JP4955554B2 - 置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体 - Google Patents

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Description

本発明は一般に、有用な薬理学的特性を有する置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の活性化に関連する疾患を治療するために、カプサイシン受容体と結合する他の薬剤を同定するために、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
疼痛知覚、又は痛覚（侵害受容）には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、並びに付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化に伴う腸運動の低下のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在するとされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用するものとされており、カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答はその他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。カプサイシン受容体チャンネルの開口は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接するその他の神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
最近、ある特定の非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている（例えば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号、第ＷＯ０３／０６２２０９号、第ＷＯ０４／０５４５８２号、第ＷＯ０４／０５５００３号、第ＷＯ０４／０５５００４号、第ＷＯ０４／０５６７７４号、第ＷＯ０５／００７６７４号、第ＷＯ０５／００７６４８号、第ＷＯ０５／００７６５２号、第ＷＯ０５／００９９７７号、第ＷＯ０５／００９９８０号及び第ＷＯ０５／００９９８２号を参照願いたい）。
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛、さらにカプサイシン受容体の調節に応答するその他の疾患を含む、慢性及び急性の疼痛の治療に対して望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004955554
［式中、
Ａｒ１は、Ｒ１０で置換されており、そして（例えば、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる）０〜４個の追加の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、（例えば、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で）置換されていてもよい、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素（例えば、ＣＲｘ）又はＮであり（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つは、Ｎである）；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
各々のＲ１は、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ａ）は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；
（ｂ）は、式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基であり；及び
（ｃ）は、Ｒ１０と共に、（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基から、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で）置換されていてもよい、５〜７員の炭素環又は複素環を形成する基であり；
Ｒ１０は、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる１個の置換基を示し：
（ａ）は、ニトロであり；
（ｂ）は、式−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基であり；及び
（ｃ）は、Ｒ１で示される置換基と共に、縮合した置換されていてもよい５〜７員の炭素環又は複素環を形成する基であり；
（但し、ある態様において、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない）；
各々のＱは、Ｃ０−Ｃ４アルキレンから、それぞれ独立して選ばれ；
各々のＭはそれぞれ独立して、存在しないか、又は
Figure 0004955554
から選ばれ；
（ここにおいて、ｍは、０、１及び２からそれぞれそれぞれ独立して選ばれ、そして
ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＲｙと共に、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる）；
各々のＲｙは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換されていてもよい（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか、又はＲＺと共に、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成し（例えば、ある態様において、各々のアルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）；
但し、Ｒｙは、Ｑが単共有結合（すなわち、Ｃ０アルキル）で、Ｍが存在しないときには、水素ではなく；
各々のＲ２は、
（ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で）置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シキロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）隣接するＲ２と共に、（例えば、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で）置換されていてもよい、縮合した５〜１３員の炭素環又は複素環基を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
（ｉ）は、水素及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シキロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
Figure 0004955554
（式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレン、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と共に４〜７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シキロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）結合して４〜１２員の複素環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シキロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、又はＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基である）で表される基であり；
（ここにおいて、各々の（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は（例えば、
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、アミノカルボニル及びオキソ；及び
（２）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シキロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；
からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で）置換されていてもよい）；そして
Ｒ４は、０〜２個の置換基（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソからそれぞれ独立して選ばれる置換基）を示す］
で表される化合物、更に当該化合物の薬学的に許容される塩をも提供する。
ある態様において、本発明の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、ＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉ値を示し、及び／又はカプサイシン受容体作動薬又は拮抗薬活性のインビトロ測定試験において、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
ある実施態様において、このようなＶＲ１調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において、化合物のＩＣ５０と同等、ＩＣ５０の１０倍又はＩＣ５０の１００倍の濃度で、検出可能な程の作動活性を示さない。
ある態様において、本明細書で記載されているような化合物は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
その他の態様によると、本発明は更に本明細書で提供される置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の少なくとも１つを、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を本明細書に記載されているような、少なくとも１つのＶＲ１調節剤（の治療有効量）と接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロで実施してもよい。
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検出可能な程阻害する条件下及び十分な量又は濃度の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。その他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内のカプサイシン受容体を発現している細胞を、インビトロでバニロイドリガンドのクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させ、これにより患者においてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
その他の態様において、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の少なくとも１つの治療有効量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ又はそれ以上に罹っている患者に、少なくとも１つの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
本発明は更に、少なくとも１つの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
更に、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法を提供し、この方法には、
（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識されたＶＲ１調節剤と接触させて、これにより結合した標識ＶＲ１調節剤を生成する；
（ｂ）テスト薬剤の非存在下の、結合した標識ＶＲ１調節剤に相当するシグナルを検出する；
（ｃ）結合した標識ＶＲ１調節剤を、テスト薬剤と接触させる；
（ｄ）テスト薬剤の非存在下の、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；そして
（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する、
ことが包含される。
更なる態様によれば、本発明は、サンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供し、この方法には、
（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、サンプルを本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤と接触させる；そして
（ｂ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出する；
ことが包含される。
本発明はまた、
（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び
（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該化合物を使用するための使用説明書；
を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
更にその他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ又はインビボでカプサイシン受容体の活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
（用語）
化合物は一般に、本明細書において標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書では、ある特定の化合物は、可変基（例えば、Ｒ３、Ａｒ１、Ｚ）を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基の各々は、特定されていない限り、その他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
本明細書で用いられる「置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体」という用語は、式Ｉで表される全ての化合物（本明細書で提供されるその他の式の化合物、更にエナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体の化合物を包む）及び当該化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
構造式：
Figure 0004955554
で表される核の環が、ピリジル、ピリミジル又はトリアジニル（例えば、
Figure 0004955554
で表される）である化合物が、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の定義に具体的に包含される。
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬剤の塩は、これらに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)」に記載されているものを包含していることを認識するであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
式Ｉで表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、多種の結晶形及び多形体は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に満たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式Ｉ又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。こ本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
本明細書で用いられる（以下で検討する用語「アルキルアミノ」及び「アルキルアミノアルキル」中で用いるときを除いて）「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」は単共有結合（Ｃ０）又は１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を示し；例えば、「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。ある場合に、アルキル基の置換基を具体的に示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、１個以上のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。
「アルキレン」は、上で定義したような２価のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは単共有結合又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し；そしてＣ０−Ｃ６アルキレンは単共有結合又は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。
「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルケン基を示し、１個以上の不飽和炭素−炭素２重結合を含んでいる。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの少なくとも１つは３重結合である、直鎖又は分枝鎖又は環状のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチチル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、及びシクロヘキセニルのようなこれらの部分飽和変異体のような、環員原子の全てが炭素である、１個以上の飽和及び／又は部分飽和環を含有する基である。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を含有していない。あるシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで、これは環が３〜８の環員原子を有する。「（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単結合又はＣ０−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のようなアルキル基を示す。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。
同様に、「イミノ」は式Ｃ＝Ｎの基である。
用語「イミノアルキル」はイミンで置換されている上記のアルキル基（例えば、式
Figure 0004955554
の基）を意味する。
「アルカノイル」という用語は、アシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示し、その炭素原子は直鎖又は分枝鎖状のアルキル配列しており、そしてケト基の炭素を介して結合している。アルカノイル基は、指定された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素原子は番号付けされた炭素原子に包含される。例えば、Ｃ２アルカノイル基は式ー（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。アルカノイル基は、例えば、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包含される。
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３〜８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基（すなわち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。Ｃ２アルキルエーテル基は、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
「アルコキシカルボニル」という語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）結合を介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、その基のアルキル部すなわち、ケト結合の炭素は指定された炭素原子の数に含まれない）にそれぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を示し；Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を指す。
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。「Ｃ２アルカノイルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を示す。
本明細書で用いられる「アルカノイルアミノ」は、アミノリンカーを介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（ここで、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する基）を示す。アルカノイルアミノ基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基を包含する。
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルで表される基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。メチルスルホニルは、アルキルスルホニル基の一具体例である。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル」少なくとも１つのハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子のアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）である。
「アルキルスルホニルアミノ」は式−Ｎ（Ｒ）−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここではＲがハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルで、窒素原子が結合点である。アルキルスルホニルアミノ基は、それぞれ１〜６個又は１〜4個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基を包含する。メチルスルホニルアミノは代表的なアルキルスルホニルアミノ基である。
「アミノスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」という用語は、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２を充たす基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、そして一方のＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のＲが水素又はそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルである。
「アルキルアミノ」は、式：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）の２級又は３級アミンを示し、ここにおいて、それぞれのアルキルは同一でも異なっていてもよい。これに関連して、それぞれのアルキルは直状、分枝状又は環状（（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルを含む）であってもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、そして１〜８個の炭素原子を含み、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合しているアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキレン−ＮＨ−アルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、それぞれのアルキル基はアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。アルキルアミノアルキル基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
Figure 0004955554
用語「アルキルアミノ」及び「アルキルアミノアルキル」中で用いられる「アルキル」の定義が、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル（例えば、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル）が含まれる、他の全てのアルキル−含有基で用いられるアルキルの定義と異なっていることは明らかであろう。
同様に、「アルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−Ｏ−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、そこではそれぞれのアルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、
Figure 0004955554
のような、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ６アルキルで置換されているアミノカルボニル基で、これは単共有結合（すなわち、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）又はＣ１−Ｃ６アルキレン基（すなわち、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２）を介して結合する。両方の水素原子がこのように置換されている場合には、このＣ１−Ｃ６アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のそれぞれ独立して選ばれるハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は１〜８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は１〜６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は、１〜８個の炭素原子を有する。
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を少なくとも１つ含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中の炭素環の各々は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよく、指示されているように置換されていてもよい。炭素環は一般に１〜３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は１個の環又は２個の縮合環を有している。通常は、環の各々は３〜８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は、通常９〜１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例は、上記のようなシクロアルキルである。その他の炭素環は、アリール（すなわち、更なる芳香族の及び／又はシクロアルキルの環と共に又はそれなしの、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有している）である。このようなアリール炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル）、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
本明細書で示されるある炭素環はＣ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、少なくとも１つの芳香族の環を含有する６〜１０員の炭素環が単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また上記のものがＣ１−Ｃ８アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している基を包含する。単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンを介して結合するフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）と表される。
「複素環」又は「複素環基」は、１〜３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の少なくとも１つが複素環（すなわち、１つ又はそれ以上の環員原子がＯ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれるヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。更なる環が存在するなら、それは複素環でも炭素環でもよい。一般に、複素環は１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。それぞれの複素環は、一般に３〜８個の環員原子を含み（ある態様では、４又は５〜７個の環員原子を有する環が列記されている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９〜１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有してなり、ある態様においては、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、上記で示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、それぞれの環が飽和又は部分飽和である）又は５〜１０員のヘテロアリール（これは単環性でも２環性でもよい）又は６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル又はピリミジル）のような、ヘテロアリール基（すなわち、基の少なくとも１つの環が芳香族である）であってもよい。Ｎ−結合複素環基は構成窒素原子を介して結合している。
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、及び前述のような１〜４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している複素環基である。（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは、単共有結合又は１〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している、４〜７個の環員原子を有する複素環基（例えば、単環性又は二環性）である。「（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル」は直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を示す。
ある複素環は、１個の複素環、又は２個の縮合、懸吊又はスピロ環を含有し、置換されていてもよい、４〜１２員の、５〜１０員の、３〜７員の、４〜７員の又は５〜７員の基である。４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、を包含する。このような基は表示されているように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又はその他の基のような残基であってよい。芳香族基の置換基は一般に環員炭素原子に共有結合している。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ又はそれ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位を、１つ又はそれ以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」（ここにおいて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、それぞれ独立して選ばれる０〜２、３又は４個の置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数まで置換されている）。
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表及びそのコードするアミノ酸配列は米国特許第６，４８２，６１１号に示されている）を含み、更にその他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩である。ある好ましいＶＲ１調節剤はバニロイドではない。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、高い親和性で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例５に提供されている。
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、「拮抗薬」と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは５００ナノモル未満の、より好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を包含する。
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性の低下が、１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６に記載されているような、カルシウム非固定化試験により測定できる。
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は、実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル未満、そしてより好ましくは１００ナノモル又は１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ以下のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンドの作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンドの拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点（例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する）をもたらす量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分な濃度の化合物を存在させることである。患者に認識できる程の利点は、単回投与後に現れるか、又は投与する化合物の適応に基づく、一定の処方に従って治療有効量の頻回投与によって現れることを理解できるであろう。
「患者」とは、本発明の化合物で治療される個人である。患者は、ヒト、更にペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、カプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はそのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とはこのような症状を発症する危険性のある患者における予防的な治療であってもよい）。
（置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体）
上記のように、本発明は、疼痛（例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染（例えば、タバコの煙）、感染性物質（ウィルス、バクテリア及びイーストを含む）、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
本発明のある特定の化合物は、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤は、バニロイドでないことが好ましい。ある特定の調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤は、更に高い親和性でＶＲ１と結合する。
ある態様において、置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＩ：
Figure 0004955554
（式中、
Ｄ、Ｋ、Ｊ及びＦは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し：
（ａ）は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；
（ｂ）は、式：−Ｑ−Ｎ−Ｒｙで表される基であり；及び
（ｃ）は、Ｒ１０と共に、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：−Ｑ−Ｎ−Ｒｙで表される基から、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の炭素環又は複素環を形成する基であり；
Ｒ１０は、（ａ）及び（ｂ）から、選ばれる１個の置換基を示し：
（ａ）は、式：−Ｑ−Ｎ−Ｒｙで表される基であり；及び
（ｂ）は、Ｒ１と共に、縮合した５〜７員の炭素環又は複素環を形成する基であり；
但し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもなく；
そして、残りの可変基は上の式Ｉに記載の通りである）
で表される化学式を満たす。
ある態様において、式Ｉの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、式ＩＩａ〜ＩＩｆの１つ又はそれ以上を満たす。ここでは、以下に定義する以外は、可変基は式ＩＩに示した通りである。
Figure 0004955554
式ＩＩｅ及びＩＩｆにおいて、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中、
Figure 0004955554
で表される基は、４〜７員の、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
Ｒ１０は、
（ａ）−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
（ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、フェニル及び４〜７員の複素環；から、それぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中、
Figure 0004955554
で表される基は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員の、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基である。
式ＩＩａ〜ＩＩｆのある態様において、Ａｒ２は、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；そしてＲ４は、０個の置換基又は１個のメチル置換基を示す。
更なる態様において、式Ｉの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＩＩ：
Figure 0004955554
（式中、
Ｒ１、Ｋ、Ｊ及びＦは、式ＩＩに記載の通りであり、そして残りの可変基は、上記式Ｉに記載の通りである）
で表される化学式を満たす。
ある態様において、式ＩＩＩの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄ：
Figure 0004955554
で表される化学式を満たし、その可変基は式ＩＩＩに示した通りである。
式ＩＩＩのある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＩＩｅ又はＩＩＩｆ：
Figure 0004955554
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｅ及びＴは、それぞれ独立して、窒素又はＣＲ２ａであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
各々のＲ２ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれるが、Ｒ２ａのうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；
Ｒ１０は、
（ａ）ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
（ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、フェニル及び４〜７員の複素環；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
ＲＸは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれそれぞれ独立して選ばれ；
そして残りの可変基は、式ＩＩＩに記載の通りである］
で表される化学式を満たす。
式ＩＩＩｅのある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＩＩｇ：
Figure 0004955554
で表される化学式を満たし、そのＲ４は水素又はメチルであり、そして残りの可変基は式ＩＩＩｅに記載の通りである。
式ＩＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩＩｇのある特定の態様において、
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルであり；そして
各々のＲ２ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
式ＩＩＩｅ及びＩＩＩｇのある特定の態様において、
Ｒ５及びＲ６は、
（ｉ）水素；及び
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと共に４〜７員の複素環を形成する基；
からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合するＮと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
更なる態様において、式Ｉの置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＶ：
Figure 0004955554
（式中、
Ｆは、Ｒ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
Ｒ１０は、式ＩＩＩに記載の通りであり；そして
残りの可変基は、式ＩＩで記載の通りである）
で表される化学式を満たす。
式ＩＶのある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＶａを満たし、その可変基は式ＩＶに記載の通りである。
Figure 0004955554
式ＩＶのある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式ＩＶｂ及びＩＶｃ：
Figure 0004955554
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｅ及びＴは、それぞれ独立して、窒素又はＣＲ２ａであり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルである）で表される基であり；
各々のＲ２ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれるが、Ｒ２ａのうちの少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；
Ｒ１０は、式ＩＩＩｅ及び式ＩＩＩｆに記載の通りであり；
ＲＸは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれ；そして
残りの可変基は式ＩＶに記載の通りである］
で表される化学式を満たす。
式ＩＶａ及びＩＶｂのある特定の態様においては、
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルであり；
各々のＲ２ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ５及びＲ６が、
（ｉ）水素；及び
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと共に、４〜７員の複素環を形成する基；
からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合するＮと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
式Ｉの更なる置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、更に式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩ：
Figure 0004955554
（式中、
Ｄ、Ｋ、Ｇ、Ｊ及びＦは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
Ｒ１０は、式ＩＩＩに記載の通りであり；そして
残りの可変基は、式Ｉに記載の通りである）
で表される化学式の１つを満たす。
上記式のある特定の態様においては、可変基は以下の通りである。
Ａｒ １ 、Ｒ １ 、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 及びＲ １０
ある特定のＡｒ１基は式：
Figure 0004955554
（式中の可変基は上記の通りである）
で表される化学式を満たす。
ある特定の態様において、ＤはＮであり；更なる態様において、Ｊ、Ｆ、Ｋ及び／又はＧは、Ｎであり；また更なる態様においては、Ｄ及びＦの両方が、Ｎである。
その他の態様においては、ＫがＮであるか、又はＫ及びＪの両方がＮである。
また更なる態様においては、Ｊ、Ｆ、Ｋ及び／又はＧが、置換されていてもよい炭素である（例えば、Ｊ、Ｆ及びＫが、置換されていてもよい炭素である）。
ある特定の化合物においては、Ｆが置換された炭素（すなわち、Ｒ１又はＲ１０で示される１個の置換基が、結合部位に対してオルト位に位置している）及び／又はＲ１又はＲ１０で示される１個の置換基が結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している（ここでは結合部位はピペラジニル環との結合を示している）。
ある特定の置換基は、式：Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基を満たす。ＱがＣ０で、そしてＭが単共有結合であるならば、Ｒｙが直接（単共有結合を介して）Ａｒ１核環に結合することは明らかであろう。
上記式中のＲ１ｃは、Ａｒ１の１個の置換基を示す。すなわち、上で定義されたようなＲ１ｃ残基は、ある特定の式中のＤ、Ｋ、Ｇ、Ｊ又はＦと示されている位置にある炭素原子のような、Ａｒ１の何れの環員炭素とも共有結合する。
式ＩＩ及びその副式のある特定の化合物においては、
Ｒ１ｃが；
（ａ）−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
（ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環及びフェニル；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基である。
その他の式のある特定の化合物においては、
Ｒ１ｃが、
（ａ）ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
（ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環及びフェニル；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）
で表される基を示す。
代表的なＲ１０基は、例えばニトロ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、アミノＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、アミノメチル）、シアノＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、シアノメチル）、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、カルボキシメチル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルコキシを包含する。
その他の代表的なＲ１ｃ基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキル基（例えば、テトラヒドロフラニル又はチオフェニル）、及び／又は置換されていてもよいフェニルで置換されている、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル基、を包含する。
更なる代表的なＲ１０基は、式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はアゼパニルを示す）
で表される基を包含する。
上記式中のＲ１は、Ａｒ１の（Ｒ１ｃに追加して）３個までの任意の数の置換基を示す。ある態様において、Ｒ１は１個の置換基を示す（すなわち、Ａｒ１はジ−置換である）。代表的なＲ１基は、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル及びメチルスルホニルを包含する。
可変基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ（このような可変基を列記している式での）は、一般に上記の通りである。ある特定の化合物においては、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
Figure 0004955554
（式中の
Figure 0004955554
で表される基は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基である。
更なる様態において、Ｒ１ａは、ニトロ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり、更なる様態では、Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ａｒ ２ 、Ｒ ２ 及びＲ ２ａ
上記式のある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体において、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル）又はピリミジルである。その他の化合物においては、Ａｒ２が上記のように置換されていてもよい９〜１２員の二環性アリール又はヘテロアリール基である。ある態様では、Ａｒ２は、非置換フェニル又は非置換ピリジルである。その他の態様においては、Ａｒ２は、上記のようなＲ２から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個又は１〜３個の置換基で置換されている。このようなある化合物においては、Ａｒ２は、少なくとも１個の置換基（Ｒ２）を有し、そして各々のＲ２が、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ａｒ２の代表的な置換基は、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルを包含する。
このようなある化合物においては、Ａｒ２は、結合部位に対してメタ及び／又はパラ位が置換されており、ここにおいて、結合部位は核の環に対する結合する位置を示している。すなわち、Ａｒ２がフェニルの場合は、このフェニルは、このような化合物の３位がモノ−置換、４位がモノ−置換、又は３及び４位がジ−置換されている。
代表的なＡｒ２基は、本明細書で記載のような置換基で０〜３個又は１〜３個置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジルを包含する。
ある特定のＡｒ２基において、Ｒ２は、隣接するＲ２と共に、縮合の炭素環又は複素環を形成する。代表的なそのような基は、例えば本明細書で記載のような置換基で置換されていてもよい以下の二環性の基：
Figure 0004955554
で表される基、更に、前記縮合環が１個又はそれ以上の追加の二重結合を含有する、以下のような前記の変異体を包含する。
Figure 0004955554
可変基Ｒ２ａは、存在するなら、一般に上記のようなものであり；ある態様では、各々のＲ２ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれる。
このような更なる化合物においては、各々のＲ２ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。
また更なるこのような化合物においては、Ａが、ＣＨ又はＣＲ２ａであり、そしてＲ２ａが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
その他のこのような化合物においては、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＴのうちの少なくとも１つが、Ｎである。
ある特定のＡｒ２基は、式：
Figure 0004955554
（式中、Ｂ、Ｅ及びＲ２ａは上記の通りである）で表される基である。
Ｒ ３
Ｒ３の定義において、可変基「Ｌ］は、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７と共に４〜７員の複素環を形成する、Ｃ０−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ６アルキレンとして定義される。そのように形成される何れの複素環においても、Ｌに存在する少なくとも１個の炭素原子は環員原子であり、そしてＲ５、Ｒ６又はＲ７の構成原子に共有結合している。得られる複素環は、ヘテロシクロアルキル基（例えばテトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニル）又はピリジル、ピリミジル又はテトラヒドロフラニルのような、ヘテロアリール基であってよい。
Ｒ３基は、例えば
Figure 0004955554
で表される基を含むような複素環を包含する。
本明細書で提供される種々の式のある特定の態様におけるＲ３は、式：
Figure 0004955554
［式中、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン基であり；そして
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）結合して４〜１２員の複素環を形成する
(ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、−ＣＯＯＨ及びアミノスルホニル；及び
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキル；
からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）］
で表される基である。
このようなある特定の化合物において、
Ｒ５及びＲ６は、
（ｉ）水素；及び
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基；
からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合するＮと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
このようなＲ３基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基を包含する。代表的なこのような基は、以下に表される基を包含する。
Figure 0004955554
その他のＲ３基においては、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合するＮと共に、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン又はモルホリン環を形成する。
更なるＲ３基は、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨ；及び
（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；
からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル及び４から７員の複素環を包含する。
このようなある特定のＲ３基は、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨ；及び
（ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；
からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル及びアゼパニルを包含する。
このようなＲ３基の代表的な例は、以下の複素環：
Figure 0004955554
で表される基、及び
Figure 0004955554
で表されるような置換複素環、そしてそれらのエナンチオマー（
Figure 0004955554
で表される基を含む）を包含する。
その他のこのようなＲ３基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル及びテトラヒドロフラニルを包含する。
ある態様において、Ｒ３は−ＮＨ２ではない。すなわち、Ｒ３が式：
Figure 0004955554
で表される基を有し、そしてＬが単結合であり、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
更なる態様において、Ｒ３は、
Figure 0004955554
で表される基である。
このようなある特定の化合物においては、
Ｌが、Ｃ０−Ｃ３アルキレンであり；そして
Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又は（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。
このようなＲ３基は例えば、ハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、ベンジルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシを包含する。
更なる態様において、Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンである。
上記式の更なる態様においては、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び４〜７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
Ｒ ４
本発明のある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体のＲ４は、０個の置換基又は１個のメチル、エチル又はオキソ基を示す。
ある態様においては、このような置換基は、核に結合している窒素原子に隣接している以下に示すようなものである。
Figure 0004955554
メチル又はエチル基が結合している炭素はある特定の態様において、キラルであり（例えば、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで示されるように）、そこでは、
Figure 0004955554
で表される基は、それぞれ以下に
Figure 0004955554
で表される基である。
その他の態様においては、Ｒ４が、１個のオキソ基を示す。
Ｘ、Ｙ及びＺ
上記のように、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲＸ又はＮを示すが、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つは、Ｎである。
ある態様において、
各々のＲＸは、水素、フルオロ、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれるか；各々のＲＸは、水素及びメチルから、それぞれ独立して選ばれるか；又は各々のＲＸは水素であるかである。
ある特定の代表的な化合物においては、ＺがＮである（例えば、Ｘ及びＹが、ＣＨである）。本発明のその他の化合物においては、ＸがＮである（例えば、Ｙ及びＺが、ＣＨである）。更なる化合物においては、Ｚ及びＸがＮであるか、Ｘ及びＹがＮであるか、又はＺ及びＹがＮであるかである。更なる化合物においては、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれＮである。
本発明の代表的な置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離の塩基、薬学的に許容される塩又は水和物のような他の形態として存在するものである。
本発明のある態様において、本明細書で提供される置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、カルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験のような、インビトロのＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていないテスト化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は、組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験においてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
上記のように、ある特定の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、ＶＲ１拮抗薬である。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、例えば、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能]で、共にＣａ＋＋と結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で、細胞を１回又はそれ以上培養することによって実施することが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体の作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、テスト化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。ある態様において、本発明のＶＲ１拮抗薬は、カプサイシン受容体作動性のインビトロ試験において、ＩＣ５０値と等しい化合物濃度では検出可能な作動活性を示さない。ある特定のこのような拮抗薬は、カプサイシン受容体作動性のインビトロ試験において、ＩＣ５０値の１００倍高い化合物濃度においても検出可能な作動活性を示さない。
その他の置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は、カプサイシン受容体の作動薬である。カプサイシン受容体の作動薬活性は一般に、実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
ＶＲ１調節活性も同様に、また一方では、実施例９に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例１０に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明のＶＲ１調節剤は好ましくは、本明細書の実施例６及び１０で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験で、ＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
ある態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、その他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤は、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度で、ＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
ある態様において、好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例１０に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
必要に応じて、本発明の化合物は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましい化合物は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましい化合物は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）の投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投与、そして最も好ましくは１日１回の投与を容認する程のインビボ半減期を示す）を包含する。更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書の実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
上記のように、本発明の好ましい化合物は非毒性である。一般に、「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、本明細書の実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又は、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を、５〜１０日間毎日投与する治療を施しても、対応する対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％未満であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物のＶＲ１におけるＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応する偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
その他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物のＶＲ１におけるＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
ある特定の好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。その他の態様において、ある特定の好ましい化合物は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
（置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の製造）
置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下のスキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
以下ノスキームにおいて、「還元（reduction）」という用語は、ニトロ官能基をアミノ官能基に還元する工程、エステル官能基をアルコールへ変換する工程、又はアミドをアミノ基に変換する工程を示す。ニトロ基の還元は、これらに限定されないが、触媒的水素化、ＳｎＣｌ２を用いる還元及び三塩化チタンを用いる還元を包含する、有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で実施することができる。エステル基の還元は、一般に、これらに限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、及び水素化ホウ素ナトリウムを包含する水素化金属試薬を用いて実施される。アミドの還元は、これらに限定されないが、ジボラン、更に水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を包含する試薬を用いて簡便に実施できる。還元方法の概説については、「Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996」を参照願いたい。
以下のスキームにおいて、「加水分解（hydrolyze）」という用語は、水による基質又は反応物質の反応を示す。より具体的には、「加水分解」は、エステル又はニトリル官能基のカルボン酸への変換を示す。この工程は有機合成分野の当業者によく知られている、各種の酸又は塩基による触媒反応により実施できる。
以下のスキームにおいて、「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、これらに限定されないが、適当な遷移金属触媒を示す。更に、この触媒系は、これらに限定されないが、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを含有することができ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属の触媒反応は、常温又は温度を上げて、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチル−ピロリジノン、エチレグリコール、ジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルのような、これらに限定されないが、各種の不活性溶媒を用いて実施することができる。
適当な金属−アリール試薬と併用すると、遷移金属の触媒（ヘテロ）アリール／アリールカップリング反応を、一般構造１Ｄ及び１Ｅ（スキーム１）及び２Ｃ（スキーム２）、４Ｅ（スキーム４）５Ｂ（スキーム５）、６−Ｆ（スキーム６）、８Ｂ及び８Ｄ（スキーム８）、９Ｃ（スキーム９）、及び１０Ｃ（スキーム１０）に含まれる化合物の製造に用いることができる。
一般に用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95:2457）及びアリール トリアルキルスズ／パラジウム（０）（シュティレ反応（Stille reaction）；T. N. Mitchell, (1992) Synthesis 9:803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
更に、金属の触媒（ヘテロ）アリール／アミンカップリング反応（Buchwald-Hartwig cross-coupling reactions; J. F. Hartwing, Angew. Chem. Int. Ed. 37: 2046-2067 (1989)）を、一般構造７Ｆ（スキーム７）、９Ｅ（スキーム９）、及び１０Ｅ（スキーム１０）に含まれる化合物の製造に利用できる。
スキーム２、８及び１３で用いられる「金属変換反応（transmetalation）」という用語は、（ヘテロ）アリールハライドとアルコール又はアミンとのカップリングに適している、上で引用した金属の触媒クロスカップリング反応の１つ又はそれ以上を示している。ある特定の金属変換反応の条件は、シュティレ反応及びスズキ反応を包含している。
スキーム１１、１４及び１５において、Ｒ８及びＲ９は一般に、本明細書の式Ｉで記載のＲ５及びＲ６のようなものである。スキーム１１中のＲ２０は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、メシレート又はトシレートのような、好適な脱離基の何れかである。
以下のスキーム及び本明細書の他の場所に用いられている特定の定義は、以下の通りである。
ＢＩＮＡＰ (rac)-2-2'-（ビスジフェニルホスフィノ）-1,1'
-ビナフチル
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
δ ケミカルシフト
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン 又は 塩化メチレン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシクロ−１，４−
ベンゾキノン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ 質量分析
（Ｍ＋１） 質量＋１
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＮａＮＨＣＮ ナトリウムシアナミド
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル
Ｔｆ −ＳＯ２ＣＦ３
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＮＥｔ２ ジエチル−フェニル−アミン
(N,N-ジエチルアニリンとしても示す）
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Selectfluor （登録商標） １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−
ジアゾニアビシクロ−［２．２．２］オクタンビス
（テトラフルオロボレート）
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
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ある態様において、本発明の化合物は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つの鏡像異性体を調製する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって製造することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に製造することができる。
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤 [膀胱内投与（intravesicular administratin）] は、尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適当な分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及び「Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム（泡）、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状若しくはスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
局所製剤中で使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できるその他の好ましい更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアロゾル又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与；散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として、調製することができる。本発明の化合物は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
医薬組成物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸若しくは皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
更に又は上記投与方法と共に、本発明の化合物は、（例えば、（イヌ又はネコのような）ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
化合物は、一般に治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
単回投与単位を調製するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に、約１０μｇから約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンド又はその他の刺激物への暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。
包装された医薬組成物は一般に、
（ｉ）本発明の少なくとも１つのＶＲ１調節剤よりなる医薬組成物を入れた容器；及び
（ｉｉ）容器内の組成物は患者におけるＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル又は添付文書)；
を包含する。
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供される試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供される試験を用いて）を、変化させる十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は、溶液若しくは懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与が可能である。
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供している。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の少なくとも１つの体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
本発明は更に、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患には例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、呼吸器疾患（咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症並びに季節性及び通年性鼻炎のようなアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎）、痒み、尿失禁、過活動膀胱、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
投薬計画は、使用する化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気の重症度を含む、種々の要因によって異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス、感染性物質若しくは大気汚染のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、***切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、化学療法による神経障害、反射***感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は末梢神経障害（例えば、神経絞扼及び腕神経叢の裂離、切断、両側性末梢神経障害を含む末梢神経障害、有痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に関連する疼痛を包含する、神経及び神経根損傷に関連する疼痛の治療に用いることができる。
更なる神経障害性疼痛疾患は、灼熱痛（反射***感神経性ジストトロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、***神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス（vidian）神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、筋筋膜痛 エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、中枢神経系疼痛（例えば、脳幹損傷による疼痛、座骨神経痛、及び強直性脊椎炎）及び脊髄損傷に関連する疼痛を含む脊髄疼痛を包含する。
末梢神経活性による頭痛を包含する、頭痛も本明細書に記載のように治療することができる。このような疼痛は、例えば、膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）及び緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛を包含する。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、耳痛、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科の疼痛（例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛、陣痛、慢性骨盤痛、慢性、慢性直腸痛（chronic prostitis）及び子宮内膜症）急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、「非疼痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛及び異所痛（癌関連疼痛、癌性疼痛（例えば、骨癌患者における）ともよく言われる、を包含する）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、会陰切開痛、切り傷、筋骨格痛、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み、特にそれによる初期痛覚過敏）を包含する。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、上記のような呼吸器疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ほてり、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
ＶＲ１調節剤は、うつ病、及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に関連する疼痛を含むＧＥＲＤの治療にも使用することができる。
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛、又は熱、寒冷若しくは外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；関節リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱的若しくは化学的な火傷又はその他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、並びに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（膀胱排尿筋過反射、脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある特定の治療方法において、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注入できるように、カテーテル又は同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、疼痛及び／又は炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれらに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。その他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳の血管疾患及びある種の感染症を包含する。
このような併用療法において、ＶＲ１調節剤は鎮痛及び／又は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と鎮痛及び／又は抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファー抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これらに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。ある特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。更なる抗炎症剤はメロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブを包含する。
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量を減少させる）。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか、又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、丸薬、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、炎症性の疼痛を治療するためには、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を一緒に用いることを、指示するしるし付きのラベルを含有する。
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。その他のこのような薬剤は、通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する麻薬性薬剤を包含する、鎮痛薬である。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、スルフェンタニル、テバイン及び上記の薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
麻薬性鎮痛薬のその他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
更に特定の代表的鎮痛剤は、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及びその他の上記ＮＳＡＩＤ；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラディキニン拮抗薬；抗片頭痛薬；オクスカルバゼピン及びカルバマゼピンのような抗痙攣薬；抗うつ薬（ＴＣＡｓ、ＳＳＲＩｓ、サブスタンスＰ拮抗薬等のような）；脊髄ブロッカー；ギャバペンチン；喘息治療薬（β２−アドレナリン受容体拮抗薬；ロイコトリエンＤ４拮抗薬（例えば、モンテルカスト）のような）；ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）；ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus, OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
本発明のＶＲ１調節剤との併用に用いられる代表的な抗片頭痛薬は、ＣＧＲＰ拮抗薬、エルゴタミン、及びスマトリパン（sumatripan）、ナラトリプタン（naratriptan）、ゾルマトリプタン（zormatriptan）及びリザトリプタン（rizatriptan）のような５−ＨＴ１作動薬を包含する。
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は １つ又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエン ＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）と併用して使用することができる。ＣｙｓＬＴ１拮抗薬は、モンテルカスト（Montelukast：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & C0., Inc.）を包含する。このような併用は喘息のような肺疾患の治療に使用できることが見出されている。
咳を治療又は予防するために、本発明のＶＲ１調節剤は、抗生物質、抗炎症剤、システイニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗薬、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）及びブラディキニン（ＢＫ１及びＢＫ２）受容体拮抗薬、カナビノイド（cannbinoids)、Ｎａ＋依存性チャネルのブロッカー及び高伝導性Ｃａ＋依存性Ｋ＋チャネル活性化剤のような、この症状を治療するために開発された他の薬剤と併用して用いることができる。特定の薬剤は、デキソボロムフェニラミンとシュードエフェドリン、ロラタジン（roratadine）、オキシメタゾリン、イプラトロピウム（ipratropium）、アルブテロール（albuterol）、ベクロメタゾン、モルヒネ、コデイン、フォルコデイン及びデキストロメトルファンを包含する。
本発明は更に尿失禁を治療するための併用療法を提供する。このような態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、エストロゲン交換治療、プロゲステロン同属体、電気刺激、カルシウムチャネルブロッカー、鎮痙剤、コリン作用拮抗薬、抗ムスカリン剤、三環性抗うつ剤、ＳＮＲＩｓ、ベータアドレナリン受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネルオープナー、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作動薬、ニューロキニン（ＮＫ１及びＮＫ２）拮抗薬、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、筋肉栄養剤及び仙骨神経調節剤のような、このような症状を治療するために開発された他の治療と併用して用いることができる。特定の薬剤は、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキサート、フルルビプロフェン、トルテロジン、ジシクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジシクロミン、イミプラミン、ドキセピン、デュロキセチン（duloxetine）、１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニン バソプレシン、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation) のようなムスカリン受容体拮抗薬及びオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ) のような抗コリン薬を包含する。
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は、一般に上記のようである。その他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。
併用療法で用いるために、上記のような医薬組成物は、上記のような追加の薬剤を１つ又はそれ以上含有していてもよい。あるこのような組成物においては、追加の薬剤が鎮痛薬である。本発明では、同じ包装中の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の追加の薬剤（例えば、鎮痛薬）よりなる、包装された医薬製剤も提供される。このような包装された医薬製剤は一般に、（ｉ）少なくとも１つの本発明のＶＲ１調節剤を含有している医薬組成物を入れた容器；（ｉｉ）少なくと１つの追加の薬剤（疼痛緩和及び／又は抗炎症薬のような）を含有している医薬組成物を入れた容器；（ｉｉｉ）この組成物は患者のＶＲ１調節に応答する疾患（疼痛及び／又は炎症が主症状であるような）の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に使用するように指示している使用説明書（例えば、ラベル又は添付文書）；を包含している。
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）若しくは身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）、又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁若しくは過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のようなサンプル中の）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性の基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）からなる、本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の研究に使用できる。更に、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そしてサンプルと共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法が使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応のサンプルを同様の方法で処理する。テストサンプルの中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、テストサンプル中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織サンプル中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｋｕｈａｒによる記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9）のようにして行うことができる。
本発明の化合物は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又はその他の支持体の内部表面に結合させ、それによりインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。一つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
本発明のＶＲ１調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、標識されたＶＲ１調節剤の結合が、テスト化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下に、本発明の放射性標識されたＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させて、これにより結合した標識ＶＲ１調節剤を生成する；（ｂ）テスト薬剤の非存在下での、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）結合した標識ＶＲ１調節剤を、テスト薬剤と接触させる；（ｄ）テスト薬剤の存在下での、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施される。
以下の実施例は、説明の目的で提供されているものであり、それらによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して、本明細書で提供されるその他の化合物を製造することができる。
（実施例）
下記の実施例に挙げられている質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ（Waters Corp., Milford, MA)、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Gilson, Inc. Middleton, WI)、及びＧｉｌｓｏｎ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴ（Micromass, Beverly MA）を用い、陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＯｐｅｎＬｙｎｘ処理する、ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。
ＭＳ条件は以下の通りである；
キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；
コーン電圧＝３０Ｖ；
脱溶媒及びイオン源温度＝それぞれ３５０℃及び１２０℃；
質量範囲＝１８１〜７５０
（スキャン時間：０．２２秒、インタースキャンディレイ：０．０５分）
１マイクロリッター量のサンプルを、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ１８ｅ カラム（Merck KGaA, Darmstdt, Germany）上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出する。サンプルは、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出する。
溶出条件は、
移動相Ａ： ９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ： ５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ
以下のグラジエントを用いた（注入から注入まで２．２分である）：
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
代表的な置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の製造
本実施例は、代表的な置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の製造を示す。
Ａ．（５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸
１． （５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
Figure 0004955554
（５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール（１３６ｍｇ、０．２８２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（７９μＬ、０．５６４ミリモル）の氷冷のＤＣＭ溶液に、ＭｓＣｌ（３３μＬ、０．４２２ミリモル）を滴下する。氷浴槽を除去して室温で１時間撹拌する。３倍量のＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。粗製のメシレートをＤＭＳＯに溶解し、１３８ｍｇのＮａＣＮを加えて、出発物質が残存しなくなるのをＴＬＣが示すまで、６０℃にて加熱する。水で希釈して、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出液を水（２回）、次いで食塩水（１回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、粗製の生成物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、純粋の標題の化合物が得られた。
２． （５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸
Figure 0004955554
（５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（５０ｍｇ、０．０９８ミリモル）の１２ＭのＨＣｌ溶液を４時間加熱する。この混合物を減圧下に濃縮して、残存するＨＣＬを除去するために真空下処理する。少量の水を加えて、得られた白色の沈殿物をＤＣＭで抽出する。ＤＣＭを（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。得られた残渣をエーテルを用いて粉砕すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られた。
Ｂ．（５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸
１． ４−（３−クロロ−５−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
５，６−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（TCI America）（４．４３ｍｇ、０．０２ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１３ｇ、０．０２２モル）及びＤＩＥＡ（５．２ｍＬ、０．０３モル）のＤＭＡ溶液を、１１０℃にて５時間加熱する。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を、水（１回）及び食塩水（１回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物がオレンジ色の油状物として得られた。
２． ５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
４−（３−クロロ−５−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７８ｇ、０．０２１モル）をジオキサンに溶解して、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加える。５０℃で２時間撹拌し、次いで追加の４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えて、更に１時間撹拌する。混合物を氷で冷却し、沈殿物を採取して、エーテルで洗浄する。ＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ溶液の間で分配して遊離塩基を調製する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
３． ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン
Figure 0004955554
４−フルオロブロモベンゼン（８．７５ｇ、０．０５モル）を窒素雰囲気下で無水エーテルに溶解して、−７８℃に冷却する。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３４ｍＬ、０．０５５モル）を滴下して、−７８℃で４５分間撹拌する。２，４−ジクロロピリミジン（７．４５ｇ、０．０５モル）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下して、反応混合物を−３０℃まで温め、この温度で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、ＨＯＡｃ（３．１５ｍＬ、０．０５５モル）及び水（０．５ｍＬ、０．０２７モル）のＴＨＦ溶液を加えて反応を止める。ＤＤＱ（１１．９ｇ、０．０５３モル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下する。反応混合物を室温まで上げて、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３．０ＮのＮａＯＨ水溶液を加えて、３０分間撹拌する。反応混合物から有機層をデカントして、褐色の固体をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過して真空下で蒸発すると、褐色の固体が得られた。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製精製すると、標題化合物が白色の固体として得られる。
４． ５−クロロ−６−｛４−[２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
ＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（２．８２ｇ、０．１２モル）及びＮａＨＣＯ３（１．９５ｇ、０．０２３モル）の混合物に０℃で、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルエステル（３．４４ｇ、０．０１３モル）を加える。氷浴槽を除去して、室温で１６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
５． ５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
５−クロロ−６−｛４−[２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル（１．１９ｇ、０．００２５モル）及び２−メチルピロリジン（２．５ｍＬ。０．０２５モル）の混合物をＤＭＡ中で１２０℃にて１４時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配する。有機層を水（１回）及び食塩水（１回）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルパッド（深さ２インチ×半径３インチ）で濾過して、７００ｍＬの３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する。減圧下で濃縮すると、標題化合物がオフホワイトの泡状物質として得られた。
６． （５−クロロ−６−{４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸
Figure 0004955554
５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル（４２７ｍｇ、０．８１３モル）のＴＨＦ溶液に、濁りが持続するまで水を加える。この混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５０ｍｇ、８．１３ミリモル）次いで少量のＥｔＯＨを加える。この混合物を５５℃にて２時間加熱して、減圧下で濃縮する。残渣に少量の水、次いで８．１３ミリモルのＨＣｌ（３Ｍ溶液）を加える。最終ｐＨを４に調節して、灰色がかった白色固体を濾過して得る。この固体を水で洗浄して乾燥すると、標題化合物が得られた。
Ｃ． （５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
１． （５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール
Figure 0004955554
５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル（５９５ｍｇ、１．１３ミリモル、上記実施例１−Ｂ、工程５で製造される）をＤＣＭに溶解して、ドライアイス／アセトン浴槽中で−７８℃に冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウム（４．５３ｍＬ、１Ｎのヘキサン溶液）を滴下して、−７８℃で１時間撹拌を続ける。過剰のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、−７８℃で５分間撹拌してから、冷却浴槽をはずして、室温に戻す。混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭで洗浄してから減圧下で濃縮する。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製すると、標題化合物が白色の泡状物質として得られた。
２． メタンスルホン酸５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メチルエステル
Figure 0004955554
氷冷した（５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール（１３６ｍｇ、０．２８２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（７９μＬ、０．５６４ミリモル）のＤＣＭ溶液にＭｓＣｌ（３３μＬ、０．４２２ミリモル）を滴下する。氷浴槽をはずして室温で１時間撹拌する。３倍量のＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題のメシレートが得られた。
３． （５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メチル）−ジメチル−アミン
Figure 0004955554
メタンスルホン酸５−クロロ−６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メチルエステルと過剰のジメチルアミン（１ＭのＴＨＦ溶液）の混合物を封管中で８０℃にて２時間加熱する。減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃと１０％のＮａＯＨ溶液の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：９０：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨで溶出）を用いて精製すると、標題化合物が得られた。
Ｄ． ６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸
１． ４，６−ジクロロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0004955554
２，４，６−トリクロロピリミジン（２３．５ｇ、０．１３モル）を無水ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）に溶解して、固体の重炭酸ナトリウム（２８．３ｇ、０．３３モル）を加える。０℃まで冷却して、２−メチルピロリジン（１２ｇ、０．１４モル）を滴下する。室温で１６時間撹拌する。過剰の炭酸水素ナトリウムをろ過して除き、減圧下で蒸発する。５０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いて、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
２． ４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0004955554
４，６−ジクロロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン（２．２５ｇ、９．７４ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（１０．２３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６２ｍｇ、０．４８７ミリモル）及び２Ｍのリン酸カリウム溶液（９．７４ｍＬ）の混合物をジオキサン（３５ｍＬ）中、窒素雰囲気下で８０℃にて１６時間加熱する。混合物を蒸発して、水（５０ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が油状物として得られた。
３． １−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−３（Ｒ）−メチル−ピペラジン
Figure 0004955554
２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（Chontech Inc.）（２．０ｇ、７．９７モル）及び（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（３．２ｇ、３１．９ミリモル）のＤＭＡ溶液を、１３０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）及び食塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が固体として得られた。
４． ４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン（１．３０ｇ、４．４４ミリモル）、１−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−３（Ｒ）−メチル−ピペラジン（１．２ｇ、４．４４ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（０．７１ｇ、８．４６ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ中にて、５０℃にて２０時間加熱する。減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。
５． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチノニトリル
Figure 0004955554
ＤＭＦ中の４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（７００ｍｇ、１．３３ミリモル）及びＺｎ（ＣＮ）２（９４ｍｇ、０．７９９ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０６７ミリモル）を加える。反応混合物を乾燥窒素で１０分間パージする。反応混合物を撹拌しながら１晩８０℃にて加熱した後、室温まで冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配する。溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。
６． ６−｛４−[６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル]−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２１２ミリモル）の１２ＭのＨＣＬ溶液を、９０℃にて４時間加熱する。この混合物を減圧下で濃縮する。少量の水を加え、ｐＨを６〜７に調節して、生成する白色の沈殿物を採取すると、標題化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
Ｅ． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸（７０ｍｇ、０．１４２ミリモル）のＤＣＭ溶液に、塩化オキサリル（３当量）及び１滴のＤＭＦを加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、ＤＣＭに溶解する。この溶液を氷浴槽中で冷却し、ＮＨ３を溶液中に１５分間通して、室温で２時間撹拌し、その後、水洗する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製と、標題の化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（ｍ、３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３））；１．７０（ｍ、１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１．９１（ｍ、１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；２．０５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．３９（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）；３．０５（ｍ、 １Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、４Ｈ）；４．３５（ｍ、２Ｈ）；４．７０（ｍ、１Ｈ）；５．８４（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）；６．２４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．０１（ｍ、２Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）．
Ｆ． （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール
１． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸（１２０ｍｇ、０．２４５ミリモル）及び２滴の濃Ｈ２ＳＯ４のＭｅＯＨ溶液を４時間還流する。室温まで冷却し、濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題のエステルがオイルとして得られた。
２． （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（７８ｍｇ、０．１５５ミリモル）をＤＣＭに溶解し、そしてドライアイス−／アセトン浴槽を用いて−７８℃に冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウム（０．６１９ｍＬ、１Ｍのヘキサン溶液）を滴下して、−７８℃にて１時間撹拌を続ける。過剰のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて、−７８℃にて５分間撹拌し、冷却浴槽をはずして、室温になるまで放置する。この混合物をセライトでろ過して、ＤＣＭで洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を用いて精製すると、標題化合物が白色の泡状物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（ｍ、３Ｈ，ＣＨ３）；１．４０（ｍ、３Ｈ，ＣＨ３）；１．６９（ｍ、１Ｈ、 ＣＨ２ＣＨ２）；１．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．０５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．３６（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）；３．００（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、１ Ｈ）；３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、２Ｈ）；４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．６９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）；４．７１（ｍ、１Ｈ）；６．２ ４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ）；８．００（ｍ、２Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）．
Ｇ． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−｝−５−メチル−ニコチンアミジン
Figure 0004955554
冷却した６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−｝−５−メチル−ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２１９ミリモル）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液に１５分間ＨＣｌガスを通す。この溶液を５℃℃にて２４時間保持して、減圧下で濃縮する。３０ｍｌのＥｔＯＨを加え、０℃に冷却して、この溶液に２０分間ＮＨ３ガスを通す。反応混合物を室温に４８時間保持する。減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出するシリカゲルプラグで精製すると、標題化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．１９〜１．２５（ｍ、３Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３））；１．５８〜１．６２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；１．７５〜１．８４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；１．９３〜２．０１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．２２（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）；３．２６（ｂｒ、４Ｈ、ｐｉｐ−Ｈ）；３．５８（ｂｒ、５Ｈ）；４．２４（ｂｒ、１Ｈ）；５．７０（ｍ、２Ｈ）；６．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；７．９５（ｍ、２Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．９８（ｂｒ、３Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）．
追加の代表的な置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体の合成
Ａ． ［２−（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−｝−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
１． １−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
Figure 0004955554
１−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンは、１ｇの２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（Maybridge Chemical Company Ltd.)及びピペラジン（５ｇ）のＤＭＡ溶液を１１０℃にて１６時間加熱することによって製造される。ＥｔＯＡｃと水の間で分配して、有機層を水（×２）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮すると、粗生成物が得られる。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ（９：９０：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
２． ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
４−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（２１０ｍｇ、０．７１８ミリモル）、１−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１．２ｇ、４．４４ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４４ミリモル）のＤＭＡ溶液を１２０℃にて１６時間加熱する。減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が黄色の固体として得られた。
３． （６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0004955554
ＥｔＯＡｃ中の、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（３００ｇ、０．５９ミリモル）及びＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（５２９ｍｇ、２．９５ミリモル）の混合物を、８０℃にて１６時間加熱する。室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨの間で分配する。水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ３）；１．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；１．９１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．０６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．２８（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）；３．１０（ｍ、４Ｈ）；３．４７（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）；３．６８（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｍ、４Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）；７．８９（ｍ、１Ｈ）；８．０７（ｍ、１Ｈ）．
４． （６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−オール
Figure 0004955554
冷却（０℃）した（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−｝−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１４６ｍｇ、０．３０ミリモル）の１０％Ｈ２ＳＯ４溶液に、ＮａＮＯ２（２２ｍｇ、０．３２ミリモル）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えて、０℃にて３０分間撹拌する。室温まで温めてから、９０℃にて１時間加熱する。室温まで冷却し、ｐＨを７に調節して、ＥｔＯＡｃで抽出する。食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
５． ［２−（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
Figure 0004955554
冷却した２−（クロロ−エチル）−ジメチルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．８１ミリモル）のＤＭＦ溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２６ｍｇ、１．６２ミリモル）を加えて、０℃にて３０分間撹拌する。（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−オール（７８ｍｇ、０．１６ミリモル）及びＮａＩ（２９ｍｇ、０．１６ミリモル）を加える。混合物を室温で１時間、次いで４５℃で２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃと水の間で分配する。食塩水で洗浄し、溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｔ、３Ｈ、６．３Ｈｚ、ＣＨ３）；１．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；１．９１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．０５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）；２．３２（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）；２．３３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；２．７１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．１３（ｍ、４Ｈ）；３．６４（ｍ、４Ｈ）；３．８０（ｍ、４Ｈ）；４．０６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．８９（ｍ、２Ｈ）；８．０４（ｍ、１Ｈ）．
Ｂ． ５−メチル−６−{４−[２−メチルピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル}−ニコチン酸エチルエステル
１． ４，６−ジクロロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0004955554
２，４，６−トリクロロピリミジン（２３．５ｇ、０．１３モル）を無水ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）に溶解して、固体の重炭酸ナトリウム（２８．３ｇ、０．３３モル）を加える。０℃まで冷却して、２−メチルピロリジン（１２ｇ、０．１４モル）を滴下する。室温で１６時間撹拌する。過剰の炭酸水素ナトリウムをろ過して除き、減圧下で蒸発する。５０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃまで変化させて）を用いるＳｉＯ２液体クロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
２． ４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（Chontech Inc.）（１２．６ｇ、５０．３ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．７ｇ、６２．９ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３．３ｇ、１０２．０ミリモル）のＤＭＡ溶液を、１３０℃にて３６時間加熱する。暗褐色の反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）及び食塩水（×１）で洗浄して、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られる。９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃまで変化させて）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が固体として得られた。
３． ４−（５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１４．０ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９８９ｍｇ、８．４ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９７０ｍｇ、０．８４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を封管中で窒素雰囲気下に、８０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）及び食塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物得られた、これは直ちに次の反応に用いる。
４． ５−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸
Figure 0004955554
４−（５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（５ｇ）を濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理する。室温で５分間又はガスの発生が止むまで撹拌し、次いで封管中で９０℃にて４時間加熱する。混合物を蒸発し、エーテルで粉砕して固体の５−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸を採取した。
５． ５−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
前記カルボン酸（５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍL）に入れ、ＨＣｌ（ガス）で１０分間バブリングして、封管中で６０℃にて１６時間加熱する。混合物を蒸発し、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発すると、標題化合物が油状物として得られた。
６． ６−｛４−［６−クロロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
ＥｔＯＨ（５０ｍL)中の５−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．０ミリモル）、４，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）ピリミジン（１．９ｇ、８．２ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ、１６．０ミリモル）の混合物を、１６時間加熱する。混合物を蒸発して、シリカゲルのカラムで処理する。３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出すると、標題化合物が白色の泡状の固体として得られた。
７． ５−メチル−６−{４−[２−メチルピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル}−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
トルエン（１５ｍＬ）中の、６−｛４−［６−クロロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７ミリモル）、４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（５２６ｍｇ、１．４ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３モル）の混合物を、１１０℃にて１６時間撹拌する。室温まで冷却し、触媒をろ過して除き、水（１０ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製すると、標題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑｕａｒｔ、２Ｈ）、３．８１（ｍｕｌｔ、４Ｈ）、３．７５（ｍｕｌｔ、１Ｈ）、３．４１（ｍｕｌｔ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）．
Ｃ． ６−｛４−［６−（２−イソピロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
１． ２−イソプロピル−４−トリメチルスタンニル−ピリジン
Figure 0004955554
冷却した（０℃）Ｎａ（２５％のトルエン溶液、１０ｇ、１０４ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）懸濁液に、塩化トリメチルスズ（９．４ｇ、４７．４ミリモル）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を滴下する。混合物を０℃で３時間撹拌した後、冷却した（０℃）、４−クロロ−２−イソプロピル−ピリジン（Comins & Mantlo(1985) J. Org. Chem. 50:4410-4411）（４．９ｇ、３１．６ミリモル）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃で２時間撹拌して、室温まで温める。ろ過し、ろ液を濃縮して、残渣をエーテルで希釈する。ろ過して、ろ液を濃縮する。残渣を蒸留（沸点は１ｍｍＨｇで７５〜８０℃）して、標題化合物を軽質オイル（light oil）として得た。
２． ６−｛４−［６−（２−イソピロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
実施例２−Ｂ工程７で用いた類似の方法を用いて、７，６−｛４−［６−クロロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステルを、２−イソプロピル−４−トリメチルスタンニル−ピリジンと反応させると、標題化合物が得られた。
Ｄ． ５−クロロ−６−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン４−イル］ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エステル
１． ２−クロロ−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
Figure 0004955554
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（３．３ｇ）のモルホリン（１５ｍＬ）溶液を、１５０℃で４時間撹拌し、濃縮して、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
２． ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン
Figure 0004955554
脱ガスしたジオキサン（１５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８４９ｇ、４．８７ミリモル）、２−クロロ−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン（８００ｍｇ、３．７４ミリモル）及び２ＭのＫ３ＰＯ４（７．５ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
３． ４−｛４−ブロモ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル｝−モルホリン
Figure 0004955554
氷冷した２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリノ−４−イル−ピリジン−４−イルアミン（２５０ｍｇ、０．８１ミリモル）の７５％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（５６ｍｇ、０．８１ミリモル）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を滴下する。混合物を０℃で３０分撹拌する。ＣｕＢｒ（１３５ｍｇ、０．９３ミリモル）及び４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１５分間、次いで６０℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却し、ｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
４． ５−クロロ−６−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
脱ガスしたトルエン（３ｍＬ）中の４−｛４−ブロモ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル｝−モルホリン（５０ｍｇ、０．１３５ミリモル）、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸エチルエステル（０．１６２ミリモル）及び１Ｍの（ＴＨＦ）ｔ−ＢｕＯＫ（０．１６２ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００５４ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（０．００６７ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、そしてプレパラティブＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
Ｅ． ５−クロロ−６−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル
１． ２，３−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン
Figure 0004955554
脱ガスしたＤＭＥ（４ｍＬ）中の３−クロロ４−フルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．４４ミリモル）、４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ピリジン（Talik and Plazek (1959) Rocz. Chem. 33:387-392）（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５５ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
２． ４−［６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン
Figure 0004955554
２，６−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン（１００ｍｇ）のモルホリン（２ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間撹拌して、濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。プレパラティブＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
３． ５−クロロ−６−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
脱ガスしたトルエン（３ｍＬ）中の４−［６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルエステル（０．１８３ミリモル）及び１Ｍの（ＴＨＦ）ｔ−ＢｕＯＫ（０．１８３ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（０．００８ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られた。
Ｆ． （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−酢酸
１． ４−［２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
ＤＭＡ中の２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（２．８ｇ、１１．５２ミリモル）、３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ、１２．１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．０ミリモル）の混合物を、６０℃にて１６時間加熱する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
２． ４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
ＤＭＡ中の４−［２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１２．３ミリモル）、２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン臭化水素酸塩（Nijhuis et. al. (1989) J. Org. Chem. 54:216-220）（３．０ｇ、１６．０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．８ミリモル）の混合物を、１２０℃にて１６時間加熱する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
３． ４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、９．８８ミリモル）を、４０分間撹拌する。濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
４． ４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
ＤＭＡ中の４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（４００ｍｇ、１．１３ミリモル）、２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（３６７ｍｇ、１．４６ミリモル）及びＤＩＥＡ（２１８ｍｇ、１．６９ミリモル）の混合物を、１３５℃にて９６時間加熱する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
５． （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
リチウムジシクロヘキシルアミドに、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２μＬ、０．４６ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加える。室温で１０分間撹拌し、次いで４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５ｍｇ、１％）及びＰ（ｔ−ｂｕ）３（０．８ｍｇ、１％）を加える。この懸濁液を５分間の脱ガスをして、室温で１６時間撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、標題のエステルが得られた。
６． （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）酢酸
Figure 0004955554
（６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．３７５ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌する。濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、標題化合物が得られた。
Ｇ． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
１． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004955554
冷却した（０℃）６−ヒドロキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Adanczyk et. al. (2002) Tetrahedron 58:6951-6963) （１６７ｍｇ、１．０ミリモル）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（４２３ｍｇ、１．５ミリモル）、次いでＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．０ミリモル）を滴下する。この混合物を１時間撹拌する。ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（４２６ｍｇ、１．２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ミリモル）のＤＭＡ溶液と混合する。混合物を１００℃にて１６時間加熱する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして食塩水で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると標題化合物が得られた。
２． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．５９５ミリモル）のＴＨＦ溶液に、濁りが持続するまで水を加える。この混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２ミリモル）を加える。混合物を５０℃にて２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残渣に少量の水を加える。最終のｐＨを６に調節して灰色がかった白色固体を収集する。固体を水で洗浄して乾燥すると、標題化合物が得られた。
Ｈ． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（８４ｍｇ、０．１４２ミリモル）のＤＣＭ溶液に、塩化オキサリル（３当量）及びＤＭＦ１滴を加える。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、ＤＣＭに溶解する。溶液を氷浴槽で冷却し、溶液にＮＨ３を１５分間通して、室温で２時間撹拌する。溶液を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
Ｉ． ５−クロロ−６−｛４−[６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル
１． ５−クロロ−６−（３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（０．０７モル）、５，６−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（TCI America）（１０．１ｇ、０．０４６モル）及び炭酸カリウム（３１．７ｇ、０．２３モル）のＤＭＡ溶液を、１１０℃にて４８時間加熱する。溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配する。層を分離して、水溶液部分をＥｔＯＡｃ（×１）で抽出する。合わせた有機層を、１０％ＮａＯＨ（×４）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、放置すると結晶化するオイルが得られた。
２． ５−クロロ−６−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
５−クロロ−６−（３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル（３３８ｍｇ、１．２ミリモル）、４，６−ジクロロピリミジン（１７９ｍｇ、１．２ミリモル）及び炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．４ミリモル）のＤＭＡ溶液を、８０℃にて１６時間加熱する。ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配し、次いで層を分離して有機層を１０％ＮａＯＨ（×３）次いで食塩水で洗浄する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
３． ５−クロロ−６−｛４−[６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル]−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004955554
ジオキサン中の５−クロロ−６−[４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル]−ニコチン酸エチルエステル（２２６ｍｇ、０．５７ミリモル）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（９９ｍｇ、０．５７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍの水溶液、５７０μＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０３ミリモル）の混合物に、１０分間窒素をバブリングする。混合物を、窒素雰囲気下で８０℃にて１６時間加熱する。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃと水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られる。残渣を、溶出液として４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる、プレパラティブプレートクロマトグラフィー（厚さ２ｍｍ×２）で精製すると、標題化合物が泡状物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｍ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．７７（Ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）．
Ｊ． １’−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
１． ４−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
ＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（０．１２モル）及びＮａＨＣＯ３（１．９５ｇ、０．０２３モル）の混合物を０℃にして、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１３モル）を加える。氷浴槽をはずして、室温で１６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
２． ４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004955554
４−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、５．９ミリモル）、Ｎ−プロピルピペラジン（５．９ミリモル）及びＤＩＥＡ（１１．７ミリモル）のＤＭＡ溶液を、１００℃にて１６時間加熱する。冷却し、１０％ＮａＯＨとＥｔＯＡｃの間で分配して、有機層を更なるＮａＯＨ溶液で洗浄（×３）する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
３． ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）をジオキサンに溶解し、次いで４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加える。沈殿の形成後に懸濁液を２時間激しく撹拌する。固体を採取して、エーテルで洗浄した後、１０％ＮａＯＨ溶液とＤＣＭの間で分配して物質を遊離塩基とする。有機層分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
４． １’−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
Figure 0004955554
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、０．７２ミリモル）、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（１４９ｍｇ、０．８６ミリモル）及びＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ミリモル）の混合物を、１１０℃にて１６時間加熱する。冷却し、１０％ＮａＯＨとＥｔＯＡｃの間で分配して、有機層を更なるＮａＯＨ溶液で洗浄（×３）する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
Ｋ． ３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸
１． ４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−メチル−モルホリン
Figure 0004955554
本化合物は、（Ｒ）−３−メチルモルホリン（ＷＯ ０２／０６４０９６）を用いて、実施例２Ｆ工程３で、４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジンの製造に用いたものと類似の方法で製造する。
２． ６’−アミノ−３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004955554
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−（Ｒ）−メチル−モルホリンを、１．１当量の３−アミノ−５，６−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（Cragoe et. al. J. Med. Chem. 1967, 10, 66-75）と共にイソプロパノール中で８５℃にて１２時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮してから、１０％のＮａＯＨとＥｔＯＡｃの間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
３． ６’−ブロモ−３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004955554
４８％のＨＢｒ（７５ｍＬ）中の６’−アミノ−３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ）及び氷酢酸（１２０ｍＬ）の混合物を、冷却（５℃）してよく撹拌し、臭素の酢酸溶液（６：１、１６ｍＬ）を４５分以上かけて加える。この混合物にＮａＮＯ２（８．３ｇ）の水（１８ｍＬ）溶液を、温度を８℃以下に保ちながら加える。添加が完了したら、混合物を３０分間撹拌し、次いで１００ｍＬの３０％ＮａＨＳＯ３を加えて、過剰の臭素を分解する。溶液に２０％ＮａＯＨを滴下して溶液をｐＨ８に中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を希ＮＨ４ＯＨで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
４． ３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004955554
６’−ブロモ−３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、５％パラジウム担持の炭素（３００ｍｇ）と共に、１大気圧の水素ガス下で数日間撹拌する。混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系のグラジュエントで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、標題化合物が得られた。
５． ３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸
Figure 0004955554
１０％ＮａＯＨ（６ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の３’−クロロ−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）溶液を、室温で１６時間撹拌する。混合物を６ＮのＨＣｌでｐＨ４として、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
Ｌ． ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
１． ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−ブロモピリミジン
Figure 0004955554
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（Lancaster Chemicals、５６５ｍｇ）、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１０００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下で１１０℃にて３時間加熱する。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発させる。１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
２． ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 0004955554
ＤＭＦ中の２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−ブロモピリミジン（４７８ｍｇ）及びＣｕＣＮ（２７０ｍｇ）の混合物を、外気に開放されている丸底フラスコ中で、１５０℃にて１６時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発させる。３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
Ｍ． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ニコチン酸
１． ４，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0004955554
２，４，６−トリクロロピリミジン（２３．５ｇ、０．１３モル）を、無水ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）に溶解して、固体の炭酸水素ナトリウム（２８．３ｇ、０．３３モル）を加える。０℃まで冷却して、２−（Ｓ）−メチルピロリジン（１２ｇ、０．１４モル）を滴下する。室温で１６時間撹拌する。過剰の炭酸水素ナトリウムをろ過して除き、減圧下で蒸発する。５０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃまで変化させて）を用いる、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
２． ４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0004955554
４，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン（２．２５ｍｇ、９．７４ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（１０．２３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６２ｍｇ、０．４８７ミリモル）及び２Ｍのリン酸カリウムのジオキサン（３５ｍＬ）溶液の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃にて１６時間加熱する。混合物を蒸発して水（５０ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発させる。９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させる、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物がオイルとして得られた。
３． １−（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン
Figure 0004955554
２，５−ジブロモ−３−クロロ−ピリジン（Chontech Inc.）（２．０ｇ）及び（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（３．２ｇ、３１．９ミリモル）のＤＭＡ溶液を、１３０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）及び食塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が固体として得られた。
４． ４−［４−（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
ＥｔＯＨ中の４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−ピリミジン（１．３０ｇ、４．４４ミリモル）、１−（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン（１．２ｇ）及びＮａＨＣＯ３（０．７１ｇ、８．４６ミリモル）の混合物を、５０℃にて２０時間加熱する。減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
５． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ニコチノニトリル
Figure 0004955554
ＤＭＦ中の４−［４−（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（７００ｍｇ）及びＺｎ（ＣＮ）２（９４ｍｇ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０６７ミリモル）を加える。反応混合物を乾燥Ｎ２で１０分間パージする。反応混合物を８０℃にて１晩加熱撹拌し、室温まで冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配する。溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
６． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ニコチン酸
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ニコチノニトリル（１００ｍｇ）の１２ＭのＨＣｌ溶液を、９０℃にて４時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮する。少量の水を加え、ｐＨを６〜７に調節して、生ずる白色の沈殿物を採取すると、標題化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
Ｎ．２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
１． ２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル
Figure 0004955554
標題化合物は、（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールから、実施例１−Ａ１で用いた類似の方法を用いて、製造した。
２． ２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0004955554
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍのヘキサン溶液、３３３μＬ）を、撹拌中の２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）のジクロロメタン溶液に、−７８℃で１０分以上かけて加える。出発物質が無くなれば、過剰のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、１時間撹拌して反応混合物を常温に戻す。混合物をセライトでろ過して、ＤＣＭで洗浄する。減圧下で濃縮して、更に精製を行わない。
３． ２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
Figure 0004955554
２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（６４ｍｇ、０．１１８ミリモル）のＤＣＥ溶液に、ジメチルアミン（３．８７ＭのＴＨＦ溶液、４０μＬ）、次いで１滴のＨＯＡｃを加える。混合物を１晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈して、１０％ＮａＯＨ溶液で２回洗浄する。減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ、次いでＨＣｌのエーテル溶液を加える。濃縮して、塩酸塩を新たなＥｔＯＡｃで粉砕して、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ３）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９〜３．１（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．９（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）．
４． ２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
Figure 0004955554
２−（５−クロロ−６−（（Ｒ）−４−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン）−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５０ｍｇ、０．０８７ミリモル）のアセトニトリル溶液に、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（９３ｍｇ、０．２６ミリモル）を加える。混合物をマイクロ波反応器中で、１５０℃にて１０分間加熱し、室温まで冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
Ｏ． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸
１． １−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン
Figure 0004955554
２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（Chontech Inc., waterford, CT）（２．０ｇ、７．９７ミリモル）及び（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（ChemPacific Corp., Baltimore, MD；３．２ｇ、３．１９ミリモル）のＤＭＡを、１３０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）及び食塩水（×１）で洗浄して、減圧下で濃縮すると、１−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジンが固体として得られた。
２． ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン
Figure 0004955554
窒素雰囲気下で、４−フルオロブロモベンゼン（８．７５ｇ、０．０５モル）を無水エーテル（８０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却する。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３４ｍＬ、０．０５５モル）を滴下して、−７８℃で４５分間撹拌する。２，４−ジクロロピリミジン（７．４５ｇ、０．０５モル）を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して、反応混合物に滴下する。反応混合物を−３０℃まで温めて、この温度で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を、ＡｃＯＨ（３．１５ｍＬ、０．０５５モル）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した水（０．５ｍＬ、０．０２７モル）でクエンチする。ＤＤＱ（１１．９ｇ、０．０５３モル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、反応混合物に滴下する。反応混合物を室温に戻して、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃にて冷却し、３．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌する。反応混合物から有機層をデカントして、褐色の固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で蒸発すると、褐色の固体が得られる。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
３． ４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン
Figure 0004955554
ＤＭＡ中の２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン（６．０ｇ、２４．７ミリモル）、１−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン（７．０ｇ、２５．９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（６．８ｇ、４９．４ミリモル）の混合物を、６０℃にて１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムで精製する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
４． ４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 0004955554
ＤＭＡ溶液中の４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（７．７ｇ、１６．２ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩［実質的に、「Nijhuis et. al. (1989) J. Org. Chem. 54(1):209」に記載のように製造する］（３．５ｇ、２１．１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７．３ミリモル）の混合物を、１１０℃にて１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムで精製する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
５． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチノニトリル
Figure 0004955554
ＤＭＦ中の４−［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン（７００ｍｇ、１．３３ミリモル）及びＺｎ（ＣＮ）２（９４ｍｇ、０．７９９ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０６７ミリモル）を加える。反応混合物を、乾燥Ｎ２で１０分間パージする。反応混合物を８０℃にて１晩加熱撹拌し、室温まで冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配する。溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出させるフラッシュカラムで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた。
６． ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸
Figure 0004955554
６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２１２ミリモル）の１２ＭのＨＣｌ溶液を、９０℃にて３時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮する。少量の水を加え、ｐＨを６〜７に調節して、生ずる白色の沈殿物を採取すると、標題化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２４（ｍ、６Ｈ、２×ＣＨ３）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．８４（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、２Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；４．２１（ｍ、１Ｈ）；４．３５（ｍ、１Ｈ）；４．７４（ｍ、１Ｈ）；６．５７（ｓ、１Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；８．１５（ｍ、２Ｈ）；８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）．
追加の代表的な置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
出発物質を変更すること、また、追加の工程を導入することによる通常の修飾方法を用いて、本明細書のその他の化合物を製造することができる。表Ｉ及びＩＩに記載されている化合物は、このような方法を用いて製造される。表１中の「ＩＣ５０」と表示されている欄の「＊」は、実施例６に記載されているようにして測定されたＩＣ５０値が、１マイクロモル以下であることを示している。表Ｉのマススペクトル値（「ＭＳ」と表してある欄）は、上記のようにして得られ、Ｍ＋１として示す。保持時間は、分で示す。
Figure 0004955554
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ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
当該実施例は、カプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及びＶＲ１含有膜調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンする。
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入する。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得る。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得る。
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％になるまで増殖させる。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにする。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得る。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁する。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法（Bradford method ：BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）による蛋白濃度測定に用いる。
カプサイシン受容体結合試験
当該実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は、実質的には、Szallasi and Blumberg (1992）（ J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888）に記載されているように実施される。この手順では、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory（National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD）で合成されたものを入手する。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性のテスト化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で、最終容量を５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在する時に生じるものであると定義する。結合を飽和させるために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈にて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度のテスト化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴槽に移したときに始まり、６０分間培養した後、管を氷の上で冷却して終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から分離し、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 678-683 (1993)）に記載のように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出する。本発明の化合物は、当該試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
カルシウム非固定化試験
当該実施例は、テスト化合物の作動薬及び拮抗薬の活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで増殖させる。９６ウェルプレートから培養液をとり除き、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈し、希釈液をウェル当たり５０μｌ加える）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％のＣＯ２を含有する環境下、３７℃にて１〜２時間培養する。培養後、プレートから染料を除き、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
（カプサイシンＥＣ５０値の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞において、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる、テスト化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのＥＣ５０値を測定する。上記のようにして調製した、各ウェルの細胞に追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを用いて、カプサイシンの最終濃度が１ｎＭ〜３μＭに於ける、８点の濃度応答曲線を作成する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめ、応答に対して５０％の反応率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
（作動活性の測定）
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０値の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
テスト化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、カプサイシン受容体を発現している細胞に於ける、化合物が誘発する蛍光応答を測定することにより、化合物濃度の関数として決定する。このデータを上記のように当てはめて、ＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各テスト化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、特定の濃度（通常、１μＭ）のテスト化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊テスト化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
この分析は、テスト化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。
（拮抗薬活性の測定）
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及びテスト化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度の、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、テスト化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０値の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のＩＣ５０値であり、この値は１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことが示されるように、実質的に作動薬活性がない拮抗薬である。
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明する。
プールされたヒト肝ミクロソームは、XenoTech LLC,（Kansas City, KS）から入手する。このような肝ミクロソームは、「In Vitro Technologies (Baltimore, MD)」 又は「Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ)」からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、テスト化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍｌ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍｌ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌ含有する、６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ＤＩＡＺＥＰＡＭ又はＣＬＯＺＡＰＩＮＥ）の１００μＭ溶液を５μｌ含有する、陽性対照としての７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）及びグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）を１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍｌ）に希釈して、コファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）の２１４．３μｌを蒸留水（１２８５．７μｌ）に希釈して、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）の７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２（７１μｌ）を６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル（７５μｌ）を含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。サンプルをボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各サンプルのＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかったテスト化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットしてテスト化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
ＭＤＣＫ毒性試験
当該実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
１μｌのテスト化合物を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。テスト化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットから）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
毒性を生じる化合物は、非処理の細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。処理及び非処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するためには、一般に、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットを製造会社の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温にて平衡化させる。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによってサンプルを暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。テスト化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましいテスト化合物の１０μＭで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示す。テスト化合物の１００μＭ濃度を使用するときは、好ましいテスト化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
脊髄後根神経節細胞試験
当該実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Research 570: 61-67）を用いて培養する。細胞を４８時間培養した後、一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
拮抗薬試験については、種々の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
作動薬試験については、種々の濃度の化合物をカプサイシンを添加していない細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物は、ＶＲ１に依存する細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答の最大シグナルの５０％を達成する濃度は、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満が好ましい。
疼痛緩和確認のための動物実験
当該実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Newrosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）らの記載のように評価する。各種硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で３秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
このような化合物で処置されたラットが陽性の異痛応答を示すのに、非処置の又は賦形剤で処置された対照のラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、化合物は機械的異痛様の症状の改善又は予防に有効であると言える。また更には、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を実施することができる。このような試験において有効な化合物とは、化合物で処置する前に応答を引き起こす、又は、慢性疼痛であるが未処置のままか賦形剤で処置されている動物に応答を引き起こす場合と較べて、化合物で処置した後に応答を引き起こすのに、より硬度の高いフィラメントを要するものである。テスト化合物は疼痛が発現する前又は後に投与する。疼痛発現の後にテスト化合物を投与する場合は、投与してから１０分から３時間経過した後に試験を実施する。
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164（1996)）の記載のように評価する。ラットを温められた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。両後足の足底面に中程度に針を刺してから、後足を引っ込めている状態が持続している時間（すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量）を測定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるならば、化合物は機械的痛覚過敏を減弱させると言える。テスト化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分から３時間後に実施する。
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreavesら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）の記載のように測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間の量）、乃至は熱閾値（thermal threshold or latency）、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間において統計学的に有意な増加が認められれば（すなわち、反応に対する熱閾値が増加すれば）、化合物は熱的痛覚過敏を減弱させると言える。テスト化合物は疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分から３時間後に実施する。
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び少なくとも１つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも１つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）の記載のように導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射して３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。テスト化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998））による記載のように、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994））による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物をテスト化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、陽性対照として適当である。一般に、テスト化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日間、１日当たり１回、２回又は３回投与することができる。薬剤は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33: 87-107 (1988））によって記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前の数日間（１日当たり１回、２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に緩和する。

Claims (65)

  1. 式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
    Ｘ及びＺはNであり、
    Ｙは、ＣＲ ｘ であり；
    ＤはＮであり、
    Ｋ、Ｊ及びＦは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
    Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、（ａ）及び（ｂ）からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
    （ａ）は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；及び
    （ｂ）は、式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基であり；
    Ｒ１０ は、式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される１個の置換基であり；
    （但し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない）；
    各々のＱは、Ｃ０−Ｃ４アルキレンからそれぞれ独立して選ばれ；
    各々のＭは、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＲＺ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（ＲＺ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＺ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍ（ＲＺ）］Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれ
    （ここにおいて、ｍは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；
    ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＲｙと共に、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる）；そして
    各々のＲｙは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか、又はＲＺと共に、４〜７員の複素環を形成し
    （ここにおいて、各々のアルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、そしてＲｙは、ＱがＣ０アルキルで、Ｍが存在しないときは、水素ではない）；
    各々のＲ２は、
    （ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）隣接するＲ２と共に、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜１３員の炭素環又は複素環基を形成し；
    Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
    （ｉ）は、水素及びハロゲンであり；
    （ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキルであり；及び
    （ｉｉｉ）は、式：
    Figure 0004955554
     （式中、
    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレン、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と共に４〜７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）結合して４〜１２員の複素環を形成し；そして
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基である）で表される基であり；
    （ここにおいて、各々の（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、
    （１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニル；及び
    （２）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）；そして
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｊ、Ｆ及びＫが、ＣＨ、又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  4. Ｆが、Ｒ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  5. Ｒ１０が、
    （ａ）−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
    （ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環並びにフェニル；から、それぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
    （ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Figure 0004955554
    は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員の、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  6. Ｒ１又はＲ１０で示される１個の置換基が、結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  7. Ｒ１０が、結合部位に対してパラ位に位置している、請求項６に記載の化合物又は塩。
  8. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ａｒ２は、アミノ、シアノ、ハロゲン、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
     （式中、
    Figure 0004955554
    は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
    Ｒ４は、０個の置換基又は１個のメチル置換基を示し；そして
    Ｒ１０は、
    （ａ）−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、 Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は Ｃ２−Ｃ６アルカノイル；
    （ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環及びフェニル；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
    （ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
     （式中、
    Figure 0004955554
    は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）
    で表される基である］
    で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  9. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ａｒ２は、アミノ、シアノ、ハロゲン、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル、又は式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Figure 0004955554
    は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
    Ｒ４は、０個の置換基又は１個のメチル置換基を示し；そして
    Ｒ１０は、
    （ａ）−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、 Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は Ｃ２−Ｃ６アルカノイル；
    （ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環及びフェニル；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
    （ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Figure 0004955554
    は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）
    で表される基である）］
    で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  10. 式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
    Ｘ及びＺは、Ｎであり；
    ＹはＣＲ Ｘ であり；
    Ｋ、Ｊ及びＦは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
    Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、（ａ）及び（ｂ）からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
    （ａ）は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；及び
    （ｂ）は、式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基であり；
    Ｒ１０は、（ａ）及び（ｂ）から選ばれる１個の置換基を示し
    （ａ）は、ニトロであり；及び
    （ｂ）は、式−Ｑ−Ｍ−Ｒｙの基であり；
    （但し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない）；
    各々のＱは、Ｃ０−Ｃ４アルキレンからそれぞれ独立して選ばれ；
    各々のＭは、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＲＺ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（ＲＺ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＺ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍ（ＲＺ）］Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれ
    （ここにおいて、ｍは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；
    ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＲｙと共に、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる）；
    各々のＲｙは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ３−Ｃ８炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか、又はＲＺと共に、４〜７員の複素環を形成し
    （ここにおいて、各々のアルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、そしてＲｙは、ＱがＣ０アルキルで、Ｍが存在しないときは、水素ではない）；
    各々のＲ２は、
    （ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）隣接するＲ２と共に、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜１３員の炭素環又は複素環基を形成し；
    Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
    （ｉ）は、水素及びハロゲンであり；
    （ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキルであり；及び
    （ｉｉｉ）は、式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレン、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と共に４〜７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）結合して４〜１２員の複素環を形成し；そして
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基である）で表される基であり；
    （ここにおいて、各々の（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、
    （１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニル；及び
    （２）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）；そして
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す］：
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が式：
    Figure 0004955554
    で表される、請求項１０に記載の化合物又は塩。
  12. Ｊ、Ｆ及びＫが、ＣＨ、又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素である、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物又は塩。
  13. ＦがＮである、請求項１、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物又は塩。
  14. ＫがＮである、請求項１、２又は請求項１０〜１３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  15. ＪがＮである、請求項１４に記載の化合物又は塩。
  16. Ｆが、Ｒ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素である、請求項１０〜１２の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  17. Ｒ１０が、
    （ａ）ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
    （ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環並びにフェニル；から、それぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
    （ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Figure 0004955554
    は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基である、請求項１０〜１２のいずれか又は請求項１６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  18. Ｒ１又はＲ１０で示される１個の置換基が、結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している、請求項１０〜１２の何れか一項又は１６若しくは１７に記載の化合物又は塩。
  19. Ｒ１０が、結合部位に対してパラ位に位置している、請求項１８に記載の化合物又は塩。
  20. Ｒ１が、１個の置換基を示す、請求項７又は１９に記載の化合物又は塩。
  21. Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
  22. Ｒ３が、式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレンであり；そして
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）結合して４〜１２員のヘテロシクロアルキルを形成する；
    （ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクアルキルは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ及びアミノスルホニル；及び
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、；
    から、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）］
    で表される基である、請求項１〜２１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  23. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ａ、Ｂ、Ｅ及びＴは、それぞれ独立して、窒素又はＣＲ２ａであり；
    各々のＲ２ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれ（但し、Ｒ２ａのうちの少なくとも１つは水素ではない）；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Figure 0004955554
    は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
    Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；
    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレン、又はＲ５又はＲ６と共に、４〜７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキレンであり；そして
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）結合して４〜１２員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    （ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクロアルキルは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ及びアミノスルホニル；及び
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル；
    Ｒ１０は、
    （ａ）ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
    （ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環及びフェニル；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
    （ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)アミノカルボニル、又は式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Figure 0004955554
    は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）；
    で表される基であり；そして
    ＲＸは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる］
    で表される、請求項１０に記載の化合物又は塩。
  24. Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
    Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル、又は式：
    Figure 0004955554
    （式中の、
    Figure 0004955554
    は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；そして
    Ｒ５及びＲ６が、
    （ｉ）水素；及び
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基；
    からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合するＮと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ １−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項２３に記載の化合物又は塩。
  25. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    （式中の、Ｒ４は水素又はメチルである）
    で表される、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  26. Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；そして
    Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルであり；そして
    各々のＲ２ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる、
    請求項２５に記載の化合物又はその塩。
  27. Ｒ５及びＲ６が、それらが結合するＮと共に、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン又はモリホリン環を形成する、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. 式：
    Figure 0004955554
    ［式中の、
    Ａｒ２は、Ｒ２からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
    Ｘ及びＺはNであり、
    Ｙは、ＣＲ ｘ であり；
    ＤはＮであり、
    Ｋ及びＪは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＲ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
    Ｆは、Ｒ１又はＲ１０で示される置換基で置換されている炭素であり；
    Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、（ａ）及び（ｂ）からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
    （ａ）は、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；及び
    （ｂ）は、式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基であり；
    Ｒ１０は、（ａ）及び（ｂ）から選ばれる１個の置換基を示し
    （ａ）は、ニトロであり；及び
    （ｂ）は、式：−Ｑ−Ｍ−Ｒｙで表される基であり；
    から選ばれる１個の置換基を示し
    （但し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれる非置換の基、の何れでもない）；
    各々のＱは、Ｃ０−Ｃ４アルキレンからそれぞれ独立して選ばれ；
    各々のＭは、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＲＺ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（ＲＺ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＺ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍ（ＲＺ）］Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれ
    （ここにおいて、ｍは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そして
    ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＲｙと共に、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれる）；
    各々のＲｙは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ３−Ｃ８炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか、又はＲＺと共に、４〜７員の複素環を形成し
    （ここにおいて、各々のアルキル、炭素環及び複素環はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、そしてＲｙは、ＱがＣ０アルキルで、Ｍが存在しないときは、水素ではない）；
    各々のＲ２は、
    （ａ）（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、ニトロ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）隣接するＲ２と共に、ハロゲン、オキソ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜１３員の炭素環又は複素環基を形成し；
    Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
    （ｉ）は、水素及びハロゲンであり；
    （ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びフェニルＣ０−Ｃ２アルキルであり；及び
    （ｉｉｉ）は、式：
    Figure 0004955554
    （式中、
    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレン、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７と共に４〜７員の複素環を形成するＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｗは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）結合して４〜１２員の複素環を形成し；そして
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、又はＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基である）で表される基であり：
    （ここにおいて、各々の（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は
    （１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、オキソ、ニトロ及びアミノカルボニル；及び
    （２）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）；そして
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びオキソから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    で表される、請求項２８に記載の化合物又は塩。
  30. Ｒ１又はＲ１０で示される１個の置換基が、結合部位に対してメタ又はパラ位に位置している、請求項２８又は２９に記載の化合物又は塩。
  31. Ｒ１が、１個の置換基を示す、請求項２８〜３０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  32. Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、メチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  33. Ｒ３が、式：
    Figure 0004955554
    ［式中、
    Ｌは、Ｃ０−Ｃ６アルキレン、又はＲ５又はＲ６と共に、４〜７員の複素環を形成するＣ０−Ｃ６アルキレンであり；そして
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ａ）水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｂ）結合して４〜１２員のヘテロシクロアルキルを形成する
    （ここにおいて、各々のアルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル及びヘテロシクアルキルは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、オキソ及びアミノスルホニル；及び
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル）］
    で表される基である、請求項２８〜３０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  34. Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項２２又は３３に記載の化合物又は塩。
  35. Ｒ３が、
    （ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨ；及び
    （ｂ）ヒドロキシ及びハロゲンから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の第２の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル又はアゼパニルである、請求項２２又は３３に記載の化合物又は塩。
  36. Ｒ３が、
    Figure 0004955554
    から選ばれる、請求項３５に記載の化合物又は塩。
  37. Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンである、請求項２２又は３３に記載の化合物又は塩。
  38. Ａｒ２が、非置換のフェニル又は非置換のピリジルである、請求項１〜７、１０〜２２及び２８〜３７の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  39. Ａｒ２が、Ｒ２から選ばれる少なくとも１個の置換基を有し、そしてここにおいて各々のＲ２が、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項１〜７、１０〜２２及び２８〜３７の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  40. Ａｒ２が、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルである、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  41. Ａｒ２が、結合部位に対してメタ又はパラ位が置換されている、請求項４０に記載の化合物又は塩。
  42. Ａｒ２が、結合部位に対してメタ及びパラ位が置換されている、請求項４１に記載の化合物又は塩。
  43. 前記化合物が、式：
    Figure 0004955554
    ［式中の、
    Ａ、Ｂ、Ｅ及びＴは、それぞれ独立して、窒素又はＣＲ２ａであり；
    各々のＲ２ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルから、それぞれ独立して選ばれ（但し、Ｒ２ａのうちの少なくとも１つは、水素ではない）；
    Ｒ１ａは、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルであり；
    Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
     （式中、
    Figure 0004955554
    は、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；
    Ｒ４は、水素、メチル、エチル又はオキソであり；
    Ｒ１０は、
    （ａ）ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルカノイル；
    （ｂ）（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ及びアミノカルボニル；及び（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、４〜７員の複素環及びフェニル；からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル；又は
    （ｃ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)アミノカルボニル又は式：
    Figure 0004955554
     （式中、
    Figure 0004955554
    は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のＮ結合ヘテロシクロアルキルを示す）で表される基であり；そして
    ＲＸは、水素、メチル、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる］
    で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  44. Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
    Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニルであり；
    各々のＲ２ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
    Ｒ５及びＲ６が、
    （ｉ）水素；及び
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＬと結合して４〜７員の複素環を形成する基；
    からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合するＮと共に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項４３に記載の化合物又は塩。
  45. Figure 0004955554
    で表される基が、
    Figure 0004955554
    である、請求項１〜２４及び２８〜４４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  46. 前記化合物又は塩が放射性標識されている、請求項１、１０又は２８に記載の化合物又は塩。
  47. 前記化合物が、
    ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ［２−（６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン；
    ３−クロロ−２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミン；
    Ｃ−（５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メチルアミン；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    （５−クロロ−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−クロロ−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−クロロ−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−｛４−［２−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル；
    （５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （６−｛４−［２−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    （５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    （６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［２−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［２−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    ６−［４−（２−ジメチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ニコチンアミド；
    ６−［４−（２−ジメチルアミノ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ２−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    （６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−酢酸；
    Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    Ｎ−シクロブチル−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−メチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（３−エトキシプロピル）−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルニコチンアミド；
    Ｎ−ベンジル−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルニコチンアミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−メチルニコチンアミド；
    Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−ベンジル−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，５−ジメチルニコチンアミド；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−｛４−［３−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−｛４−［３−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−［（６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］モルホリン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−｛３−メチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    １−［（６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アゼパン；
    ４−［（６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］チオモルホリン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−｛３−メチル−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    Ｎ−シクロヘキシル−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，５−ジメチルニコチンアミド；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−｛３−メチル−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−｛３−メチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（５−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−｛５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−｛３−メチル−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，５−ジメチルニコチンアミド；
    Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，５−ジメチルニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ニコチンアミド；
    １−［（６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−｛１−［（６−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ２−（５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール；
    １−（５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノール；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ニコチンアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ２−（５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−（Ｒ）−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（Ｒ）−メチル−４−（３−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン；
    ５−クロロ−６−｛４−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−６−｛２−（Ｒ）−メチル−４−［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン；
    ５−クロロ−６−｛４−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−｛４−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−６−｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−｛３−（Ｒ）−メチル−４−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド；
    ６−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    （５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ５−クロロ−６−｛４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−｛４−［２−（３−クロローフェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸；
    ６−｛４−［５’−クロロ−６−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル｝−５−メチル−ニコチン酸；
    ２−［６−（（３Ｒ）−４−｛６−（４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ピリジニル］エタノール；
    ２−｛［６−（（３Ｒ）−４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ピリジニル］オキシ｝エタノール；
    ２−｛［５−クロロ−６−（（３Ｒ）−４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール；
    ２−｛［６−（（３Ｒ）−４−｛６−（４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール；
    ２−［５−クロロ−６−（（３Ｒ）−４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノール；
    ２−［５−クロロ−６−（（３Ｒ）−４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；又は、
    ２−［５−クロロ−６−（（３Ｒ）−４−｛６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
    である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  48. 前記化合物が、
    ４−｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−モルホリン；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン；又は
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［４−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン；
    である、請求項１０に記載の化合物又は塩。
  49. 前記化合物が、カプサイシン受容体作用のインビトロアッセイにおいて、ＩＣ５０値に等しい化合物濃度で検出可能な作動活用を示さない、請求項１、１０又は２８の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  50. 前記化合物が、カプサイシン受容体作用のインビトロアッセイにおいて、ＩＣ５０値より１００倍高い化合物濃度で検出可能な作用活性を示さない、請求項４９に記載の化合物又は塩。
  51. 前記化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて、１マイクロモル又はそれ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１〜５０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  52. 請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物又は塩の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
  53. 組成物が、注射用液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 請求項１〜５１の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患の治療用医薬組成物。
  55. 疾患が、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 請求項１〜５１の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを含有してなる、疼痛の治療用医薬組成物。
  57. 前記疼痛が神経性疼痛である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. 前記疼痛が、***切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷：から選ばれる疾患を患っている、請求項５６に記載の医薬組成物。
  59. 請求項１〜５１の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、痒み、咳、しゃっくり、尿失禁、過活動膀胱又は肥満の治療用医薬組成物。
  60. 請求項１〜５１の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含んでなる、インビトロで細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
  61. 前記細胞が神経細胞又は尿路上皮細胞である、請求項６０に記載の方法。
  62. 請求項１〜５１の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させることを含んでなる、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
  63. （ａ）カプサイシン受容体を、化合物がカプサイシン受容体と結合するのを許容する条件下で請求項４６に記載の放射性標識された化合物と接触させて、これにより結合した標識化合物を生成する；
    （ｂ）テスト薬剤の非存在下における、結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する；
    （ｃ）結合した標識化合物をテスト薬剤と接触させる；
    （ｄ）テスト薬剤の存在下における、結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する；及び
    （ｅ）工程（ｂ）で検出したシグナルと比較した、工程（ｄ）で検出したシグナルの減少を測定して、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する；
    ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別するインビトロ方法。
  64. （ａ）サンプルを、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１、１０又は２８の何れか一項に記載の化合物又は塩と接触させる；及び
    （ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、これによりサンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する；
    工程からなる、サンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
  65. 前記化合物が、放射性標識化合物であり、そして検出の工程が、
    （ｉ）結合した化合物から、結合していない化合物を分離する；及び
    （ｉｉ）サンプル中の結合した化合物の有無を検出する；
    工程からなる、請求項６４に記載の方法。
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