JP4915010B2

JP4915010B2 - 置換されたイソキノリン誘導体

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Publication number: JP4915010B2
Application number: JP2011519583A
Authority: JP
Inventors: 弘義日高; 康一高橋; 佳宏井上; 賢吾鷲見; 良平中村
Original assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Current assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2030-06-18
Also published as: CY1117157T1; WO2010146881A1; EP2444395A4; PL2444395T3; CN102448941B; MX2011013857A; ES2560603T3; AU2010261206B2; EP2444395B1; AU2010261206A1; EA019523B1; BRPI1011683A2; HUE028684T2; NZ596615A; TW201100385A; EA201171328A1; KR101732907B1; CN102448941A; BRPI1011683B8; US20120035159A1

Description

本発明は、緑内障、循環器系疾患、神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患又は障害の予防治療に有用なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体に関する。

イソキノリン骨格を有する化合物の中には、医薬として有用な化合物が数多く存在する。しかし、イソキノリン骨格の６位がアミノスルホニル基で置換されている化合物に関する報告は少なく、特許文献１にカンナビノイド受容体アンタゴニストが、特許文献２にミトコンドリアＦ１Ｆ０ＡＴＰａｓｅ阻害剤が、非特許文献１にフェノキシ基を有する化合物の製造法が開示されているのがそれらに該当する。

米国公開公報ＵＳ−２００６００７９５５６国際公開公報ＷＯ２００６／０７３４４８

Tetrahedron Letters 44, 4873-4876(2003)

本発明の課題は、医薬として有用な新規イソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を提供することにある。

本発明者は、イソキノリン骨格の６位に種々の置換基を導入すべく検討し、６−クロロスルホニルイソキノリンを鍵中間体として利用し、下記一般式（１）で表される新規なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を種々合成した。これらの化合物の薬理作用を検討した結果、これらが優れた眼圧降下作用、血圧降下作用、神経細胞の軸索伸展作用等を有し、緑内障、循環器系疾患、神経変性又は神経損傷に起因する疾患又は障害の予防治療のための有効成分として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示し；
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ^３とＲ^４が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよく；
ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示す。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

また本発明は、上記一般式（１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害を予防又は治療するための上記一般式（１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式（１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害の予防治療方法を提供するものである。

本発明のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体は、優れた眼圧降下作用、血圧降下作用、血管拡張作用、神経軸索伸展作用等を有し、緑内障、循環器系疾患、神経変性又は神経損傷に起因する疾患又は障害の予防治療のための有効成分として有用である。

一般式（１）中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示すが、Ｘとしては直接結合又はＮＨがより好ましく、ＮＨが特に好ましい。また、Ｙは直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ又はＯがより好ましく、直接結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＯが特に好ましい。

Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示す。

ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。

アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル基（Ｃ_1-8アルキル基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基を挙げることができる。なかでも炭素数１〜３のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。

ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ_１−８アルキル基が好ましく、ハロゲノＣ_１−６アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

アルケニル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基(Ｃ_2-8アルケニル基)が挙げられ、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。

アルコキシ基としては炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基(Ｃ_1-8アルコキシ基)が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。

アルキルチオ基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基（Ｃ_1-8アルキルチオ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。

アリール基としては、Ｃ_6-14アリール基が挙げられ、フェニル基、ナフチル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。

アミノアルキルチオ基としては、アミノ−Ｃ_1-8アルキルチオ基が好ましく、さらにアミノ−Ｃ_1-6アルキルチオ基が好ましい。具体例としては、アミノメチルチオ基、アミノエチルチオ基、アミノプロピルチオ基等が挙げられる。

Ｒ¹及びＲ²としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-8アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノＣ_1-8アルキル基、フェニル基、Ｃ_2-8アルケニル基、ヒドロキシ基、アミノ基又はアミノＣ_1-8アルキルチオ基であるのが好ましい。また、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基又はハロゲノＣ_1-6アルキル基であるのがより好ましい。さらに、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-3アルキル基であるのが好ましい。

Ｒ¹はイソキノリン骨格の１位、３位及び４位のいずれに置換していてもよい。また、Ｒ²はイソキノリン骨格の５位、７位及び８位のいずれに置換していてもよい。

Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよい。

アルキル基、アルケニル基及びハロゲノアルキル基としては、前記Ｒ¹及びＲ²の例として示したものが挙げられる。
アルキルアミノ基としては、Ｃ_1-8アルキルアミノ基が好ましく、具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、ジ−Ｃ_1-8アルキルアミノ基が好ましく、具体例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。アミノアルキル基としては、アミノＣ_1-8アルキル基が好ましく、具体例としてはアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基等が挙げられる。

アルカノイル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基（Ｃ_2-8アルカノイル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルカノイル基が好ましい。具体例としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。アミノアルカノイル基としては、アミノ−Ｃ_2-8アルカノイル基が挙げられ、アミノ−Ｃ_2-6アルカノイル基が好ましい。具体例としてはアミノアセチル基、アミノプロピオニル基、アミノブチリル基等が挙げられる。

アルキルアミノアルカノイル基としては、Ｃ_1-8アルキルアミノＣ_2-8アルカノイル基が挙げられ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_2-4アルカノイル基が好ましく、具体例としてはメチルアミノアセチル基、メチルアミノプロピオニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。

これらのＲ³及びＲ⁴は、一般式（１）中の環状アミノ基のいずれの位置に置換していてもよいが、炭素原子上、及びＸ、ＹがＮＨ又はＣＨ＝ＣＨの場合の窒素原子又は炭素原子上に置換しているのが好ましく、炭素原子上に置換しているのがより好ましい。

Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって形成されるアルキレン基としては、Ｃ_1-3アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）が挙げられ、特にメチレン基、エチレン基が好ましい。Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって形成されるアルケニレン基としては、Ｃ_2-4アルケニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。これらのアルキレン基又はアルケニレン基は、式（１）中の窒素含有飽和複素環上の任意の位置へ２つの炭素間で架橋してもよい。そのような架橋としては、架橋Ｃ_1-3アルキレン基、すなわち−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−による架橋が好ましい。

Ｒ³及びＲ⁴としては、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基、アミノ基、アミノＣ_1-8アルキル基、ハロゲノＣ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-8アルキルアミノ基、Ｃ_2-8アルカノイル基、アミノＣ_2-8アルカノイル基、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ³とＲ⁴とが一緒になって架橋Ｃ_1-3アルキレン基を形成するのが好ましい。
また、Ｒ³及びＲ⁴としては、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、アミノ基、Ｃ_1-8アルキルアミノ基、アミノＣ_1-8アルキル基又はハロゲノＣ_1-8アルキル基であるか、あるいはＲ³とＲ⁴とが一緒になって架橋Ｃ_1-3のアルキレン基を形成するのがより好ましい。
さらにＲ³及びＲ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基又はハロゲノＣ_1-6アルキル基であるのが好ましい。

尚、Ｒ³及びＲ⁴が一般式（１）中のＸ及び／又はＹのＮＨの窒素原子上に置換する場合、その置換基は、水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基、ハロゲノＣ_1-8アルキル基、Ｃ_2-8アルカノイル基、アミノＣ_2-8アルカノイル基、アミノＣ_1-8アルキル基、Ｃ_2-8アルカノイル基又はＣ_1-8アルコキシカルボニル基であることが好ましい。

ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示すが、ｌ及びｍはそれぞれ独立して１〜３の数が好ましい。また、ｎは２〜３の数が好ましく、２が特に好ましい。

一般式（１）中の窒素含有複素環の具体例としては、例えば、ピロリジノ、イミダゾリジル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１，４−ジアゼパニル、１，４−ジアゾカニル、１，４−ジアゾノニル、１，４−ジアゼカニル、１，５−ジアゼカニル、テトラヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシニル、１，４，７−オキサジアゾナニル、１，４，７−チアジアゾナニル、１，４，７−トリアゾナニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを挙げることができる。

一般式（１）の化合物のうち、好ましい例としては、次の化合物が挙げられる。
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン、
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン、
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−（４−アミノブチル）−１、４−ジアゼピン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン
から成る群より選択される化合物、その塩又はその溶媒和物。

本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、酸付加塩が挙げられる。具体的には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。

本発明化合物（１）は、例えば、次の方法によって製造することができる。
製造法１

（式中、Ｌ^１はヒドロキシ又は脱離基を示し、Ｒ^１〜Ｒ^４、ＸとＹ、l、ｍ及びｎは前記と同じ。）

脱離基としてのＬ^１は、後記するスルホン酸の反応性誘導体の残基を挙げることができる。Ｘ及びＹがＮのときに用いられる保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、ベンジル等のアラルキル基を挙げることができる。Ｘ、Ｙが直接結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓのとき保護基は必要ない。

一般式（３）で表されるアミンを適当な溶媒中、一般式（２）で表されるスルホン酸、又はその反応性誘導体と反応させ、必要により保護基を除去して化合物（１）を製造する。反応溶媒としては、反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、ピリジン、アセトニトリル、又はこれらの混合物を用いることができる。

スルホン酸の反応性誘導体としては、スルホン酸ハライド（例、スルホン酸クロライド、スルホン酸ブロマイド）、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリド等が用いられる。特にスルホン酸ハライドが好ましい。

本反応においては、適当な塩基の存在下に行うのが好ましい。かかる塩基としては、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のようなアルカリ、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミンを用いることができる。溶媒としてピリジンのような塩基性溶媒を使用すれば、かかる塩基は不要であり、好ましい。

通常、本反応は室温で進行する場合が多いが、必要に応じて冷却又は加熱して、−７８〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で行うことができる。塩基を使用する場合、反応性誘導体（２）の使用量は、アミン（３）に対して１〜１０倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、１〜３倍モルである。塩基の使用量は、アミン（３）に対して１〜１０倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、１〜３倍モルである。塩基を使用しない場合は、スルホン酸又は反応性誘導体（２）の使用量は、アミン（３）に対して等モル以下、好ましくは、０．５〜０．１倍モルの範囲である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、５分〜７０時間である。必要により、次いでそれ自体公知の方法で保護基を除去する。

製造法２

（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、どちらか一方が水素原子の場合、他方はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。Ｒ^１０は、Ｒ^２の前記定義のうちハロゲン原子を除いたもの、Ｒ^１１は、Ｒ^１の前記定義のうちハロゲン原子を除いたものを示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、l、ｍ及びｎは前記と同じ。）

Ｒ^８及びＲ^９で表されるハロゲンとしては、塩素又は臭素が好ましい。
一般式（１ａ）で表されるハロゲン体をＲ^１０及びＲ^１１に対応するグリニヤール試薬若しくはアルキルリチウムなどの有機金属試薬、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、ナトリウムアルコラート（例、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート）などのアルカリ、又はシアン化カリウムで処理することにより化合物（１ｂ）を製造する。本反応は、公知の方法に準じて行うことができる。
またパラジウム触媒存在下に行なわれる鈴木―宮浦カップリングを用いても合成できる。

一般式（１）中の窒素含有複素環が環状ジアミノである化合物（１ｄ）は、以下のようにして製造することもできる。

製造法３

（式中、Ｌ^２は脱離基を示し、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）

脱離基としてのＬ^２は、塩素若しくは臭素等のハロゲン又はアセチルオキシ、メシルオキシ若しくはトシルオキシ等のアシルオキシ基を挙げることができる。
化合物（１ｃ）をＸに対応するアミン、グアニジン又はアンモニアと反応させることにより化合物（１ｄ）を製造する。本反応は、公知の方法（Acta Chemica Scand., 45,621(1991)）に準じて行うことができる。

製造法４

（式中、Ｒ^１２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｌ^２、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）

化合物（１ｅ）と化合物（１ｆ）とを反応させ、必要により、酸又はアルカリ処理して保護基を除去することにより化合物（１ｄ）を製造する。本反応は、公知の方法（Acta Chemica Scand., 45, 621(1991)）に準じて行うことができる。

製造法５

（式中、Ｒ^１２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）
化合物（１ｄ）は、化合物（１ｇ）をトリフェニルホスフィンなどの有機リン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾ試薬を用いて分子内脱水反応（いわゆる光延反応）を行い、続いて保護基Ｒ^１２を除去することによって得ることができる。

製造法６

（式中、Ｒ^１２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｌ^１、Ｌ^２は、前記と同じ。）

（第１工程）アミノアルキルアルコールと化合物（２）を製造法１と同様に反応させることにより、化合物（１ｈ）を製造する。
（第２工程）化合物（１ｈ）のヒドロキシ基をそれ自体公知の方法で、ハロゲン（例、塩素、臭素）、アシルオキシ（例、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、アセチルオキシ）に変換して、その後化合物（１ｉ）を製造する。
（第３工程）化合物（１ｉ）とアミノアルキルアルコールを適当な溶媒中、塩基の存在又は不存在下で、製造法１と同様に反応させることにより、化合物（１ｇ）を製造する。
また、化合物（１ｇ）は、化合物（２）と対応するアミノアルコールを反応させることにより1工程で合成することも可能である。
（第４工程）化合物（１ｇ）の２級アミノの窒素原子を必要に応じて、公知の方法で保護した後、常法に従い化合物（１ｇ）を化合物（１ｊ）に変換することができる。
（第５工程）化合物（１ｊ）を適当な溶媒中、塩基で処理し、必要により酸又はアルカリ処理して保護基を除去して化合物（１ｄ）を製造する。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミンを用いることができる。反応溶媒として製造法１で例示したものを用い、同様の反応条件で反応させる。
また、化合物（１ｄ）は製造法５に従い、分子内脱水反応（いわゆる光延反応）と続くＲ¹²の脱保護により合成することもできる。

上記の製造法において、水酸基やアミノ基は、必要により、通常用いられる保護基で保護し、上記反応に付した後、酸処理、アルカリ処理、接触還元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルを用いることができる。水酸基の保護基としては、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等を用いることができる。ベンジル基で水酸基を保護した場合、接触還元の際、同時に脱ベンジル化を受け、遊離の水酸基となる。

出発原料（２）は、市販品の６−アミノイソキノリン（２ｄ）か６−ブロモイソキノリン（２ｃ）を用いて製造することができる。また他に、以下に示す方法によっても合成することもできる。

（式中、Ｒ^１４はアルキル基を示し、Ｌ^３はメタンスルホニル基やトルエンスルホニル基などの脱離基を示す。Ｒ^１、Ｒ^２及びＬ^１は前記と同じ。）
式中Ｒ^１３はホルミル基、ハロメチル基、ハロゲン又はアセチルオキシメチル、メシルオキシメチル若しくはトシルオキシメチル等のアシルオキシメチルを挙げることができる。Ｒ^１３がホルミル基の場合、還元的アミノ化により２級アミンを合成し、その後トシル基やメシル基で代表されるスルホニルハライドと反応させることにより化合物（２ｂ）を合成できる。Ｒ^１３がハロメチル基、ハロゲン又はアセチルオキシメチル、メシルオキシメチル若しくはトシルオキシメチル等のアシルオキシメチルの場合、アミンによる置換反応により化合物（２ｂ）を合成できる。化合物（２ｂ）を強酸、及びルイス酸存在下反応させることにより、化合物（２ｃ）を合成できる。化合物（２ｃ）から化合物（２）の合成は、公知の方法を用いて合成できる。

本発明化合物には、不斉炭素を有し、光学異性体が存在するものもある。これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。通常はラセミ体で得られる。これらのラセミ体はそのままでも薬理活性を有するが、所望によりそれぞれの異性体に分割することができる。例えば、異性体混合物を公知の光学分割法、例えば、光学活性なカルボン酸（例、（＋）−又は（−）−酒石酸、（＋）−又は（−）−リンゴ酸）又は光学活性なスルホン酸（例、（＋）−ショウノウスルホン酸）との塩を生成させ、分別結晶する方法、光学活性カラムを用いる方法によって分離することができる。また、光学異性体は、光学活性な原料化合物（Ｓ配置又はＲ配置）を用いることにより得ることができる。
本発明化合物は、公知の方法により、前記した塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。

本発明化合物又はその塩を適当な溶媒（水も含む）から再結晶することにより溶媒和物（水和物も含む）が得られる場合がある。これらの溶媒和物も本発明に含まれる。例えば、本発明化合物の水和物は、本発明化合物を含水アルコールから再結晶することにより得られる場合がある。
本発明化合物は、結晶多形をとる場合がある。その結晶多形も本発明に含まれる。

このようにして製造される本発明化合物は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。

本発明化合物は、後述の実施例に示すように、優れた眼圧降下作用、血圧降下作用、血管拡張作用、神経細胞の軸索伸展作用、及び脊髄損傷後の運動機能回復作用を有する。従って、本発明化合物は、緑内障、循環器系疾患、神経変性又は神経損傷に起因する疾患若しくは障害の治療薬として有用である。

尚、本発明における緑内障には、原発開放隈角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隈角緑内障、慢性閉塞隈角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、色素緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム(piateau iris syndrome)などが含まれる。

また、本発明における循環器系疾患には、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害、心臓病、及び末梢循環障害を含むがこれらに限定されない。
より詳細には、高血圧症としては、本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が例示され、動脈硬化症としては、冠動脈・腹部大動脈・腎動脈・頚動脈・眼底動脈・脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが例示される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病は、うっ血性心不全、急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等を含む。
末梢循環障害には、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー症候群等の動脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷・凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび・あかぎれ、脱毛が含まれる。

神経変性又は神経損傷に起因する疾患若しくは障害としては、中枢神経系に関する疾患として、例えば、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群―痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、脊髄小脳変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び神経外傷、例えば、急性脳梗塞、脳梗塞後の機能障害、脳出血、外傷性脳損傷、脊髄損傷、を含むがこれらに限定されない。
また、末梢神経系に関する疾患として、例えば、三叉神経障害、顔面神経障害、単ニューロパチー、多発性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、外傷性神経麻痺を含むがこれらに限定されない。
また、網膜神経及び視神経に関する疾患として例えば、緑内障、加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、網膜神経炎、視神経炎、視神経断裂、外傷性視神経症を含むがこれらに限定されない。

本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組み合わせて使用することができる。
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。

尚、注射剤又は点眼剤の場合、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。

本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
また、点眼剤であれば通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。静脈内投与の場合、１日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１〜１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日２〜３回に分割して投与することもできる。

以下に合成中間体及び本発明化合物の製造例、次いで生物活性の評価例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、特記なき限り化学構造式中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。

製造例
（参考例１）
６−アミノイソキノリン（参考化合物１）の合成

オートクレーブに６−ブロモイソキノリン（ＷＯ２００８／０７７５５３を参照）１７．２ｇを秤量し、２８％アンモニア水２００ｍＬ及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物１０．８ｇを加え密封した後、１９０度で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬ中に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンにて懸濁後、ろ取し目的物１０．２ｇを淡褐色結晶として得た（８５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)： 5.54 (br s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H ), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)

（参考例２）
６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）の合成

６−アミノイソキノリン（参考化合物１）４．０ｇを０度にて濃塩酸（３５％）４０ｍＬに懸濁させ、亜硝酸ナトリウム４．０ｇを少量ずつ加え、３０分間撹拌した。この反応液を０度にて、亜硫酸水素ナトリウムと硫酸から発生させた亜硫酸ガスで飽和させた酢酸２０ｍＬと塩化銅２９８ｍｇからなる混合液へ滴下し、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し得られたジクロロメタン溶液は、目的物が不安定なため、更なる精製をせずに次の反応に使用した。

（参考例３）
６−クロロスルホニル−８−フルオロイソキノリン（参考化合物３）の合成

参考化合物３は参考化合物１及び２の製造方法に準じて、６−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（ＷＯ２００８／０７７５５３を参考に合成）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。

（参考例４）
５−ブロモ−６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物４）の合成

参考化合物４は参考化合物２の製造方法に準じて、６−アミノ−５−ブロモイソキノリン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 13,1345(2003)を参照）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。

（参考例５）
６−クロロスルホニル−７−フルオロイソキノリン（参考化合物５）の合成

参考化合物５は参考化合物１及び２の製造方法に準じて、６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン（ＷＯ２００８／０７７５５３を参考に合成）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。

（参考例６）
６−クロロスルホニル−５−ニトロイソキノリン（参考化合物６）の合成

参考化合物６は参考化合物１及び２の製造方法に準じて、６−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 16,3150(2006)を参照）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。

（参考例７）
以下、参考化合物７〜３４は、ＷＯ２００６／１１５２４４及びＵＳ２００８／０６４６８１に準じて合成した。

（Ｓ）−２−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）アミノ｝プロパン（参考化合物７）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.23 (br s, 2H)

（２Ｒ，２’Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）プロピルアミン（参考化合物８）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.10 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.67-2.69 (m, 2H), 3.29 (br s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 4.03 (br s, 2H)

（Ｓ）−２−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）アミノ｝プロパン（参考化合物９）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.74 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.61 (m, 3H), 4.56 (br s, 2H)

（Ｓ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン（参考化合物１０）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.70 (br s, 2H), 3.00 (br s, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.44 (br s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H)

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）アミノ｝プロパン（参考化合物１１）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.75 (s, 2H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.13 (br s, 2H)

１−｛（２−アミノ−１−メチルエチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロパン（参考化合物１２）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 3.10-3.15 (br m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.98 (br s, 2H)

２−アミノ−４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アミノ｝ブタン（参考化合物１３）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.07 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 2H), 2.71-2.91 (br m, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H)

（Ｒ）−４−（２−アミノエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物１４）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.67 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (br s, 4H), 3.79-3.86 (m, 1H)

（Ｓ）−４−（２−アミノエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物１５）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.02 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.65 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.78-3.82 (m, 1H)

（３Ｓ，２’Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ブチルアミン（参考化合物１６）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.51-1.57 (br s, 2H), 1.65 (br s, 2H), 3.00-3.48(m, 4H), 3.64 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H)

（３Ｒ, ２’Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ブチルアミン（参考化合物１７）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.54-1.59 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 2.97-3.35 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H)

（２’Ｓ, ３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブチル）プロピルアミン（参考化合物１８）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.09-1.13 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.55-1.60 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.56-3.76 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H)

（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）ブタン（参考化合物１９）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.63-1.67 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.44-3.66 (m, 5H), 4.66 (br s, 2H)

（Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロピルアミン（参考化合物２０）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.44 (s, 9H), 1.64-1.75 (m, 5H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 4.25-4.47 (m, 2H)

１−（２−アミノエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物２１）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 3.08-3.21 (m, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.59-3.72 (m, 4H)

（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物２２）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52 (s, 2H), 1.47-1.74 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H)

（Ｒ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物２３）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.49 (s, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (br s, 2H)

（Ｒ）−４−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−２−メチルブタン（参考化合物２４）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.87 (br s, 3H), 2.68 (dt, J = 7.6, 14.2 Hz, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.30 (br s,2H), 3.47 (dt, J = 5.0, 14.7 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H)

（Ｒ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノエチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン（参考化合物２５）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (br s, 3H), 1.61-1.71 (m, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 2H)

（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルアミノ）ブタン（参考化合物２６）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 6H), 2.86-2.89 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 4H), 4.56 (br s, 2H)

（Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）プロピルアミン（参考化合物２７）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.44 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 5H), 2.86-2.89 (br s, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.27-4.54 (m, 2H)

（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミン（参考化合物２８）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 2.87-2.90 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 3H), 3.54 (br s, 2H)

（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミンの合成（参考化合物２９）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.59-1.67 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 3H), 3.54 (br s, 2H)

（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ヒドロキシペンタン（参考化合物３０）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.73 (br s, 5H), 3.08-3.16 (m, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)

（Ｒ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ヒドロキシペンタン（参考化合物３１）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.68 (br s, 5H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H)

（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）プロピルアミン（参考化合物３２）

¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.56 (br s, 3H), 3.24-3.34 (m, 3H), 3.54-3.75 (m, 8H)

（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−［２−｛（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン（参考化合物３３）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.12-3.52 (m, 11H), 3.64-3.73 (m, 2H)

（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン（参考化合物３４）

¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.24-1.33 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 22H), 1.49-1.69 (m, 3H), 2.88-3.13 (m, 6H), 3.44-3.54 (m, 4H), 4.68 (br s, 2H)

（参考例８）
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンチルアミン（参考化合物３５）の合成

ステップ１
Ｎ−[（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−ブト−２−エニル]−トリフルオロアセトアミドの合成

J. Med. Chem. 2007, 50, 5627-5643に従って合成された（２Ｒ）−（２−トリフルオロアセトアミドプロピル）トリフェニルホスホニウムヨージド（８．３ｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液１８．７ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下後室温で２０分間撹拌した。続いて−７８℃に冷却し、２−ベンジロキシアセトアルデヒド（２．３５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。徐々に室温に戻しながら室温で１２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、目的物を淡黄色油状物として得た（２．３０ｇ、５２．６％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 4.14 -4.16 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 0.5H), 4.77-4.79 (m, 0.5H), 5.46-5.50 (m, 0.5H), 5.75 -5.80 (m, 1.5H), 6.17 (br s, 0.5H), 6.43 (br s, 0.5H), 7.30-7.41 (m, 5H)

ステップ２
（Ｒ）−４−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−ペンタノールの合成

ステップ１で得られた生成物（１．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、セライトろ過をした。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解した。ここへ再び１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下７０℃で１６時間撹拌した。室温に戻し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、セライトろ過をした。ろ液を減圧濃縮し、目的物を無色油状物として得た（６７６ｍｇ、９８．３％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 1.59 -1.69 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ペンタノールの合成

ステップ２で得られた生成物（３．００ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）−水（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、８０℃で３０時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し、減圧濃縮した。メタノールを加え、析出した余剰の炭酸カリウムをろ過によって取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１０ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（２．５５ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、目的物を白色固体として得た（９００ｍｇ、２５．２％、２工程）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 3H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 5H)

ステップ４
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンチルアミン（参考化合物３５）の合成

ステップ３で得られた化合物（１．０ｇ）を用いて、ＷＯ２００６／１１５２４４及びＵＳ２００８／０６４６８１に準じて合成した（６３１ｍｇ、９７．７％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H)

（参考例９）
（Ｒ、Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１、２，３，４，５、８−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシン（参考化合物３６）の合成

ステップ１
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（アリルアミノ）プロパン−２−イル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピルメタンスルホネート８．２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液にアリルアミン５．４ｍＬを加え、８０度で１６時間攪拌する。反応終了後、反応液を室温に戻し、これに飽和食塩水１００ｍＬを加える。この混合液から酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物７ｇを黄色油状物質として得た（９６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 26.7, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 3H), 5.72-5.75 (m, 1H), 6.21 (br s,1H), 7.73-7.74 (m, 3H), 8.16-8.18 (m, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝プロパン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

ステップ１で得た化合物７ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に、室温で攪拌しながら２ＮＮａＯＨ水溶液５０ｍＬと二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル６．１ｇを加え、室温で６時間反応させた。反応終了後、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物８ｇを黄色油状物質として得た（８６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.13 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−[１−{アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ}プロパン−２−イル]−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

ステップ２で得た化合物１ｇとトリフェニルホスフィン２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解させた溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、アリルアルコール０．４ｍＬとジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．５ｍＬを滴下した後、１６時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物５５０ｍｇを無色油状物質として得た（５０％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.20-3.43 (m, 2H), 3.69-3.83 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02-5.20 (m, 4H), 5.69-5.78 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 3H), 8.04 (s, 1H)

ステップ４
（Ｒ、Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１、２，３，４，５、８−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシンの合成

ステップ３で得た化合物５５０ｍｇとＲｕ触媒２１ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解させ、アルゴン雰囲気下攪拌しながら加熱還流した。１６時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物５００ｍｇを無色結晶物質として得た（９７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.07 (d, J = 4.6 Hz, 1.5H), 1.09 (d, J = 4.6 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 3.47-3.65 (m, 1H), 3.80 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.06-4.28 (m, 5H), 5.71 (s, 2H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.03 (s, 1H)

ステップ５
（Ｒ、Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１、２，３，４，５、８−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシン（参考化合物３６）の合成

ステップ４で得た化合物６０ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、これに室温で攪拌しながら炭酸カリウム１００ｍｇとチオフェノール０．０３ｍＬを加えた。室温で６時間攪拌した後、反応液を水で希釈しジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製し、目的物２５ｍｇを無色油状物質として得た（７６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.04 (d, J = 3.1 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 3.1 Hz, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.78 (br s,1H), 2.82 (dd, J = 9.8, 13.4 Hz, 0.5H), 2.92 (dd, J = 9.8, 14.0 Hz, 0.5H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 4.9, 15.9 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.87 (d, J = 17.4 Hz, 0.5 H), 3.89 (d, J = 17.4 Hz, 0.5H), 4.16 (dd, J = 4.6, 17.4 Hz, 0.5H), 4.35 (dd, J = 3.4, 17.4 Hz, 0.5H), 5.60-5.76 (m, 2H)

（参考例１０）
２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルプロパン（参考化合物３７）の合成

ステップ１
ベンジル１−ヒドロキシ２−メチルプロパン−２−イルカルバメートの合成

２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール３．０ｇをジクロロメタン１００ｍＬに溶解させた後、水１００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム８．４ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸ベンジル５．７ｇを滴下し、室温にて１６時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物７．６ｇを無色油状物質として得た（８６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.28 (s, 6H), 1.51 (br s,1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H)

ステップ２
ベンジル２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成

塩化オキザリル５ｍＬを、ジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた後、−７８度に冷却し、ジメチルスルホキシド１．４ｍＬを加え、１０分間攪拌した。この反応液に、ベンジル−１−ヒドロキシ２−メチルプロパン−２−イルカルバメート１．５ｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液を滴下し、１０分間攪拌した。
この反応液に、トリエチルアミン３．６ｍＬを滴下し、１０分間攪拌した後、−１０度まで徐々に昇温しつつ、１時間半攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物９６０ｍｇを白色固体として得た。（６５％）
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.39 (s, 6H), 5.09 (s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 9.43 (s, 1H)

ステップ３
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２メチルプロパンの合成

ベンジル２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート９６０ｍｇのメタノール３０ｍＬ溶液に、３−アミノプロパノール４８６ｍｇ、酢酸３１１μＬを加えた後、０度に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５３７ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル４０ｍＬ×３にて抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物１．４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液７．９ｍＬ、水２０ｍＬを加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．４１ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル３０ｍＬ×３にて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．１ｇを無色油状物質として得た。（６７％）
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.33 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.79 (m, 3H), 3.29-3.63 (br m, 6H), 5.04 (s, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H)

ステップ４
２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルプロパン（参考化合物３７）の合成

２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２メチルプロパン１．１ｇのエタノール３０ｍＬ溶液に、パラジウム‐炭素０．１１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、目的物を得た。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.15 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.75 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 3.53 (br s, 4H)

（実施例１）
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１）の合成
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

６−アミノイソキノリン（参考化合物１）５００ｍｇから参考例２に従い合成した６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液１００ｍＬにトリエチルアミン０．５ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン０．５ｇを室温で攪拌しながら加え、６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１５０ｍｇを白色結晶として得た（２３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：2.42 (s,9H), 3.11 (d, J= 4.9 Hz, 4H), 3.40 (s, 4H), 7.56 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)

ステップ２
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩の合成

６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン１５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、これに攪拌しながら４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液１ｍＬを滴下した後、室温で３時間反応させた。反応液を留去し、得られた残渣をメタノール０．５ｍＬに溶解させた後、酢酸エチル５ｍＬを激しく攪拌しながら加え、析出した白色結晶をろ取し、乾燥させ、目的物３５ｍｇを白色結晶物質として得た（２５％）。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)：2.98 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 3.39 (s, 4H), 4.33 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (br s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)
融点：２４２度

（実施例２）
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用いて製造した（８２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.37 (s, 9H), 1.77-1.80 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物２を得た（６７％）。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)：1.83-1.85 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 7.9, 16.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H)
融点：２８１度

（実施例３）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３）の合成

ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼパンを用いて製造した（５４％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.96-1.97 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 4H), 7.78 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 HZ, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物３を得た（４２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 1.99-2.03 (m, 2H), 3.27 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.65 (dd, J = 5.2, 8.2 Hz, 1H)
融点：２０４度

（実施例４）
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４）の合成

ステップ１
６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを用いて製造した（４８％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.40 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)

ステップ２
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物４を得た（３１％）。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)：1.54 (dd, J= 3.8, 11.7 Hz, 2H), 1.94 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.13 (bs s, 2H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.02 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.73 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H)
融点：２９０度

（実施例５）
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５）の合成

参考化合物４及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼパンを用い、実施例１に準じて、化合物５を得た。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)：2.05 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 4.96 (br s, 1H), 8.12 (br s, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H)
融点：２１５度

（実施例６）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン二塩酸塩（化合物６）の合成

参考化合物３及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼパンを用い、実施例１に準じて、化合物６を得た。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)： 1.96-2.00 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 9.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H)
融点：２０８度

（実施例７）
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物７）の合成

ステップ１
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて製造した（８５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.39-1.43 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.74 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 4.36 (s, 0.5 H), 4.47 (s, 0.5 H), 4.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H)

ステップ２
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物７）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物７を得た（９５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：1.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 2.2, 10.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
融点：１９２度

（実施例８）
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物８）の合成

ステップ1
（Ｒ，Ｚ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに参考化合物３６を用いて製造した（無色油状物質、６８％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.98 (d, J = 5.2 Hz, 1.5H), 1.00 (d, J = 5.2 Hz, 1.5Hz), 1.47 (s, 9H), 3.59 (m, 3H), 3.71 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.61-5.70 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリンの合成

ステップ１で得た化合物１００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、これにトリフルオロ酢酸１ｍＬを室温で滴下した後、６時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物４０ｍｇを淡黄色油状物質として得た（５３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.73 (dd, J = 2.4, 14.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 6.1, 14.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 4.3, 16.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 5.2, 16.2 Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 5.5, 16.5 Hz, 1H), 5.53-5.57 (m, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ３
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物８）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ、Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、目的物を白色結晶物質として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9, 13.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 6.7, 14.6 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−５９．０（ｃ＝０．０３１，Ｈ_２Ｏ）

（実施例９）
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物９）の合成

ステップ１
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて製造した（５７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H)

ステップ２
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物９）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物９を得た（７９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
融点：２０２度

（実施例１０）
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１０）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン４２３ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解しトリエチルアミン０．５ｍＬを加えた溶液に、６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液１００ｍＬを室温で攪拌しながら加え、６時間反応させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物５６０ｍｇを無色油状物質として得た（６５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.37 (s, 9H), 1.79 (br s, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

ステップ１で得た（Ｓ）−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム２６５ｍｇを加えた。そのまま３０分間攪拌した後、反応液にヨウ化メチル０．８ｍＬを滴下し、さらに３０分間攪拌し反応させた。反応液に氷冷しながら水を少量ずつ滴下し反応を終了させた後、これに水５０ｍＬを加え、エーテル５０ｍＬで３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１００ｍｇを無色油状物質として得た（１９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.13 (s, 9H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)

ステップ３
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例８のステップ２の方法に準じて、（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、目的物を得た（淡黄色油状物質、５４％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.57 (br s, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ４
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１０）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物１０を得た（白色結晶物質、９０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.97-2.03 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 6.4, 11.3 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 3.4, 6.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
融点：１８９度
［α］^２５ _Ｄ＋３０．３（ｃ＝０．０３８，Ｈ_２Ｏ）

（実施例１１）
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１１）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例１０のステップ１で得た（Ｓ）−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム２６５ｍｇを加えた。そのまま３０分間攪拌した後、反応液にヨウ化ブチル０．８ｍＬを滴下し、さらに３０分間攪拌し反応させた。反応液に氷冷しながら水を少量ずつ滴下し反応を終了させた後、これに水５０ｍＬを加え、エーテル５０ｍＬで３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物３５０ｍｇを無色油状物質として得た（６１％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例８のステップ２の方法に準じて、（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、目的物を得た（淡黄色油状物質、８５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 4.9, 10.4 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 6.1, 10.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)

ステップ３
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１１）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物１１を得た（白色結晶物質、７８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54-8.59 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)
融点：２０７度
［α］^２５ _Ｄ＋３０．０（ｃ＝０．０５３，Ｈ_２Ｏ）

（実施例１２）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１２）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

（１）（Ｓ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成

６−アミノイソキノリン（参考化合物１）２ｇから参考例２に従い合成した６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液２００ｍＬに、参考化合物９（５．５ｇ）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液を室温で攪拌しながら加え、１６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物２．７ｇを無色油状物質として得た（３１％）。

（２）（Ｓ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成

（１）で得た化合物２．７ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し室温で攪拌しながら１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを加えた後、１２時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．５ｇを無色油状物質として得た（７１％）。

別の合成方法として、（Ｓ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン（参考化合物１０）７９２ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解しトリエチルアミン０．８ｍＬを加えた溶液に、６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液２００ｍＬを室温で攪拌しながら加え、６時間反応させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．０５ｇを無色油状物質として得た（８７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.12 (s, 1.5H), 1.13(s, 1.5H), 1.48 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 4H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

（３）（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

（２）で得た化合物１．５ｇ及びトリフェニルホスフィン１．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解しアルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．９ｍＬを室温で滴下した後、１６時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物１．１ｇを無色油状物質として得た（７６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.73-1.78 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.43 (dd, J= 6.7, 12.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩の合成
（１）（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン１．１ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、これにトリフルオロ酢酸１．８ｍＬを室温で滴下した後、６時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．０５）で精製し、目的物０．４ｇを白色結晶物質として得た（４８％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 2.49 (dd, J= 8.5, 14.6 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 3.01 (td, J = 4.1, 9.0 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

（２）（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１２）の合成

（１）で得た化合物０．４ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、攪拌しながら４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液３．３ｍＬを滴下した後、室温で３時間反応させた。反応液を減圧留去し、得られた残渣をメタノール１ｍＬに溶解させた後、これに酢酸エチル１０ｍＬを激しく攪拌しながら加え、白色結晶を析出させた。析出した白色結晶をろ取し、減圧乾燥させ、目的物０．３５ｇを白色結晶物質として得た（７１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.8, 14.3 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
融点：２３２度
［α］^２５ _Ｄ＋８８．３（ｃ＝０．０４３，Ｈ_２Ｏ）

（実施例１３）
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１３）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物７を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.95 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１３）の合成

化合物１３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.07 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.97 (td, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.96 (d, 15.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.65-9.66 (m, 1H)
融点：２２９度
［α］^２５ _Ｄ＋３９．７（ｃ＝０．０４５，Ｈ_２Ｏ）

（実施例１４）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１４）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物２３を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 3H), 3.62 (td, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１４）の合成

化合物１４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.63 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.76-2.01 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 7.6, 13.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)
融点：１９７度
［α］^２４ _Ｄ−６０．８（ｃ＝０．０４６，Ｈ_２Ｏ）

（実施例１５）
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１５）の合成

ステップ１
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物４を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.49 (d, J = 2.4 Hz, 9H), 1.83-1.94 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 18.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１５）の合成

化合物１５は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.41 (td, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.04 (dt, J = 5.3, 10.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)
融点：２５１度

（実施例１６）
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１６）の合成

ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１２を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.95 (br s, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 3H), 4.32-4.47 (m, 1H), 4.94-4.95 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H)

ステップ２
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１６）の合成

化合物１６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 3H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.9, 10.4 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可

（実施例１７）
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１７）の合成

ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１３を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.97-1.11 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.54-1.73 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)

ステップ２
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１７）の合成

化合物１７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
融点：８４度（吸湿性のため、測定途中で潮解）

（実施例１８）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１８）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１１を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.67-1.91 (m, 2H), 3.06-3.20 (m, 3H), 3.60-3.76 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 4.43 (td, J = 6.3, 12.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１８）の合成

化合物１８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.97-2.09 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 4.5, 9.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 6.1, 14.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 5.3, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 5.0, 12.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
融点：２２４度
［α］^２４ _Ｄ−８４．３（ｃ＝０．０４３，Ｈ_２Ｏ）

（実施例１９）
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１９）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２を用い、参考化合物１０の代わりに参考化合物１９を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.62-0.75 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 11H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 4H), 3.81-4.12 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１９）の合成

化合物１９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)：0.57 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 3H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 3H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 3H), 9.13 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H)
融点：１９９〜２００度
［α］^２６ _Ｄ−３５．０（ｃ＝０．０４９，Ｈ_２Ｏ）

（実施例２０）
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２０）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２を用い、参考化合物１０の代わりに参考化合物２６を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.47-0.50 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.85 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.46-3.94 (m, 5H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２０）の合成

化合物２０は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆, δppm)：0.55 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.36-142 (m, 1H), 1.60-1.84 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 4H),3.26-3.48 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57-8.59 (m, 4H), 8.81 (s, 1H), 9.18 (bs, 1H), 9.47 (br s, 1H)
融点：９９〜１００度
［α］^２５ _Ｄ−２１．３（ｃ＝０．０４３，Ｈ_２Ｏ）

（実施例２１）
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２１）の合成

ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物２１を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.46 (s, 9H), 1.57 (s, 4H), 1.61-1.67 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.28 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)

ステップ２
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２１）の合成

化合物２１は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.92-1.95 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可

（実施例２２）
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２２）の合成

ステップ１
６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成

２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２メチルプロパン（参考化合物３７）５５０ｍｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．７ｍＬを加えた。この反応液に、参考例２に従い合成した６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液１００ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタン２０ｍＬ×３にて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１４０ｍｇを褐色油状物質として得た（１４％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.24 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.69-1.77 (m, 3H), 3.16-3.67 (br m, 6H), 5.92 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ２
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリン１４０ｍｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に、トリフェニルホスフィン１６８ｍｇを加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１３０μＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチル５０ｍＬ×３にて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物のジクロロメタン６ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、炭酸水素ナトリウムにて中和した後、ジクロロメタン１０ｍＬ×３にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物６４ｍｇを褐色油状物質として得た（６３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.51 (s, 6H), 1.54-1.65 (m, 2H),1.94 (br s, 1H), 2.80-2.85 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ３
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２２）の合成

６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン６４ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、これに攪拌しながら１Ｍ塩酸−ジエチルエーテル溶液１ｍＬを滴下した後、室温で３時間反応させた。反応液を留去し、得られた残渣をメタノール０．５ｍＬに溶解させた後、酢酸エチル５ｍＬを激しく攪拌しながら加え、析出した黄色固体を乾燥させ、目的物６８ｍｇを黄色固体として得た（８７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：1.40 (s, 6H), 1.87-1.94 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 8.5-8.59 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)

（実施例２３）
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２３）の合成

ステップ１
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物４を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物２３を用いて合成した（無色油状物質、４１％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.89 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.48 (d, J = 8.5 Hz, 9H), 1.83-2.00 (m, 4H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.39-3.52 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 8.03 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２３）の合成

化合物２３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、６４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.49-3.54 (m,1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.04 (dt, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 13.7 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 6.9, 12.5 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H)
融点：１９２度

（実施例２４）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２４）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物２２を用いて合成した（無色油状物質、３２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.62 (td, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２４）の合成

化合物２４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、２１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.77-2.07 (m, 4H), 3.16-3.47 (m, 4H), 3.45 (ddd, J = 1.8, 7.9, 13.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 4.7, 15.2 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
融点：１８２度

（実施例２５）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン二塩酸塩（化合物２５）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝−７−フルオロイソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物５を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物１１を用いて合成した（褐色油状物質、３５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.13 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.58 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.93 (br s, 1H), 3.03 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz, 1H), 3.17-3.34 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.59-3.75 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリンの合成

実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝−７−フルオロイソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、６７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 3H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン二塩酸塩（化合物２５）の合成

化合物２５は、実施例２２のステップ３の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリンを用いて合成した（淡黄色結晶物質、８２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.56-3.60 (dd, J = 5.9, 14.7 Hz, 1H), 3.97-4.00 (dt, J = 4.3, 15.7 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H)
［α］^２４ _Ｄ−９１．３（ｃ＝０．０４８，Ｈ_２Ｏ）

（実施例２６）
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２６）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２０を用いて合成した（無色油状物質、４６％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.47 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２６）の合成

化合物２６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、２０％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 2.05-2.12 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H)

（実施例２７）
（Ｒ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２７）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２７を用いて合成した（無色油状物質、６６％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:1.44 (s, 9H), 1.71-1.89 (m, 4H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２７）の合成

化合物２７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５０％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 1.59-1.60 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33(br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H)
［α］^２４ _Ｄ−５２．９（ｃ＝０．０３４，Ｈ_２Ｏ）

（実施例２８）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２８）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３０を用いて合成した（無色油状物質、４５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.92 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.59 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 8.0, 15.3 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２８）の合成

化合物２８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 6.1, 11.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可
［α］^２４ _Ｄ＋３６．９（ｃ＝０．０２１，Ｈ_２Ｏ）

（実施例２９）
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２９）の合成

ステップ１
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物４を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物１１を用いて合成した（褐色油状物質、３６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.84 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 9H), 1.78-1.96 (m, 2H), 3.16-3.32 (m, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２９）の合成

化合物２９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、１４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.45 (dt, J = 4.5, 13.7 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 2H), 4.08 (dt, J = 4.7, 15.4 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.60 (s, 1H)
融点：吸湿性のため測定不可

（実施例３０）
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３０）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル｝ブチルアミノスルホニル］イソキノリンの合成

実施例２２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物３６の代わりに参考化合物２４を用いて合成した（褐色油状物質、８７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-1.90 (br m, 2H), 2.80-3.53 (br m, 6H), 3.68-3.82 (br m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル｝ブチルアミノスルホニル］イソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、４９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H), 3.06-3.30 (m, 5H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1,83, 8.55 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３０）の合成

化合物３０は、実施例２２のステップ３の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、８９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.56-8.59 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ＋９．７（ｃ＝０．０５９，Ｈ_２Ｏ）

（実施例３１）
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３１）の合成

（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）エチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例２２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物３６の代わりに参考化合物２５を用いて合成した（褐色油状物質、８２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.66 (br m, 4H), 3.04-3.50 (m, 8H), 5.76 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）エチルアミノスルホニル｝イソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、５２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37-1.52 (br m,2H), 1.89-1.99 (br m, 2H), 2.91-3.20 (m, 6H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３１）の合成

化合物３１は、実施例２２のステップ３の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、８３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
［α］^２４ _Ｄ＋９．６（ｃ＝０．０５０，Ｈ_２Ｏ）

（実施例３２）
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３２）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１４を用いて合成した（淡黄色油状物質、７４％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.91 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.44 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.80 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３２）の合成

化合物３２は、実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンを用いて合成した得た（白色結晶物質、５０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 7.1, 17.6 Hz, 1H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 3H), 4.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
融点：吸湿性のため測定不可

（実施例３３）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３３）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３１を用いて合成した（無色油状物質、７２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.85 (br s, 3H), 1.93-1.98 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 1H), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３３）の合成

化合物３３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.63 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.69-1.89 (m, 6H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.0, 6.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可

（実施例３４）
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３４）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１５を用いて合成した（淡黄色油状物質、４６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 11H), 1.91 (br s, 1H), 3.02 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、２８％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 (br s, 2H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 9.2, 13.4 Hz, 1H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３４）の合成

化合物３４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.78 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.67 (dt, J =8.4, 19.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 3H), 3.98 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
融点：吸湿性のため測定不可

（実施例３５）
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３５）の合成

ステップ１
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物１７を用いて合成した（無色油状物質、５５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm):1.09-1.21 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.88-2.16 (br m, 2H), 3.36-3.79 (br m, 6H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ２
６−｛（２Ｒ，７Ｒ）−２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物３５）の合成

化合物３５は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｒ，７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−６４．３（ｃ＝０．０３３，Ｈ_２Ｏ）

（実施例３６）
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３６）の合成

ステップ１
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１８を用いて合成した（淡黄色油状物質、５８％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.20-1.35 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３６）の合成

化合物３６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５７％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.73-8.76 (m, 2H), 9.63 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−２２．５（ｃ＝０．０３０，Ｈ_２Ｏ）

（実施例３７）
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３７）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３５を用いて合成した（無色油状物質、６６％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）:0.65 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (br s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩の合成

化合物３７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５８％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）:0.56 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−９５．３（ｃ＝０．０３５，Ｈ_２Ｏ）

（実施例３８）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３８）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２９を用いて合成した（無色油状物質、４５％）。
スペクトル（CDCl₃, δ ppm）:0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 3H), 3.17 -3.22 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３８）の合成

化合物３８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５４％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）:0.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.87-1.99 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.29-3.30 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−６５．９（ｃ＝０．０３３，Ｈ_２Ｏ）

（実施例３９）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン二塩酸塩（化合物３９）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物６を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物２３を用いて合成した（無色油状物質、３３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.86 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 9H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 4H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン二塩酸塩（化合物３９）の合成

化合物３９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.68 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 5.8, 13.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.2, 15.9 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.61-8.64 (m, 2H), 9.56-9.63 (m, 1H)
［α］^２５ _Ｄ＋６５．９（ｃ＝０．０６４，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４０）
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４０）の合成

ステップ１
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物８を用いて合成した（淡黄色油状物質、６４％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.25 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.23 (br s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ２
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４０）の合成

化合物４０は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ６−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４５％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−３８．２（ｃ＝０．０３８，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４１）
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４１）の合成

ステップ１
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物１６を用いて合成した（淡黄色油状物質、２９％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.62 (br s, 2H), 3.46-3.69 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ２
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４１）の合成

化合物４１は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３６％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.66 (s, 1H)

（実施例４２）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４２）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２８を用いて合成した（無色油状物質、５８％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 0.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４２）の合成

化合物４２は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３５％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 0.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ＋４７．９（ｃ＝０．０３５，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４３）
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４３）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３２を用いて合成した（無色油状物質、６８％）。
¹H-NMRスペクトル（CDCl₃, δ ppm）: 0.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.03-3.18 (m, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.81-3.98 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４３）の合成

化合物４３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、７７％）。
¹H-NMRスペクトル（D₂O, δ ppm）: 0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.17 (dd, J = 3.2, 14 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−３８．１（ｃ＝０．０３５，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４４）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物４４）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４、７−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物３３を用いて合成した（無色油状物質、４３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.52-0.67 (br m, 3H), 1.46 (dd, J = 8.2, 13.1 Hz, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.06 (br s, 2H), 3.28-3.50 (m, 5H), 3.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 13.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物４４）の合成

化合物４４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４、７−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.60 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−５９．０（ｃ＝０．０４０，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４５）
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４５）の合成

ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２００ｍｇのジクロロメタン５０ｍＬ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１５０ｍｇ及びトリエチルアミン０．２ｍＬを加えた溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン３００ｍｇを加え、室温で１６時間、攪拌した。反応終了後、反応液を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１４６ｍｇを無色油状物質として得た（５２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.42 (s, 9H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)

ステップ２
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４５）の合成

化合物４５は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.99-2.03 (m, 2H), 3.27 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.62-9.65 (m, 1H)
融点：吸湿性により測定不可

（実施例４６）
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４６）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例４５のステップ１の製造方法に準じて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（３９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H) 1.60-1.70 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 3H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.45-4.53 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４６）の合成

化合物４６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 5H), 3.50-3.57 (m, 2H), 4.05-4.40 (m, 2H), 7.98-8.28 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
融点：１９０〜１９１度

（実施例４７）
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４７）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例４５のステップ１の製造方法に準じて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（淡黄色油状物質、６７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.4, 7.9, 14.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 3.7, 17.1 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４７）の合成

化合物４７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.78-1.93 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 11.2, 15.5 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 7.7, 14.7 Hz, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
［α］^２３ _Ｄ−３６．３（ｃ＝０．０４２，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４８）
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４８）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルサルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例４５のステップ１の製造方法に準じて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（淡黄色油状物質、５２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４８）の合成

化合物４８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルサルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.64-1.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 4.3, 14.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
［α］^２５ _Ｄ−１２．４（ｃ＝０．０５５，Ｈ_２Ｏ）

（実施例４９）
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン（化合物４９）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−５−メチルイソキノリンの合成

（Ｓ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン１００ｍｇ、メチルボロン酸１５ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１２ｍｇ及びリン酸カリウム１３１ｍｇを１，４−ジオキサン１０ｍＬに懸濁させ、アルゴンガス雰囲気下、１００度で１０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物７０ｍｇを無色油状物質として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.95 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.50 (s, 4.5H), 1.62 (s, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 4H), 4.27 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 4.28 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン（化合物４９）の合成

化合物４９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−５−メチルイソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.43 (td, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 4.31 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)
融点：２２５度

（実施例５０）
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５０）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシドの合成

（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン３４０ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０度にてｍ−クロロ過安息香酸２４４ｍｇを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８：１）にて精製し、目的物３２０ｍｇを無色油状物として得た（９１％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 3H), 3.68-3.92 (m, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシド３２０ｍｇをジクロロメタンに溶解し、０度にてクロロ炭酸エチル０．１ｍＬ、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタンチオール０．４２ｍＬ、及びトリエチルアミン０．２１ｍＬを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、目的物２２３ｍｇを無色油状物として得た（５１％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.88-0.98 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.72 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 3H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.27-8.29 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H)

ステップ３
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５０）の合成

化合物５０は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 3H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
融点：１７４〜１７５度
［α］^２５ _Ｄ＋４６．４（ｃ＝０．０３４，Ｈ_２Ｏ）

（実施例５１）
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５１）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシドの合成

実施例５０のステップ１の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（無色油状物質、６８％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.62 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 3.18-3.33 (m, 3H), 3.62-3.93 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例５０のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシドを用いて合成した（無色油状物質、４９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.29 (m, 1H), 1.43 (s, 18H), 2.11 (s, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５１）の合成

化合物５１は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、６４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (dt, J = 8.4, 18.7 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 7.6, 12.3 Hz, 1H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.14-4.16 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.2, 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)
融点：１８７度
［α］^２５ _Ｄ−７０．２（ｃ＝０．０３２，Ｈ_２Ｏ）

（実施例５２）
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５２）の合成

ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシドの合成

実施例５０のステップ１の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（無色油状物質、５６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.65-1.74 (m, 4H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.28-3.60 (m, 5H), 4.21-4.27 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 16.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)

ステップ２
（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例５０のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシドを用いて合成した（無色油状物質、４４％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.42 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.35-3.58 (m, 8H), 4.21-4.35 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)

ステップ３
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５２）の合成

化合物５２は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：0.60 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 7.3, 13.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.42 (s, 1H)
融点：２０９〜２１３度
［α］^２３ _Ｄ−３５．９（ｃ＝０．０４０，Ｈ_２Ｏ）

（実施例５３）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物５３）の合成

ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシドの合成

実施例５０のステップ１に準じて（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（無色油状物質、９９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)

ステップ２
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−１−メトキシイソキノリンの合成

６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシド３００ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に０度で攪拌しながらトリエチルアミン０．２ｍＬ及びクロロ炭酸エチル０．１ｍＬを滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル２０ｍＬを加え、析出した不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１１０ｍｇを白色結晶として得た（３６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.94-1.96 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H)

ステップ３
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３）の合成

６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−１−メトキシイソキノリン１１０ｍｇを１，４−ジオキサン２ｍＬと水１．５ｍＬに溶解させ、これに４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液４ｍＬを滴下した後、９０度で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール５ｍＬに溶解させた後、酢酸エチル５ｍＬを激しく攪拌しながら加えた。析出した白色結晶をろ取し、減圧乾燥させ、目的物６４ｍｇを白色結晶物質として得た（７２％）。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆,δ ppm)：1.95-1.99 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (br s, 1H), 11.5 (s, 1H)
融点：２６６−２６７度

(実施例５４)
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５４）の合成

ステップ１
１−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例５３のステップ１で得た６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシド５１０ｍｇのピリジン２０ｍＬ溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル３１０ｍｇを加え室温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に２−エタノールアミン９ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込み析出した白色結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、目的物３８０ｍｇを白色結晶として得た（７５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.41 (s, 9H), 2.15-2.20 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)

ステップ２
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５４）の合成

化合物５４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに１−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（９２％）。
¹H-NMRスペクトル (DMSO-d₆,δ ppm)：1.95-2.00 (m, 2H), 2.11 (br s, 1H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
融点：２１４−２１５度

(実施例５５)
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５５）の合成

ステップ１
１−ニトリル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例５３のステップ１で得られた６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２−オキシド４５０ｍｇに蒸留水４ｍＬを加え、さらにシアン化カリウム２５０ｍｇ、塩化ベンゾイル３２０ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、目的物３１３ｍｇを淡黄色固体として得た（６８％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.97 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)

ステップ２
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５５）の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに１−ニトリル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物５５を得た。
¹H-NMRスペクトル (D₂O,δ ppm)：2.11-2.13 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 4H), 3.48 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H)

(実施例５６)
（Ｓ）−６−｛２−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリン三塩酸塩（化合物５６）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成

実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３４を用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.11-1.27 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (S, 9H), 1.70-2.05 (m, 4H), 2.87-3.03 (m, 3H), 3.30-3.65 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−｛２−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリン三塩酸塩（化合物５６）の合成

化合物５６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.04-1.14 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
融点：３８〜４０度
［α］^２５ _Ｄ−２２．９（ｃ＝０．０４８３，Ｈ_２Ｏ）

(実施例５７)
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物５７）の合成

ステップ１
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにイソニペコチン酸メチルを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.80-1.87 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H),7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)

ステップ２
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物５７を得た。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.61-1.69 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 2H),8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65-8.67 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)

(実施例５８)
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物５８）の合成

ステップ１
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.95-2.01 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 3H), 4.42 (br s 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H)

ステップ２
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩の合成

実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物５８を得た。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.63-1.76 (m, 2H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 4.13-4.14 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H)

(実施例５９)
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５９）の合成

ステップ１
５−フェニル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成

実施例５の過程において得られる５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン１４６ｍｇ、フェニルボロン酸５０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム８０ｍｇ、リン酸カリウム６００ｍｇの混合物にトルエン１０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、１２０度で１２時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、目的物１１４ｍｇを白色固体として得た。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃,δ ppm)：1.43 (s, 9H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 4H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H),9.36 (s, 1H)

ステップ２
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５９）の合成

化合物５６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに５−フェニル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.85-1.90 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 4H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H),9.35 (s, 1H)

生物活性の評価
評価例１
本発明化合物のラットにおける血圧降下作用
ラット（ＳＤ、性別：雄性、１群６匹）に本発明化合物を腹腔内投与した際の血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例１８を使用した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。

（試験方法）
ラット（１群６匹）に被験薬物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置ＢＰ−９８Ａを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。

（結果）
本発明化合物を投与した動物の収縮期血圧は投与前値に比較して最大３０％以上降下し、本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。また同時に測定した脈拍数は増加し、これは血管拡張による血圧降下が生じその代償としての脈拍数増加と認められた。これらの結果から、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器疾患の治療剤として有用であることがわかった。

評価例２
本発明化合物の高血圧自然発症ラットにおける血圧降下作用
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ/Izm、性別：雄性、１群４〜６匹）に本発明化合物を腹腔内投与し血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例３２、３４、３５を使用した。

（試験方法）
動物（１群４〜６匹）に被験薬物を１０ｍｇ／ｋｇ（実施例３４のみ３０ｍｇ／ｋｇ）の用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置ＢＰ−９８Ａを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。

（結果）
本発明化合物を投与した動物の収縮期血圧は投与前値に比較して最大で実施例３４及び３５は３０％以上降下させた。実施例３２は１６％降下させた。このように本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。また同時に測定した脈拍数は増加していた。これは、血管拡張による血圧降下が生じ、その代償としての脈拍数増加と認められた。これらの結果から、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器疾患の治療剤として有用であることがわかった。

評価例３
本発明化合物のウサギにおける眼圧降下作用
ウサギ（ニュージーランド白色、性別：雄性、一群３〜７）に本発明化合物を投与した際の眼圧降下作用を評価した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を基剤（リン酸二水素ナトリウム二水和物１．０４ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇを精製水に溶解し水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調製し全量を１００ｍＬにした）に溶解し、１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の被験化合物溶液を調製した。

（試験方法）
ウサギに被験化合物投与直前にティオラト社製トノベット手持眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に被験化合物溶液を、対側眼に基剤のみをそれぞれ０．０４ｍＬ点眼し、同様に眼圧を経時的に測定した。基剤投与眼の眼圧に対する被験化合物溶液投与眼の眼圧の割合を降下度として算出した。

（結果）
各被験化合物の最大降下度を表１に示した。表１に示したように、本発明化合物はいずれも優れた眼圧降下作用を示した。このことから、本発明化合物は緑内障治療薬として有用であることがわかった。

評価例４
神経細胞軸索伸展作用
本発明化合物の神経変性疾患治療剤としての有用性を調べるため、神経モデル細胞として多用されるＮＧ１０８−１５細胞を本発明化合物存在下で培養し、神経軸索伸展作用を評価した。被験化合物としては実施例１５及び４９を使用した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。

（試験方法）
ＮＧ１０８−１５細胞（ＡＴＣＣより入手）は、５％ウシ胎児血清及び１×ＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。２４ウェルプレートに１２,０００細胞／ウェルとなるように細胞を撒き、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％空気の環境下１２時間の静置培養後、終濃度１０，３，１，０．３μｍｏｌ／Ｌとなるように被験化合物を添加した。その後２４時間後に倒立顕微鏡下で神経軸索伸展の程度を観察した。

（結果）
化合物添加培養液で培養したＮＧ１０８−１５細胞では化合物無添加で培養した細胞と比較して顕著な軸索伸展が認められた。本発明化合物は神経細胞の軸索伸展作用を有することがわかった。

評価例５
本発明化合物のマウス脊髄損傷モデルにおける運動機能回復作用
本発明化合物の脊髄損傷治療剤としての有用性を調べるため、マウスの脊髄損傷モデルを作成し、脊髄損傷後の運動機能の回復作用を検討した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物として実施例１４を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。

（試験方法）
論文（Acta Neuropathol. 100, 13-22(2000)）に記載の方法に従い、Ｃ５７ＢＬ／６Ｃｒマウス（雌、体重１９ｇ前後、１群６〜８匹）をハロタン吸入麻酔し、第８胸椎レベルの脊髄を２０ｇの重りで５分間圧迫することによって脊髄損傷モデルを作製した。被験化合物は手術日から連続して１日１回７日間３ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内に投与した。脊髄損傷モデル作製後１，４，７，１０，１４日後に、J. Neurosurg. 93(1 Suppl.), 94,101(2000)に記載の行動スコアを一部修正して神経障害の程度を評点した。行動スコアの詳細は次の通りである。
オープン−フィールド移動行動（０〜４２点）
つま先の拡がり（０〜５点）
接地反応（０〜５点）
引っ込め反応（伸展刺激、痛み刺激、加圧刺激に対する反応それぞれで０−５点）
正姿勢反応（０〜５点）
このスコアによれば正常動物は０点、最も重篤な障害を持つ動物は７２点となる。

（結果）
術後１４日目における各群の神経障害のスコアは、生理食塩水投与群が４１点であったのに対し、被験化合物投与群は３３点であった。本発明化合物は脊髄損傷後の運動機能の回復作用を示した。このことから本発明化合物は脊髄損傷の治療薬として有用であることがわかった。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示し；
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ^３とＲ^４が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよく；
ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示す。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式（１）において、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、フェニル基、アミノ基又はアミノＣ_１−８アルキルチオ基であり；Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_2−８アルケニル基、アミノ基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_１−８アルキルアミノ基、Ｃ_２−８アルカノイル基、アミノＣ_２−８アルカノイル基、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、又はメルカプト基であるか、あるいはＲ^３とＲ^４が一緒になって架橋Ｃ_１−３のアルキレン基又はアルケニレン基を形成し；l及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、フェニル基、又はアミノＣ_１−８アルキルチオ基であり；Ｒ^３及びＲ^４が水素原子、Ｃ_１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ_１−８アルキルアミノ基、又はハロゲノＣ_１−８アルキル基、アミノＣ_１−８アルカノイル基又はＣ_１−８アルキルアミノ基又はＣ_１−８アルカノイル基であるか、あるいはＲ^３とＲ^４が一緒になって架橋Ｃ_１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１又は２記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノアルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基であり；Ｒ^３及びＲ^４が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はハロゲノＣ_１−６アルキル基、アミノ基、Ｃ_１−８アルキルアミノ基、アミノＣ_１−８アルカノイル基であるか、あるいはＲ^３とＲ^４が一緒になって架橋Ｃ_１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１〜３のいずれか１項記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノアルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキル基であり；Ｒ^３及びＲ^４が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、又はアミノ基であるか、あるいはＲ^３とＲ^４が一緒になって架橋Ｃ_１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１〜４のいずれか１項記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン、
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン、
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼピン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン
から成る群より選択される化合物、その塩又はその溶媒和物。
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害の予防治療薬である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。