ES2307144T3 - Derivados de 1h-tieno 2,3-c pirazol utiles como inhibidores de quinasa i. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C1- C3 lineal o ramificado o un grupo -CONH2 ó -CH2NR''R'''' o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R1 y R2 pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C6; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea diferente a un átomo de hidrógeno; R'' y R'''' representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R'' y R'''' pueden formar un anillo heterocíclico de la fórmula (Ver fórmula) en la que R'''''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados a una actividad alterada de la proteína quinasa, en el que el medicamento se administra a un mamífero en necesidad del mismo.
Description
Derivados de 1H-tieno
2,3-c pirazol útiles como inhibidores de quinasa
I.
La presente invención se refiere a derivados de
tieno-pirazol, a un procedimiento para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a
su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de
cáncer y trastornos proliferativos.
El mal funcionamiento de las proteínas quinasas
(PKs) es el sello de numerosas enfermedades. Una gran porción de
oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres
humanos codifican las Pks. Las actividades potenciadas de las PKs
también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales
como hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa
familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis,
proliferación de células suaves vasculares asociadas con
ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y
estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Las PK también están implicadas en afecciones
inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK
también pueden desempeñar una función importante en la patogénesis y
desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general al mal
funcionamiento o desregulación de las PKs véase, por ejemplo,
Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3,
459-465.
Entre las varias proteínas quinasas conocidas en
la técnica por estar implicadas en el crecimiento de células
cancerígenas están las quinasas Aurora, en particular
Aurora-2.
La Aurora-2 resultó estar
sobre-expresada en una serie de tipos de tumores
diferentes. Su sitio del gen se localiza en 20q13, una región
cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres,
incluyendo el de mama [Cancer Res. 1999, 59(9),
2041-4] y colon.
La amplificación 20q13 se correlaciona con la
escasa prognosis en pacientes con cáncer de mama de nodo negativo y
la expresión incrementada de Aurora-2 es indicativa
de escasa prognosis y tiempo de supervivencia disminuido en
pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002,
94(17), 1320-9]. Para una referencia general
a la función de la Aurora-2 en la función de
centrosoma anormal en cáncer, véase también Molecular Cancer
Therapeutics, 2003, 2, 589-595 y Curr. Opin. Genet.
& Dev. 2004, 14(1). 29-36.
Es un objeto de la invención proporcionar
compuestos, los cuales son útiles en terapia como agentes contra un
huésped de enfermedades causadas por y/o asociadas a una actividad
de proteína quinasa desregulada y, más particularmente, la
actividad de la quinasa Aurora.
Es otro objeto proporcionar compuestos, los
cuales están dotados de actividad que inhibe la proteína quinasa y,
más particularmente, la actividad que inhibe la quinasa Aurora.
Los presentes inventores han descubierto ahora
que algunos compuestos de tieno-pirazol, y derivados
de los mismos, están dotados de actividad que inhibe la proteína
quinasa, por ejemplo, la actividad que inhibe la quinasas
Aurora.
Más específicamente, los compuestos de esta
invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres
que incluyen, pero no se limitan a: carcinoma tal como de vejiga,
mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye cáncer de pulmón de
célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas,
estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, que incluye
carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de linaje
linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda,
leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de
célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de célula
pilosa y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje
mieloide, que incluyen leucemias mielogenosas agudas y crónicas,
síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de
origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen
astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores que
incluyen melanoma, seminoma, teratoacarcinoma, osteosarcoma,
xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y
sarcoma de Kaposi.
Debido a la función clave de las PKs y quinasas
Aurora en la regulación de la proliferación celular, estos
derivados de tieno pirazol son también útiles en el tratamiento de
una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por
ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa
familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis,
proliferación de células lisas vasculares asociada a
ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y
estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Por consiguiente, en la presente memoria
descriptiva se describe un uso de acuerdo con la reivindicación 1
para tratar trastornos proliferativos celulares causados por y/o
asociados a una actividad de proteína quinasa alterada, el cual
comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo de
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I)
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en la
que
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o
diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un
grupo -CCNH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y
R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos
uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R'
y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre
sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden
formar un anillo heterocíclico de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales
farmacéuticamente aceptables.
El uso anterior permite el tratamiento de
trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados a la
actividad alterada de quinasas Aurora.
En una realización preferida del procedimiento
descrito anteriormente el trastorno proliferativo anterior es
cáncer.
Los tipos específicos de cáncer que se pueden
tratar incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores
hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen
mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico,
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma
pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma
de Kaposi.
\newpage
La presente invención también proporciona un
compuesto de la fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que,
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o
diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un
grupo -CONH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y
R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos
uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R'
y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre
sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden
formar un anillo heterocíclico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye
procedimientos para sintetizar los compuestos de
tieno-pirazol de la fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones
farmacéuticas que los comprenden.
Una apreciación más completa de la invención y
muchas de las ventajas concomitantes de la misma se obtendrán
fácilmente a medida que la misma llega a comprenderse mejor por
referencia a la siguiente descripción detallada.
En la técnica se conocen varios compuestos
heterocíclicos como inhibidores de proteína quinasa. Como ejemplo,
se han descrito los derivados de
2-carboxamido-pirazol y
2-ureido-pirazol como inhibidores de
proteína quinasa en las solicitudes de patente internacional WO
01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02170515, todas a nombre
del propio solicitante. También se han descrito compuestos
bicíclicos condensados que comprenden restos de pirazol y que
poseen actividad inhibitoria de quinasa en los documentos WO
00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720, WO 03/097610 así como en las
solicitudes WO2004007504 y WO2004013146 (prioridad reivindicada
respectivamente del documento US 60/396.174 del 17 de julio de
2002; y documento US 60/398.121 del 25 de julio de 2002) todas a
nombre del propio solicitante.
Además también se conocen en la técnica
derivados de
5-fenilsulfonil-tieno[2,3-c]pirazol
como intermediarios sintéticos para la preparación de estructuras
heterocíclicas más complejas, como se reseñó en Monatshefte fur
Chemie 128, 687-696 (1997).
Los compuestos de la presente invención caen
dentro del alcance de la fórmula general del documento antes
mencionado WO2004013146, pero no se ejemplifican específicamente en
la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de la fórmula (I) de la invención
tienen átomos de carbono asimétricos y pueden, por lo tanto,
existir como isómeros ópticos individuales, como mezclas racémicas o
como cualquier otra mezcla que comprende una mayoría de uno de los
dos isómeros ópticos, los cuales están pensados para estar dentro
del ámbito de la presente invención.
Asimismo, también están dentro del ámbito de la
presente todos los posibles isómeros ópticos y sus mezclas de los
compuestos de la fórmula (I) para usar como agente antitumoral.
En casos en los que los compuestos pueden
existir en formas tautoméricas, cada forma está contemplada para
ser incluida dentro de esta invención, si existe en equillibrio o
predominantemente en una forma.
Como tal, a menos que se proporcione de otra
forma, cuando únicamente se indica una de las siguientes formas
tautoméricas de la fórmula (Ia) o (Ib), el resto tiene que estar
pensado como comprendido dentro del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente descripción, a menos que se
especifique de otra forma, con el término grupo arilo se propone
cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático de 1 ó 2 restos
de anillo, ya sean condensados o ligados entre sí a través de un
enlace sencillo, por ejemplo incluyendo grupos fenilo,
\Box- ó \Box-naftilo o bifenilo.
Con el término heteroarilo, se propone cualquier
anillo heterocíclico aromático que puede comprender un heterociclo
de 5 ó 6 elementos opcionalmente benzocondensado, con de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre N, O ó S.
Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de
acuerdo con la invención pueden así incluir, por ejemplo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
fenil-pirrolilo, furilo,
fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo,
1-fenil-1,2,3-triazolilo,
y similares.
Con el término alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado se incluyen
cualquiera de los grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi e isopropoxi.
Con el término átomo de halógeno se incluye un
átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Con el término clicloaquilo
C_{3}-C_{6} se incluye cualquier grupo tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
\newpage
Claramente, como estos mismos grupos
cicloalquilo se pueden formar cuando R_{1} y R_{2} se toman
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, se pueden así
obtener compuestos espiro cíclicos. Sólo como ejemplo, cuando
R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo ciclopentilo, se consideran
con esto derivados que tienen la siguiente fórmula
general:
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se consideran los derivados de la fórmula
(I) en la que R_{1} o R_{2} representa un grupo
-CH_{2}NR'R'' y R' y R'' están unidos junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, se pueden formar así restos
heterocíclicos de acuerdo con la fórmula general. Sólo como
ejemplo, considerando R_{1} como hidrógeno y R_{2} como un
grupo -CH_{2}NR'R'' con R' y R'' ligados juntos para
formar un grupo pirrolidinil-1-ilo,
se consideran con estos los compuestos que tienen la siguiente
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De todo lo anterior, está claro para la persona
experta que los compuestos de la fórmula (I) de la invención se
caracterizan por la presencia de un resto, en lo sucesivo denominado
simplemente resto bencilamino, en el que el grupo metileno está
necesariamente sustituido por al menos uno de los grupos R_{1} y
R_{2} que es distinto a
hidrógeno.
hidrógeno.
De acuerdo con los significados proporcionados
para R_{1} cualquiera de los grupos arilo o heteroarilo anteriores
pueden estar además opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus
posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos
de: halógeno, nitro, carboxi, ciano, alquilo polifluorado,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo,
heterociclilo, alquil-heterociclilo,
heterociclil-alquilo, amino-alquilo,
grupos amino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo,
alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido,
alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los
mismos tales como, formilamino, alquilcarbonilamino,
alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino;
grupos hidroxilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo,
alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, heterocililoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o
alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales
como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados
tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi,
aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.
A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de
los sustituyentes anteriores puede además estar sustituido por uno
o más de los grupos anteriormente mencionados.
Con el término grupo alquilo o alcoxi, se
incluye, a menos que se proporcione de otra forma, cualquier grupo
alcoxi o alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, por lo tanto amplio de los grupos alcoxi o alquilo
C_{1}-C_{3} antes mencionados y que también
comprenden n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentiloxi, n-hexiloxi y
similares.
Con el término grupo alquenilo o alquinilo se
incluye, a menos que se proporcione de otra forma, cualquier grupo
alquinilo o alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado insaturado tal como, por ejemplo, vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- ó
3-butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo,
1- ó 2-propinilo, butinilo, pentinilo,
hexinilo y similares.
Con el término alquilo polifluorado o alcoxi se
incluye cualquier grupo alcoxi o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado como se ha
definido anteriormente, en el que más de un átomo de hidrógeno se
reemplaza por átomos de flúor tales como, por ejemplo,
trifluorometilo, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetoxi,
1,2-ifluoroetilo,
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo,
y similares.
Con el término grupo heterociclo, heterociclilo
o heterocíclico, también se incluye un heterociclo opcionalmente
benzocondensado de 4 a 7 elementos, por lo tanto que abarca grupos
heterocíclicos aromáticos también conocidos como grupos
heteroalilo, ya sean saturados o parcialmente insaturados de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Ejemplos de estos grupos heterocíclicos de 4 ó 7
elementos son, por ejemplo, 1,3-dioxolan, piran,
pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina,
pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofuran,
hexametilenimina, 1,4-hexahidrodiazepina, azetidina,
y similares.
Con el término cicloalquenilo se incluye
cualquiera de los grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{6} anteriormente mencionados que
además comprende un doble enlace tal como, por ejemplo,
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
1-ciclohexen-1-ilo,
2-ciclohexen-1-ilo,
3-ciclohexen-1-ilo,
y similares.
De todo lo anterior, está claro para la persona
experta que cualquier grupo cuyo nombre se ha identificado como un
nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo,
arilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltio, ariloxi,
arilalquiloxi, alquilcarboniloxi y similares, tiene que estar
pensado como construido de forma convencional a partir de las
partes de las que se deriva. Hasta el momento, como ejemplo, el
término alcoxi-heterociclil-alquilo
representa un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido por un
heterociclo además sustituido por alcoxi, en el que alquilo,
heterociclo y alcoxi son como se ha definido anteriormente. Del
mismo modo, el término alquil-heterocicliloxi
representa un grupo heterocicliloxi además sustituido por
alquilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de
metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o
bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que
sea farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
de la presente invención, a partir de un ácidoorgánico e inorgánico.
Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácidoclorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico.
Se pueden seleccionar ácidos orgánicos apropiados de clases de
ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos,
arilarifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos
de los cuales son ácido fórmico, acético, trifluoroacético,
propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico,
tartárico, cíitrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico,
piyrúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
benzenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico,
ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y
galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención
incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio,
magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metil-glutamina) y procaína.
Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales de
los compuestos correspondientes de la presente invención, por
ejemplo haciéndolos reaccionar con el ácido o base apropiada.
Una clase preferida de compuestos de la
invención se representa por medio de los derivados de la fórmula
(I), en la que R es un grupo, además opcionalmente sustituido,
seleccionado de tienilo, furilo, pirrolilo y fenilo.
Más preferiblemente, dentro de la clase
anterior, están los derivados de la fórmula (I) en la que R es
tienilo, pirrolilo,
N-metil-pirrolilo, fenilo y fenilo
sustituido por átomos de halógeno, heterociclos, grupos
amino-alquilo, grupos heterocicliloxi o
heterociclilalquilo. Aún más preferiblemente, dentro de la clase
anterior de los compuestos de la fórmula (I), R se selecciona de
2-tienilo, 2-furilo,
1-metilpirrolil-2-ilo,
fenilo, 4-fluorofenilo,
4-(1-metil-piperidil-4-iloxi)fenilo,
4-(1-metil-piperazinil-4-il)fenilo,
4-(1-metil-piperazinil-4-il-metil)fenil
4-(pirrolidin-1-il)metil-fenilo,
4-(piperidin-1-il)metil-fenilo,
4-(1-metil-piperazin-4-il)metil-fenilo,
4-(morfolino-1-il)metil-fenilo,
4-(alquilamino)metil-fenilo,
4-(dialquilamino)metil-fenilo ó
4-(morfolino-4-il)fenilo.
Otra clase preferida de los compuestos de la
invención está representada por los derivados de la fórmula (I) en
la que uno de R_{1} y R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo y el restante de R_{1} y R_{2} es metilo, etilo o un
grupo -CH_{2}NR'R'' en el que R' y R'' son como se
establecen anteriormente.
Otra clase preferida de los compuestos de la
invención está representada por los derivados de la fórmula (I) en
la que uno de R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de carbono al
cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, y todavía más preferiblemente,
ciclopropilo o ciclopentilo.
Otra clase preferida de los compuestos de la
invención está representada por los derivados de la fórmula (I) en
la que uno de R, R_{1} y R_{2} son como se establecen
anteriormente y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor o
cromo, o un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi o ciano.
Para una referencia a cualquier compuesto
específico de la fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma
de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la siguiente sección
experimental.
Como se indica anteriormente, un objeto
adicional de la presente invención se representa por medio del
procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual
procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II), en el que Alq representa un grupo alquilo inferior, con
hidracina o una sal de hidracina y hacer reaccionar el compuesto
intermedio así obtenido en condiciones ácidas para obtener un
compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de
nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de la
fórmula (IV), en una cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) ó
(IVb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en el que Q representa dicho
grupo
protector;
\newpage
c) acilar el compuesto de la fórmula (IV) con un
compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se establece
anteriormente y Z representa un grupo saliente adecuado, para
obtener un compuesto de la fórmula (VI)
d) hidrolizar de forma selectiva el
grupo éster terc-butílico para obtener un compuesto
de la fórmula
(VII)
e) hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se indica anteriormente, en
presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para
obtener un compuesto de la fórmula
(IX).
f') desproteger el compuesto de la
fórmula (IX) del grupo protector del átomo de nitrógeno del pirazol
Q, para obtener el compuesto de la fórmula (I) y, si se desea,
convertir el compuesto de la fórmula (I) en una sal
farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el
compuesto libre de la fórmula
(I).
Un compuesto de la fórmula I, en la que R es un
grupo 4'-(aminometil)fenilo opcionalmente sustituido, se
puede preparar opcionalmente por:
f) tratar derivados de la fórmula IX en la que R
es un grupo fenilo sustituido en la posición 4' con un grupo
clorometilo con amoniaco o una amina primaria o secundaria para
desprotegerlos y convertirlos en un compuesto de la fórmula I, en
la que R es un grupo 4'-(amino-metil)fenilo
opcionalmente sustituido, como se muestra en el siguiente esquema
de reacción.
El procedimiento anterior es un procedimiento en
analogía, el cual se puede llevar a cabo de conformidad con los
procedimientos conocidos en la técnica.
De lo anterior, está claro para la persona
experta en la técnica que si un compuesto de la fórmula (I),
preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como
una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales
de la fórmula (I), realizada de acuerdo con técnicas convencionales,
está todavía dentro del alcance de la presente invención.
De acuerdo con la etapa (a) del procedimiento,
la reacción entre un compuesto de la fórmula (II) e hidracina o una
sal de hidracina, por ejemplo diclorhidrato de hidracina o sulfato o
acetato de hidracina, se puede llevar a cabo en presencia de
cantidades catalíticas de un ácido tal como ácidoclorhídrico,
acético o sulfúrico, o en presencia de cantidades catalíticas de un
ácido Lewis tal como dimetil eterato de trifluoruro de boro.
Alternativamente, esta misma reacción también se puede realizar en
presencia de cantidades catalíticas de una base fuerte tal como
metóxido de sodio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, metanol o etanol, a
una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a
reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos
hasta aproximadamente 18 horas.
De acuerdo con una modalidad preferida, dentro
de los compuestos de la fórmula (II), Alq representa un grupo
alquilo inferior lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y aún más preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con hidrato de
hidracina en metanol, etanol o tetrahidrofurano a una temperatura
que varía de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. El
intermedio
4-ciano-5-hidracinotiofen-2-carboxilato
de terc-butilo obtenido se puede o separar del
medio de reacción y procesar adicionalmente según los ejemplos de
trabajo o, de forma alternativa, directamente procesar a través de
ciclización para proporcionar el compuesto de la fórmula (III). La
ciclización se lleva a cabo a una temperatura que varía desde
aproximadamente 15ºC hasta aproximadamente 50ºC en metanol o etanol,
y en presencia de cantidades catalíticas de un ácidomineral tal
como ácidoclorhídrico o sulfúrico.
De acuerdo con la etapa (b) del procedimiento,
el derivado así obtenido de tieno-pirazol de la
fórmula (III) se protege después, de acuerdo con los procedimientos
bien conocidos, en el átomo de nitrógeno de pirazol. Como ejemplo,
la protección anterior se puede producir con un clorocarbonato de
alquilo, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano,
diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los
mismos, a una temperatura que varía de aproximadamente
-5ºC hasta aproximadamente 35ºC y durante un tiempo que
varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas,
en presencia de un depurador de protón oportuno tal como
trietilamina o diisopropiletilamina.
De acuerdo con la etapa (c) del procedimiento,
el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar después con
cualquier agente de acilación adecuado de la fórmula (V) para
proporcionar el compuesto de la fórmula (VI), trabajando de acuerdo
con procedimientos bien conocidos en la técnica para la preparación
de derivados de carboxamido. De forma típica, dentro del compuesto
de la fórmula (V), Z representa un átomo de halógeno, y aún más
preferible, un átomo de bromo o cloro.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los
mismos, a una temperatura que varía desde aproximadamente
-10ºC hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde
aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas, en
presencia de un depurador de protón oportuno tal como trieltilamina,
N,N-disopropiletilamina o piridina.
De lo anterior, está claro para la persona
experta que la protección anterior en el átomo de nitrógeno pirazol,
en la etapa (b), es de ventaja particular ya que evita que la
acilación con el compuesto de la fórmula (V), en la etapa (c), se
produzca en el átomo de nitrógeno de pirazol.
De acuerdo con la etapa (d) del procedimiento,
la función del carboxiéster del compuesto de la fórmula (VII) se
hidroliza selectivamente para proporcionar grupo carboxi
correspondiente.
La reacción se lleva a cabo en condiciones
ácidas, preferiblemente en presencia de ácidoclorhídrico en dioxano,
operando a temperatura ambiente y durante un tiempo adecuado, por
ejemplo hasta 72 horas.
De acuerdo con la etapa (e) del procedimiento,
el compuesto de la fórmula (VII) se hace reaccionar después con un
derivado amino adecuado de la fórmula (VIII) para conducir al
compuesto correspondiente de la fórmula (IX).
De lo anterior está claro para la persona
experta que esta reacción se puede realizar en una diversidad de
formas y condiciones operativas, las cuales son ampliamente
conocidas en la técnica para la preparación de carboxamidas.
Como ejemplo, la reacción entre los compuestos
de la fórmula (VII) y (VIII) se puede llevar a cabo en presencia de
un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato
de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida,
1,3-diisopropilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
poliestireno de
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilo
o poliestireno de
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil,
en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico,
1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, o
N,N-dimetilformamida a una temperatura que varía
desde aproximadamente-10ºC hasta reflujo y durante
un tiempo adecuado, por ejemplo, desde aproximadamente 30 minutos
hasta aproximadamente 96 horas. Dicha reacción se lleva a cabo
opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina, o en presencia de un
reactivo de acoplamiento adicional tal como
N-hidroxibenzotriazol.
De manera alternativa, esta misma reacción
también se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través de un
procedimiento de anhídrido mezclado, usando un cloroformiato de
alquilo tal como etilo, iso-butilo o cloroformiato
de iso-propilo, en presencia de una base terciaria
tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o
piridina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno,
diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía
desde aproximadamente -30ºC hasta temperatura
ambiente.
De acuerdo con la etapa (f) del procedimiento,
el compuesto de la fórmula (IX) está desprotegido en el átomo de
nitrógeno de pirazol en condiciones básicas y trabajando de acuerdo
con técnicas convencionales, como por ejemplo, por medio del
tratamiento con hidróxido de potasio o sodio acuoso en presencia de
un co-disolvente adecuado como metanol, etanol,
dimetilformamida, 1,4-dioxano o por medio del
tratamiento con una amina terciaria tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina y usando un alcohol como
metanol o etanol como disolvente. La desprotección puede ocurrir a
una temperatura que varía desde aproximadamente 18ºC hasta la
temperatura de reflujo del disolvente, durante un tiempo que varía
desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72
horas.
Finalmente, de acuerdo con la etapa (f') del
procedimiento, el átomo de cloro de bencilo del compuesto de la
fórmula (IXa) se sustituye por medio del tratamiento con amoniaco o
una amina primaria o secundaria en un disolvente adecuado como
metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida a una
temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta la
temperatura de reflujo del disolvente. En estas condiciones, también
se produce la eliminación simultánea del grupo protector en el
nitrógeno de pirazol.
Si se desea, la salificación de un compuesto de
la fórmula (I) o la conversión de una sal del mismo correspondiente
en el compuesto libre (I), de acuerdo con la etapa (f) del
procedimiento, se pueden llevar a cabo fácilmente de acuerdo con
procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como apreciará la persona experta en la técnica,
cuando se preparan los compuestos de la fórmula (I) objeto de la
invención, los grupos funcionales opcionales dentro de tanto
materiales de partida como los intermedios de los mismos y los
cuales podrían dar lugar a reacciones colaterales indeseadas,
necesitan estar apropiadamente protegidos de acuerdo con las
técnicas convencionales. Del mismo modo, la conversión de estos
últimos en los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a
cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Hasta el momento, cuando el derivado de
tieno-pirazol del procedimiento que se está
protegiendo en el átomo de nitrógeno de pirazol se funcionaliza
apropiadamente a través de la formación de carboxamido, en las
etapas (c) y (e) del procedimiento, la desprotección subsecuente
puede ocurrir en condiciones operativas moderadas, permitiendo así
obtener el compuesto deseado de la fórmula (I).
Cuando se desee, de acuerdo con una realización
alternativa de la invención, el compuesto de la fórmula (III) de la
etapa (a) se puede hacer reaccionar con un exceso del compuesto de
la fórmula (V), trabajando como se reseña en la etapa (c), para
obtener la funcionalización deseada en el resto amino y, mientras
tanto, la desprotección en el átomo de nitrógeno de pirazol.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la
invención un procedimiento para preparar los compuestos de la
fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
comprendiendo dicho procedimiento:
a') hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(III) que se obtiene en la etapa (a) del procedimiento con un
exceso de un compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se
indica anteriormente y Z representa un grupo saliente adecuado, de
tal forma que se obtiene un compuesto de la fórmula (X).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b') desproteger el compuesto de la
fórmula (X) en el átomo de nitrógeno de pirazol, de acuerdo con la
etapa (f) del procedimiento, y además hacer reaccionar el compuesto
resultante de acuerdo con las etapas restantes (d) y
(e).
Todos los compuestos de la fórmula (II), (V) y
(VIII) se conocen o se pueden obtener de acuerdo con procedimientos
conocidos.
Como ejemplo, el material de partida de la
fórmula (II), en la que Alq representa metilo, se puede obtener
fácilmente como sigue: partiendo de
4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboilato
de etilo comercialmente disponible.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis del grupo etoxicarbonilo se lleva
a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo,
en presencia de soluciones alcalinas acuosas tales como hidróxido de
sodio acuoso.
Igualmente, la esterificación se lleva a cabo de
acuerdo con condiciones operativas bien conocidas, en presencia de
un agente de alquilación como bromuro de terc-butilo
o di-tercbutil-dicarbonato, en un
disolvente adecuado tal como dimetilformamida o
tetrahidrofurano.
Finalmente, la conversión del grupo alquiltio en
alquilsulfonilo en presencia de cualquier agente de oxidación
oportuno tal como, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido
3-cloroperoxibenzoico u oxona, en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, DMF, acetona,
tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, ácidoacético, a una
temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta
reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30
minutos hasta aproximadamente 4 días.
Para una referencia general a la preparación de
los compuestos de la fórmula (II) véase, como por ejemplo, J.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 915-918;
documento EP-A-234622; así como la
siguiente sección experimental.
Los compuestos de la fórmula (I) son activos
como inhibidores de la proteína quinasa, más particularmente como
inhibidores de quinasa Aurora y por lo tanto son útiles, por
ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células
tumorales.
En terapia, se pueden usar en el tratamiento de
varios tumores, tales como aquellos anteriormente reseñados, así
como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares
tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares
asociadas a aterosclerosis y estenosis
post-quirúrgica y reestenosis.
La actividad de inhibición y la potencia de
compuestos seleccionados se determinan a través de un procedimiento
de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia
Biotech).
El ensayo está constituido por la transferencia
de restos de fosfato radiactivamente etiquetados por medio de la
quinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado
etiquetado 33P resultante se deja unir a perlas SPA revestidas con
estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se mide la luz
emitida en un contador de escintilación.
Reacción de la quinasa: a cada pocillo de
una placa de 96 pocillos de fondo en forma de U se añadió péptido
biotinilado 8 \muM (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 \muM (0,5
uCi P^{33}\gamma-ATP), Aurora 2 7,5 ng,
inhibidor en un volumen final de tampón 30 \mul (50 mM HEPES, pH
7,0, 10 mM MgCl_{2}, DTT 1 mM, BSA 0,2 mg/ml, ortovanadato 3
\muM). Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente
se detuvo la reacción y se capturó el péptido biotinilado añadiendo
100 \mul de suspensión de perlas.
Esterificación: Se añadió 100 \mul de
CsCl2 5M a cada pocilo y se dejó reposar 4 horas antes de que se
contara la radiactividad en el instrumento
Top-Count.
Determinación CI_{50}: se analizaron
los inhibidores a diferentes concentraciones que varían desde 0,0015
\muM hasta 10 \muM. Se analizaron los datos experimentales por
medio del programa informático GraphPad Prizm usando la ecuación
logística de cuatro parámetros.
y = fondo +
(superficie - fondo) / (1 + 10^ ((logCI_{50}
-
x)*pendiente))
en la que x es el logaritmo de la
concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en el
fondo y llega hasta la superficie con una forma
sigmoide.
Procedimiento experimental: Se llevó a
cabo la reacción en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM,
BSA 0,2 mg/ml, DTT 7,5 mM) que contiene enzima 3,7 nM, histona y
ATP (relación constante de ATP frío/etiquetado 1/3000). La reacción
se detuvo con EDTA y el sustrato se capturó en fosfomembrana (placas
de 96 pocillos multitamiz de Millipore). Después del lavado
extensivo, las placas multitamiz se leyeron con un contador
superior. Se midió el control para cada ATP (tiempo cero) y
concentraciones de histona.
Diseño experimental: las velocidades de
la reacción se midieron en concentraciones de cuatro ATP, sustrato
(histona) y del inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración en
el punto 80 alrededor de los respectivos valores ATP y Km del
sustrato, y los valores CI_{50} del inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces
los valores Km o CI_{50}). Un experimento de cinética preliminar
sin el inhibidor y en concentraciones de sustrato y ATP diferentes
permite la selección de un solo tiempo de criterio de valoración
(10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento
de determinación de Ki.
Evaluaciones de parámetros de cinética:
se evaluaron los parámetros de cinética por regresión de mínimos
cuadrados no lineales simultáneos usando [ec. 1] (inhibidor
competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando la serie de
datos completos (80 puntos):
en la que A = [ATP], B =
[Sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las
constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor
respectivamente, \alpha y \beta el factor de cooperatividad
entre la unión del sustrato y ATP y unión del sustrato e inhibidor,
respectivamente.
Se analizaron adicionalmente los compuestos de
la invención in vitro, para valorar el efecto
anti-proliferativo en cultivos celulares.
Se sembró la línea celular
HCT-116 de cáncer de colon humano a 5.000
células/cm^{2} en placas de 24 pocillos (Costar) usando medio F12
(Gibco) suplementado con FCS al 10% (EuroClone, Italia),
L-glutamina 2 mM, y penicilina/estreptomicina al 1%
y se mantuvo a 37ºC, CO_{2} al 5%, y humedad relativa del 96%. Al
siguiente día, las placas se trataron por duplicado con 5 ul de una
dilución apropiada de compuestos que parten de una solución madre
de 10 mM en DMSO. Se incluyeron en cada placa dos pocillos de
control no tratados. Después de 72 horas de tratamiento se retiró
el medio y las células se separaron de cada pocillo usando Tripsina
0,5 ml al 0,05% (p/v), EDTA (Gibco) al 0,02% (p/v). Las muestras se
diluyeron con 9,5 ml de Isoton (Coulter) y se contaron usando un
contador celular Multicalibrador 3 (Beckman Coulter). Los datos se
evaluaron como porcentaje de los pocillos de control:
% de CTR =
(Tratada - Blanco) / (Control
-
Blanco).
Los valores CI_{50} se calcularon por Análisis
de Datos/LSW usando el ajuste de curva sigmoidal de Microsoft
Excel.
Teniendo en cuenta los ensayos anteriores, los
compuestos de la fórmula (I) de la invención resultaron poseer una
actividad inhibidora notable de la proteína quinasa, por ejemplo,
actividad inhibidora de Aurora-2. Véase, como por
ejemplo, la Tabla I siguiente que reseña los datos experimentales de
algunos compuestos representativos de la invención que se analizan
como inhibidores de quinasa Aurora-2 (CI_{50} nM)
y para detectar su efecto antiproliferativo celular (CI_{50}
nM).
De forma interesante, estos mismos derivados se
analizaron en comparación con un compuesto estructuralmente muy
cercano, denominado en la presente memoria descriptiva el compuesto
de referencia, que se describe específicamente en la solicitud de
patente PCT/EP03/07531 anteriormente mencionada, véase el compuesto
nº 421 del ejemplo 6.
\newpage
Compuesto de referencia:
N-benzil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (1) [R =
4-(morfolinil-4-il)fenilo;
R_{1} = R_{2} = metilo; R_{3} = H]:
N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (2) [R =
4-(morfolinil-4-il)fenilo;
R_{1} y R_{2} juntos =
-CH_{2}-CH_{2}-; R_{3}= H]:
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (3) [R =
4-(morfolinil-4-il)fenilo;
R_{1} = metilo; R_{2} = H; R_{3} = F]:
N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (5) [R =
4-(morfolinil-4-il)fenilo;
R_{1} = (pirrolidinil-1il)metilo; R_{2} =
R_{3} = H]:
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (29) [R =
4-(4-metil-piperazinil-1-il)fenilo;
R_{1} = R_{2} = metilo; R_{3} = H]:
N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida;
Compuesto (36) [R =
4-(4-metil-piperazinil-1-il)fenilo;
R_{1} = metilo; R_{2} = R_{3} = H]:
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (16) [R =
2-tienilo; R_{1} = R_{2} = metilo; R_{3} =
H]:
N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida.
De manera sorprendente, la actividad inhibidora
de Aurora-2 de los compuestos de la invención
resultó ser constante y marcadamente superior a aquella del
compuesto de referencia. Además, aquellos mismos compuestos
resultaron poseer un efecto antiproliferativo celular
significativamente superior al del compuesto de referencia que se
está analizando en las mismas condiciones.
De todo lo anterior, los compuestos nuevos de la
fórmula (I) de la invención parecen estar dotados de un perfil
biológico, considerado como un todo, el cual es inesperadamente
superior al del compuesto más cercano del documento WO2004013146 y,
por lo tanto, son particularmente ventajosos en terapias contra los
trastornos proliferativos asociados a una actividad alterada de
quinasa Aurora-2.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar ya sea como agentes únicos o, alternativamente,
en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos, tales
como terapia de radiación, o pauta de dosificación de
quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o
citotóxicos, agentes tipo antibióticos, agentes de alquilación,
agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos,
agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (por
ejemplo, inhibidores COX-2), inhibidores de
metaloproteasas de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores
de tirosina quinasa, agentes del receptor del factor
anti-crecimiento, agentes anti-HER,
agentes anti-EGFR, agentes
anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de la
angiogénesis), inhibidores de farnesil transfería, inhibidores de
la trayectoria de transducción de la señal ras-raf,
inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes
de enlace a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores
de topoisomerasa II y similares.
Si se formulan como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y los
otros agentes farmacéuticamente activos dentro del intervalo de
dosificación aprobado.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar
secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos, cuando una
formulación de combinación es inapropiada.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente
invención, adecuados para la administración a un mamífero, por
ejemplo a humanos, se pueden administrar por medio de las vías
usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso,
condiciones del paciente y vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada
para la administración oral de un compuesto de la fórmula (I) puede
variar desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 500 mg por
dosis, desde 1 a 5 veces al día. En general, se administrarán dosis
inferiores cuando se emplee una vía parenteral. De este modo, por
ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente
una dosis que varía, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso
corporal. Los compuestos de la invención se pueden administrar en
una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral,
en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de
películas o azúcar, soluciones o suspensiones líquidas; por vía
rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo,
por vía intramuscular o a través de inyección intravenosa y/o
intratecal y/o intraespinal o infusión.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
relación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede
ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de la invención se preparan normalmente de acuerdo
con procedimientos convencionales y se administran en una forma
farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden
contener, junto con el compuesto activo, diluyentes como por
ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de
maíz o de patata; lubricantes, como por ejemplo, sílice, talco,
ácidoesteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o
polietilenglicoles; agentes de unión, como por ejemplo, almidones,
goma arábiga, metilcelulosa de gelatina, carboximetilcelulosa, o
polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, como por ejemplo,
almidón, ácidoalgínico, alginatos, o glicolato almidón de sodio;
mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes
tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general,
sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en
formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se
pueden fabricar de una manera conocida, por ejemplo, por medio de
procedimientos de mezcla, granulación, comprimidos, revestimiento
con azúcar o revestimiento con película.
Las dispersiones líquidas para la administración
oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y
suspensiones.
Como ejemplo, los jarabes pueden contener, en
forma de vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y
sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden
contener, como ejemplos de vehículos, goma natural,
agar-agar, alginato de sodio, pectina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril,
aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo,
propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o
infusiones, pueden contener, en forma de vehículo, agua estéril o
preferiblemente pueden estar en forma de soluciones estériles,
acuosas, isotónicas, salinas o pueden contener propilenglicol en
forma de vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el
compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de
éster del ácidograso de polioxietilén sorbitano o lecitina.
Con el fin de ilustrar mejor la presente
invención, sin poner ninguna limitación, se proporcionan ahora los
siguientes ejemplos.
Se usó el siguiente procedimiento HPLC en el
análisis de los compuestos, como se especifica en los ejemplos
sintéticos expuestos a continuación. Como se usa en la presente
memoria descriptiva, el término "Rt" se refiere al tiempo de
retención (minutos), para los compuestos que usan el procedimiento
de HPLC especificado a continuación.
Se realizó HPLC/MS en una columna de Waters X
Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 Km) usando un sistema Waters 2790
HPLC equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectómetro de
masas cuádruple sencillo Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente
de ionización por electropulverización (ESI). La fase móvil A era
tampón de acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con
ácidoacético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B era agua /
acetonitrilo (5:95). El gradiente del 10% al 90% en B en 8 minutes,
se mantuvo en B al 90% en 2 minutos. Detección UV a 220 nm y 254
nm. Caudal 1 ml/min. Volumen de inyección 10 \mul. Exploración
completa, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje capilar
era de 2,5 KV; La fuente de temperatura era de 120ºC; El cono era de
10 V. Tiempos de retención (LC-MS Rt) se dan en
minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas de dan como relación m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio acuoso (solución al
20% p/p, 9 ml), a una solución de
4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato
de etilo (10 g, 44 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) a
5ºC.
Después de agitar durante 4 horas a temperatura
ambiente, se añadió agua (500 ml) a la mezcla de la reacción, y el
pH se ajustó a aproximadamente 2,5 añadiendo solución 2N de
ácidoclorhídrico acuoso. Se separó un sólido blanco por filtración,
se lavó con agua y se secó en vacío para dar 8,5 g del compuesto del
título.
LC-MS: Rt 2,4;
[M+H]^{+} 200.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
ácido4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxílico
(2,0 g, 10 mmol), cloruro de benciltrimetilamonio (2,25 g, 10
mmol), bromuro de terc-butilo (54 ml, 480 mmol) y
carbonato de potasio anhidro (36 g, 260 mmol) en dimetilacetamida
(100 ml) se agitó a 60ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la
mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua.
La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida para
proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía (eluyente
acetato de etilo/n-hexano 3:1) produciendo así 1,5
g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 7,4;
[M+H]^{+} 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato
de terc-butilo (1,4 g, 5,5 mmol) y oxono (14,4 g,
21,5 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se vertió
después en hielo/agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó hasta la sequedad para proporcionar 1,5 g del
compuesto del título.
LC-MS: Rt 6,2;
[M+H]^{+} 288.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxilato
de terc-butilo (2,0 g, 7,0 mmol) e hidrato de
hidracina (1,7 ml) en alcohol metílico (30 ml) se agitó a 60ºC
durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. A través de la
purificación por cromatografía (n-hexano/acetato de
etilo 3:2) se obtuvo así 1 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 5,6;
[M+H]^{+} 240.
Una mezcla de
4-ciano-5-hidracinotiofen-2-carboxilato
de terc-butilo (1,0 g, 4,2 mmol) y ácidoclorhídrico
(0,7 ml de una solución al 37%) en alcohol metílico (15 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de la reacción
se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para proporcionar 0,9 g
del compuesto del título.
LC-MS: Rt 4,5;
[M+H]^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorocarbonato de etilo (4,90
ml, 51,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 60 ml) se añadió lentamente
a una mezcla de
3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato
de terc-butilo (12,0 g, 50,2 mmol) y
diisopropiletilamina (DIEA, 51,5 ml, 301 mmol) en THF (300 ml),
manteniendo la temperatura entre -5 y -10ºC.
La reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 5 minutos,
después se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla obtenida
se evaporó hasta la sequedad en vacío y el residuo se extrajo con
acetato de etilo (AcOEt) y agua. La fase orgánica se separó, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. La
materia prima resultante se trituró con éter dietílico para
proporcionar 13,7 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
LC-MS: Rt 5,6;
[M+H]^{+} 312.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (20,2 ml, 231 mmol)
a una suspensión de
ácido4-morfolin-4-ilbenzoico
(7,98 g, 38,5 mmol) en diclorometano seco (DCM, 210 ml) y
dimetilformamida (DMF, 0,04 ml). Después de someter la mezcla a
reflujo durante 6,5 horas, se eliminaron los compuestos volátiles
con cuidado a presión reducida (recuperando el residuo tres veces
con tolueno). El clorhidrato de cloruro de
4-morfolin-4-ilbenzoil
resultante se añadió en porciones (en aproximadamente 0,5 horas)
hasta una suspensión de
3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-tert-butil
1-etilo (6,0 g, 19,3 mmol) en DCM seco (200 ml) y
piridina (23,2 ml, 289 mmol), en agitación a 5ºC. La suspensión
resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después
se añadieron 300 ml de DCM y 300 ml de bicarbonato sódico acuoso a
la mezcla de la reacción; la fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La
purificación por cromatografía (DCM/acetato de etilo 7:3)
proporcionó 4,05 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 7,2;
[M+H]^{+} 501.
Operando de una forma análoga y haciendo
reaccionar
3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-tert-butil
1-etilo con el derivado de cloruro de acilo
apropiado, se prepararon así los siguientes compuestos:
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo;
3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo;
3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo;
3-(2-furoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo;
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo;
3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-tert-butil
1-etilo (4,05 g) a una solución de ácidoclorhídrico
en dioxano (88 ml, solución 4N). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas. Después de eso, los
compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión
reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se
lavó extensivamente con éter dietílico y se secó en vacío a 40ºC
para dar 3,4 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
LC-MS: Rt 3,1;
[M+H]^{+} 445
Operando como se ha reseñado anteriormente y
partiendo del compuesto intermedio adecuado, los siguientes
derivados se prepararon de forma análoga:
Clorhidrato de ácido
1-(etoxicarbonil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido
1-(etoxicarbonil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido
1-(etoxicarbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido
1-(etoxicarbonil)-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido
1-(etoxicarbonil)-3-(2-furoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Clorhidrato de ácido
1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Clorhidrato de ácido
1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cumilamina (1,43 g, 10,6 mmol),
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU, 3,40 g, 10,6 mmol), clorhidrato del ácido
1-(etoxicarbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxílico
(3,40 mg, 7,07 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina
(12,1 mL, 7,07 mmol) en 80 ml de dimetilformamida se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. Después la mezcla de la
reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los
compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión
reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró,
se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó en vacío a 40ºC
para dar 3,7 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Operando como se ha reseñado anteriormente y
partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes
compuestos se prepararon de forma análoga:
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-({[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino-5-({[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-{[(1-etil-1-fenilpropil)amino]carbonil}-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopentil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-({[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
Clorhidrato del ácido
1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
5-({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-(2-furoilamino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-(2-furoilamino)-5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo;
3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo (3,71 g, 6,6 mmol) en metanol (MeOH, 70 ml) y trietilamina
(TEA, 7 ml) se agitó a 70ºC durante 5 horas. Después de la
evaporación del disolvente a presión reducida el residuo se
suspendió con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se separó,
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación por
cromatografía (DCM/MeOH 47:3) proporcionó 2,8 g del compuesto del
título.
LC-MS: Rt 5.70; [M+H]+ 490
Operando como se ha reseñado anteriormente y
partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes
compuestos se prepararon de forma análoga:
2)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,5; [M+H]+ 488;
3)
N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,6; [M+H]+ 494;
4)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,8; [M+H]+ 490;
5)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 4,3; [M+H]+ 545;
6)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5; [M+H]+ 561;
7)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,7; [M+H]+ 421;
8)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 6,1; [M+H]+ 423;
9)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 6,1; [M+H]+ 423;
10)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 4,4; [M+H]+ 478;
11)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,9; [M+H]+ 427;
12)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,3; [M+H]+494;
13)
N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 6,7; [M+H]+ 451;
14)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 6,5; [M+H]+ 449;
15)
N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 4,55; [M+H]+ 482;
16)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,64; [M+H]+ 411;
17)
N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LCMS: Rt 5,63; [M+H]+ 415;
18)
N-(1-fenilciclopropil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,43; [M+H]+ 409;
19)
N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 3,83; [M+H]+ 466;
20)
N-[(1R)-1-fenilpropil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,81; [M+H]+ 411;
21)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,84; [M+H]+ 408;
22)
3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 5,57; [M+H]+ 406;
23)
3-(2-furoilamino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 5,04; [M+H]+ 393;
24)
3-(2-furoilamino)-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 5,35; [M+H]+ 395;
25)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 3,76; [M+H]+ 518;
26)
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 3,75; [M+H]+ 516;
27)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
LC-MS: Rt 3,8; [M+H]+ 517;
28)
3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida,
LC-MS: Rt 3,58; [M+H]+ 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (11 ml, 127 mmol) a
una suspensión de ácido
4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico
(4,62 g, 21 mmol) en DCM (150 ml) y DMF (0,15 ml). Después de
someter a reflujo la mezcla durante 6,5 horas, los compuestos
volátiles se eliminaron cuidadosamente a presión reducida
(suspendiendo el residuo tres veces con tolueno).
El clorhidrato de cloruro de
4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil
se añadió en porciones (en aproximadamente 6 horas) a una
suspensión de
3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato
de terc-butilo (0,62 g, 2,6 mmol) en DCM seco (80
ml) y piridina (3,1 ml, 39 mmol) en agitación a 5ºC. La suspensión
resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente.
Después se añadió 300 ml de bicarbonato sódico acuoso a la mezcla de
la reacción y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo (6,2 g), una
mezcla del compuesto del título, de ácido
4-(4-metilpiperazinin-1-il)benzoico
y de anhídrido
4-(4-metilpiperazinin-1-il)benzoico
se usó en el siguiente ejemplo sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla obtenida como se describe en el
Ejemplo 11 (6,2 g) se trató con MeOH (45 ml) y TEA (5 ml) y se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la solución se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (solución 7N de DCM/MeOH/amoniaco en alcohol
metílico 94.:5:1) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido (0,500 g). LC-MS: Rt 4,72,
[M+H]^{+} 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato
de terc-butilo (0,50 g, 1,1 mmol) en
ácidoclorhídrico 4M en dioxano (15 ml) se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. Después de eso, los compuestos volátiles se
eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se
trituró con éter etílico para proporcionar 0,496 g del compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
LC-MS: Rt (m) 1,85,
[M+H]^{+} 386.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada en hielo de ácido
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
(113 mg, 0,27 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina
(2,1 mmol, 0,38 ml) en 3 ml de N,N-dimetilformamida
se añadió gota a gota 0,154 ml de etilcloroformato (1,6 mmol).
Después de 20 minutos, se añadió
1-metil-1-fenil-etilamina
(0,302 ml, 2,1 mmol) a la solución obtenida y la mezcla de la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16
horas, la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano y se
lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se suspendió con alcohol
metílico (9 ml) y trietilamina (1 ml) y se agitó a 40ºC durante 2
horas. Después la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se
secó para proporcionar un aceite, que se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, usando una solución 7N de
diclorometano/metanol/amoníaco en alcohol metílico (93:6:1) como
eluyente, para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (61 mg).
LC-MS: Rt 4,14,
[M+H]^{+} 489.
Operando como se ha reseñado anteriormente y
partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes
compuestos se prepararon de forma análoga:
30)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 4,54; [M+H]+ 503;
31)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 3,14; [M+H]+ 574;
32)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: 2,56; [M+H]+ 558;
33)
N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 4,4; [M+H]+ 531;
34)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 5,75; [M+H]+ 529;
35)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 3,47; [M+H]+ 501;
36)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
LC-MS: Rt 4,54; [M+H]+ 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-clorometilbenzoilo (5,42 g, 28,7 mmol) a una
suspensión de
3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato
de terc-butilo (5,94 g, 19,1 mmol) en DCM seco (150
ml) y 2,4,6-colidina (6,94 g, 57,3 mmol) en
agitación a 20ºC. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas
a temperatura ambiente. Después se añadió 300 ml de bicarbonato
sódico acuoso a la mezcla de la reacción y la fase orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó a
40ºC en vacío para proporcionar 8,3 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt, [M+H]^{+} 464.
Operando como se ha reseñado anteriormente y
partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes
compuestos se prepararon de forma análoga:
3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-dicarboxílico
de etilo
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato
de 5-terc-butil
1-etilo (8,2 g) a una solución de ácidoclorhídrico
en dioxano (88 ml, solución 4N). La mezcla resultante se agitó a
50ºC durante 2 horas. Después de eso, los compuestos volátiles se
eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se
trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó extensivamente con
éter dietílico y se secó en vacío a 40ºC para proporcionar 5,7 g
del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
LC-MS: Rt; [M+H]^{+}
408.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas
una mezcla de cumilamina (1,43 g, 10,6 mmol), tetrafluorborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU, 3,40 g, 10,6 mmol), ácido
1-(etoxicarbonil)-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
(2,88 mg, 7,07 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina
(18,2 ml, 10,6 mmol) en 150 ml de diclorometano. Seguidamente se
lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso 2N y
salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se eliminaron los
volátiles por evaporación a presión reducida y el residuo se
trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó intensamente con éter
dietílico y se secó a vacío a 40ºC, dando 3,3 g del compuesto del
título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: Rt; [M+H]^{+}
408.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió pirrolidina (1,81 ml, 21,8 mmol) a una
suspensión de
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato
de etilo (3,80 mg, 7,25 mmol) en 100 ml de etanol seco. Y la mezcla
resultante se agito a 79ºC durante 1 hora. Después de eso los
compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente diclorometano/alcohol metílico/amoniaco acuoso
92:8:01) para proporcionar 1,2 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 3,8;
[M+H]^{+} 488.
Operando como se ha reseñado anteriormente y
partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes
compuestos se prepararon de forma análoga:
38)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
LC-MS: Rt 4,4; [M+H]+ 504,
39)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
LC-MS: Rt 4,9; [M+H]+502,
40)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,
3-c]pirazol-5-carboxílico:
Rt 4,7; [M+H]+ 476,
41)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,1; [M+H]+ 552,
42)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,4; [M+H]+ 522,
43)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 522,
44)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 522,
45) éster terc-butílico del
ácido4-{4-[5-(1-Metil-1-fenil-etilcarbamoil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-ilcarbamoil]-benzil}-piperazine-1-carboxílico;
Rt 6,6; [M+H]+ 603,
46)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-cpirazol-5-carboxílico;
Rt 5,5; [M+H]+ 520,
47)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,6; [M+H]+ 503,
48)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,9; [M+H]+485,
49)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Tiazolidin-3-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6,3; [M+H]+ 506,
50)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,3; [M+H]+ 506,
51)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,5; [M+H]+ 520,
52)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 520,
53)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 3,7; [M+H]+ 474,
54)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 492,
55)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 492,
56)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 492,
57)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(4-tert-Butil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,4; [M+H]+ 559,
58)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,4; [M+H]+ 506,
59)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,6; [M+H]+ 520,
60)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-Fenilacetilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 448,
61)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Dimetilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 462,
62)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 4,1; [M+H]+ 474,
63)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Ciclobutilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 4,3; [M+H]+ 488,
64)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-{4-[(Isopropil-metil-amino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 4,3; [M+H]+ 488,
65)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Ciclopentilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 4,5; [M+H]+ 502,
66)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-{4-[(Diisopropilamino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 5,1; [M+H]+ 518,
67)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Aminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 434,
68)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 506,
69)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 518,
70)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 518,
71)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 518,
72)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 532
73)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 532,
74)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 532,
75)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 504,
76)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 504
77)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 504,
78)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 534,
79)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 534
80)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 534
81)
[1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 547,
82)
[1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 547,
83)
[1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 547,
84)
[1-metil-1-(2-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 535,
85)
[1-metil-1-(3-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 535,
86)
[1-metil-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 535,
87)
[1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 536,
88)
[1-metil-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 536,
89)
[1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 536,
90)
[1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 548,
91)
[1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 548,
92)
[1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 548,
93)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Ciclopropifaminometil-benzoilamirio)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 492,
94)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 504,
95)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 494,
96)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 506,
97)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 4,6; [M+H]+ 516,
98)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[M+H]+ 534,
99)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Pirazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Rt 5,0; [M+H]+ 485,
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se ha reseñado en el Ejemplo 10,
los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga, partiendo
de los derivados intermedios adecuados:
100)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 435.
101)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(3-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 435.
102)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(2-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 435.
103)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(3-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 490.
104)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 503.
105)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Dimetilamino-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 448.
106)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Furan-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 395.
107)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(Tiofen-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 411.
108)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirrole-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 408.
109)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazoli-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 409.
110)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazoli-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 409.
111)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Piridine-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 406.
112)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 406.
113)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Piridine-4-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 406.
114)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Chloro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 439.
115)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del
ácido-(4-Fenoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
[M+H]+ 497.
116)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 520.
117)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 520.
118)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 533.
119)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 533.
120)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 533.
121)
(1-etil-1-fenil-propil)-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6,5; [M+H]+ 439.
122)
(1-fenil-ciclopentil)-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6,3; [M+H]+ 437.
123)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,7; [M+H]+ 429.
124)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,6; [M+H]+ 429.
125)
((S)-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,61; [M+H]+ 560.
126)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 510.
127)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoitamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 492.
128)
((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida
del ácido
3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,7; [M+H]+ 492.
129)
(1-etil-1-fenil-propil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6,4; 518.
130)
((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4.4; [M+H]+ 480.
131)
(1-fenil-ciclopentil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6,1; [M+H]+ 516.
132)
[1-(3-chloro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,8; [M+H]+ 537.
133)
[1-(3-chloro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6.3; [M+H]+ 457.
134)
(1-fenil-ciclopropil)-amida
del ácido
3-(4-Metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,5; [M+H]+ 433.
135)
(1-fenil-ciclopropil)-amida
del ácido
3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6.5; [M+H]+ 487.
136)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(6-Morfolin-4-il-piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,2 [M+H]+ 491.
137)
((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,5 [M+H]+ 575.
138)
(1-metil-1-piridin-4-iletil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,4 [M+H]+ 491.
139)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,3; [M+H]+ 521.
140)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,7; [M+H]+ 520.
141)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,4; [M+H]+ 521.
142)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,5; [M+H]+ 521.
143)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Metanesulfonil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,4; [M+H]+ 483.
144)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,9 [M+H]+ 538.
145)
[1-metil-1-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 6,7; [M+H]+ 559.
146)
[1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5:2; [M+H]+ 572.
147)
[1-(3-metanesulfonil-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 4,6 [M+H]+ 568.
148)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,8; [M+H]+ 508.
149)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,9; [M+H]+ 508.
150)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,9; [M+H]+ 508.
151)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
Rt 5,7; [M+H]+ 429.
152)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 441.
153)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 441.
154)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 441.
155)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 413.
156)
1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 413.
157)
1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 413.
158)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 413.
159)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 427.
160)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 439.
161)
1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 427.
162)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 426.
163)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 426.
164)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 438.
165)
((R)-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 476.
166)
((S)-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 476.
167)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-Benzoilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 405.
168)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(3-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 423.
169)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(2-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[M+H]+ 423.
Los siguientes compuestos, seleccionados de
acuerdo con los procedimientos descritos en la sección de
farmacología anterior, también mostraron tener valores CI_{50}
para la inhibición de Aurora-2 por debajo de 20
nM:
Compuestos: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 11; 15;
16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31; 32; 33; 34;
35, 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 53; 57; 58;
59; 62; 63; 64; 65; 122; 123; 124; 126; 131; 132; 134; 136; 137;
138; 139; 140; 141; 142; 143; 144; 147; 148; 149; 150 y 151.
Claims (30)
1. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de
la fórmula (I)
en la
que
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o
diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un
grupo -CONH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y
R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos
uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R'
y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre
sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden
formar un anillo heterocíclico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales
farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados
por y/o asociados a una actividad alterada de la proteína quinasa,
en el que el medicamento se administra a un mamífero en necesidad
del mismo.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el medicamento es para tratar trastornos celulares
proliferativos causados por y/o asociados a una actividad alterada
de quinasas Aurora.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en
el que la quinasa Aurora es Aurora 2.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo
que está constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer,
infecciones virales, infecciones auto-inmunes y
trastornos neurodegenerativos.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en
el que el cáncer se selecciona del grupo que está constituido por
carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de
linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores
del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma,
teratoacarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso,
queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo
que está constituido por hiperplasia de próstata benigna, poliposis
adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis,
psoriasis, proliferación de células suaves vasculares asociadas con
ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y
estenosis post-quirúrgica y reestenosis
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el mamífero en necesidad del mismo se somete adicionalmente
a terapia de radiación o pauta de dosificación de quimioterapia, en
combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el mamífero en necesidad del mismo es un humano.
9. Un procedimiento para inhibir la actividad de
la quinasa Aurora 2 que comprende poner en contacto dicha quinasa
con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la
reivindicación 1, siempre que se excluyan los procedimientos para
el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
10. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o
diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un
grupo -CONH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y
R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos
uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R'
y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre
sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden
formar un anillo heterocíclico de la fórmula
en la
que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales
farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 10 en la que R es un grupo, además
opcionalmente sustituido, seleccionado de tienilo, furilo,
pirrolilo y fenilo.
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 11 en la que R es tienilo, furilo, pirrolilo,
N-metil-pirrolilo, fenilo y fenilo
sustituido por átomos de halógeno, heterociclos, grupos
heterocicliloxi o heterociclilalquilo.
13. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 12 en la que R se selecciona de
2-tienilo, 2-furilo,
1-metilpirrolil-2-ilo,
fenilo, 4-fluorofenilo,
4-(1-metil-piperidil-4-iloxi)fenilo,
4-(1-metil-piperazinil-4-il)fenilo,
4-(1-metil-piperazinil-4-il-metil)fenil,
4-(pirrolidin-1-il)metil-fenilo,
4-(piperidin-1-il)metil-fenilo,
4-(1-metil-piperazin-4-il)metil-fenilo,
4-(morfolino-1-il)metil-fenilo,
4-(alquilamino)metil-fenilo,
4-(dialquilamino)metil-fenilo ó
4-(morfolino-4-il)fenilo
14. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 10 en la que uno de R_{1} y R_{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el restante de R_{1} y
R_{2} es metilo, etilo o un grupo-CH_{2}NR'R''
en el que R' y R'' son como se establecen anteriormente.
15. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 10 en la que R_{1} y R_{2}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
16. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 15 en la que R_{1} y R_{2}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo o
ciclopentilo.
17. Un compuesto de la fórmula (I) en el que
R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente en la
reivindicación 10 y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor
o cloro, o un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi o ciano.
18. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 10 en la que R está opcionalmente sustituido,
en cualquiera de sus posiciones libres por de 1 a 6 grupos
seleccionados de: halógeno, nitro, carboxi, ciano, alquilo, alquilo
polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo;
arilo, heterociclilo, alquil-heterociclilo,
heterociclil-alquilo, amino-alquilo,
grupos amino y derivados de los mismos tales como, alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o
arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales
como, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxilo y
derivados de los mismos tales como, alcoxi, alcoxi polifluorado,
ariloxi, heterocililoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
cicloalqueniloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados
de los mismos tales como, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo;
derivados sulfurados tales como, alquiltio, ariltio,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo,
arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o
dialquilaminosulfonilo.
19. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 10, opcionalmente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que
está constituido por:
1)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
2)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
3)
N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
4)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
5)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
6)
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
7)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
\global\parskip1.000000\baselineskip
8)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
9)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
10)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
11)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
12)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
13)
N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
14)
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
15)
N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
16)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
17)
N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
18)
N-(1-fenilciclopropil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
19)
N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
20)
N-[(1R)-1-fenilpropil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
21)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
22)
3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
23)
3-(2-furoilamino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
24)
3-(2-furoilamino)-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
25)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
26)
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
27)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
28)
3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida,
29)
N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
30)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
31)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
32)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
33)
N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
34)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
35)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
36)
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
37)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
\newpage
38)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
39)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
40)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,
3-c]pirazol-5-carboxílico:
41)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
42)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
43)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
44)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
45) éster terc-butílico del
ácido4-{4-[5-(1-Metil-1-fenil-etilcarbamoil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-ilcarbamoil]-benzil}-piperazine-1-carboxílico;
46)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-cpirazol-5-carboxílico;
47)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
48)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
49)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Tiazolidin-3-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
50)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
51)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
52)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
53)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
54)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
55)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
56)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
57)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(4-tert-Butil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
58)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
59)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
60)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-Fenilacetilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
61)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Dimetilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
62)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
63)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Ciclobutilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
64)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-{4-[(Isopropil-metil-amino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
65)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Ciclopentilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
66)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-{4-[(Diisopropilamino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
67)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Aminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
68)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
69)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
70)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
71)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
72)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
73)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
74)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
75)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
76)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
77)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
78)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
79)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
80)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
81)
[1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
82)
[1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
83)
[1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
\global\parskip0.900000\baselineskip
84)
[1-metil-1-(2-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
85)
[1-metil-1-(3-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
86)
[1-metil-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
87)
[1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
88)
[1-metil-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
89)
[1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
90)
[1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
91)
[1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
92)
[1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
93)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Ciclopropifaminometil-benzoilamirio)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
94)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
95)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
96)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
97)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
98)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
99)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Pirazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
100)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
101)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(3-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
102)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(2-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
103)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(3-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
104)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
105)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Dimetilamino-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
106)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Furan-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
107)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(Tiofen-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
108)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirrole-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
\global\parskip1.000000\baselineskip
109)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazoli-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
110)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazoli-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
111)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Piridine-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
112)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
113)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(Piridine-4-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
114)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Chloro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
115)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del
ácido-(4-Fenoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
116)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
117)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
118)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
119)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
120)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
121)
(1-etil-1-fenil-propil)-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
122)
(1-fenil-ciclopentil)-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
123)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
124)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
125)
((S)-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
126)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
127)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoitamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
128)
((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida
del ácido
3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
129)
(1-etil-1-fenil-propil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
130)
((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
131)
(1-fenil-ciclopentil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
132)
[1-(3-chloro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
133)
[1-(3-chloro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
134)
(1-fenil-ciclopropil)-amida
del ácido
3-(4-Metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
135)
(1-fenil-ciclopropil)-amida
del ácido
3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
136)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[(6-Morfolin-4-il-piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
137)
((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
138)
(1-metil-1-piridin-4-iletil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
139)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
140)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
141)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
142)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
143)
(1-metil-1-feniletil)-amida
del ácido
3-(4-Metanesulfonil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
144)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-[4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
145)
[1-metil-1-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
146)
[1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-amida
del ácido
3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
147)
[1-(3-metanesulfonil-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
148)
[1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
149)
[1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
150)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
151)
[1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
152)
[1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
153)
[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
154)
[1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
155)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
156)
1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
157)
1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
\global\parskip0.900000\baselineskip
158)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metiletil]-amida
del ácido
3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
159)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
160)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
161)
1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
162)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
163)
1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
164)
1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida
del ácido
3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
165)
((R)-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
166)
((S)-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
167)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-Benzoilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
168)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(3-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
169)
(1-metil-1-fenil-etil)-amida
del ácido
3-(2-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
20. Un procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 10, el
cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II), en el que Alq representa un grupo alquilo inferior, con
hidracina o una sal de hidracina y hacer reaccionar el compuesto
intermedio así obtenido en condiciones ácidas para obtener un
compuesto de la fórmula (III):
b) hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de
nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de la
fórmula (IV), en una cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) ó
(IVb)
y en las que Q representa dicho
grupo
protector;
\global\parskip1.000000\baselineskip
c) acilar el compuesto de la fórmula (IV) con un
compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se define en la
reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado, para
obtener un compuesto de la fórmula (VI)
d) hidrolizar de forma selectiva el
grupo carboxiéster terc-butílico para obtener un
compuesto de la fórmula
(VII)
e) hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define en la reivindicación
10, en presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para
obtener un compuesto de la fórmula
(IX).
\newpage
f) desproteger el compuesto de la
fórmula (IX) del grupo protector del átomo de nitrógeno del pirazol
Q, para obtener el compuesto de la fórmula (I) y, si se desea,
convertir el compuesto de la fórmula (I) en una sal
farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el
compuesto libre de la fórmula
(I).
21. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que en los compuestos de la fórmula (II)
Alq representa etilo.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que en los compuestos de la fórmula (IV),
Q representa el grupo etoxi-carbonilo (-COOEt).
23. Un procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 10, el
cual procedimiento comprende:
a') hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(III) que se obtiene en la etapa (a) del procedimiento de la
reivindicación 20 con un exceso de un compuesto de la fórmula (V),
en la que R es como se define en la reivindicación 10 y Z
representa un grupo saliente adecuado para obtener un compuesto de
la fórmula (X).
b') desproteger el compuesto de la
fórmula (X) en el átomo de nitrógeno de pirazol, de acuerdo con la
etapa (f) del procedimiento, y además hacer reaccionar el compuesto
resultante de acuerdo con las etapas restantes (d) y (e), de
acuerdo con la reivindicación
20.
24. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 23, en el que, en los
compuestos de la fórmula (V), Z representa un átomo de cloro o
bromo.
25. Un procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 10, el
cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II), en el que Alq representa un grupo alquilo inferior, con
hidracina o una sal de hidracina y hacer reaccionar el compuesto
intermedio así obtenido en condiciones ácidas para obtener un
compuesto de la fórmula (III):
b) hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de
nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de la
fórmula (IV), en una cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) ó
(IVb)
y en las que Q representa dicho
grupo
protector;
c) acilar el compuesto de la fórmula (IV) con un
compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se define en la
reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado, para
obtener un compuesto de la fórmula (VI)
d) hidrolizar de forma selectiva el
grupo carboxiéster terc-butílico para obtener un
compuesto de la fórmula
(VII)
e) hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define en la reivindicación
10, en presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para
obtener un compuesto de la fórmula
(IX).
f) tratar derivados de la fórmula
IX en la que R es un grupo fenilo sustituido en la posición 4' con
un grupo clorometilo con amoniaco o una amina primaria o secundaria
para desprotegerlos y convertirlos en un compuesto de la fórmula I,
en la que R es un grupo
4'-(amino-metil)fenilo opcionalmente
sustituido:
26. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
en la reivindicación 10, y al menos un excipiente, vehículo, y/o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 26 que además comprende uno o más agentes
quimioterapéuticos.
28. Un producto o kit que comprende un compuesto
de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
como se define en la reivindicación 10, o composiciones
farmacéuticas del mismo como se define en la reivindicación 26, y
uno o más agentes quimioterapéuticos, en forma de una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia
anticancerígena.
29. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la
reivindicación 10, para usar como un medicamento.
30. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la
reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento con actividad
antitumoral.
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