ←  ←     ←     16400    16130     20646 16130   16450
 卷曲  ←  ←     ←     直    卷曲     ← ←   ←
 0.8  ←  ←     ←     -     0.8     ← ←   0.6
 0.5  ←  ←     ←     -     0.5     ← ←   0.5
内径(μm)厚度(μm)透水速率(ml/m2.hr.mmHg)PVP不溶解化率(％)  185  ←  ←     ←     182     185     ← ←   182
 45  ←  ←     ←     42     45     ← ←   42
 298  ←  ←     ←     347     298     ← ←   347
 0  ←  ←     ←     ←     ←     ← 75   70
    束 透析液整流部  设置  ←  ←     ←     ←     ←     ← ←   ←
透析液通道直径比率  0.31  0.40  0.31     0.40     0.36     0.33     0.35 0.35   0.35
长度(mm)  13  13  27     27     27     27     27 27   27
树脂层部中的束直径(mm)  57  47  57     47     50     54     67 52   52
直部的长度/整流部的长度  18.5  ←  ←     ←     7.9     7.9     ← ←   ←
填充率(％)  58  ←  ←     ←     64     68     58 ←   64
膜面积(m2)  2.5  ←  ←     ←     ←     2.5     3.2 2.5   ←
    壳体 壳体主体部的最小内径(mm)  45.9  ←  ←     ←     ←     39.2     58.8 45.9   ←
壳体在扩径开始表面处的内径(mm)  46.2  ←  ←     ←     ←     39.4     59.1 46.2   ←
直部的长度(mm)  220  ←  ←     ←     ←     ←     ← ←   ←
隔板  全周  ←  ←     ←     ←     ←     ← 全周扩径   ←
倾斜部的长度   0  ←  ←     ←     ←     ←     ← 11   13
血液容量(ml/m2)   51  ←  55     49     53     51     60 51   ←
尿素的清除速度(ml/min)   367  365  369     371     365     400     400 379   391
尿素的总传质系数Ko(×10-4cm/sec)   10.03  9.74  10.34     10.67     9.70     77.4     77.4 12.3   16.70
尿素的中心部清除速度(ml/min)平均周边部清除速度(ml/min)尿素的中心部清除速度-平均周边部清除速度(ml/min)   366  365  368     372     366     398     399 380   390
  379  375  373     372     380     394     395 372   385
  -13  -10  -5     0     -14     4     4 8   5
尿素的中心部Ko(C)-周边部Ko(AVE)(×10-4cm/sec)   -2.41  -1.67  -0.84     0     -2.66     0.97     1.48 1.69   2.10
[表2]
    比较例1     比较例2     比较例3     比较例4     参照例1     参照例2
  中空纤维膜 膜的数量形状节距(cm)振幅(mm)     16130     ←     ←     ←     未测定     未测定
    卷曲     ←     ←     ←     卷曲     间隔
    0.8     ←     ←     ←     0.4     1
    0.5     ←     ←     ←     0.5     0.8
内径(μm)厚度(μm)透水速率(ml/m2.hr.mmHg)PVP不溶解化率(％)     185     ←     ←     ←     195     200
    45     ←     ←     ←     45     45
    298     ←     ←     ←     180     934
    0     ←     ←     ←     0     99
  束 透析液整流部     未设置     设置     ←     ←     未设置     ←
透析液通道直径比率     1.00     0.55     0.15     0.15      -     -
长度(mm)     0     45     45     9      -     -
树脂层部中的束直径(mm)     46     48     71     71      -     -
直部的长度/整流部的长度     18.5     3.9     3.9     42.3      -     -
填充率(％)     58     ←     ←     ←     57     56
膜面积(m2)     2.5     ←     ←     ←     2.0     1.6
    壳体 壳体主体部的最小内径(mm)     45.9     ←     ←     ←     -     -
壳体在扩径开始表面处的内径(mm)     46.2     ←     ←     ←     -     -
直部的长度(mm)     220     ←     ←     ←     -     -
隔板     全周     ←     ←     ←     舌形     全周缝隙
倾斜部的长度     0     ←     ←     ←     -     -
血液容量(ml/m2)     51     ←     55     49     58     53
尿素的清除速度(ml/min)     335     340     341     345     338     360.4
尿素的总传质系数Ko(×10-4cm/sec)     6.80     7.20     7.20     7.60     7.00     9.10
尿素的中心部清除速度(ml/min)平均周边部清除速度(ml/min)尿素的中心部清除速度-平均周边部清除速度(ml/min)     333     341     340     343     339     360
    391     375     342     354     374     376
    -58     -34     -2     -11     -35     -16
尿素的中心部Ko(C)-周边部Ko(AVE)(×10-4cm/sec)     -10.00     -4.17     -0.16     -1.01     -4.13     -2.53
从实施例8和9与参照例之间的比较中明显的是，由于通过在束的端部设置透析液整流部可以获得高透析性能，因而与参照例相比在实施例中获得了高的尿素清除速度。特别是在实施例9中，即使透析液流量从500ml/min降至400ml/min，由于当血液流量为200ml/min时尿素清除速度变为200ml/min，因此尽管透析液流量降低20％但仍可以获得100％的透析效果。具体地说，可以节省透析液。
表4示出具有实施例8和9、比较例1以及参照例1测定的每个分子量的溶质的透析性能。从实施例和比较例之间的比较中明显地发现根据本发明的血液透析器在宽分子量范围上表现出优良的透析性能。
表3
    总传质系数(Ko)(cm/sec)   实施例8   实施例9   比较例1   参照例1
    尿素   12.30×10-4   16.67×10-4   6.80×10-4   11.57×10-4
    维生素B12   3.26×10-4   3.56×10-4   2.91×10-4   3.06×10-4
    葡聚糖   1.21×10-4   1.32×10-4   1.03×10-4   0.95×10-4
血液流量＝400ml/min，透析液流量＝800ml/min
表4
  尿素清除速度(ml/min)   实施例8   实施例9   比较例1   参照例1
  血液流量＝200ml/min透析液流量＝300ml/min 186.6 195 179.3 182.2
  血液流量＝200ml/min透析液流量＝400ml/min 193.4 200 188.4 189.5
  血液流量＝200ml/min透析液流量＝500ml/min 195.6 200 189.7 191.4
尿素的总传质系数(Ko)(cm/sec)   实施例8   实施例9   比较例1   参照例1
血液流量＝200 ml/min透析液流量＝300ml/min 5.83×10-4 8.89×10-4 4.57×10-4 5.00×10-4
    血液流量＝200ml/min透析液流量＝400ml/min 12.22×10-4 25.59×10-4 9.82×10-4 8.54×10-4
    血液流量＝200ml/min透析液流量＝500ml/min 18.45×10-4 26.26×10-4 13.83×10-4 9.87×10-4
把清除速度200视为199.9999，由实施例9的清除速度计算总的传质系数。
工业实用性
根据本发明的聚砜血液透析器可以在从低分子量的尿素到高分子量的β2-微球蛋白的宽分子量范围上表现出比传统聚砜血液透析器高的透析性能，尽管该聚砜血液透析器具有超过2.4m2的大的膜面积。由于根据本发明的聚砜血液透析器可以在不需要另外的结构件或另外的结构处理例如隔离纤维或卷曲或者复杂的壳体结构例如缝隙隔板的情况下表现出高透析性能，因此该聚砜血液透析器可以用于采用透析液的血液透析或血液透析过滤。
由于根据本发明的血液透析器与已知的聚砜血液透析器相比具有大的膜面积，因此根据本发明的聚砜血液透析器适用于治疗例如体重超过176磅的大体格患者。而且，可以通过在比传统的更高的血液流量和更高的透析液流量的状态下执行透析而在更短时间内获得所需的治疗效果。因此，这种高治疗效果改善了患者的生活质量(QOL)。此外，由于通过采用这种血液透析器可以增大透析的床位周转率，因此根据本发明的聚砜血液透析器对透析管理是有用的。

Claims (17)

1.一种聚砜血液透析器，其包括具有主体部和头部的筒状壳体，并在其中一个头部设置透析液入口而在另一个头部设置透析液出口，所述聚砜血液透析器还包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒状壳体中的中空纤维膜束、设置在所述壳体的所述头部一端的将所述束固定在所述壳体中并形成所述中空纤维膜的开口端的树脂层部、以及具有血液流通口并封盖所述树脂层部的顶盖部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面积，并且所述束包括直部和透析液整流部，扩径开始部分的透析液通道面积与所述树脂层部内侧的透析液通道面积的比率为0.2～0.5，并且从所述扩径开始部分到所述树脂层部内侧的距离为10mm～46mm的所述透析液整流部设置在所述束的透析液入口侧端部。
2.根据权利要求1所述的聚砜血液透析器，其中，所述中空纤维膜束的所述直部的长度与所述透析液入口侧的所述透析液整流部的长度的比率为3.0～10.0。
3.根据权利要求1或2所述的聚砜血液透析器，其中，所述束包括卷曲的中空纤维膜或者包括缠绕有隔离纤维的中空纤维膜。
4.根据权利要求1或3所述的聚砜血液透析器，其中，所述中空纤维膜具有170μm～190μm的内径以及25μm～50μm的厚度。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的聚砜血液透析器，其中，所述中空纤维膜具有100ml/m2.hr.mmHg～350ml/m2.hr.mmHg的透水速率。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的聚砜血液透析器，其中，对包含在所述中空纤维膜中的50wt％～95wt％的聚乙烯基吡咯烷酮进行交联和水不可溶解化处理。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的聚砜血液透析器，其中，所述束相对于所述壳体的所述主体部的最小直径的填充率为大于等于55％且小于70％。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的聚砜血液透析器，其中，全周型隔板设置在所述壳体的所述透析液入口侧头部并沿着所述透析液整流部的形状直径逐渐增大。
9.根据权利要求8所述的聚砜血液透析器，其中，所述全周型隔板是其顶部的整个圆周达到所述树脂层部的缝隙隔板。
10.根据权利要求8或9所述的聚砜血液透析器，其中，所述全周型隔板在所述壳体的所述主体部和所述头部之间的分界处具有基底部，并且所述全周型隔板的包括所述基底部的假想横截面被定位成与所述透析液入口的开口的主体部侧圆周部接触。
11.根据权利要求1～9中任意一项所述的聚砜血液透析器，其中，倾斜部沿着所述束的所述透析液整流部的外圆周设置在所述筒状壳体的所述主体部和所述头部之间。
12.根据权利要求1～11中任意一项所述的聚砜血液透析器，其包括，所述聚砜血液透析器的每单位膜面积的血液容量为50ml/m2～65ml/m2。
13.根据权利要求1～12中任意一项所述的聚砜血液透析器，其包括，所述聚砜血液透析器在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，尿素的总传质系数为9.50×10-4cm/sec或更大，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的总传质系数(Ko(C))与周边部的尿素的总传质系数的平均值(Ko(AVE))之间的差(Ko(C)-Ko(AVE))为-2.7×10-4cm/sec～2.5×10-4cm/sec。
14.一种聚砜血液透析器，其在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，对分子量为(M)的溶质的总传质系数(Ko)满足以下关系，
Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)。
15.一种聚砜血液透析器，其包括具有主体部和头部的筒状壳体，并在其中一个头部设置透析液入口而在另一个头部设置透析液出口，所述聚砜血液透析器还包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒状壳体中的中空纤维膜束、设置在所述壳体的所述头部一端的将所述束固定在所述壳体中并形成所述中空纤维膜的开口端的树脂层部、以及具有血液流通口并封盖所述树脂层部的顶盖部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面积，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，尿素的总传质系数为9.50×10-4cm/sec或更大，在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的总传质系数(Ko(C))与周边部的尿素的总传质系数的平均值(Ko(AVE))之间的差(Ko(C)-Ko(AVE))为-2.7×10-4cm/sec～2.5×10-4cm/sec。
16.一种聚砜血液透析器，其包括具有主体部和头部的筒状壳体，并在其中一个头部设置透析液入口而在另一个头部设置透析液出口，所述聚砜血液透析器还包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒状壳体中的中空纤维膜束、设置在所述壳体的所述头部一端的将所述束固定在所述壳体中并形成所述中空纤维膜的开口端的树脂层部、以及具有血液流通口并封盖所述树脂层部的顶盖部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面积，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，对分子量为(M)的溶质的总传质系数(Ko)满足以下关系，
Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)。
17.一种血液透析方法，其包括采用如权利要求1～16中任意一项所述的聚砜血液透析器对体重为176磅或更大以及蛋白质分解代谢率为0.9或更大的肾衰竭患者进行血液透析2.5～3.5个小时。
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