CN108929270B - 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成 - Google Patents
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Abstract
一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成，是以5‑溴‑2‑羧基苯乙酸、尿素、邻二氯苯作为原料进行反应，得到6‑溴异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮；6‑溴异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮与苯基磷酰二氯反应，添加四氢呋喃析出，调节pH值后过柱，得到1，3‑二氯‑6‑溴异喹啉；再加冰乙酸、赤磷、氢碘酸，反应后TLC确定反应完全，滤液和滤饼反复精细处理，得到3‑氯‑6‑溴异喹啉；将五水硫酸铜、6‑溴‑3‑氯异喹啉、大量15％的氨水在高压釜中反应，提取并多次按照不同要求过柱，得到最终产物3‑氯‑6‑氨基异喹啉。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种药物中间体3-氯-6-氨基异喹啉的合成方法。
背景技术
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-氯-6-氨基异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
发明内容
本发明主要是提供一种3-氯-6-氨基异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。出于药物制备的需要，现通过结构分析，对形如3-氯-6-氨基异喹啉的化合物有需求，是进一步制备药物的重要中间体和桥梁，本申请所没有记载的是，围绕如何利用各种原料通过各种路线取试制该化合物，中间必然遇到的问题是成本问题、收率问题、时间问题、反应重复难度问题等，这些问题都困扰着该中间体的制备，成本问题首先是所使用的原料不能太贵，或者太难以取得，如果太贵或者还需要很多步骤获得，则据此制取该中间体是不可能实行的，因为毫无经济价值，收率问题也很重要，如果收率太低则合成路线也没有实际意义，本申请的路线的最终实际收率大于98％*43％*68％*27≈7.7％，实际上收率在可以接受的范围内，在精细操作下收率可以超过10％，有一定的经济性；时间问题也是困扰点，本申请所采取的路线不需要太多的反应时间，尽快操作则总体可以在36h之内完成，满足一般生产要求；反应的可重复性好，本申请的制备路线经历了多人共同进行的百次以上的重复，都保持了既定产率，可以该方法非常实用，应用性质稳定。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体化合物3-氯-6-氨基异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：
一种如前所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤。
步骤S1：原料准备200g-220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100-110g的尿素、1.4-1.6L的邻二氯苯，选取一2.5L容积以上的四口瓶作为反应容器，在140-160℃下，保持温度反应2-3h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用150-250ml乙酸乙酯、150-250ml水、50-150ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
步骤S2：选取一4L容积以上的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取190g-210g，加到390-410ml的苯基磷酰二氯中，加热至140-160℃，保持温度反应2.5-3.5h，在反应混合物温度下降到100-120℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃1900-2100mL，溶出大量固体，滴加450-550ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节PH至8-9.5，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入180-220g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉。
步骤S3：选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸450-550ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉40-60g加入，再加入赤磷13-15g以及90-110ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应约4-6h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水450-550ml混合，用过量15％的氨水调PH＝7.5-8.5，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤1-3遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。
步骤S4：取一容积不小于两升的高压釜，洗净干燥后先加入90-110g的五水硫酸铜，取90-110g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1000-1200ml 15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至105-115℃保持至少1h，然后再升温至128-136℃度，保持温度反应5-7h，将反应混合物降温降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以5-溴-2-羧基苯乙酸、尿素、邻二氯苯作为原料进行反应，抽滤后洗涤烘干，得到6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮与苯基磷酰二氯反应，添加大量的四氢呋喃析出物质，调节pH值后过柱，得到1，3-二氯-6-溴异喹啉；将冰乙酸、1，3-二氯-6-溴异喹啉、赤磷、氢碘酸作为原料，反应后TLC确定反应完全，将滤液和滤饼反复精细处理，得到尽量多的3-氯-6-溴异喹啉；最后将五水硫酸铜、6-溴-3-氯异喹啉、大量15％的氨水在高压釜中反应，对反应混合物提取并多次按照不同要求过柱，得到最终产物3-氯-6-氨基异喹啉。本文的S3和S4步骤如果粗放制备则收率明显不足，本发明通过对于过滤产物的反复精细操作，以及不同的要求下反复过柱，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的***息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，时间短，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明制备得到的3-氯-6-氨基异喹啉的HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其工艺路线如下：
其合成方法可以简述如下：是以5-溴-2-羧基苯乙酸、尿素、邻二氯苯作为原料进行反应，抽滤后洗涤烘干，得到6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮与苯基磷酰二氯反应，添加大量的四氢呋喃析出物质，调节pH值后过柱，得到1，3-二氯-6-溴异喹啉；将冰乙酸、1，3-二氯-6-溴异喹啉、赤磷、氢碘酸作为原料，反应后TLC确定反应完全，将滤液和滤饼反复精细处理，得到尽量多的3-氯-6-溴异喹啉；最后将五水硫酸铜、6-溴-3-氯异喹啉、大量15％的氨水在高压釜中反应，对反应混合物提取并多次按照不同要求过柱，得到最终产物3-氯-6-氨基异喹啉。
实施例1
S1、原料准备200g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100g的尿素、1.4L的邻二氯苯，选取一2.5L的四口瓶作为反应容器，在140℃下，保持温度反应2h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
S2、选取一4L的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取190g，加到390ml的苯基磷酰二氯中，加热至140℃，保持温度反应2.5h，在反应混合物温度下降到100℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃1900mL，溶出大量固体，滴加450ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节PH至8-8.5，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入180g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉。
S3、选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸450ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉40g加入，再加入赤磷13g以及90ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应约4h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水450ml混合，用过量15％的氨水调PH＝7.5，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤1遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。
S4、取一容积两升的高压釜，洗净干燥后先加入90g的五水硫酸铜，取90g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1000ml15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至105℃保持至少1h，然后再升温至128℃度，保持温度反应5h，将反应混合物降温降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
实施例2
S1、原料准备210g的5-溴-2-羧基苯乙酸和105g的尿素、1.5L的邻二氯苯，选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，在150℃下，保持温度反应2.5h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用200ml乙酸乙酯、200ml水、100ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
S2、选取一4.5L容积的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取200g，加到400ml的苯基磷酰二氯中，加热至150℃，保持温度反应3h，在反应混合物温度下降到110℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃2000mL，溶出大量固体，滴加500ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节PH至8.5-9，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入200g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉。
S3、选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸500ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉50g加入，再加入赤磷14g以及100ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应约5h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水500ml混合，用过量15％的氨水调PH＝8，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤2遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。
S4、取一容积3升的高压釜，洗净干燥后先加入100g的五水硫酸铜，取100g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1100ml 15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至110℃保持至少1h，然后再升温至132℃度，保持温度反应6h，将反应混合物降温降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
实施例3
S1、原料准备220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和110g的尿素、1.6L的邻二氯苯，选取一3.5L容积的四口瓶作为反应容器，在160℃下，保持温度反应3h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用250ml乙酸乙酯、250ml水、150ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
S2、选取一5L容积的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取210g，加到410ml的苯基磷酰二氯中，加热至160℃，保持温度反应3.5h，在反应混合物温度下降到120℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃2100mL，溶出大量固体，滴加550ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节PH至9-9.5，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入220g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉。
S3、选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸550ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉60g加入，再加入赤磷15g以及110ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应约6h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水550ml混合，用过量15％的氨水调PH＝8.5，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤3遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。
S4、取一容积不小于两升的高压釜，洗净干燥后先加入110g的五水硫酸铜，取110g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1200ml 15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至115℃保持至少1h，然后再升温至136℃度，保持温度反应7h，将反应混合物降温降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
实施例4
将5-溴-2-羧基苯乙酸210g和尿素105g加入邻二氯苯1.5L中，加热150℃2.5h。后处理：冷却抽滤，滤饼分别用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗，固体烘干。得到产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮190g，收率98％。
将品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮200g加到苯基磷酰二氯400ml中加热到150℃3h。后处理：趁热加四氢呋喃2000mL将固体溶出，滴水500mL淬灭，旋去THF，水相加15％的氨水调PH至8-9，然后乙酸乙酯萃取。旋干有机相，加入200克100-200目硅胶，过柱石油醚：乙酸乙酯＝20:1。得产品1，3-二氯-6-溴异喹啉100g，收率43.4％。
将1，3-二氯-6-溴异喹啉50克加入冰乙酸500mL中，再加入赤磷14克，氢碘酸100mL，然后***加热回流，反应大约5h，TLC确定反应完全。后处理：冷却至室温，抽滤，滤饼加水500mL，用15％的氨水调PH＝8，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，滤饼用乙酸乙酯泡产品。乙酸相旋干，加水调碱，乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，用200-300目硅胶过柱，石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1。得产品3-氯-6-溴异喹啉30g，收率68.4％。
将100g 6-溴-3-氯异喹啉加入到1100ml 15％的氨水，然后加入100g五水硫酸铜在高压釜中，先升温至110度，然后再升温至132度，反应6h，后处理：降温，然后抽滤，滤液用EA萃取两遍，大概能萃出8g产品，然后和烘干得滤饼一起拌样过柱，先用PE：EA＝10:1过原料得60g，然后加大极性PE：EA＝3:1加三乙胺，最后用PE：EA＝1:1过，得到产品3-氯-6-氨基异喹啉大约20g。收率为27.2％。
一种医药中间体的应用，其具体用实施例1-3任意一个制备的3-氯-6-氨基异喹啉用作医药中间体以制备药物，用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制备。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、原料准备200g-220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100-110g的尿素、1.4-1.6L的邻二氯苯，选取一2.5L容积以上的四口瓶作为反应容器，在140-160℃下，保持温度反应2-3h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用150-250ml乙酸乙酯、150-250ml水、50-150ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
S2、选取一4L容积以上的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取190g-210g，加到390-410ml的苯基磷酰二氯中，加热至140-160℃，保持温度反应2.5-3.5h，在反应混合物温度下降到100-120℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃1900-2100mL，溶出大量固体，滴加450-550ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节pH值至8-9.5，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入180-220g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉；
S3、选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸450-550ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉40-60g加入，再加入赤磷13-15g以及90-110ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应4-6h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水450-550ml混合，用过量15％的氨水调pH＝7.5-8.5，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤1-3遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉；
S4、取一容积不小于两升的高压釜，洗净干燥后先加入90-110g的五水硫酸铜，取90-110g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1000-1200ml 15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至105-115℃保持至少1h，然后再升温至128-136℃，保持温度反应5-7h，将反应混合物降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
2.一种如权利要求1所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述S1-S4步骤具体为：
S1、原料准备200g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100g的尿素、1.4L的邻二氯苯，选取一2.5L的四口瓶作为反应容器，在140℃下，保持温度反应2h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用150ml乙酸乙酯、150ml水、50ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
S2、选取一4L的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取190g，加到390ml的苯基磷酰二氯中，加热至140℃，保持温度反应2.5h，在反应混合物温度下降到100℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃1900mL，溶出大量固体，滴加450ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节pH值至8-8.5，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入180g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉；
S3、选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸450ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉40g加入，再加入赤磷13g以及90ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应4h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水450ml混合，用过量15％的氨水调pH＝7.5，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤1遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉；
S4、取一容积两升的高压釜，洗净干燥后先加入90g的五水硫酸铜，取90g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1000ml15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至105℃保持至少1h，然后再升温至128℃，保持温度反应5h，将反应混合物降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
3.一种如权利要求1所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述S1-S4步骤具体为：
S1、原料准备210g的5-溴-2-羧基苯乙酸和105g的尿素、1.5L的邻二氯苯，选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，在150℃下，保持温度反应2.5h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用200ml乙酸乙酯、200ml水、100ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
S2、选取一4.5L容积的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取200g，加到400ml的苯基磷酰二氯中，加热至150℃，保持温度反应3h，在反应混合物温度下降到110℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃2000mL，溶出大量固体，滴加500ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节pH值至8.5-9，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入200g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉；
S3、选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸500ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉50g加入，再加入赤磷14g以及100ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应5h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水500ml混合，用过量15％的氨水调pH＝8，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤2遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉；
S4、取一容积3升的高压釜，洗净干燥后先加入100g的五水硫酸铜，取100g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1100ml 15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至110℃保持至少1h，然后再升温至132℃，保持温度反应6h，将反应混合物降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
4.一种如权利要求1所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述S1-S4步骤具体为：
S1、原料准备220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和110g的尿素、1.6L的邻二氯苯，选取一3.5L容积的四口瓶作为反应容器，在160℃下，保持温度反应3h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用250ml乙酸乙酯、250ml水、150ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
S2、选取一5L容积的四口瓶作为反应容器，将S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮取210g，加到410ml的苯基磷酰二氯中，加热至160℃，保持温度反应3.5h，在反应混合物温度下降到120℃之前，趁热快速添加常温的四氢呋喃2100mL，溶出大量固体，滴加550ml的双蒸水淬灭，以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃，针对剩余的水相，加过量15％的氨水，直至调节pH值至9-9.5，然后用过量的乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，以极慢的速度旋干，剩余物质中加入220g的200目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1的配比将混合物过柱，得S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉；
S3、选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先加入冰乙酸550ml，取S2步骤产品1，3-二氯-6-溴异喹啉60g加入，再加入赤磷15g以及110ml的氢碘酸，在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水，然后***加热回流，在产生明显回流后调小加热火力，反应6h，通过TLC检测，确定反应完全，将反应混合物冷却至室温，全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A，将滤饼A加双蒸水550ml混合，用过量15％的氨水调pH＝8.5，之后进行抽滤得滤液B和滤饼B，滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A，滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡，将其中的乙酸乙酯相旋干，加水调碱，再用乙酸乙酯萃取得到有机相B，合并有机相A和B，用饱和食盐水洗涤3遍，用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1到20：1的配比，用200-300目硅胶过柱，得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉；
S4、取一容积不小于两升的高压釜，洗净干燥后先加入110g的五水硫酸铜，取110g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1200ml 15％的氨水中，再加入到前述高压釜中，先升温至115℃保持至少1h，然后再升温至136℃，保持温度反应7h，将反应混合物降温，然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C，滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍，将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并，并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次，第一次过柱先用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过，第二次过柱设置石油醚：乙酸乙酯＝3:1并加三乙胺，第三次过柱用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过，得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。
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