CN102675194B - 含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述含肟类的氨基衍生物如式I或式II所示，其中各取代基如说明书中所述。本发明的含肟类的氨基衍生物能够有效地抑制肿瘤细胞。

Description

含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的疾病。自上世纪40年代第一个抗癌药物——氮芥问世以来，科学家从植物中分离提取出若干具有潜在细胞毒活性的天然产物，在此基础上通过结构修饰获得了多种显示明确抗肿瘤活性的化合物，其中长春碱、依托泊苷、紫杉醇等相继被批准用于临床治疗癌症。然而，这些天然产物药物的资源有限，其分子结构复杂，化学合成困难，不易规模化生产。因此，需要寻找结构简单的小分子抗肿瘤药物。
发明内容
本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了一类新的含肟类的氨基衍生物，并且惊奇地发现，该含肟类的氨基衍生物对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式I或式II所示的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、腈基、三氟甲基、-OR9、-C(O)R10、-C(O)OR9、-NR10C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10SO2R9、-SO2NR10R9、-NR10C(O)R9、NR10R9、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
R6独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
R9、R10独立选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
W选自-OR9、-SO2R9、和-SOR9；
X为C或N原子；
其中，
可选地，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基被1-5个独立地选自如下的基团所取代：羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、-NR9C(O)OR10、-OC(O)R3、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-NR9C(O)R8、-C(O)NR8R9、NR11C(O)NR8R9、NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
在式II中，表任选的键，条件为环中有且仅有一个氮原子是双键。即式II中，R6所在的五元环中，两个氮原子所形成的键均为单键；或者当其中一个氮原子形成双键时，另外一个氮原子形成的键均为单键(不可能两个氮原子同时形成双键)。当氮原子形成双键时，该氮原子不可能再连接有氢原子，而另一个不形成双键的氮原子上连接有氢原子。
在一个具体的实施方案中，所述溶剂化物可以为与DMSO形成的溶剂化物。
根据上面所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，其中所述化合物如下面的式III或式IV所示：
其中，各个取代基团的定义同上。
根据本发明任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，其中所述化合物如下面的式V或式VI所示：
其中，各个取代基团的定义同上。
根据本发明任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立地选自氢、卤素、硝基、腈基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基。
根据本发明任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，其中，W为-OR9，其中R9的定义如上所述。
根据本发明任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，其中，所述化合物选自下面的表1所示的化合物。
表1：具体化合物的名称和结构式
本发明的另一方面一种药物组合物，其包括上面任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的辅料或载体。
本发明的还一方面涉及制备上面任一项所述的化合物的方法，
其中，式I化合物的制备方法如下面的方法(1)或(2)所示：
方法(1)
方法(2)
式II化合物的制备方法如下面的方法(3)所示：
方法(3)
上面的方法(1)-(3)中，L独立地代表离去基团，并且各种取代基的定义同上面任一项所述。具体地。所述L为卤素原子，例如F、Cl、Br、或I。
本发明的还一方面涉及本发明任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物或者本发明的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；具体地，所述肿瘤为骨髓性白血病、大肠癌、黑色素瘤、***状突起的甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌、或非小细胞型肺癌，等等。
本发明的还一方面涉及本发明任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物或者本发明的药物组合物在制备肿瘤细胞抑制剂中的用途；具体地，所述肿瘤细胞为骨髓性白血病细胞、人大肠癌细胞、黑色素瘤细胞、***状突起的甲状腺癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、或非小细胞型肺癌细胞，等等。。
本发明的还一方面涉及治疗和/和预防肿瘤的方法，包括给予有效量的本发明的任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物或者本发明的药物组合物的步骤。具体地，所述肿瘤为骨髓性白血病、大肠癌、黑色素瘤、***状突起的甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌、或非小细胞型肺癌，等等。
在本发明中，术语“C1-C10烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等；C1-C6烷基和C1-C3烷基也可做类似理解。优选的烷基是C1-C6烷基，更优选的烷基是C1-C3烷基。
术语“C2-C10烯基”是指具有2-10个碳原子以及至少一个双键的烯基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等；C3-C5烯基也可做类似理解。优选的是C3-C5烯基。
术语“C2-C10炔基”是指具有2-10个碳原子以及至少一个叁键的烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等；C3-C5炔基也可做类似理解。优选的是C3-C5炔基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
术语“芳基”是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“杂芳基”是指五元、六元或七元环的一个或多个芳族环系，其包括5-10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、苯并咪唑、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、哒嗪环等。其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“C3-C10环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合***，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环炕基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
术语“杂环”或“杂环基”是指五元、六元或七元环的一个或者多个碳环环系，其包括4-10个原子的稠合环系，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子，条件是该基团的环不含两个相邻的O或S原子。稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉环、环己环、哌嗪环等，它们可以被被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
术语“芳基烷基”是指被一个或多个芳基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的芳基烷基是芳基-C1-C3烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。
杂芳基烷基是指被杂芳基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的杂芳基烷基是五元或六元杂芳基-C1-C3-烷基。实例包括吡啶基乙基等。
杂环基烷基是指被杂环基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的杂环基烷基是五元或六元杂环基-C1-C3-烷基。实例包括四氢吡喃基甲基。
环烷基烷基是指被环烷基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的杂环基是五元或六元环烷基-C1-C3-烷基。实例包括环丙基甲基。
本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。本发明化合物的药学上可接收的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内.容易转化成所需的式I或式II化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明化合物的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物或者本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要治疗或辅助治疗的肿瘤的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。
发明的有益效果
本发明的化合物、其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其N-氧化物或者本发明的药物组合物能够有效地抑制肿瘤细胞，可用于肿瘤的治疗或者辅助治疗。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。
实施例1：3，4，5-三氟-2[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲醛 (化合物1)的制备
步骤1)，2，3，4，5-四氟苯甲酸甲酯的制备：将2，3，4，5-四氟苯甲酸(48.5g，0.25mol)溶于130mL无水甲醇中，缓慢滴加三甲基氯硅烷(63mL，0.50mol)。滴加完毕，回流12h。水泵减压蒸除溶剂以及过量的三甲基氯硅烷，得淡黄色液体，加入二氯甲烷200mL，并用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，二氯甲烷反提水层，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，得无色液体2，3，4，5-四氟苯甲酸甲酯(30.52g，97.8％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.65-7.60(m，1H)，3.97(s，1H)。
步骤2)，2，3，4，5-四氟苯甲酰胺的制备：将2，3，4，5-四氟苯甲酸甲酯(29.5g，0.147mol)和浓氨水(244mL，3.24mol)加入到茄形瓶中，体系为两相体系，随着反应进行，有白色不溶物出现，机械搅拌过夜，过滤得白色固体2，3，4，5-四氟苯甲酰胺(21.2g，74.7％)，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：7.93(br s，1H)，7.91(br s，1H)，7.63-7.61(m，1H)，ESI-MS m/z：194.0[M+1]+。
步骤3)，2，3，4，5-四氟苯腈的制备：将2，3，4，5-四氟苯甲酰胺(5g，0.026mol)加入到20mL无水乙腈中，加入三氯氧磷(16.6g，0.11mol)，升温到70℃，反应1.5h。将反应液缓慢滴加到200mL冰水混合物中，该过程强烈放热，通过控制滴加速度来控制温度不高于30℃，滴加完毕后室温搅拌0.5h，乙酸乙酯萃取，有机层干燥过夜，次日减压蒸除溶剂，得无色液体2，3，4，5-四氟苯腈(4.21g，92.5％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：10.01(br s，1H)，7.35-7.28(m，1H)，19F-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：-130.04.～-130.06(m，1H)，-134.62～-134.66(m，1H)，-143.48～-143.60(m，1H)，-150.60～-150.62(m，1H)，ESI-MS m/z：176.0[M+1]+。
步骤4)，2-氨基-3甲基-5-碘吡啶的制备：将2-氨基-3甲基吡啶(5.5g，0.05mol)、碘(5.1g，0.02mol)、高碘酸二水合物(2.28g，0.01mol)加入到反应瓶中，依次加入醋酸(30mL)、水(60mL)和浓硫酸(0.9mL)，体系放热，体系内温度由室温上升到25℃，得到深棕色溶液，加热到80℃，反应4h。体系自然冷却到室温，向其中加入10％的Na2S2O4水溶液(150mL)中，搅拌30min，二氯甲烷提取水层，用10％的氢氧化钠水溶液洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体2-氨基-3甲基-5-碘吡啶(10.76g，92.0％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.11(s，1H)，7.53(s，1H)，4.85-4.80(br s，2H)，2.01(s，3H)，ESI-MS m/z：235.8[M+1]+。
步骤5)，3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲腈的制备：氮气保护条件下，将2-氨基-3甲基-5-碘吡啶(23.10g，0.0986mol)和氨基锂(7.89g，0.343mol)加入到170mL二甲苯中，加热到100℃，搅拌反应2h。自然降温到室温，加入2，3，4，5-四氟苯腈(15g，0.0857mol)，加热到126℃，反应3.5h。将反应过程得到的黑色固体过滤，黑色固体中包夹有产物，用乙酸乙酯少量多次洗涤，并用超声波超声5min。用1N盐酸水溶液洗涤得到的乙酸乙酯层和反应液，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得淡黄色固体3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲腈(8.9g，27％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.24-8.23(m，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，5.99(s，1H)，2.31(s，3H)，19F-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：-122.29(s，1H)，-133.63～-133.72(m，1H)，-135.71～-135.76(m，1H)，ESI-MS m/z：390.0[M+1]+。
步骤6)，3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酸的制备：将3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲腈(8.90g，0.023mol)溶于无水乙醇∶蒸馏水∶THF＝150mL∶75mL∶22.5mL的混合溶剂中，加入氢氧化钾(6.44g，0.115mol)，加热回流，反应30h。减压蒸除溶剂，得油状物，用10％盐酸水溶液调节pH值到1，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酸(8.72g，产率92.9％)，mp 103-105℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：13.61(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.11-8.09(d，1H)，7.85-7.84(d，1H)，7.56-7.52(m，1H)，2.49(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：-12193～-121.99(m，1H)，-133.82～-133.88(m，1H)，-139.86～-139.97(m，1H)，ESI-MS m/z：409.1[M+1]+。
步骤7)，3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲醇的制备：将3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酸(3.03g，7.4mmol)溶于30mL THF中，向其中缓慢滴加1M的硼烷THF溶液(11.1mL，11.1mmol)，滴加过程中有气体产生，室温搅拌16h。补加1M的硼烷THF溶液(2mL，2mmol)，室温搅拌21h。体系中加入2％的盐酸水溶液30mL，搅拌1h，乙酸乙酯萃取，机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得黄色固体3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲醇(2.44g，83.6％)，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.38(s，1H)，7.85-7.84(d，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，4.65-4.63(m，2H)，3.65(br s，1H)，2.49(s，3H).ESI-MS m/z：395.0[M+1]+。
步骤8)，3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲醛的制备：将3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲醇(0.86g，2.19mmol)溶于15mL的二氯甲烷中，滴加新制的PCC的二氯甲烷(20mL)，滴加完毕，反应体系变为深色，室温搅拌反应2h。减压柱用100-200目粗硅胶，过滤，除去产生的黑色固体，乙酸乙酯作为洗脱液，得黄色固体(0.59g，69.0％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：9.93(s，1H)，8.50(s，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，2.27(s，3H).ESI-MS m/z：409.1[M+1]+。
实施例2：(R，E)-3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨 基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(化合物2)的制备
步骤1)，(R，E)-3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨基]-O-[(2，2-甲基-1，3二氧戊环-4基)甲基]苯甲醛肟的制备：将3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲醛(0.4g，0.98mmol)和(R)O-{3[(叔丁基-二甲基硅)氧基]丙基}羟胺(0.30g，2.05mmol)溶于10mL无水乙醇中，加热回流，反应2h。反应体系直接用粗硅胶拌样，柱层析得黄色固体，直接用于下一步反应，ESI-MS m/z：521.1[M+1]+。
步骤2)，(R，E)-3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟的制备：将(R，E)-3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨基]-O-[(2，2-甲基-1，3二氧戊环-4基)甲基]苯甲醛肟(0.22g，0.42mmol)加入到甲醇(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.008g，0.042mmol)，室温搅拌18h。补加对甲苯磺酸一水合物(0.008g，0.042mmol)和水(0.5mL)，室温搅拌24h。浓缩反应液，加入水10mL，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得深黄色固体(0.11g，60.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.22(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.67(br s，2H)，4.18-4.16(m，1H)，4.03-3.99(m，1H，)，3.72-3.70(m，1H)，3.35-3.33(d，2H)，2.26(s，3H).ESI-MS m/z：410.1[M+1]+。
实施例3：(E)-3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨 基]--O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(化合物3)的制备
方法同实施例2，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.26-8.22(m，1H)，7.71(s，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，4.70(br s，2H)，4.18-4.15(m，1H，)，4.03-4.01(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.38-3.34(d，2H，J＝5.6Hz)，2.26(s，3H)。ES I-MS m/z：482.0[M+1]+。
实施例4：(E)-3，4，5三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨 基]-O-(环丙甲基)苯甲醛肟(化合物4)的制备
方法同实施例2，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.26-8.22(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.28-6.26(m，1H)，3.96-3.93(m，2H)，2.26(s，3H)，1.12-1.09(m，1H)，0.52-0.51(m，1H)，0.26-0.25(m，2H)，ESI-MS m/z：481.0[M+1]+。
实施例5：(E)-3，4，5三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨 基]-O-(2-羟基乙基)苯甲醛肟(化合物5)的制备
方法同实施例2，，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.27-6.24(q，1H，J＝3.4Hz)，4.74-4.71(t，1H，J＝5.2Hz)，4.14-4.12(t，1H，J＝5.2Hz)，3.96-3.93(m，2H)，3.63-3.59(q，1H，J＝5.6Hz)，2.26(s，3H)，ESI-MS m/z：451.0[M+1]+。
实施例6：(S，E)-3，4，5三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2吡啶基)氨 基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(化合物6)的制备
方法同实施例2，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.22(s，1H)，7.70s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-748(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.27-6.24(q，1H，J＝3.6Hz)，4.81-4.79(d，1H，J＝5.3Hz)，4.61-4.58(t，1H，J＝5.9Hz)，4.18-4.14(q，1H，J＝4.2Hz)，4.03-3.99(q，1H，J＝6.7Hz)，3.72-3.68(m，1H)，2.26(s，3H)，ESI-MS m/z：481.1[M+1]+。
实施例7：3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醛(化 合物7)的制备
步骤1)，3，4，5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲酸的制备：将2，3，4，5--四氟苯甲酸(0.50g，2.58mmol)和2-甲基-4-碘苯胺(0.60g，2.58mmol)溶于无水THF(7mL)和无水乙腈(7mL)的混合溶剂中。分批加入氨基锂(0.21g，9.03mmol)，在此过程中有不溶物出现。加入完毕后室温搅拌0.5h，再一次性加入氨基锂(0.03g，0.25mmol)室温搅拌10min，再一次性加入氨基锂(0.03g，0.25mmol)，室温搅拌10min。TLC表明反应未进行。后又加入氨基锂(0.21g，9.03mmol)，体系由土黄色的混悬体系变为深黄色体系，并且放热。室温搅拌0.5h，TLC表明原料已反应完毕。用1N盐酸水溶液调pH值到4-5之间，无水***提取水层，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得黄色固体3，4，5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(0.69g，65.7％)，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：13.92(br s，1H)，8.76(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.55-7.54(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.61-6.59(m，1H)，2.49(s，3H)。
步骤2)，3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醇的制备：将3，4，5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(3.0g，7.4mmol)溶于30mL THF中，向其中缓慢滴加1M的硼烷THF溶液(11.1mL，11.1mmol)，滴加过程中有气体产生，室温搅拌16h。补加1M的硼烷THF溶液(2mL，2mmol)，室温搅拌21h。体系中加入2％的盐酸水溶液30mL，搅拌1h，乙酸乙酯萃取，机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得黄色固体三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醇(2.74g，94.5％)，ESI-MS m/z：394.1[M+1]+。
步骤3)，3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醛的制备：将3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)苯氨基]苯甲醇(0.86g，2.19mmol)溶于15mL的二氯甲烷中，滴加新制的PCC的二氯甲烷(20mL)，滴加完毕，反应体系变为深色，室温搅拌反应2h。减压柱用100-200目粗硅胶，过滤，除去产生的黑色固体，乙酸乙酯作为洗脱液，得黄色固体3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醛(0.62g，72.5％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：9.93(s，1H)，8.50(s，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.55(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，2.27(s，3H).ESI-MS m/z：408.1[M+1]+。
实施例8：(R，E)-3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨 基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(化合物8)的制备
步骤1)，(R，E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-O-[(2，2-甲基-1，3二氧戊环-4基)甲基]苯甲醛肟的制备：将3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醛(0.4g，1.02mmmol)和(R)O-{3[(叔丁基-二甲基硅)氧基]丙基}羟胺(0.30g，2.05mmol)溶于10mL无水乙醇中，加热回流，反应2h。反应体系直接用粗硅胶拌样，柱层析得深黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤2)，(R，E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟的制备：将(R，E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-O-[(2，2-甲基-1，3二氧戊环-4基)甲基]苯甲醛肟(0.22g，0.42mmol)加入到甲醇(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.008g，0.042mmol)，室温搅拌18h。补加对甲苯磺酸一水合物(0.008g，0.042mmol)和水(0.5mL)，室温搅拌24h。浓缩反应液，加入水10mL，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得深黄色固体(R，E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(0.13g，65.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.22(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，4.67(br s，2H)，4.18-4.16(q，1H，J＝4.4Hz)，4.03-3.99(q，1H，J＝6.7Hz)，3.72-3.70(m，1H)，3.35-3.33(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，3H).ESI-MS m/z：409.1[M+1]+。
实施例9：(E)-3，4，5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨 基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(化合物9)的制备
方法同实施例8，得褐色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.26-8.22(m，1H)，7.71(s，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.28-6.26(m，1H)，4.70(br s，2H)，4.18-4.15(q，1H，J＝4.2Hz)，4.03-4.01(q，1H，J＝6.7Hz)，3.72-3.70(m，1H)，3.38-3.34(d，2H，J＝5.6Hz)，2.26(s，3H)。ES I-MS m/z：481.0[M+1]+。
实施例10：(E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨基]-O-(环 丙甲基)苯甲醛肟(化合物10)的制备
方法同实施例8，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.26-8.22(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.28-6.26(m，1H)，3.96-3.93(m，2H)，2.26(s，3H)，1.12-1.09(m，1H)，0.52-0.51(m，1H)，0.26-0.25(m，2H)，ESI-MS m/z：481.0[M+1]+。
实施例11：(E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨基]-O-(2- 羟基乙基)苯甲醛肟(化合物11)的制备
方法同实施例8，，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.27-6.24(q，1H，J＝3.4Hz)，4.74-4.71(t，1H，J＝5.2Hz)，4.14-4.12(t，1H，J＝5.2Hz)，3.96-3.93(m，2H)，3.63-3.59(q，1H，J＝5.6Hz)，2.26(s，3H)，ESI-MS m/z：451.0[M+1]+。
实施例12：(S，E)-3，4，5三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨 基]-O-(2，3-二羟基丙基)苯甲醛肟(化合物12)的制备
方法同实施例8，得淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：8.22(s，1H)，7.70s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-748(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.27-6.24(q，1H，J＝3.6Hz)，4.81-4.79(d，1H，J＝5.3Hz)，4.61-4.58(t，1H，J＝5.9Hz)，4.18-4.14(q，1H，J＝4.2Hz)，4.03-3.99(q，1H，J＝6.7Hz)，3.72-3.68(m，1H)，2.26(s，3H)，ESI-MS m/z：481.1[M+1]+。
实施例13：5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑 -6-甲醛(化合物13)的制备
步骤1)，5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸的制备：将发烟硝酸(37mL，0.78mol)冰浴条件下缓慢滴加到浓硫酸(200mL)中，在另外一个反应体系中，加入2，3，4-三氟苯甲酸(109.4g，0.62mol)以及浓硫酸330mL。冰浴条件下将发烟硝酸的浓硫酸溶液缓慢滴加到反应原料的浓硫酸溶液中。撤掉冰浴，自然升温至室温，搅拌反应5h。搅拌条件下将反应溶液缓慢滴加到2000mL的冰水溶液中，室温搅拌2h，静置过夜，过滤得到白色固体5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸(123.7g，90.3％)，ESI-MS m/z：222.0[M+1]+。
步骤2)，5-硝基-3，4-二氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸的制备：氮气保护条件下，将2-氨基-3-甲基-5-碘吡啶(10.61g，0.045mol)，溶于70mL无水四氢呋喃(THF)中，降温到-70℃。将2M的二异丙基氨基锂(LDA)的THF溶液滴(34mL，0.068mol)加到反应体系中，-70℃条件下反应1h。向反应体系中滴加5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸(5.01g，0.023mol)的THF溶液，滴加完毕，-70℃反应1h。自然升温到室温，室温搅拌过夜。依次饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，乙酸乙酯提取水层，有机层干燥过夜，柱层析得到黄色固体5-硝基-3，4-二氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸(4.78g，47.8％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.26-8.25(m，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，5.99(s，1H)，2.31(s，3H)，ESI-MS m/z：436.0[M+1]+。
步骤3)，5-硝基-4-氨基-3-氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸的制备：将5-硝基-3，4-二氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸(2.30g，5.29mmol)加入到100mL蒸馏水中，降温到0℃。向反应体系中逐滴加入浓氨水(2.21mL，29.6mmol)，0℃反应1h。自然恢复至室温，反应4h，过滤得黄色固体5-硝基-4-氨基-3-氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸(1.82g，79.5％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.26-8.25(m，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.27(s，2H)，5.99(s，1H)，2.31(s，3H)，ESI-MS m/z：433.1[M+1]+。
步骤4)，5-硝基-4-氨基-3-氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸甲酯的制备：将5-硝基-4-氨基-3-氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸(1.82g，4.21mmol)溶于20mL无水甲醇中，缓慢滴加三甲基氯硅烷(1.06mL，8.42mmol)。滴加完毕，回流12h。水泵减压蒸除溶剂以及过量的三甲基氯硅烷，得淡黄色液体，加入二氯甲烷20mL，并用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，二氯甲烷反提水层，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体5-硝基-4-氨基-3-氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸甲酯(1.84g，97.9％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.26-8.25(m，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.27(s，2H)，5.99(s，1H)，3.97(s，3H)，2.31(s，3H)，ESI-MS m/z：447.1[M+1]+。
步骤5)，5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯的制备：将5-硝基-4-氨基-3-氟-2-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-苯甲酸甲酯(1.84g，4.12mmol)、甲酸(25mL)以及20％Pd(OH)/C(1.57g，2.95mrnol)在25mL乙醇中加热至95℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并添加0.5g 20％Pd(OH)2/C和10mL甲酸。将反应混合物加热至95℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，有固体析出，过滤得到深黄色固体5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯(1.35g，76.7％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.41-8.39(m，1H)，8.19((s，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.21(s，1H)，5.99(s，1H)，3.97(s，3H)，2.31(s，3H)，ES I-MS m/z：427.1[M+1]+。
步骤6)，5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲酸的制备：将5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯(1.35g 3.17mmol)悬浮在甲醇中(30mL)中，加入20％NaOH(8mL)，16h后，将反应混合物冷却至0℃，并滴加1NHCl溶液，直至pH为2-3。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得深黄色固体5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲酸(0.68g，52.3％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.41-8.39(m，1H)，8.19((s，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.21(s，1H)，5.99(s，1H)，2.31(s，3H)，ES I-MS m/z：413.1[M+1]+。
步骤7)，5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲醇的制备：将5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲酸(3.05g，7.4mmol)溶于30mL THF中，向其中缓慢滴加1M的硼烷THF溶液(11.1mL，11.1mmol)，滴加过程中有气体产生，室温搅拌16h。补加1M的硼烷THF溶液(2mL，2mmol)，室温搅拌21h。体系中加入2％的盐酸水溶液30mL，搅拌1h，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得黄色固体(2.56g，87.1％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.43-8.41(m，1H)，8.19((s，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.21(s，1H)，5.99(s，1H)，4.63-4.61(m，2H)2.31(s，3H)，ESI-MS m/z：399.1[M+1]+。
步骤8)，5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲醛的制备：将5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲醇(2.56g，6.41mmol)溶于35mL的二氯甲烷中，滴加新制的PCC的二氯甲烷(40mL)，滴加完毕，反应体系变为深色，室温搅拌反应2h。减压柱用100-200目粗硅胶，过滤，除去产生的黑色固体，乙酸乙酯作为洗脱液，得深色固体(1.98g，80.0％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：9.93(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.19((s，1H)，7.76-7-75(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.21(s，1H)，5.99(s，1H)，2.31(s，3H)，ES I-MS m/z：397.1[M+1]+。
实施例14：(E)-5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并 咪唑-O-(环丙甲基)-6-甲醛肟(化合物14)的制备
利用实施例13中制得的5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-甲醛，方法同实施例8，得深黄色固体，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：9.93(s，1H)，8.65-8.63(m，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.21((s，1H)，7.75-7-73(br s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.21(s，1H)，5.99(s，1H)，4.67(s，2H)，4.35-4.33(m，2H)，4.14-4.12(m，1H)，3.82-380(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，2.26(s，3H)，ESI-MS m/z：470.1[M+1]+。
实施例15：生物学活性试验
对部分化合物(如表3)进行了活性测试，评价了这些化合物在体外抑骨髓性白血病细胞(K562)和人大肠癌细胞(HT-29)肿瘤细胞增殖的活性。使用PD198306为阳性对照。PD198306是本领域常用的工具药(可以商购或者根据现有技术合成)，其结构式如下：
培养的肿瘤细胞生长至适当密度后，贴壁细胞用0.25％胰蛋白酶消化2-5min，悬浮细胞离心(1000rpm/min)，用细胞相应培养液制备单细胞悬液，调整细胞浓度至相应密度(表2)，接种于96孔培养板，100μL/孔，37℃5％CO2下培养24h后先加入80μL/孔相应细胞的全培养基，再加入不同浓度的受试化合物20μL/孔，每种处理设3个重复，37℃5％CO2下继续培养72h后，每孔吸出上清100μL，再加入5mg/mL的噻唑蓝(MTT)溶液10μL，37℃继续孵育4h，最后每孔加入100μL 10％的SDS，37℃5％CO2下孵育24h，使MTT结晶完全溶解。酶联免疫检测仪570nm波长测定每孔吸光度。
表2：细胞培养基及接种密度
  细胞名称   培养基   种板密度
  K562   1640+10％FBS   1×105个/mL
  HT-29   DMEM(Hg)+F12+5％进口FBS   1×105个/mL
按公式：
抑制率(％)＝(1-受试孔OD值/溶剂对照孔平均OD值)×100％
计算抑制率，并以受试化合物浓度的对数为横坐标，细胞抑制率平均值为纵坐标绘制剂量效应曲线，并用Origin分析软件求半数细胞抑制剂量值(IC50)。结果以SD表示。
测试前用DMSO(Sigma)将药物配至母液浓度，用不含因子的全培养基稀释至所需应用浓度。初步评价化合物对于肿瘤细胞的生长抑制作用时，选用3、30、300μM三个剂量组、空白对照组、溶剂对照组；进一步求其半数细胞抑制剂量值(IC50)时，根据初筛结果选用1、3、10、30、100、200、300μM中的六个剂量组、空白对照组、溶剂对照组。
结果如表3所示。
表3：部分化合物对K562和HT-29的抑制活性
结果显示，本发明的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制效果。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (8)

1.式Ⅴ或式Ⅵ所示化合物或其药学可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、腈基和三氟甲基；
R4和R6为氢；
R5选自卤素、羟基、氨基、硝基、腈基和三氟甲基；
R7选自卤素、羟基、氨基、硝基、腈基和三氟甲基；
R8选自C1-C6烷基；
X为C或N；
W为-OR9；
其中R9选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基，并且被1－5个羟基所取代。
2.选自如下的化合物或其药学可接受的盐：
(R,E)-3,4,5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]-O-(2,3-二羟基丙基)苯甲醛肟
(E)-3,4,5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]-O-(2,3-二羟基丙基)苯甲醛肟
(E)-3,4,5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]-O-(环丙甲基)苯甲醛肟
(E)-3,4,5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]-O-(2-羟基乙基)苯甲醛肟
(S,E)-3,4,5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]-O-(2,3-二羟基丙基)苯甲醛肟
(R,E)-3,4,5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-O-(2,3-二羟基丙基)苯甲醛肟
(E)-3,4,5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-O-(2,3-二羟基丙基)苯甲醛肟
(E)-3,4,5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨基]-O-(环丙甲基)苯甲醛肟
(E)-3,4,5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨基]-O-(2-羟基乙基)苯甲醛肟
(S,E)-3,4,5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘)苯氨基]-O-(2,3-二羟基丙基)苯甲醛肟，以及
(E)-5-[(5-碘-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-氟-1H-苯并咪唑-O-(环丙甲基)-6-甲醛肟。
3.选自如下的化合物或其药学可接受的盐：
3,4,5-三氟-2-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]苯甲醛。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的辅料。
5.权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述肿瘤为骨髓性白血病、大肠癌、黑色素瘤、***状突起的甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌或非小细胞型肺癌。
7.权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备肿瘤细胞抑制剂中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤细胞为骨髓性白血病细胞、人大肠癌细胞、黑色素瘤细胞、***状突起的甲状腺癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞或非小细胞型肺癌细胞。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5840758A (en) * 1996-06-06 1998-11-24 Abbott Laboratories Oxime derivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028426A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5840758A (en) * 1996-06-06 1998-11-24 Abbott Laboratories Oxime derivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gas-phase cyclisation reactions of 1-(2-arylaminophenyl)alkaniminyl radicals;Rino Leardini et al.,;《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1》;19981231;第1833页化合物9 *
Gianluca Calestani et al.,.Thermal decomposition of tert-butyl o-(phenoxy)- and o-(anilino)-phenyliminoxyperacetates.《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1》.1998,
Rino Leardini et al.,.Gas-phase cyclisation reactions of 1-(2-arylaminophenyl)alkaniminyl radicals.《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1》.1998,
Thermal decomposition of tert-butyl o-(phenoxy)- and o-(anilino)-phenyliminoxyperacetates;Gianluca Calestani et al.,;《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1》;19981231;第1818页左栏第24行 *

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