JP5415271B2 - キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ−ピラゾール誘導体 - Google Patents
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- 0 CCOC(C(C1CCCC1)(NC1C(C)(C)N(*)CC11)NC1N)=O Chemical compound CCOC(C(C1CCCC1)(NC1C(C)(C)N(*)CC11)NC1N)=O 0.000 description 1
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Description
Rは、水素であり、又は飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選択される更に置換されていてもよい基であり、
AはCH2又はNHであり、
Arは、置換されていてもよいアリールであって、ただし
AがCH2であり、Arがフェニルであるときには、Rは3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−tert−ブチルフェニル、シクロプロピル又は2−ナフチル以外であり、
AがCH2であり、Arがチオフェンであるときには、Rは3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−tert−ブチルフェニル、シクロプロピル、2−ナフチル又はベンジル以外である。
Rが、ヘテロシクリル若しくはアリールで置換されたC1−C6アルキル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールである、
化合物である。
Rが、ヘテロシクリルメチル、アリールメチル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールであり、
Arが、置換されていてもよいフェニル、チエニル又はフリルである、
化合物である。
Rが、更に置換されていてもよいヘテロシクリル又はアリールである、
化合物である。
Arが、以下から選択される基である、
化合物である。
Arが次式の基である、
化合物である。
Rが、以下から選択される基であり、
Arが次式の基である、
N−[6,6−ジメチル−5−(フェニルアセチル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B2)、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(A1−Z−B3)、
N−{5−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B4)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B5)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(A2−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B7)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2−ニトロフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B9)、
N−{5−[(2−メトキシフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B15)、
N−{5−[(3−クロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B19)、
N−{5−[(3−メトキシフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B20)、
N−{5−[(3−ブロモフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B21)、
N−{5−[(4−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B25)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2−メチルフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B27)、
N−{5−[(3−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B28)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(3−メチルフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B29)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B33)、
N−[5−(メシチルアセチル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B34)、
N−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B36)、
N−{5−[(2−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B37)、
N−{5−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B38)、
N−(6,6−ジメチル−5−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B42)、
N−(6,6−ジメチル−5−{[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B43)、
N−{5−[(3,4−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B44)、
N−{5−[(2,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B45)、
N−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B46)、
N−{5−[(2−クロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B52)、
N−{5−[(2−ヨードフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B53)、
N−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B54)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2,4,6−トリメトキシフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B55)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A2−Z−B5)、
N−[6,6−ジメチル−5−(2−チエニルアセチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B56)、
4−({5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)安息香酸(A6−Z−B5)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A8−Z−B1)、
3−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A11−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(3−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A16−Z−B1)、
3−(ベンゾイルアミノ)−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A17−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A19−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(4−メトキシベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A24−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−(2−フロイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A26−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A30−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A31−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A32−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(3,4−ジメトキシベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A33−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−2−フルオロベンズアミド(A47−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド(A65−Z−B5)、
4−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)安息香酸(A6−Z−B1)、
N−(2,5−ジメチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B59)、
6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B60)、
N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B73)、
N−(2,6−ジメチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B74)、
N−(2−メトキシフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B77)、
N−(2−クロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B78)、
N−(2−イソプロピルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B80)、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B85)、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B89)、
N−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B92)、
6,6−ジメチル−N−(2−メチルフェニル)−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B94)、
N−(2,6−ジメトキシフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B95)、
N−(2−tert−ブチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B96)、
6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−N−[2−(メチルチオ)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B102)、
ギ酸 − N−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(1:1)(A1−Z−B104)、
N−(2−エチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B106)、
6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B108)、
N−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B111)、
メチル3−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)ベンゾアート(A89−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(2,5−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A51−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(3−メチルベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A52−Z−B1)、
3−[(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A55−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾル−5−イル)カルボニル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A66−Z−B1)、
3−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A68−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−3−フルオロベンズアミド(A16−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド(A17−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−メトキシベンズアミド(A24−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−2−フルアミド(A26−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}チオフェン−2−カルボキサミド(A30−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)テレフタルアミド(A72−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]テレフタルアミド(A71−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)テレフタルアミド(A72−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}テレフタルアミド(A75−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−ヒドロキシテレフタルアミド(A76−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(4−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A77−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A78−Z−B1);
3−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)安息香酸(A79−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}イソフタルアミド(A80−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)イソフタルアミド(A81−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−ヒドロキシイソフタルアミド(A82−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(3−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A83−Z−B1)、
3−[(3−アミノベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A84−Z−B1)、
3−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A85−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−ニトロベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A86−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(4−フルオロ−3−ニトロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A87−Z−B1)、
ジエチル[4−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)フェニル]ホスホナート(A91−Z−B1)、
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B115)、
N−(2−シアノフェニル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B116)、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B120)、
N−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B122)、
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B124)、
N−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B128)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[({2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル}カルボニル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A95−Z−B1)、及び
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−({[2−{[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A96−Z−B1)
本発明は、式(I)の化合物を調製するプロセスも提供する。式(I)の化合物及び薬学的に許容される塩は、2つの独立した方法、すなわち、経路A又は経路Bによって得ることができる。
a)式(IV)の化合物が得られるように、式(II)の化合物の2種類の位置異性体のどちらかを式(III)の化合物と反応させること、
c)択一的段階c.1)、c.2)、c.3)のいずれかに従って、式(V)の化合物を
− c.1) 式(VI)の酸と、式(VII)の化合物が得られるように、適切な縮合剤の存在下で、反応させること、
Ar−A−COOH (VI)
(式中、Arは上記で定義したとおりであり、AはCH2である。)
− c.2) 式(VIII)のイソシアナートと、式(VII)(式中、R及びArは上記で定義したとおりであり、AはNHである。)の化合物が得られるように、反応させること、
Ar−NCO (VIII)
(式中、Arは上記で定義したとおりである。)
− c.3) 式(IX)のアミンと、式(VII)(式中、R及びArは上記で定義したとおりであり、AはNHである。)の化合物が得られるように、トリホスゲン、ジ−tert−ブチルジカルボナート又は適切なクロロギ酸の存在下で、反応させること、
Ar−NH2 (IX)
(式中、Arは上記で定義したとおりである。)
d)上記式(I)の対応する誘導体が得られるように、段階c.1)からc.3)のいずれか1つによって調製される式(VII)の化合物を塩基性条件下で反応させること、場合によっては、
e)それらを式(I)の別の化合物及び/又はその水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、N酸化物及び薬学的に許容される塩に転化すること
を含む。
f)式(X)の化合物が得られるように、アミノ保護基Qを、上記で定義した式(II)の化合物から除去すること、
h)上記式(VII)の化合物が得られるように、上記式(XI)の化合物を上記式(III)の化合物と反応させること、
i)上記式(I)の対応する誘導体が得られるように、生成した式(VII)の化合物を塩基性条件下で反応させること、及び場合によっては、
j)それらを式(I)の別の化合物及び/又はその水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、N酸化物及び薬学的に許容される塩に転化すること
を含む。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫よう細胞の未制御の増殖を制限するのに有用である。
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
microCi マイクロキュリー
mg ミリグラム
microg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
microL マイクロリットル
M モル
mM ミリモル
microM マイクロモル
nM ナノモル
Et エチル
組換えPLK1キナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
(完全長配列の残基2−345に対応する)PLK1キナーゼドメイン(Swiss−Prot受託番号P53350参照)を、imaGenesからクローンIRATp970A078Dとして購入した完全長ヒトPLK1遺伝子からPCR増幅した。
5’GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTGCTGCAGTGACTGCAGGGAAG3’[配列番号1]
及び以下の逆方向オリゴヌクレオチド
5’GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT−3’[配列番号2]
を用いて増幅を実施した。
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性、及び選択した化合物の効力をトランスリン酸化アッセイによって求めた。
i. Dowex樹脂調製
ウェット樹脂500g(SIGMA、特注で調製した樹脂DOWEX 1x8 200−400メッシュ、2.5Kg)を計量し、150mMギ酸ナトリウム、pH3.00で2Lに希釈する。
キナーゼ緩衝剤は、10mM MnCl2を含む50mM HEPES pH7.9、1mM DTT、3microM NaVO3、及び0.2mg/mL BSA、10mMβ−グリセロリン酸で構成された。
キナーゼアッセイを、40microM ATP、3nM 33P−γ−ATP及び85microM基質アルファカゼイン、SIGMA、#C−3240の存在下で、最終酵素濃度PLK−1 3nMで実施した。
1) 3×酵素混合物(キナーゼ緩衝剤中で3回実施)、5microL/ウェル
2) 33P−γ−ATPと一緒に、3×基質及びATP混合物(ddH2O中で実施)、5microL/ウェル
3) 3×試験化合物(ddH2O−3%DMSO中に希釈)−5microL/ウェル
i. 化合物の希釈
100%DMSO中の試験化合物の10mM原液を96ウェル12×8形式マイクロタイタープレートに分配した。
384ウェルプレート、V底(試験プレート)を化合物希釈物(dilution)(3×)5microLを用いて調製し、次いで1個の酵素混合物(3×)用貯蔵器及び1個のATP混合物(3×)用貯蔵器と一緒に、PlateTrak 12ロボット化ステーション(Perkin Elmer。ロボットは、アッセイを開始する1個の384チップピペッティングヘッドと、樹脂を分注する1個の96チップヘッドを有する。)上に置く。運転開始時、ロボットは、ATP混合物5microLを吸引し、チップ内部に空隙(3microL)を設け、PLK1混合物5microLを吸引する。プレートへの次の分注によって、ロボット自体によって行われる3サイクルの混合後にキナーゼ反応が開始する。
一次アッセイの阻害%を提供する、又は二次アッセイ/ヒット確認ルーチンのためのIC50測定用の10個の希釈物(ten−dilutions)の曲線のS字形フィッティングを提供する、SWパッケージ「Assay Explorer」の所内改良バージョンによって、データを解析する。
インビトロでのキナーゼ阻害アッセイを、PLK−1酵素の場合と同様に実施した。
キナーゼ緩衝剤は、50mM HEPES、pH7.0、10mM MnCl2、1mM DTT、3microM NaVO3、及び0.2mg/mL BSAで構成された。
酵素濃度2.5nM、10microM ATP、1nM 33P−γ−ATP、及び4つのLRRWSLG繰り返しで構成される8microM基質を用いて、キナーゼアッセイを実施した。
キナーゼ反応:最終体積100microLの緩衝剤(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT)中の1.5microMヒストンH1基質、25microM ATP(0.2microCi P33γ−ATP)、バキュロウイルスによって同時発現されるCdk2/サイクリンA 30ng、10microM阻害剤を96U底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃で10分間温置後、反応を20microL EDTA 120mMによって停止させた。
A2780ヒト卵巣及びMCF7ヒト乳癌細胞(1250細胞/ウェル)を白色384ウェルプレート中の完全培地(RPMI1640又はEMEM+10%ウシ胎児血清)に接種し、接種から24時間後に、0.1%DMSOに溶解させた化合物で処理した。細胞を37℃及び5%CO2で温置し、72時間後にプレートをCellTiter−Gloアッセイ(Promega)を用いて製造者の指示に従って処理した。
実施例
本発明の式(I)の幾つかの化合物の合成調製を記述する前に、以下の実施例に記載するように、化合物はすべて、コードシステム(下記表III参照)によって好都合かつ明白に識別され、その一部はその化学名によって記載かつ示され、一方で、他の一部はその1H−NMRデータ及び/又はHPLC/Massデータ(下記表IV参照)と一緒にコードシステムによって記載されることに留意すべきである。
[式(IV)、R=4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.69(s、1H)、7.76(m、2H)、7.09(m、2H)、4.55(d、2H、J=9.8Hz)、4.48(q、2H、J=7.1Hz)、3.34(m、4H)、2.52(m、4H)、2.27(s、3H)、1.64(s、3H)、1.62(s、3H)、1.47(s、9H)、1.38(t、3H、J=7.1Hz)。
[式(IV)、R=2−[(2−メトキシ−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Q=カルボキシエチル]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.35(t、J=7.07Hz、3H)1.42−1.45(m、9H)1.71−1.78(m、6H)2.23(s、3H)2.41−2.48(m、4H)3.16(s、3H)3.28−3.35(m、4H)3.37−3.54(m、4H)4.28−4.38(m、2H)4.43(q、J=6.99Hz、2H)6.92−6.94(m、1H)6.98−7.04(m、1H)7.77(dd、J=8.90、3.90Hz、1H)11.21(s、1H)
[式(IV)、R=2−ニトロ−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Q=カルボキシエチル]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.35(t、J=7.13Hz、3H)1.44(s、9H)1.77(s、6H)2.24(s、3H)2.42−2.48(m、4H)3.34−3.39(m、4H)4.40(d、J=8.66Hz、2H)4.42−4.47(m、2H)7.22(dd、J=8.90、2.19Hz、1H)7.41−7.43(m、1H)7.60(d、J=8.78Hz、1H)11.57(s、1H)。
[式(IV)、R=2−[((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Q=カルボキシエチル]。
[式(V)、R=4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 11.39(s、1H)、10.68(bs、1H)、10.22(bs、2H)、8.00(m、2H)、7.10(m、2H)、4.51(m、2H)、4.46(q、2H、J=7.1Hz)、3.42−3.35(m、8H)、2.84(m、3H)、1.80(s、6H)、1.37(t、3H、J=7.1Hz)。
[式(X)]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.75(s、3H)、6.77(bs、2H)、4.38(q、2H、J=7.1Hz)、4.12(t、2H、J=5.0Hz)、1.60(s、6H)、1.33(t、3H、J=7.1Hz)。6,6−ジメチル−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
[式(V)、R=2−ニトロ−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.35(t、J=7.13Hz、3H)1.79(s、6H)2.83(d、J=4.27Hz、3H)3.07−3.19(m、2H)3.29(t、J=12.56Hz、2H)3.45−3.55(m、2H)4.12(d、J=13.78Hz、2H)4.41−4.43(m、2H)4.45(q、J=7.07Hz、1H)7.31(dd、J=8.90、2.56Hz、1H)7.55(d、J=2.56Hz、1H)7.70(d、J=8.78Hz、1H)10.17(br.s.、1H)10.70(br.s.、1H)11.85(s、1H)。
[式(V)、R=2−[(2−メトキシ−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル]。
3−[2−[((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
[式(V)、R=2−[((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル]。
[式(VII)、R=4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.74(s、1H)、8.30(s、1H)、7.84(m、2H)、7.52(m、2H)、7.31(m、1H)、7.15(m、2H)、4.83(s、2H)、4.49(q、2H、J=7.0Hz)、3.32(m、4H)、2.53(s、3H)、250(m、4H)、1.69(s、6H)、1.40(t、3H、J=7.0Hz)。
[式(VII)、R=2−ニトロ−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.35(t、J=7.13Hz、3H)、1.82(s、6H)、2.22(s、3H)、2.39−3.47(m、4H)、3.33−3.40(m、4H)、4.44(q、J=7.13Hz、2H)、4.69(s、2H)、7.21(dd、J=8.90及び2.56Hz、1H)、7.28(t、J=7.98Hz、1H)、7.41(d、J=2.56Hz、1H)、7.48(d、J=7.98Hz、2H)、7.62(d、J=8.90Hz、1H)、8.24(s、1H)、11.62(s、1H)。
[式(VII)、[式(IV)、R=2−[(2−メトキシ−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
[式(VII)、R=2−[((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
[式(VII)、R=4−(4−メチル−ピペラジン)−フェニル、Ar=2,6−ジフルオロフェニル、A=CH2]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.72(s、1H)、7.67(s、2H)、7.37(m、1H)、7.15−7.05(m、4H)、4.98(s、2H)、4.48(q、2H、J=7.1Hz)、3.79(s、2H)、3.32(m、4H)、2.50(m、4H)、2.26(s、3H)、1.66(s、6H)、1.38(t、3H、J=7.1Hz)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 12.41(s、1H)、10.57(s、1H)、8.35(s、1H)、7.93(m、2H)、7.20−7.05(m、3H)、7.00(m、2H)、4.70(s、2H)、3.33(m、4H)、2.46(m、4H)、2.24(s、3H)、1.68(s、6H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 12.42(s、1H)、10.57(s、1H)、8.15(s、1H)、7.93(m、2H)、7.50(m、2H)、7.29(m、1H)、7.01(m、2H)、4.72(s、2H)、3.35(m、4H)、2.52(m、4H)、2.32(s、3H)、1.68(s、6H)。
[式(XI)、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.99(s、1H)、7.52(m、2H)、7.31(m、1H)、6.61(bs、2H)、4.39(s、2H)、4.37(q、2H、J=7.0Hz)、1.62(s、6H)、1.35(t、3H、J=7.0Hz)。
[式(XI)、Ar=2,6−ジフルオロフェニル、A=CH2]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.36(m、1H)、7.07(m、2H)、6.63(s、2H)、4.53(s、2H)、4.36(q、2H、J=7.2Hz)、3.72(s、2H)、1.59(s、6H)、1.33(t、3H、J=7.2Hz)。
[式(VII)、R=2−トリフルオロフェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 11.03(s、1H)、8.20(s、1H)、7.95−7.60(m、4H)、7.47(m、2H)、7.31(m、1H)、4.73(s、2H)、4.47(q、2H、J=7.1Hz)、1.70(s、6H)、1.35(t、3H、J=7.1Hz)。
[式(VII)、R=2−トリフルオロフェニル、Ar=2,6−ジフルオロフェニル、A=CH2]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 11.05(s、1H)、7.80−7.60(m、4H)、7.36(m、1H)、7.10(m、2H)、4.46(q、2H、J=7.1Hz)、4.84(s、2H)、3.74(s、2H)、1.65(s、6H)、1.36(t、3H、J=7.1Hz)。
[式(VII)、R=4−メトキシカルボニルフェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.97(s、1H)、8.29(s、1H)、8.18(m、2H)、8.06(m、2H)、7.50(m、2H)、7.30(m、1H)、4.81(s、2H)、4.48(q、2H、J=7.1Hz)、3.91(s、3H)、1.69(s、6H)、1.38(t、3H、J=7.1Hz)。
[式(VII)、R=4−ニトロフェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
3−(3−ニトロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−5−(2,6−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−カルボン酸エチルエステル
[式(VII)、R=3−ニトロ,4−フルオロフェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 13.4−12.4(bs、2H)、11.09(s、1H)、8.13(bs、1H)、8.11−8.03(m、4H)、7.49(m、2H)、7.28(m、1H)、4.73(s、2H)、1.68(s、6H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 12.53(s、1H)、11.04(s、1H)、8.38(d、1H、J=7.6Hz)、8.14(s、1H)、8.10−7.90(m、4H)、7.49(m、2H)、7.28(m、1H)、4.73(s、2H)、3.75(m、1H)、3.78(m、2H)、2.17(s、3H)、1.97(m、2H)、1.77(m、2H)、1.68(s、6H)、1.58(m、2H)。
無水THF(10mL)中の3−(3−ニトロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−5−(2,6−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.28g、0.48mmol)の溶液に、N−メチルピペラジン(0.16L、1.40mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90/10)によって精製して、標記化合物0.20g(収率70%)を得た。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.69(s、6H)2.21−2.24(m、3H)2.42−2.46(m、4H)3.10−3.17(m、4H)4.73(s、2H)7.25−7.32(m、1H)7.35(d、J=8.66Hz、1H)7.46−7.52(m、2H)8.15(s、1H)8.20(d、J=8.66Hz、1H)8.52(d、J=1.71Hz、1H)11.02(s、1H)12.51(s、1H)
[式(VII)、R=4−アミノフェニル、Ar=2,6−ジクロロフェニル、A=NH]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.33−1.41(m、3H)1.66(s、6H)4.47(q、J=7.07Hz、2H)4.80(s、2H)6.03(s、2H)6.63−6.67(m、2H)7.28(dd、J=8.35、7.87Hz、1H)7.47−7.51(m、2H)7.61(d、J=8.78Hz、2H)8.27(s、1H)10.60(s、1H)
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
無水CH2Cl2(20mL)中のN−[5−(2,6−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−テレフタルアミド酸(0.60g、1.22mmol)O−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ヒドロキシルアミン(0.30g、2.56mmol)の溶液に、O−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.60g、1.84mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、DCM(30mL)で希釈し、05N HCl(1×20mL)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20mL)、最後に塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH3 90/10)によって精製して、テトラヒドロピラニル中間体を得た。この中間体をMeOH(10ml)に溶解させ、2N HCl(1mL)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧除去し、残留物をDCM(20mL)に懸濁させた。懸濁液を30分間撹拌し、溶解物(solved)をろ過して、標記化合物32mgを淡黄色固体として得た(収率49%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ ppm 1.69(s、6H)4.75(br.s.、2H)7.29(dd、J=8.41、7.80Hz、1H)7.50(d、J=8.05Hz、2H)7.87(d、J=8.05Hz、2H)8.08(d、J=8.29Hz、2H)8.16(br.s.、1H)9.22(s、1H)11.03(br.s.、1H)11.40(br.s.、1H)12.53(br.s.、1H)
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
1:1 DCM/アセトン混合物(20mL)中の6,6−ジメチル−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド(0.30g、0.54mmol)の溶液に、(J. Org. Chem 1987, 52, 1800に記載のように調製した)ジメチルジオキシランの0.1M溶液(10mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH3/NH3 85/15/0.2)によって精製して、標記化合物0.23gを白色固体として得た(収率=73%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.67(s、6H)3.03(d、J=9.88Hz、2H)3.13(s、3H)3.42−3.58(m、4H)3.72(d、J=12.19Hz、2H)4.70(br.s.、2H)7.06(br.s.、2H)7.28(dd、J=8.41、7.80Hz、1H)7.46−7.51(m、2H)7.93(br.s.、2H)8.12(br.s.、1H)10.62(s、1H)12.42(br.s.、1H)
5倍過剰のジメチルジオキシランを用いて同様に加工し、反応時間を12時間に延長して、以下の化合物を調製した。
上記のように調製した式(I)の本発明の幾つかの化合物を分取HPLCによって精製した。操作条件を以下に示す。
DCM(2mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(101mg、0.46mmol、1.1当量)の溶液に、2−クロロ−6−フルオロアニリン(61mg、0.42mmol、1当量)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(51mg、0.42mmol、1当量)を添加した。室温で1時間撹拌後、6,6−ジメチル−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−5,6−ジヒドロ−4Hピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩(189mg、0.38mmol、0.9当量)、トリエチルアミン(0.23mL、1.68mmol、4当量)及び追加のDCM 2mL(合計4mL)。カクテルをPersonal Chemistry、Smith Creatorマイクロ波反応ステーション中に置き、連続、同時冷却を施しながら、バイアル内容物を125℃で10分間照射した。10分間の加熱時間が経過後、溶液を水で2回洗浄した。有機相を収集し、溶媒を減圧除去した。残留物をメタノール(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol、5当量)で処理し、50℃で6時間撹拌した。溶媒蒸発後、固体を分取HPLCによって精製して、標記化合物0.012gを全収率5%で得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 1.68(s、6H)、2.88(b.s.、3H)、2.97−3.21(m、4H)、3.48−3.68(m、2H)、3.99−4.16(m、2H)、4.71(s、2H)、7.09(d、J=9.02Hz、2H)、7.20−7.41(m、3H)、7.97(d、J=8.01Hz、2H)、9.72(b.s.、1H)、10.66(s、1H)。
b)0%B 1分間、次いで40%B 6分間、最後に100%B 2分間。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters Alliance HT 2795 HPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理は、Millennium 4.0及びMassLynx 3.5ソフトウェアによってなされた。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters Alliance HT 2795 HPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理は、Millennium 4.0及びMassLynx 3.5ソフトウェアによってなされた。
Claims (10)
- 式(I)の化合物、又はその異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、N酸化物若しくは薬学的に許容される塩。
Rは、水素であり、又は飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選択される更に置換されていてもよい基であり、
AはCH2又はNHであり、
Arは、置換されていてもよいアリールであって、ただし
AがCH2であり、Arがフェニルであるときには、Rは3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−tert−ブチルフェニル、シクロプロピル又は2−ナフチル以外であり、
AがCH2であり、Arがチオフェンであるときには、Rは3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−tert−ブチルフェニル、シクロプロピル、2−ナフチル又はベンジル以外である。) - Rが、ヘテロシクリル若しくはアリールで置換されたC1−C6アルキル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールである、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Rが、ヘテロシクリルメチル、アリールメチル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールであり、
Arが、置換されていてもよいフェニル、チエニル又はフリルである、
請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。 - Rが、更に置換されていてもよいヘテロシクリル又はアリールである、
請求項1から3に記載の式(I)の化合物。 - Arが、以下から選択される基である、請求項1から4に記載の式(I)の化合物。
- Rが、以下から選択される基であり、
Arが次式の基である、
請求項1から6に記載の式(I)の化合物。 - 以下からなる群から選択される、水和物、溶媒和化合物、N酸化物又は薬学的に許容される塩の形であってもよい、請求項1に記載の式(I)の任意の特定の化合物。
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(A1−Z−B1)、
N−[6,6−ジメチル−5−(フェニルアセチル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B2)、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(A1−Z−B3)、
N−{5−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B4)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B5)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(A2−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B7)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2−ニトロフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B9)、
N−{5−[(2−メトキシフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B15)、
N−{5−[(3−クロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B19)、
N−{5−[(3−メトキシフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B20)、
N−{5−[(3−ブロモフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B21)、
N−{5−[(4−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B25)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2−メチルフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B27)、
N−{5−[(3−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B28)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(3−メチルフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B29)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B33)、
N−[5−(メシチルアセチル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B34)、
N−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B36)、
N−{5−[(2−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B37)、
N−{5−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B38)、
N−(6,6−ジメチル−5−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B42)、
N−(6,6−ジメチル−5−{[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B43)、
N−{5−[(3,4−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B44)、
N−{5−[(2,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B45)、
N−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B46)、
N−{5−[(2−クロロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B52)、
N−{5−[(2−ヨードフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B53)、
N−{5−[(2,3−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B54)、
N−{6,6−ジメチル−5−[(2,4,6−トリメトキシフェニル)アセチル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B55)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A2−Z−B5)、
N−[6,6−ジメチル−5−(2−チエニルアセチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(A1−Z−B56)、
4−({5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)安息香酸(A6−Z−B5)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A8−Z−B1)、
3−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A11−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(3−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A16−Z−B1)、
3−(ベンゾイルアミノ)−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A17−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A19−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(4−メトキシベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A24−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−(2−フロイルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A26−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A30−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A31−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A32−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(3,4−ジメトキシベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A33−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−2−フルオロベンズアミド(A47−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド(A65−Z−B5)、
4−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)安息香酸(A6−Z−B1)、
N−(2,5−ジメチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B59)、
6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B60)、
N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B73)、
N−(2,6−ジメチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B74)、
N−(2−メトキシフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B77)、
N−(2−クロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B78)、
N−(2−イソプロピルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B80)、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B85)、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B89)、
N−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B92)、
6,6−ジメチル−N−(2−メチルフェニル)−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B94)、
N−(2,6−ジメトキシフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B95)、
N−(2−tert−ブチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B96)、
6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−N−[2−(メチルチオ)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B102)、
ギ酸 − N−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキサミド(1:1)(A1−Z−B104)、
N−(2−エチルフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B106)、
6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B108)、
N−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A1−Z−B111)、
メチル3−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)ベンゾアート(A89−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(2,5−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A51−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(3−メチルベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A52−Z−B1)、
3−[(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A55−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾル−5−イル)カルボニル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A66−Z−B1)、
3−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A68−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−3−フルオロベンズアミド(A16−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド(A17−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−メトキシベンズアミド(A24−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−2−フルアミド(A26−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}チオフェン−2−カルボキサミド(A30−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)テレフタルアミド(A72−Z−B5)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]テレフタルアミド(A71−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)テレフタルアミド(A72−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}テレフタルアミド(A75−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−ヒドロキシテレフタルアミド(A76−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(4−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A77−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−iヒドロピロロ(ihydropyrrolo)[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A78−Z−B1)、
3−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)安息香酸(A79−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}イソフタルアミド(A80−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)イソフタルアミド(A81−Z−B1)、
N−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−N’−ヒドロキシイソフタルアミド(A82−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−[(3−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A83−Z−B1)、
3−[(3−アミノベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A84−Z−B1)、
3−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A85−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−6,6−ジメチル−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−ニトロベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A86−Z−B1)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[(4−フルオロ−3−ニトロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A87−Z−B1)、
ジエチル[4−({5−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}カルバモイル)フェニル]ホスホナート(A91−Z−B1)、
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B115)、
N−(2−シアノフェニル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B116)、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B120)、
N−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B122)、
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B124)、
N−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−3−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドトリフルオロアセタート(A1−Z−B128)、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−[({2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル}カルボニル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A95−Z−B1)、及び
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−({[2−{[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミド(A96−Z−B1) - 経路Aが、
a)式(IV)の化合物が得られるように、式(II)の化合物の2種類の位置異性体のどちらかを式(III)の化合物と反応させること、
R−CO−Y (III)
(式中、Rは、請求項1に定義されたとおりであり、Yはハロゲン原子である。)
b)式(V)の対応する誘導体が得られるように、式(IV)の化合物のアミノ基を脱保護すること、
c)択一的段階c.1)、c.2)、c.3)のいずれかに従って、式(V)の化合物を
− c.1) 式(VI)の酸と、式(VII)の化合物が得られるように、適切な縮合剤の存在下で、反応させること、
Ar−A−COOH (VI)
(式中、Arは請求項1に定義されたとおりであり、AはCH2である。)
− c.2) 式(VIII)のイソシアナートと、式(VII)(式中、R及びArは請求項1に定義されたとおりであり、AはNHである。)の化合物が得られるように、反応させること、
Ar−NCO (VIII)
(式中、Arは請求項1に定義されたとおりである。)
− c.3) 式(IX)のアミンと、式(VII)(式中、R及びArは上記で定義されたとおりであり、AはNHである。)の化合物が得られるように、トリホスゲン、ジ−tert−ブチルジカルボナート又は適切なクロロギ酸の存在下で、反応させること、
Ar−NH2 (IX)
(式中、Arは請求項1に定義されたとおりである。)
d)請求項1に記載の式(I)の所望の誘導体が得られるように、段階c.1)からc.3)のいずれか1つによって調製される式(VII)の化合物を塩基性条件下で反応させること、場合によっては、
e)それらを式(I)の別の化合物又はその水和物、溶媒和化合物、N酸化物若しくは薬学的に許容される塩に転化すること
を含み、
経路Bが、
f)式(X)の化合物が得られるように、アミノ保護基Qを、上記で定義した式(II)の化合物から除去すること、
h)上記で定義された式(VII)の化合物が得られるように、上記で定義された式(XI)の化合物を上記で定義された式(III)の化合物と反応させること、
i)請求項1に記載の式(I)の対応する誘導体が得られるように、生成した式(VII)の化合物を塩基性条件下で反応させること、及び場合によっては、
j)それらを式(I)の別の化合物又はその水和物、溶媒和化合物、N酸化物若しくは薬学的に許容される塩に転化すること
を含むことを特徴とする、経路A又は経路Bによって、請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法。 - 卵巣癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
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