JP4908233B2 - キナーゼ阻害剤として有用な１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤として有用な１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール誘導体 Download PDF

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Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、チエノ-ピラゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療剤としてのそれらの使用、特に、癌および細胞増殖障害の治療における使用に関する。
背景に関する考察
タンパク質キナーゼ（PKs）の機能不全は、多数の疾患の特徴である。ヒトの癌に関連するオンコジーンおよびプロトオンコジーンの大きな役割はPKsをコードすることである。強化されたPKsの活性はまた、多くの非悪性疾患、例えば、前立腺肥大症（benign prostate hyperplasia）、家族性大腸ポリープ症（familial adenomatosis polyposis）、神経線維腫症（neuro-fibromatosis）、乾癬（psoriasis）、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および外科手術後狭窄および再狭窄（post-surgical stenosis and restenosis）に関係する。
PKｓはまた、炎症状態、並びにウイルスおよび寄生体の増殖に関係する。PKsはまた、神経変性障害の病因と発症において大きな役割を果たす可能性がある。
PKs機能不全または調節障害に関する一般的な参考文献として、例えば、以下を参照されたい（Current Opinion in Chemicalbiology 1999、3、459-465）。
当該分野において公知の幾つかのタンパク質キナーゼの中で、癌細胞の増殖に関連しているとして知られているのはオーロラキナーゼ、特に、オーロラ-2である。
オーロラ-2は、多くの異なる腫瘍タイプにおいて過剰発現していることが分かっている。その遺伝子座は、20q13に位置づけられ、染色体領域は、乳癌（Cancer Res. 1999、59(9)、2041-4）および大腸癌を含む多くの癌において頻繁に増幅された。
20q13増幅は、ノード陰性乳癌患者における予後不良と関連し、また増加したオーロラ-2発現は膀胱癌患者で予後不良と寿命の低下を示す。（J. Natl. Cancer Inst.、2002、94(17)、1320-9）。癌における異常な中心体機能でのオーロラ-2の役割に関する一般的な参考文献として以下も参照されたい（Molecular Cancer Therapeutics、2003、2、589-595 and Curr. Opin. Genet. & Dev. 2004、14(1)、29-36）。
発明の概要
本発明の目的は、調節不能なタンパク質キナーゼ活性および、特に、オーロラキナーゼ活性により引き起こされる、および／または関連する疾患のホストに対する薬品として治療において有用である化合物を提供することである。
更なる目的は、タンパク質キナーゼ阻害活性、更に詳しくはオーロラキナーゼ阻害活性を与えられる化合物を提供することである。
本発明者は、現在、幾つかのチエノ-ピラゾール化合物、およびその誘導体がタンパク質キナーゼ阻害活性、例えば、オーロラキナーゼ阻害活性を与えられたことを発見した。
更に詳しくは、本発明の当該化合物は、種々の癌、以下に制限するものではないが：癌腫（carcinoma）例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；以下を含むリンパ系の造血性の腫瘍、白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B 細胞性リンパ腫、T 細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫; 以下を含む造血性の腫瘍、、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病; 以下を含む間葉起源の腫瘍、線維肉腫および黄紋筋肉腫;以下を含むその他の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（keratoxanthoma）、甲状腺濾胞性癌（thyroid follicular cancer）およびカポジ肉腫：などの治療に有用である。
細胞増殖の調節におけるPKsおよびオーロラキナーゼの主要な役割のために、例えば、これらのチエノ-ピラゾール誘導体は、また、種々の細胞増殖障害、例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および外科手術後狭窄および再狭窄などの治療において有用である。
したがって、第1の態様において、本発明は、変化されたタンパク質キナーゼ活性に起因および／または関連する細胞増殖障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の式(I)の化合物または異性体、互変異性体、キャリア、代謝物、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を投与することを具備する方法を提供する；
Figure 0004908233
式中
R は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり;
R1およびR2 は、同じまたは異なるおよび互いに独立した、水素原子、直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキルまたは-CONH2 またはCH2NR'R”基を表し、または、それらが結合している炭素原子と共に、R1およびR2 はC3-C6 シクロアルキル基を形成してもよい；ただし、少なくとも1つのR1およびR2 は水素原子以外であり; R'およびR" は同じまたは異なる互いに独立した水素原子または直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキル基を表し、またはそれらが結合している窒素原子と共にR'およびR”は以下の式の複素環を形成してもよく
Figure 0004908233
式中 R'''は水素原子または直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキル基であり;
R3は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキルまたはC1-C3 アルコキシから選択される基である。
上記の方法は、変化されたオーロラキナーゼ活性に起因および／または関連する細胞増殖障害の治療を可能にする。
上述の方法の好ましい態様において、当該細胞増殖障害は癌である。
治療され得る癌の具体的な種類は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の系統の造血性の腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む。
本発明は、また、式(I)の化合物または異性体、互変異性体、キャリア、代謝物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるその塩も提供する；
Figure 0004908233
式中
R は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり;
R1およびR2 は、同じまたは異なり、および互いに独立した水素原子、直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキルまたは-CONH2 またはCH2NR'R”基を表し、またはそれらが結合する炭素原子と共に、R1およびR2 はC3-C6 シクロアルキル基を形成してもよく; ただし、少なくとも1つのR1およびR2 は水素原子以外であり; R'およびR”は同じまたは異なり、および互いに独立して水素原子または直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキル基を表し、またはそれらが結合している窒素原子と共にR'およびR”は以下の式の複素環を形成してもよく；
Figure 0004908233
式中 R'''は水素原子または直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキル基であり;
R3 は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキルまたはC1-C3 アルコキシから選択される基である。
本発明はまた、式(I)のチエノ-ピラゾール化合物および薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物の合成する方法に関する。
本発明のより完全な認識およびその多くの付随する利点は、以下の詳細な説明を参照することにより同じことがよりよく理解されるように、直ちに得られるであろう。
本発明の詳細な説明
幾つかの複素環化合物が、当該分野においてタンパク質キナーゼ阻害剤として公知である。例として、2-カルボキシアミド-ピラゾールおよび2-ウレイド-ピラゾール誘導体は、全て本出願人自身の名義における国際特許出願WO 01/12189、WO 01/12188、WO 02/48114およびWO 02/70515 においてタンパク質キナーゼ阻害剤として開示されている。ピラゾール部分を含み、キナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物はまた、WO 00/69846、WO 02/12242、WO 03/028720、WO 03/097610、並びにWO2004007504およびWO2004013146 の全て当該出願人自身の名義における出願に(それぞれUS 60/396,174(July 17、2002);およびUS 60/398,121（July 25、2002）の優先権を主張する)において開示される。
加えて、5-フェニルスルホニル-チエノ[2,3-c]ピラゾール誘導体は、また、以下の文献に報告される通りのより複雑な複素環構造を製造するための合成中間体として当該技術分野において知られている；Monatshefte fur Chemie 128、687-696 (1997)。
本発明の化合物は、上述したWO2004013146 の一般式の範囲に入るが、しかしながらその中に特に例証されてはいない。
本発明の式(I)の化合物は、不斉炭素原子を有し、そのために個々の光学異性体として、ラセミ混合物として、2つの光学異性体の大多数の1つを含む何れか他の混合物として存在してもよく、これらは全て本発明の範囲内であることが意図される。
同様に、式(I)の化合物の全ての可能な異性体およびそれらの混合物、並びにその代謝物および薬学的に許容されるバイオ前駆体(そうでなければプロドラッグと称される)の抗癌剤としての使用も本発明の範囲内である。
プロドラッグは、何れの共有結合した化合物であり、式(I)に従うインビボで活性な親薬物を放出する。
化合物が互変異性型で存在してよい場合、各々の形態は、平衡で存在するか主に1つの形態で存在するかに関わらず、本発明に含まれることが意図される。
そのように、他に記載がない限り、以下の式(Ia)または(Ib)の互変異性型の1つだけが示される場合、残りの一方もまだ本発明の範囲内に含まれると意図されるべきである。
Figure 0004908233
本明細書において、特に明記しない限り、用語アリール基で、我々は、縮合または互いに１重結合を介して結合している、例えば、フェニル、□-または□-ナフチルまたはビフェニル基を含む1環または2環部分の何れかの芳香族の環状炭素系を意味する。
用語ヘテロアリールで、我々は、何れかの芳香族複素環を意図し、これは、N、OまたはSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する任意にベンゾ縮合された(benzocondensed)5または6員の複素環を含んでよい。
本発明に従うヘテロアリール基の非限定的な例は、従って、例えばピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル-ピロリル、フリル、フェニル-フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3-トリアゾニル、1-フェニル-1,2,3-トリアゾニル、などを含んでよい。
用語、直鎖状のまたは分枝の C1-C3 アルキルまたはC1-C3 アルコキシで、我々は、何れかの基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソプロポキシなどを意味する。
用語、ハロゲン原子で、我々は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。用語、C3-C6 シクロアルキルで、我々は、何れかの基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
明らかに、同じシクロアルキル基が形成されてよい場合と同様に、R1およびR2 がそれらが結合している炭素原子と共に、環状のスピロ化合物が得られ得る。丁度、例えば、R1およびR2 が共にシクロペンチル基を形成する場合、以下の一般式を有する誘導体は、これと共に考慮される。
Figure 0004908233
式(I)の誘導体、ここでR1またはR2 が-CH2NR'R”を表し、R'およびR”はそれらが結合している窒素原子と共に結合する誘導体を考慮するとき、複素環部分が従って、当該一般式をそれ自身形成してもよい。単なる例であるが、R1を水素、およびR2を-CH2NR'R”基とみなし、R'およびR”は共に結合してピロリジニル-1-イル基を形成することにより、以下の一般式を有する化合物はこれと共に考慮される。
Figure 0004908233
上記の全てから、当業者には、本発明の式(I)の化合物が、部分、以下では単にベンジルアミノ部分と称される部分であって、ここでは当該メチレン基が必然的に水素とは異なるR1およびR2の少なくとも1つの基により置換された部分の存在によって特徴付けられることが明らかである。
Rに提供される意味に従うと、何れの上記のアリールまたはヘテロアリール基は、任意に更にそれらの自由な位置の何れかにおいて以下から選択される1または複数の基、例えば、1〜6基によって置換されてもよい: ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフルオリネーテッド(fluorinated)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルなど; アリール、ヘテロシクリル、アルキル-ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、アミノ-アルキル、アミノ基およびその誘導体、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイドまたはアリールウレイドなど; カルボニルアミノ基およびその誘導体、例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなど; ヒドロキシ基およびその誘導体、例えば、アルコキシ、ポリフルオリネーテットアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシまたはアルキリデンアミノキシなど; カルボニル基およびその誘導体、例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなど; 硫化誘導体、例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルなど。
それらの次に、適切であれば、それぞれの上記置換基が更に後述する基の1以上により置換されてもよい。
用語アルキルまたはアルコキシ基により、我々は、他に記載がない限り、我々は、何れかの直鎖状のまたは分枝の C1-C6 アルキルまたはアルコキシ基、それ故、広範囲の上述されたC1-C3 アルキルまたはアルコキシ基を意図し、およびまたn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシなどを含んでいることを意味する。
用語アルケニルまたはアルキニル基により、我々は、他に記載がない限り、何れかの不飽和直鎖状のまたは分枝の C2-C6 アルケニルまたはアルキニル基、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-、2-または3-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、1-または2-プロピニル、プチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを意味する。
用語ポリフルオリネーテッドアルキルまたはアルコキシにより、我々は、上記で定義された通りの何れかの直鎖状のまたは分枝の C1-C6 アルキルまたはアルコキシ基、ここで1以上の水素原子がフッ素原子、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル-2-イルなどにより置換されているものを意味する。
用語複素環、ヘテロシクリルまたは複素環式基により、我々は、また、任意にベンゾ縮合された4 〜 7 員の複素環、それ故に、芳香族複素環式基であって、これは、N、OおよびSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の何れかのヘテロアリール基としても知られる芳香族複素環式基を含むことを意味する。
これらの4または7員の複素環基の例は、例えば、1,3-ジオキソールおよびピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、ヘキサメチレンイミン、1,4-ヘキサヒドロジアゼピン、アゼチジンなどである。
用語シクロアルケニルにより、我々は、何れかの上述したC3-C6 シクロアルキル基であって、更に、二重結合を含むもの、例えば、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどを意味する。
上記の全てから、当業者には、名称が複合した名称として識別される何れの基、例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシなどが、それらが由来する部分から慣習的に解釈される通りであると解釈されるべきであることが明白である。ここまでのところで、例として、用語アルコキシ-ヘテロシクリル-アルキルは、アルコキシにより更に置換された複素環により置換された直鎖状のまたは分枝のアルキル基を表し、ここで、アルキル、複素環およびアルコキシは上記で定義された通りである。同様に、用語アルキル-ヘテロシクリルオキシは、更にアルキルにより置換されたヘテロシクリルオキシ基を表す。
用語「薬学的に許容される塩」は、一般に、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離した酸または遊離した塩基の付加塩を形成するために使用される塩を包含する。当該塩の性質は、それが薬学的に許容されるのであれば決定的なものではない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機または有機酸から製造されてよい。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などである。適切な有機酸は、以下から選択されてよく、即ち、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボキシリックおよびスルホニックの類の有機酸、その例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシリック酸(mesylic)、サリシリック酸(salicylic)、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸(embonic(pamoic))、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲニック酸(algenic)、ヒドロキシ酪酸、ガラクタリック酸(galactaric)およびガラクツロン酸酸から選択されてよい。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、以下から作られる金属塩、即ち、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、または以下から作られる有機の塩、即ち、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン (N-メチル-グルクアミン)およびプロカインから作られる有機塩を含む。全てのこれらの塩は、本発明の対応する化合物から従来の方法により、例えば、それらを適切な酸または塩基を反応させることなどによって製造されてよい。
本発明の好ましい種類の化合物は、式(I)の誘導体によって表され、ここで、式(I)において、Rは、任意に更に置換され、チエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルから選択される基である。
上記の種類において、更に好ましくは、式(I)の誘導体であり、ここでR は チエニル、フリル、ピロリル、N-メチル-ピロリル、フェニルおよびハロゲン原子置換されたフェニル、複素環、アミノ-アルキル基、ヘテロシリルオキシまたはヘテロシクリルアルキル基である。
更により好ましくは、式(I)の化合物の上記の種類において、Rは以下から選択される；2-チエニル、2-フリル、1-メチル-ピロリル-2-イル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-(1-メチル-ピペリジル-4-イルオキシ)フェニル、4-(1-メチル-ピペラジニル-4-イル)フェニル、4-(1-メチル-ピペラジニル-4イル-メチル)フェニル 4-(ピロリジン-1-イル)メチル-フェニル、4-(ピペリジン-1-イル)メチル-フェニル、4-(1-メチル-ピペラジン-4-イル)メチル-フェニル、4-(モルフォリノ-1-イル)メチル-フェニル、4-(アルキルアミノ)メチル-フェニル、4-(ジアルキルアミノ)メチル-フェニルまたは4-(モルフォリノ-4-イル)フェニル。
本発明の化合物のもう1つの好ましい種類は、式(I)の誘導体により表され、ここで、R1およびR2 の1が水素原子またはメチル基であり、その残りの1のR1およびR2 はメチル、エチルまたは-CH2NR'R”基であり、ここでR'およびR”は上で述べた通りである。
本発明の化合物のもう1つの好ましい種類は、式(I)の誘導体によって表され、ここで、R1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒に、C3-C6 シクロアルキル基および更により好ましくは、シクロプロピルまたはシクロペンチルを形成する。
もう1の好ましい本発明の化合物の種類は、式(I)の誘導体により表され、ここで、R、R1およびR2 は上記に示した通りであり、R3 は水素、フッ素または塩素原子またはヒドロキシ、メトキシまたはシアノ基から選択される基を表す。
本発明の式(I)の何れかの明確な化合物、任意に薬学的に許容される塩の形態にある化合物の参照のために、以下の実験の部を参照されたい。
先に示した通り、本発明の更なる目的は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造するための方法を示すことであって、その方法は、以下を具備する:
a)式(II)の化合物（ここで、ALkは低級アルキル基を表す）をヒドラジンまたはヒドラジン塩と反応させ、このように得られた中間化合物を酸性条件下で反応させ、それにより式(III)の化合物を得ること：
Figure 0004908233
(b) 式(III)の化合物を何れか適切なピラゾール窒素原子保護剤と反応し、それにより式(IV)の化合物を、その互変異性型(IVa)または(IVb)の何れか1で得ること：
Figure 0004908233
式中 Q は前記保護基を表す;
c) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物でアシル化し（ここで、R は上記に示した通りであり、Z は適切な離脱基を表す）、それにより式(VI)の化合物をえること：
Figure 0004908233
d) tert-ブチルエステル基を選択的に加水分解し、それによって、式(VII)の化合物を得ること：
Figure 0004908233
e) 式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物（ここで、R1、R2およびR3は上記に示した通り）と何れかの適切な縮合剤の存在下において反応し、それにより式(IX)の化合物を得ること：
Figure 0004908233
f) Q ピラゾール窒素原子保護基から式(IX)の化合物を脱保護し、それにより、式(I)の化合物を得て、所望に応じて、式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換すること。
式Iの化合物(ここで、R は任意に置換された4’-(アミノ-メチル)フェニル基である)は任意に以下により製造することが可能である:
f’) 式IXの誘導体(ここで R は、4'位でクロロメチル基で置換されたフェニル基である)をアンモニアまたは第一級または第二級アミンと処理し、以下のスキームに示す通りに、脱保護し、およびそれらを式Iの化合物(ここで、Rは任意に置換された4’-(アミノ-メチル)フェニル基である)に変換すること。
Figure 0004908233
上記の方法は、当該分野で公知の方法に従って実施することが可能な類似の工程である。
以上の説明から、上記の方法に従って製造された式(I)の化合物が、異性体の混合物として得られた場合、式(I)の当該単一の異性体へのそれらの分離を、慣習的な技術に従って実行できること、これもまた本発明の範囲内であることが当業者には明らかである。
当該方法の工程 (a)に従うと、式(II)とヒドラジンまたはヒドラジン塩、例えば、ヒドラジンジハイドロクロライドまたはヒドラジンスルフェートまたはアセテートとの当該反応は、触媒量の酸、例えば、塩酸、酢酸または硫酸などの存在下において、または触媒量のルイス酸、例えば、ボロントリフルオライドジメチルエーテレートなどの存在下において実施され得る。或いは、この同じ反応は、また、触媒量の強塩基、例えばナトリウムメトキシドなどの存在下においても達成されてよい。
当該反応は、適切な溶媒、例えば、N,N’-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水、メタノールまたはエタノールなどの中で、大凡室温〜還流までの温度範囲で、約30分〜約18時間までで変動する時間に亘り実施される。
好ましい態様に従うと、式(II)の化合物において、Alkは、直鎖状のまたは分枝の低級アルキル基、例えば、C1-C6 アルキル基および更により好ましくはC1-C4 アルキル基を表す。.
好ましくは、工程(a)は、式(II)の化合物とヒドラジン水和物とをメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中で室温から還流温度までの温度範囲で反応することにより実施される。得られたtert-ブチル 4-シアノ-5-ヒドラジノチオフェン-2-カルボキシラート中間体は、反応環境(reaction medium)から分離されることも可能であり、更にワーキングエグザンプル(working examples)の通りに処理されて、或いは、直接に環化合物を介して処理されて、式(III)の化合物を得ることが可能である。環化は、約15℃〜約50℃の温度範囲でメタノールまたはエタノール中で、触媒量の無機酸、例えば、塩酸または硫酸などの存在下において実施される。
当該方法の工程(b)に従うと、そのようにして得られた式(III)のチエノ-ピラゾール誘導体は次に、周知の方法に従って、ピラゾール窒素原子で保護される。例として、上記の保護は、アルキルクロロカルボナートを使用して、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物中で、約-5℃〜約35℃の温度範囲で、約30分〜約72時間で変動する時間に亘り、都合のよいプロトンスカベンジャー、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下において生じてよい。
当該方法の工程(c)に従うと、式(IV)の化合物は、次に、カルボキサミド誘導体の製造のための当該分野で周知の方法に従う操作により、何れかの適切な式(V)のアシル化剤と反応され、式(VI)の化合物を得る。典型的には、式(V)の化合物において、Zはハロゲン原子、更により好ましくは臭素または塩素原子を表す。
当該反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物中で、約−10℃〜還流までの温度範囲で、約30分〜約96時間までで変更される時間に亘り、都合のよいプロトンスカベンジャー、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下において実施される。
上述から、当業者には、工程(b)におけるピラゾール窒素原子での上記保護が特有の利点であり、それは、工程(c)における式(V)の化合物でのアシル化が当該ピラゾール窒素原子で生じることを防止するためであることが明白である。
当該方法の工程(d)に従うと、式(VII)の化合物の当該カルボキシエステル官能基は、選択的に加水分解され、それにより当該対応するカルボキシ基が得られる。
当該反応は、酸性条件下で、好ましくはジオキサン中の塩酸の存在において、室温で適切な時間に亘り、例えば、72時間までに亘り、操作することにより実施される。
当該方法の工程(e)に従うと、式(VII)の当該化合物は、次に、式(VIII)の適切なアミノ誘導体と反応され、それにより式(IX)の対応する化合物に導かれる。
上記から、当業者には、この反応が種々の方法および操作条件において、即ち、カルボキサミドの製造のために広く当該分野で知られた方法および条件において達成され得ることが明らかである。
例として、式(VII)と(VIII)の化合物の間の反応は、カップリング剤、例えば、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート (TBTU)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチル ポリスチレンまたはN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチル ポリスチレンの存在下において、適切な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチル エーテル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどにおいて、約-10℃〜還流までの温度範囲で、適切な時間、例えば、約30分〜約96時間で実施され得る。前記方法は、任意に、適切な触媒、例えば、4-ジメチルアミノピリジンの存在下において、または更なるカップリング試薬、例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において実施される。
或いは、これと同じ反応は、また、例えば、混成無水物方法(a mixed anhydride method)により、アルキルクロロホルメート、例えば、エチル、イソブチル、イソプロピルクロロホルメートなどを使用し、第三級塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの存在下において、適切な溶媒中、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどにおいて、約-30℃〜室温の温度範囲で実施され得る。
本方法の工程(f)に従うと、式(IX)の当該化合物は、塩基性条件下で、慣習的な技術、例えば、適切な共溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサンなどの存在下において水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することにより、または第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどで処理することによりおよびアルコール様メタノールまたはエタノールを溶媒として使用することにより、当該ピラゾール窒素原子で脱保護される。脱保護は、約18℃〜当該溶媒の還流温度の温度範囲で、約30分〜約72時間で変更される時間に亘って生じ得る。
最終的に、当該方法の工程(f')に従うと、式(IXa)の当該化合物のベンジリック塩素原子は、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの中で、0℃〜当該溶媒の還流温度までの温度範囲で、アンモニア、または第一級若しくは第二級アミンで処理することにより置換された。これらの条件では、当該ピラゾール窒素で保護されている基の同時除去が生じる。
必要に応じて、式(I)の化合物の塩化、または対応するその塩の遊離化合物(I)への変換が、当該方法の工程(f)に従って、当該分野で周知の方法に従って、容易に実施され得る。
それば当業者により認められるであろう通り、本発明の式(I)目的化合物を製造する場合、出発物質またはその中間体の両方の中の任意の官能基であり、それは不必要な副反応が生じ得る官能基が、従来の技術に従って適切に保護されることが必要である。同様に、これらの後者の遊離した脱保護された化合物への変換は、公知の手順に従って実施されてもよい。
これまでのところ、当該ピラゾール窒素原子で保護されている当該方法のチエノ-ピラゾール誘導体が、当該方法の工程(c)および(e)においてカルボキシアミド形成を通して適切に機能させられているとき、続く脱保護は穏やかな操作条件下で生じることが可能であり、後に式(I)の所望の化合物が得られることを可能にする。
所望に応じて、本発明の他に選択される態様に従うと、工程(a)の当該式(III)の化合物は、工程(c)において報告された通りに操作することにより、過剰な式(V)の化合物と反応され、それによって、当該アミノ部分での所望の機能付与とその合間における当該ピラゾール窒素原子での保護が得られる。
従って、本発明の更なる目的は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、以下を具備する方法である：
a') 当該方法の工程(a)において得られる式(III)の化合物を過剰な式(V)の化合物(ここで、R は上記の通り、Zは適切な脱離基を表す)と反応させ、式(X)の化合物を得ること
Figure 0004908233
b') 当該方法の工程(f)である通りに、式(X)の化合物を当該ピラゾール窒素原子で脱保護し、更に得られた反応物を残りの工程(d)および(e)に従って反応すること。
式(II)、(V)および(VIII)の全ての化合物は公知であり、公知の方法に従って得られる。
例として、式(II) (ここで、Alkはメチルを示す)の出発物質は、以下の通りに、商業的に入手可能なエチル 4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシレート(carboylate)から出発することにより容易に得られる:
Figure 0004908233
エトキシカルボニル基の加水分解は、周知の方法、例えば、水性アルカリ溶液、例えば、水性水酸化ナトリウムの存在下において実施される。
同様に、エステル化は、周知の操作条件、例えば、アルキル化剤、例えば、tert-ブチルブロミドまたはジ-tertブチル-ジカルボナートを適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランにおいて存在させる条件下において実施される。
最終的に、アルキルチオ基のアルキルスルホニルへの変換は、都合のよい酸化薬、例えば、水素 ペルオキシド、3-クロロペルオキシ安息香酸またはオキソンなどを適切な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、DMF、アセトン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、酢酸などの中で存在させて、約-10℃〜還流までの温度範囲で、約30分〜約4日に亘る様々な時間で実施される。
式(III)の化合物の合成についての一般的な参考文献は、例えば以下を参照されたい： J.Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001)、915-918; EP-A-234622; 並びに以下の例の部。
薬理学
式(I)の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳細にはオーロラキナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば、腫瘍細胞の無秩序な増殖を制御するために有用である。
治療では、それらが、種々の腫瘍、例えば、先に報告されたものなどの治療において、並びに他の細胞増殖障害、例えば、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖および外科手術後狭窄および再狭窄などの治療において使用されてよい。
選択された化合物の阻害活性と効力は、SPA技術(Amersham Pharmaciabiotech)の使用に基づく分析方法を介して測定される。
当該分析方法は、放射能標識されたフォスフェート部分のキナーゼによるビオチン標識化基質への移動からなる。得られた33P-標識化ビオチン標識化生成物は、ストレプトアビジンコートされたSPAビーズ(ビオチン容量 130 pmol/mg)に結合することを可能にし、放射された光をシンチレーションカウンターを測定した。
オーロラ-2活性の阻害分析
キナーゼ反応: 8 μMビオチン標識化ペプチド(4 反復のLRRWSLG)、10 μM ATP (0.5 uCi P33γ-ATP)、7.5 ng オーロラ 2、最終容量30 μLの緩衝液中の阻害剤 (HEPES 50 mM pH 7.0、MgCl2 10 mM、1 mM DTT、0.2 mg/mL BSA、3 μM オルトバナダート) をU底96ウェルプレートの各ウェルに対して添加した。60 分の室温でのインキュベーションの後、反応を止め、ビオチン標識化ペプチドを100 μlのビーズ懸濁液を添加することにより捕獲した。
層化(Stratification) : 放射能をトップ-カウント(Top-Count)機器において計数する前に、100 μl の 2 5 M のCsCl を各ウェルに添加し、4時間放置した。
IC50 の決定: 阻害剤を、0.0015〜10 μMの異なる濃度で試験した。実験データはコンピュータプログラムグラフパッドプリズム(GraphPad Prizm)によりを4パラメータのロジスティックな方程式を使用して分析した：
y = ボトム + (トップ - ボトム)/(1+10^((logIC50 - x) * 傾き))
ここで、x は当該阻害剤濃度の対数であり、y は反応であり; y はボトムで始まり、シグモイドシェイプでトップに至る。
Ki 計算:
実験方法: 反応は、3.7 nM 酵素、ヒストンおよびATP (一定割合の コールド/標識 ATP 1/3000)を含む緩衝液(10 mM Tris、pH 7.5、10 mM MgCl2、0.2 mg/mL BSA、7.5 mM DTT)中で実施した。反応はEDTAで止めて、その基質をホスフォメンブラン(ミリポアからのマルチスクリーン96 ウェルプレート)で捕獲した。大量に洗浄した後に、当該マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み込んだ。各ATPおよびヒストン濃度のためのコントロール(ゼロ時間)を測定した。
実験計画: 反応速度は、4つのATP、基質(ヒストン)および阻害剤濃度で測定する。80ポイントの濃度マトリクスは、それぞれのATPおよび基質Km値、および当該阻害剤IC50値(0.3、1、3、9 倍の Km値またはIC50 値)周辺で設計された。阻害剤の不在において、および異なるATPおよび基質濃度での、事前のタイムコース実験が、Kiを決定する実験のための反応の直線範囲における1つの終末点時間(10分)を与える。
動態パラメータの推定: 動態パラメータは、完全なデータセット(80ポイント)を使用し、[Eq.1](ATPに関する競合的阻害剤、ランダムなメカニズム)を使用する同時の非線形最小二乗回帰によって評価した:
Figure 0004908233
ここで、 A=[ATP]、B=[基質]、I=[阻害剤]、Vm = 最大速度、Ka、Kb、KiはATP、基質および阻害剤それぞれの解離定数。 αおよびβは、基質とATPの結合間、および基質と阻害剤の結合間、それぞれのの協同作用因子(cooperativity factor)。
本発明の化合物は、更に、インビトロにおいて試験され、細胞培養における抗増殖作用が評価された。
インビトロ細胞増殖の分析
ヒト大腸癌細胞株HCT-116 を5000 cells/cm2で24ウェルプレート(Costar)に10% の FCS (EuroClone、Italy)、2 mMのL-グルタミンおよび1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するF12 培地 (Gibco)を用いて播種し、37℃、5% CO2および96% の相対湿度で維持した。後日、プレートをデュープリケートでDMSOでの10mMのストックから出発した化合物の適切な希釈物の5μlで処理した。2つの未処理のコントロールを各プレートは含んだ。処理の72時間後、培地を取り除き、細胞を各ウェルから0.5 mLの 0.05% (w/v) トリプシン、、0,02% (w/v) EDTA (Gibco)を用いて剥した。サンプルを9.5 mL のアイソトン(isoton、Coulter)で希釈し、マルチサイザー３細胞カウンター(Multisizer 3 cell counter、Beckman Coulter)で数えた。データは、コントロールウェルのパーセントで評価した:
CTRの % = (処理 - ブランク)/(コントロール - ブランク)。
IC50 値は、マイクロソフトエクセルシグモイドカーブフィッティング(Microsoft Excel sigmoidal curve fitting)を用いるLSW/Data分析により算出した。
上記の分析を行ったところ、本発明の式(I)の化合物は、顕著なタンパク質キナーゼ阻害活性、例えば、オーロラ-2阻害活性を有することに帰着した。例として、以下の表I、即ち、本発明の幾つかの代表的な化合物を、オーロラ-2阻害剤(IC50 nM)として、およびそれらの細胞抗増殖作用(IC50 nM)について試験したことを報告する表Iを参照されたい。
興味深いことに、これらの同じ誘導体は、構造的に非常に近い化合物(これにより参照化合物と定義される。これは特に、上述のPCT/EP03/07531 特許出願に開示される化合物である。例6の化合物No.421を参照されたい)と比較して試験された。
Figure 0004908233
参照化合物: N-ベンジル-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (1) [R = 4-(モルホリニル-4-イル)フェニル; R1 = R2 = メチル; R3 = H]: N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (2) [R = 4-(モルホリニル-4-イル)フェニル; R1およびR2 は共に = -CH2-CH2-; R3 = H]: 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (3) [R = 4-(モルホリニル-4-イル)フェニル; R1 = メチル; R2 = H; R3 = F]: N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (5) [R = 4-(モルホリニル-4-イル)フェニル; R1 = (ピロリジニル-1-イル)メチル; R2 = R3 = H]: 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (29) [R = 4-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)フェニル; R1 = R2 = メチル; R3 = H]: N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (36) [R = 4-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)フェニル; R1 = メチル; R2 = R3 = H]: 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
化合物 (16) [R = 2-チエニル; R1 = R2 = メチル; R3 = H]: N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド。
Figure 0004908233
驚くべきことに、本発明の化合物のオーロラ-2阻害活性は、常に、当該参照化合物の活性よりも顕著に優れているという結果が得られた。
加えて、それらの同じ化合物は、同じ条件下で試験された参照化合物で得られた結果よりも抗増殖作用が有意に高いという結果が得られた。
上記の全てから、本発明の式(I)の新規化合物は、全体として考えられる生物学的プロフィール、即ち、これは予想外に最も近いWO2004013146の化合物に比べてより優れている、それ故、特に、治療において、オーロラ-2キナーゼ活性に関連する増殖障害に対して有利であるという当該プロフィールに寄与しているようである。
本発明の化合物は、単一の薬剤として投与されても、或いは、公知の抗癌療法と組み合わせて投与されてもよく、そのような抗癌療法は、例えば、放射線療法、または化学療法管理であって、以下との組み合わせで投与されてもよい;細胞***停止または細胞障害剤、抗生剤タイプの薬剤、アルキル化剤、抗代謝物剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、COX-2 阻害剤)、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体作動薬、抗 HER 剤、抗 EGFR 剤、抗血管形成剤 (例えば、血管形成阻害剤)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-raf シグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdks 阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼ I 阻害剤、トポイソメラーゼ II 阻害剤など。
一定用量として製剤された場合、そのような組み合わせ製品は、以下に記載される用量範囲での本発明の化合物と、よいと思われる用量範囲の他の薬学的活性剤とを使用する。
式(I)の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合、公知の抗癌剤と経時的に使用されてもよい。
哺乳動物、例えば、ヒトなどに投与するために適切な本発明の式(I)化合物は、通常の経路により投与されてよく、当該投与量レベルは、年齢、体重、患者の状態および投与経路に依存する。例えば、式(I)の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、投与量あたり約30〜約500mgの範囲で、1日1〜5回であってよい。一般的な低用量は、非経口経路が使用される場合に投与されるであろう。従って、例えば、静脈内投与のためには、例えば、体重1kg当たり0.5 mg 〜 30 mgの範囲の用量が一般的に使用されるであろう。本発明の化合物は、以下のような種々の投与形態にあってよい；例えば、経口的には、錠剤、カプセル、糖またはフィルムコーティング錠、液体溶液または懸濁液など；坐薬形態で直腸に；非経口的に、例えば筋肉内、または静脈内および／または鞘内および／または髄空内注射または注入など。
本発明はまた、医薬組成物も含み、当該薬学的組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤と関連して含み、前記賦形剤は、キャリアまたは希釈剤であってよい。
本発明の化合物を含有する当該医薬組成物は、以下の従来の方法で製造され、適切な薬学的形態において投与される。
例えば、固体の経口形態は、当該活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン;滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナートまたはナトリウムデンプングリコレート；発泡混合物;染料;甘味料;湿潤剤、例えば、レクチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；を含んでよく、それらは一般的には、薬学的な製剤化において使用される非有毒であり、薬理学的に不活性な物質である。これらの薬学的製剤は、公知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング工程などの手段によって製造されてよい。
経口投与のための液体分散は、例えば、シロップ、乳濁剤または懸濁剤であってよい。
例として、当該シロップは、キャリアとして、サッカロースまたはグリセリンおよび／またはマンニトールを伴うサッカロースおよびソルビトールを含んでよい。
当該懸濁液および乳濁剤は、キャリアの例として、天然ゴム、寒天、ナトリウムアルギナート、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでよい。
筋肉内注射のための当該懸濁液または溶液は、当該活性化合物と共に、薬学的に許容されるキャリア、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および所望に応じて、適切な量のリドカインハイドロクロライドを含んでよい。
静脈内注射または注入のための溶液は、キャリアとして、滅菌水を含んでよく、または好ましくはそれらはプロピレングリコールをキャリアとして含んでもよい。
当該坐薬は、当該活性化合物と共に、薬学的に許容されるキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤または列挙される中からクチンなどを含んでもよい。
本発明をよりよく示す目的のために、しかしながら、如何なる制限もそれに対して生ずることなく、以下に例を更に提供する。
［例］
例の部
以下のHPLC法が、下で述べられる合成例で明示されるような化合物の分析において使用された。ここで使用される通り、用語「Rt」は、以下で明示されるHPLC法を用いた化合物についての保持時間（分）を示す。
LC-MS 法
HPLC/MSは、996ウォーターズ PDA 検出器(Waters PDA detector)およびミクロマス モッズ(Micromass mod)を備えたウォーターズ2790 HPLC系を使用してウォーターズ X Terra RP 18 (Waters X Terra RP 18)(4.6 x 50 mm、3.5□m)カラム上で実施された。ZQシングル四極子質量分析計は、エレクトロスプレー(ESI)イオンソースを備えていた。移動相Aはアンモニウムアセテート 5mM 緩衝液(酢酸/アセトニトリル 95:5 により pH 5.5)であり、移動相 B は水/アセトニトリル (5:95)であった。8 分 の 10 〜 90% B のグラジエント、90% B 2分維持。220 nm および254 nmでの UV 検出。流速 1 mL/min。インジェクション量 10 μl。フルスキャン、質量範囲 100 〜 800 amu。キャピラリーボルテージは 2.5 KVであった; ソース温度は 120°Cであった; コーン(Cone)は 10 Vであった。保持時間(LC-MS Rt)は 220 nm または 254 nm で分単位で示される。質量は m/z 率として示される。
例 1
4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボン酸
水性の水酸化ナトリウム (20% w/w 溶液、9 mL)を 1,4-ジオキサン(100 mL)中のエチル 4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシラートの溶液(10 g、44 mmol)に 5℃で添加した。
4時間室温で攪拌した後に、水(500 mL)を当該反応混合物に添加し、pH を 2 N の塩酸溶液を添加することにより約2.5 に調整した。白色固体を濾過により分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、8.5 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 2.4; [M+H]+ 200。
例 2
tert-ブチル 4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシラート
ジメチルアセトアミド(100 mL)中の4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボン酸(2.0 g、10 mmol)、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物(2.25 g、10 mmol)、tertブチルブロミド(54 mL、 480 mmol)および無水物カリウムカルボナート(36 g、 260 mmol)の混合物を60℃で6時間攪拌した。冷却した後、当該混合物をエチルアセテート(400 mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発し、残渣を得て、これをクロマトグラフィ(溶出液 エチルアセテート/n-ヘキサン 3:1)により精製し、それにより 1.5 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 7.4; [M+H]+ 256。
例 3
tert-ブチル 4-シアノ-5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシラート
ジメチルホルムアミド (100 mL)中 tert-ブチル 4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシラート(1.4 g、5.5 mmol)およびオキソン(14.4 g、 21.5 mmol)の混合物を室温で 16 時間攪拌した。その反応混合物を次に、氷/水(400mL)に注ぎ入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発し、1.5 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 6.2; [M+H]+ 288。
例 4
tert-ブチル 4-シアノ-5-ヒドラジノチオフェン-2-カルボキシラート
メチルアルコール(30 mL)中の tert-ブチル 4-シアノ-5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシラート(2.0 g、 7.0 mmol)およびヒドラジン水和物(1.7 mL)の混合物を60℃で2時間攪拌した。その反応混合物をエチルアセテート(100 mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。クロマトグラフィ精製(n-ヘキサン/エチルアセテート 3:2)を経て、それにより 1 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 240。
例 5
tert-ブチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート
メチルアルコール(15 mL)中のtert-ブチル4-シアノ-5-ヒドラジノチオフェン-2-カルボキシラート(1.0 g、 4.2 mmol)および塩酸(0.7 mLの37% 溶液)混合物を室温で14時間攪拌した。その反応混合物をエチルアセテート(50 mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、0.9 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 4.5; [M+H]+ 240。
例 6
5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート
テトラヒドロフラン (THF、60 mL)中のエチルクロロカルボナート(4.90 mL、51.7 mmol)溶液をゆっくりと THF(300 mL)中のtert-ブチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート(12.0 g、50.2 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、51.5 mL、301 mmol)の混合物に添加し、-5 〜 10℃ の温度に維持した。反応は同じ温度で5分間維持し、次に室温まで放置した。得られた混合物を真空で蒸発して乾燥し、その残渣をエチルアセテート(AcOEt)および水で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して乾燥した。得られた原料をジエチルエーテルで細かくすり砕き、13.7 g の標題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 312。
例 7
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート
オキサリル塩化物(20.2 mL、231 mmol)を乾燥ジクロロメタン(DCM、210 mL)およびジメチルホルムアミド(DMF、0.04 mL)中の4-モルフォリン-4-イル安息香酸(7.98 g、38.5 mmol)の懸濁液に添加した。その混合物を6.5時間還流した後、揮発性物質を減圧下で慎重に除去した(残留物はトルエンで3回取り除いた)。得られた 4-モルフォリン-4-イルベンゾイルクロライドハイドロクロライドを一部分ずつ(約0.5時間掛けて)を乾燥 DCM(200 mL)およびピリジン(23.2 mL、289 mmol)中の 5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート(6.0 g、19.3 mmol)の懸濁液に対して、5℃で攪拌しながら添加した。得られた懸濁駅を室温で20時間攪拌した。300 mL の DCMおよび300 mL の水性の重炭酸ナトリウムを次にその反応混合物に対して添加した；その有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。クロマトグラフィ(DCM/エチルアセテート 7:3)による精製によって、4.05 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 7.2; [M+H]+ 501。
同じような方法での操作および5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラートと適切なアシル塩化物誘導体との反応により、それにより以下の化合物を製造した：
5-tert-ブチル 1-エチル 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート;
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート;
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート;
5-tert-ブチル 1-エチル 3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート;
5-tert-ブチル 1-エチル 3-(2-フロイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート;
5-tert-ブチル 1-エチル 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート;
5-tert-ブチル 1-エチル 3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート。
例 8
1-(エトキシカルボニル)-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ハイドロクロライド
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート(4.05 g)をジオキサン(88 mL、4N 溶液)中の塩酸の溶液に対して添加した。得られた混合物を室温で72時間攪拌した。その後、揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、その残渣をジエチルエーテルで細かくすり砕き、ろ過紙、大量のジエチルエーテルで洗浄し、40℃の真空下で乾燥し、3.4 g の標題化合物を得て、次の工程においては、更なる精製なしに使用した。
LC-MS: Rt 3.1; [M+H]+ 445。
上記に報告した通りに操作し、適切な中間化合物から出発することにより、以下の誘導体を同じように製造した：
1-(エトキシカルボニル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ハイドロクロライド;
1-(エトキシカルボニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(エトキシカルボニル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(エトキシカルボニル)-3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(エトキシカルボニル)-3-(2-フロイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(エトキシカルボニル)-3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ハイドロクロライド;
1-(エトキシカルボニル)-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ハイドロクロライド。
例 9
エチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート
80 mL の ジメチルホルムアミド中のクミルアミン(1.43 g、10.6 mmol)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、3.40 g、10.6 mmol)、1-(エトキシカルボニル)-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ハイドロクロライド(3.40 mg、7.07 mmol)およびN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(12.1 mL、7.07 mmol)の混合物を室温で20時間攪拌した。その後、その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。揮発性物質を減圧下での蒸発により除去し、その残渣をエチルアセテートで細かくすり砕き、濾過し、大量のジエチルエーテルで洗浄し、40℃の真空下で乾燥し、3.7 g の標題化合物を得て、次の工程においては更なる精製することなしに使用した。
LC-MS: Rt 6.8; [M+H]+ 562。
上記に報告した通りの操作すること、および適切な中間誘導体から出発することにより、同じように製造した：
エチル 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-({[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-5-({[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-5-({[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-({[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-({[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-({[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-{[(1-エチル-1-フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-{[(1-フェニルシクロペンチル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-({[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-({[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
1-(エトキシカルボニル)-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ハイドロクロライド;
エチル 5-({[(1R)-1-フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-(2-フロイルアミノ)-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-(2-フロイルアミノ)-5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート;
エチル 3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート。
例 10
N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド (1)
メタノール(MeOH、70 mL)およびトリエチルアミン(TEA、7 mL)中のエチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート(3.71 g、6.6 mmol)の懸濁液を70℃で5時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をDCMで取り除き、水で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。クロマトグラフィ(DCM/MeOH 47:3)による精製によって、2.8 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 5.70; [M+H]+ 490。
上記の報告の通りに操作することおよび適切な中間誘導体から出発することによって、以下の化合物を同じように製造した：
2) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.5; [M+H]+ 488;
3) N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 494;
4) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.8; [M+H]+ 490;
5) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 4.3; [M+H]+ 545;
6) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5; [M+H]+ 561;
7) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.7; [M+H]+ 421;
8) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 6.1; [M+H]+ 423;
9) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 6.1; [M+H]+ 423;
10) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 478;
11) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.9; [M+H]+ 427;
12) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.3; [M+H]+ 494;
13) N-(1-エチル-1-フェニルプロピル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 6.7; [M+H]+ 451;
14) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロペンチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 6.5; [M+H]+ 449;
15) N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 4.55; [M+H]+ 482;
16) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.64; [M+H]+ 411;
17) N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.63; [M+H]+ 415;
18) N-(1-フェニルシクロプロピル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.43; [M+H]+ 409;
19) N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 3.83; [M+H]+ 466;
20) N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.81; [M+H]+ 411;
21) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.84; [M+H]+ 408;
22) 3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 5.57; [M+H]+ 406;
23) 3-(2-フロイルアミノ)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 5.04; [M+H]+ 393;
24) 3-(2-フロイルアミノ)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 5.35; [M+H]+ 395;
25) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 3.76; [M+H]+ 518;
26) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 3.75; [M+H]+ 516;
27) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド; LC-MS: Rt 3.8; [M+H]+ 517;
28) 3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド. LC-MS: Rt 3.58; [M+H]+ 515。
例 11
tert-ブチル 1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート
オキサリルクロライド (11 mL、127 mmol)をDCM (150 mL)およびDMF (0.15 mL)中の4-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸 (4.62 g、21 mmol)の懸濁液に添加した。当該混合物を6.5時間に亘って還流した後に、揮発性物質を減圧下で慎重に除去した(残留物をトルエンで3回取り去った)。
得られた 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルクロライドハイドロクロライド を一部分ずつ(6時間掛けて)乾燥DCM (80 mL)およびピリジン (3.1 mL、39 mmol)中のtert-ブチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート (0.62 g、2.6 mmol) の懸濁液に対して5℃で攪拌しながら添加した。得られた懸濁液を室温で72時間攪拌した。300 mL の水性の重炭酸ナトリウムを、次にその反応混合物に対して添加し、その有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、脱水した。その残渣(6.2 g)、即ち、標題化合物の混合物、4-(4-メチルピペラジニン-1-イル)安息香酸および 4-(4-メチルピペラジニン-1-イル)ベンゾイック無水物の混合物を精製せずに以下の例において使用した。
例 12
tert-ブチル 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート
例11おいて記載される通りに得られた混合物(6.2 g)をMeOH (45 mL)およびTEA (5 mL)で処理し、室温で16時間に亘り攪拌した。次に、当該溶液を脱水し、その残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ(DCM / MeOH / ammonia 7N 溶液 in メチル アルコール 94:5:1)により精製し、標題化合物を固体として得た (0.500 g)。
LC-MS: Rt 4.72、[M+H]+ 442。
例 13
3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸塩酸塩
ジオキサン (15 mL) 中の塩酸4M中の tert-ブチル 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート (0.50 g、1.1 mmol) の混合物を室温で 16 時間攪拌した。その後、揮発生物質を減圧下で除去し、その残渣をエチルエーテルで細かくすり砕き、 0.496g の標題化合物を白色固体として得た。LC-MS: Rt (m) 1.85、[M+H]+ 386。
例 14
N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド (29)
氷冷した3 mL の N,N-ジメチルホルムアミド中の3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (113 mg、0.27 mmol)およびN,N’-ジイソプロピルエチルアミン (2.1 mmol、0.38 mL)の懸濁液に、0.154 mL の エチルクロロホルメート (1.6 mmol)を滴下で添加した。20 分後、1-メチル-1-フェニル-エチルアミン (0.302 mL、2.1 mmol)を得られた溶液に添加し、その反応 混合物を室温まで温まるように放置した。16 時間後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を脱水した後、その残渣にメチルアルコール(9 mL)およびトリエチルアミン (1 mL)を加え、40℃で 2 時間攪拌した。その反応混合物を次に蒸発させ乾燥し、油状物質を得て、これをシリカゲル上で、メチルアルコール中で7N 溶液のジクロロメタン/メタノール/アンモニア(93:6:1)を溶出液として使用したフラッシュクロマトグラフィにより精製し、、標題化合物を白色固体 (61 mg)として得た。
LC-MS: Rt 4.14、[M+H]+ 489。
上記の報告の通りに操作し、適切な中間誘導体から出発することにより、以下の化合物を同じように製造した：
30) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 4.54; [M+H]+ 503;
31) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 3.14; [M+H]+ 574;
32) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: 2.56; [M+H]+ 558;
33) N-(1-エチル-1-フェニルプロピル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 531;
34) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-(1-フェニルシクロペンチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 5.75; [M+H]+ 529;
35) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 3.47; [M+H]+ 501;
36) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド LC-MS: Rt 4.54; [M+H]+ 489。
例 15
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート
4-クロロメチルベンゾイル塩化物 (5.42 g 28.7 mmol)を乾燥DCM (15０ mL)および2,4,6−コリジン(6.94 g、57.3 mmol)中のtert-ブチル 3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシラート (5.94 g、19.1 mmol)懸濁液に20℃で攪拌下で添加した。得られた懸濁液を室温で3時間攪拌した。300 mL の水性の重炭酸ナトリウムを次にその反応混合物に添加し、その有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上および蒸発により乾燥させた。その残渣をヘキサンで細かくすり砕き、濾過し、減圧下40℃で乾燥し、8.3 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt、[M+H]+ 464。
上記の報告の通りに操作し、適切な中間誘導体から出発することにより、以下の化合物を同じように製造した：
エチル 3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-5-{[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート。
例 16
1-(エトキシカルボニル)-3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート (8.2 g)をジオキサン中の塩酸の溶液(88 mL、4N 溶液)に添加した。得られた混合物を50℃で2時間攪拌した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、その残渣をジエチルエーテルで細かくすり砕き、濾過し、大量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧下40℃で乾燥し、5.7 g の標題化合物を得て、次に工程においては更なる精製なしに使用した。
LC-MS: Rt; [M+H]+ 408。
例 17
エチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート
150 mLのジクロロメタン中のクミルアミン(1.43 g、10.6 mmol)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、3.40 g、10.6 mmol)、1-(エトキシカルボニル)-3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシリック(2.88 mg、7.07 mmol)およびN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(18.2 mL、10.6 mmol)の混合物を室温で20時間攪拌した。その後、その反応混合物を水性の塩酸 2Nおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を減圧下での蒸発により除去し、その残渣をジエチルエーテルで細かくすり砕き、濾過し、多量のジエチルエーテルで洗浄し、40℃で減圧下で乾燥し、3.3 g の標題化合物を得て、次の工程においては更なる精製をせずに使用した。
LC-MS: Rt; [M+H]+ 408。
例 18
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド (37)
ピロリジン(1.81 mL、21.8 mmol)を 100 mLの乾燥エタノール中のエチル 5-{[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3-[(4-クロロメチル-ベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-カルボキシラート(3.80 mg、7.25 mmol)懸濁液に添加した。更に、得られた混合物を 79℃で 1 時間攪拌した。その後、揮発性物質を減圧下の蒸発により除去し、その残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(溶出液 ジクロロメタン/メチルアルコール/水性アンモニア 92:8:01)で精製して 1.2 g の標題化合物を得た。
LC-MS: Rt 3.8; [M+H]+488。
上記の報告の通りに操作し、適切な中間誘導体から出発することにより、以下の化合物を同じように合成した：
38) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 504.
39) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; LC-MS: Rt 4.9; [M+H]+ 502.
40) 3-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド: Rt 4.7; [M+H]+ 476.
41) 3-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 5.1; [M+H]+ 552.
42) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; Rt 5.4; [M+H]+ 522.
43) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 522.
44) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 522.
45) 4-{4-[5-(1-メチル-1-フェニル-エチルカルバモイル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イルカルバモイル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; Rt 6.6; [M+H]+ 603.
46) 3-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-cピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 5.5; [M+H]+ 520.
47) 3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.6; [M+H]+ 503.
48) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.9; [M+H]+ 485.
49) 3-(4-チアゾリジン-3-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 6.3; [M+H]+ 506.
50) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; Rt 4.3; [M+H]+ 506.
51) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; Rt 4.5; [M+H]+ 520.
52) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 520.
53) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 3.7; [M+H]+ 474.
54) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 492.
55) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 492.
56) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 492.
57) 3-[4-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.4; [M+H]+ 559.
58) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; Rt 4.4; [M+H]+ 506.
59) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; Rt 4.6; [M+H]+ 520.
60) 3-フェニルアセチルアミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 448.
61) 3-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 462.
62) 3-(4-シクロプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.1; [M+H]+ 474.
63) 3-(4-シクロブチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.3; [M+H]+ 488.
64) 3-{4-[(イソプロピルメチル-アミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.3; [M+H]+ 488.
65) 3-(4-シクロペンチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.5; [M+H]+ 502.
66) 3-{4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 5.1; [M+H]+ 518.
67) 3-(4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 434.
68) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 506.
69) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 518.
70) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 518.
71) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 518.
72) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 532
73) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 532.
74) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 532.
75) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 504.
76) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 504
77) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 504.
78) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 534.
79) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 534.
80) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 534
81) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 547.
82) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 547.
83) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 547.
84) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 535.
85) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 535.
86) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 535.
87) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 536.
88) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 536.
89) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 536.
90) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 548.
91) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 548.
92) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド; [M+H]+ 548.
93) 3-(4-シクロプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 492.
94) 3-(4-シクロプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 504.
95) 3-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 494.
96) 3-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 506.
97) 3-(4-アゼパン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.6; [M+H]+ 516.
98) 3-(4-アゼパン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 534.
99) 3-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 5.0; [M+H]+ 485。
例 19
上記の例１０において報告された通りに操作することにより、適切な中間体誘導体から出発することによって、以下の化合物が類似して製造された:
100) 3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 435.
101) 3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 435.
102) 3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 435.
103) 3-(3-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 490.
104) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 503.
105) 3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 448.
106) 3-[(フラン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 395.
107) 3-[(チオフェン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 411.
108) 3-[(1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 408.
109) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 409.
110) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 409.
111) 3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 406.
112) 3-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 406.
113) 3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 406.
114) 3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 439.
115) -(4-フェノキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 497.
116) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 520.
117) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 520.
118) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 533.
119) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 533.
120) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 533.
121) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-エチル-1-フェニル-プロピル)-アミド; Rt 6.5; [M+H]+ 439.
122) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロペンチル)-アミド;Rt 6.3; [M+H]+ 437.
123) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.7; [M+H]+ 429.
124) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.6; [M+H]+ 429.
125) 3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニル-エチル)-アミド;Rt 5.61; [M+H]+ 560.
126) 3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 510.
127) 3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 492.
128) 3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド;Rt 4.7; [M+H]+ 492.
129) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-エチル-1-フェニル-プロピル)-アミド;Rt 6.4;518.
130) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド;Rt 4.4; [M+H]+ 480.
131) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロペンチル)-アミド;Rt 6.1; [M+H]+ 516.
132) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 4.8; [M+H]+ 537.
133) 3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 6.3; [M+H]+ 457.
134) 3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロプロピル)-アミド;Rt 5.5; [M+H]+ 433.
135) 3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロプロピル)-アミド;Rt 6.5; [M+H]+ 487.
136) 3-[(6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 5.2 [M+H]+ 491.
137) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-メチル-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 5.5 [M+H]+ 575.
138) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド; Rt 4.4 [M+H]+ 491.
139) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 4.3; [M+H]+ 521.
140) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.7; [M+H]+ 520.
141) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 4.4; [M+H]+ 521.
142) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 4.5; [M+H]+ 521.
143) 3-(4-メタンスルホニル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド;Rt 5.4; [M+H]+ 483.
144) 3-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-4-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; Rt 4.9 [M+H]+ 538.
145) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル]-アミド;Rt 6.7; [M+H]+ 559.
146) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル]-アミド; Rt 5.2; [M+H]+ 572.
147) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; Rt 4.6 [M+H]+ 568.
148) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.8; [M+H]+ 508.
149) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.9; [M+H]+ 508.
150) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.9; [M+H]+ 508.
151) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;Rt 5.7; [M+H]+ 429.
152) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 441.
153) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 441.
154) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 441.
155) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 413.
156) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 413.
157) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 413.
158) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 413.
159) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 427.
160) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 439.
161) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 427.
162) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 426.
163) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 426.
164) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド; [M+H]+ 438.
165) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((R)-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 476.
166) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 476.
167) 3-ベンゾイルアミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 405.
168) 3-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 423.
169) 3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド; [M+H]+ 423。
生物学的試験例
以下の化合物は、上述の薬理学の項で記述される方法に従ってスクリーニングされたが、それらの全ては、20nM以下でオーロラ-2抑制に関するIC50を持つことが示された：
化合物: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 11; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35、36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 53; 57; 58; 59; 62; 63; 64; 65; 122; 123; 124; 126; 131; 132; 134; 136; 137; 138; 139; 140; 141; 142; 143; 144; 147; 148; 149; 150および151。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物または立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を活性成分として含み、及び、キャリアを含む、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害から選択される細胞増殖障害の治療剤；
    Figure 0004908233
     式中
    Rは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
    R1およびR2は、同じまたは異なるおよび互いに独立した、水素原子、直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキルまたは-CONH2またはCH2NR'R”基を表し、または、それらが結合している炭素原子と共に、R1およびR2はC3-C6シクロアルキル基を形成してもよく；ただし、少なくとも1つのR1およびR2は水素原子以外であり；R'およびR”は、同じまたは異なる互いに独立した水素または直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキル基を表し、またはそれらが結合している窒素原子と共にR'およびR”は以下の式の複素環を形成してもよく
    Figure 0004908233
     式中 R'''は水素原子または直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキル基であり;
    R3は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基から選択される；
    但し、前記化合物は、前記R 1 およびR 2 の一方が水素であり、他方がC 1 -C 3 アルキルであり、且つ、Rが4-（1-メチル-ピペラジン-4-イル）フェニルである化合物ではない。
  2. 請求項１に記載の治療剤であって、オーロラキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する細胞増殖障害を治療するための治療剤。
  3. 請求項２に記載の治療剤であって、当該オーロラキナーゼがオーロラ２である治療剤。
  4. 請求項１に記載の治療剤であって、当該癌が以下からなる群より選択される治療剤； 癌腫、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血性の腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫。
  5. 式（Ｉ）の化合物または立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるその塩を活性成分として含み、及び、キャリアを含む、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および外科手術後狭窄および再狭窄から選択される細胞増殖障害の治療剤；
    Figure 0004908233
     式中
    Rは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
    R1およびR2は、同じまたは異なるおよび互いに独立した、水素原子、直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキルまたは-CONH2またはCH2NR'R”基を表し、または、それらが結合している炭素原子と共に、R1およびR2はC3-C6シクロアルキル基を形成してもよく；ただし、少なくとも1つのR1およびR2は水素原子以外であり；R'およびR”は、同じまたは異なる互いに独立した水素または直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキル基を表し、またはそれらが結合している窒素原子と共にR'およびR”は以下の式の複素環を形成してもよく
    Figure 0004908233
     式中 R'''は水素原子または直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキル基であり;
    R3は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基から選択される；
    但し、前記化合物は、前記R 1 およびR 2 の一方が水素であり、他方がC 1 -C 3 アルキルであり、且つ、Rが4-（1-メチル-ピペラジン-4-イル）フェニルである化合物ではない。
  6. 請求項１に記載の治療剤であって、少なくとも1つの細胞***停止または細胞障害剤と組み合わせて使用される治療剤。
  7. 請求項１に記載の治療剤であって、ヒトにおいて使用されるための治療剤。
  8. オーロラ２キナーゼ活性を阻害するための、請求項１に記載の治療剤。
  9. 式(I)の化合物、または立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるその塩；
    Figure 0004908233
    式中
    Rは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり;
    R1およびR2は、同じまたは異なり、および互いに独立した水素原子、直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキルまたは-CONH2またはCH2NR'R”基を表し、またはそれらが結合する炭素原子と共にR1およびR2はC3-C6シクロアルキル基を形成してもよく；ただし、少なくとも1つのR1およびR2は水素原子以外であり；R’およびR”は同じまたは異なり、および互いに独立して水素原子または直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキル基を表し、またはそれらが結合している窒素原子と共にR’およびR”は以下の式の複素環を形成してもよく；
    Figure 0004908233
     式中 R'''は水素原子または直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキル基であり;
    R3は水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、直鎖状のまたは分枝のC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシから選択される基である；
    但し、前記化合物は、前記R 1 およびR 2 の一方が水素であり、他方がC 1 -C 3 アルキルであり、且つ、Rが4-（1-メチル-ピペラジン-4-イル）フェニルである化合物ではない。
  10. 請求項９に記載の式(I)の化合物であって、Rは、任意に更に置換された以下からなる群より選択されるチエニル、フリル、ピロリルおよびフェニル基である化合物。
  11. 請求項１０に記載の式(I)の化合物であって、Rが、ハロゲン原子、複素環、ヘテロシリロキシまたはヘテロシリルアルキル基により置換されたチエニル、フリル、ピロリル、N-メチル-ピロリル、フェニルおよびフェニルである化合物。
  12. 請求項１１に記載の式(I)の化合物であって、Rが、以下から選択される化合物；2-チエニル、2-フリル、1-メチル-ピロリル-2-イル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-(1-メチル-ピペリジル-4-イルオキシ)フェニル、4-(1-メチル-ピペラジニル-4-イル)フェニル、4-(1-メチル-ピペラジニル-4イル-メチル)フェニル、4-(ピロリジン-1-イル)メチル-フェニル、4-(ピペリジン-1-イル)メチル-フェニル、4-(1-メチル-ピペラジン-4-イル)メチル-フェニル、4-(モルフォリノ-1-イル)メチル-フェニル、4-(アルキルアミノ)メチル-フェニル、4-(ジアルキルアミノ)メチル-フェニルまたは4-(モルフォリノ-4-イル)フェニル。
  13. 請求項９に記載の式(I)の化合物であって、R1およびR2の１が、水素原子またはメチル基であり、およびR1およびR2の残りの１がメチル、エチルまたは-CH2NR’R”基であり、R’およびR”は請求項９に記載の通りである化合物。
  14. 請求項９に記載の式(I)の化合物であって、R1およびR2、それらが結合している炭素原子と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成する化合物。
  15. 請求項１４に記載の化合物であって、式(I)の化合物であって、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する化合物。
  16. 式(I)の化合物であって、R、R1およびR2は請求項９に記載される通りであり、およびR3は水素、フッ素または塩素原子を示すまたはヒドロキシ、メトキシまたはシアノ基の群から選択される化合物。
  17. 請求項９に記載の式(I)の化合物であって、Rは、その自由な位置の何れかにおいて、以下からなる群より選択される１から６の基によって任意に置換された化合物；ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフルオリネート化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；アリール、ヘテロシクリル、アルキル-ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、アミノ-アルキル、アミノ基、および、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイドまたはアリールウレイド；カルボニルアミノ基、および、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ基、および、アルコキシ、ポリフルオリネート化アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシリルシリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシまたはアルキリデンアミノキシ；カルボニル基、および、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル；アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル。
  18. 請求項９に記載の式(I)の化合物であって、任意に薬学的に許容されるその塩の形態にある、以下からなる群より選択される化合物；
    1) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    2) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    3) N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    4) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    5) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    6) 3-[(4-モルフォリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    7) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    8) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    9) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    10) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    11) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    12) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    13) N-(1-エチル-1-フェニルプロピル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    14) 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(1-フェニルシクロペンチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    15) N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    16) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    17) N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    18) N-(1-フェニルシクロプロピル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    19) N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    20) N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    21) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    22) 3-{[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    23) 3-(2-フロイルアミノ)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    24) 3-(2-フロイルアミノ)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    25) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    26) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    27) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    28) 3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾイル}アミノ)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    29) N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    30) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    31) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    32) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1S)-1-フェニル-2-ピロリジン-1-イルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    33) N-(1-エチル-1-フェニルプロピル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    34) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-(1-フェニルシクロペンチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    35) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-(1-フェニルシクロプロピル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    36) 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド；
    37) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    38) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    39) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    40) 3-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    41) 3-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    42) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    43) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    44) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    45) 4-{4-[5-(1-メチル-1-フェニル-エチルカルバモイル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イルカルバモイル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
    46) 3-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-cピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    47) 3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    48) 3-(4-イミダゾール-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    49) 3-(4-チアゾリジン-3-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    50) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    51) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    52) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    53) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    54) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    55) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    56) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    57) 3-[4-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    58) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    59) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    60) 3-フェニルアセチルアミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    61) 3-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    62) 3-(4-シクロプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    63) 3-(4-シクロブチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    64) 3-{4-[(イソプロピルメチル-アミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    65) 3-(4-シクロペンチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    66) 3-{4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    67) 3-(4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    68) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    69) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    70) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    71) 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    72) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    73) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    74) 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    75) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    76) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    77) 3-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    78) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    79) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド;
    80) 3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    81) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
    82) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
    83) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
    84) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
    85) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
    86) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
    87) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
    88) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
    89) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
    90) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
    91) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
    92) 3-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
    93) 3-(4-シクロプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    94) 3-(4-シクロプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    95) 3-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    96) 3-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    97) 3-(4-アゼパン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    98) 3-(4-アゼパン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    99) 3-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    100) 3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    101) 3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    102) 3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    103) 3-(3-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    104) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    105) 3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    106) 3-[(フラン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    107) 3-[(チオフェン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    108) 3-[(1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    109) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    110) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    111) 3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    112) 3-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    113) 3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    114) 3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    115) -(4-フェノキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    116) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    117) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    118) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    119) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    120) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    121) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-エチル-1-フェニル-プロピル)-アミド；
    122) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロペンチル)-アミド；
    123) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    124) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    125) 3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    126) 3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    127) 3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    128) 3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
    129) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-エチル-1-フェニル-プロピル)-アミド；
    130) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド；
    131) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロペンチル)-アミド；
    132) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    133) 3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    134) 3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロプロピル)-アミド；
    135) 3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-フェニル-シクロプロピル)-アミド；
    136) 3-[(6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    137) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-メチル-2-モルフォリン-4-イル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    138) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
    139) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    140) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    141) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    142) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    143) 3-(4-メタンスルホニル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    144) 3-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-4-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    145) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル]-アミド；
    146) 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-メチル-1-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル]-アミド；
    147) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    148) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    149) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    150) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    151) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    152) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    153) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    154) 3-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    155) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    156) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    157) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    158) 3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    159) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    160) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    161) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    162) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    163) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    164) 3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 1-(2-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド；
    165) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((R)-1-フェニル-エチル)-アミド；
    166) 3-(4-モルフォリン-4-イル-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-エチル)-アミド；
    167) 3-ベンゾイルアミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
    168) 3-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド。
  19. 請求項９に記載の式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、以下を具備する方法；
    a) 式 (II)の化合物（ここでAlkは低級アルキル基を表す）をヒドラジンまたはヒドラジン塩と反応させること、およびこのように得られた中間体を酸性の条件下で反応させ、式(III)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    (b) 式(III)の化合物を何れかの適切なピラゾール窒素原子保護剤と反応させ、その互変異性型(IVa)または(IVb)の何れか１にある式（IV）の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
     式中Qは、前記保護基を表す；
    c) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物でアシル化すること(ここでRは請求項９において定義される通り、Zは適切な脱離基を表し)、およびそれによって、式(VI)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    d) 当該tert-ブチルカルボキシエステル基の選択的な加水分解することによって、式(VII)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    e) 式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物を何れか適切な濃縮剤の存在下において反応させること、ここで、R1、R2およびR3は請求項９に定義される通りであり、およびそれにより式(IX)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    (f) 式(IX)の化合物を当該Qピラゾール窒素原子保護基から脱保護し、それによって式(I)の化合物を得ること、および、所望であれば、式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換すること。
  20. 請求項１９に記載の方法であって、式(II)の化合物において、Alkはエチルを表す方法。
  21. 請求項１９に記載の方法であって、式(IV)の化合物において、Qはエトキシカルボニル(-COOEt)基を表す方法。
  22. 請求項９に記載の式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、当該方法が以下を具備する方法；
    a’) 請求項１９の工程(a)において得られる式(III)の化合物を、過剰な式(V)の化合物と反応させて、ここで、Rは請求項９において定義された通りであり、Zは適切な脱離基を表し、それにより、式(X)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    b') 当該方法の工程(f)により当該ピラゾール窒素原子で式(X)の化合物を脱保護すること、更に、結果として生じる化合物を請求項１９に従う残りの工程(d)および(e)により反応させること。
  23. 請求項１９または２２の何れか１に記載の方法であって、式(V)の化合物において、Zが塩素または臭素原子を表す方法。
  24. 請求項９に記載の式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下を具備する方法；
    a) 式(II) (ここでAlkは低級アルキル基を示す)の化合物を、ヒドラジンまたはヒドラジン塩と反応させること、およびそのように得られた中間体化合物を酸性条件下で反応させて、式(III)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    (b) 式(III)の化合物を何れかの適切なピラゾール窒素元素保護剤と反応すること、それによって式(IV)の化合物をその互変異性型(IVa)または(IVb)の何れか１において得ること；
    Figure 0004908233
     ここで、Qは、前記保護基を表す；
    c) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物でアシル化すること（ここでRは請求項９に定義される通り、およびZは適切な離脱基を表す）、それによって式(VI)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    d) 当該tert-ブチルカルボキシエステル基を選択的に加水分解し、それによって式(VII)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    e) 式(VII)の化合物を式(VIII)と何れかの適切な濃縮剤の存在下において反応させること（ここで、R1、R2およびR3は請求項９に定義された通り）、それより式(IX)の化合物を得ること；
    Figure 0004908233
    f’) 式IXの化合物を（ここでRはクロロメチル基で4'位で置換されたフェニル基である）、アンモニアまたは第一級アミン若しくは第二級アミンで処理して、脱保護し、それらを式Iの化合物に変換すること（ここでRは任意に置換された4’-(アミノ-メチル)フェニル基である）：
    Figure 0004908233
     ここで、R 4 、R 5 は独立して、水素原子、アルキル又はアリール基である。
  25. 請求項９に定義される通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療学的有効量、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、キャリアおよび/または希釈剤を含有する医薬組成物。
  26. 請求項２５に記載の医薬組成物であって、更に１以上の化学療法剤を含有する医薬組成物。
  27. 請求項９に定義される通りの式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、または請求項２５に定義されるその医薬組成物、および抗癌療法における同時、別々または連続的使用のために組み合わされた製剤としての１以上の化学療法剤を含む製品またはキット、ここにおいて、癌は、卵巣癌または大腸癌である。
  28. 抗癌治療における薬剤として使用するための請求項９に定義される通りの式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、ここにおいて、癌は、卵巣癌または大腸癌である。
  29. 請求項９に定義される通りの式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における使用。
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