TW200526204A

TW200526204A - 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200526204A
Application number: TW094102761A
Authority: TW
Inventors: Daniele Fancelli; Simona Bindi; Mario Varasi; Paola Vianello; Sergio Vioglio; Dania Tesei
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2004-02-03
Filing date: 2005-01-28
Publication date: 2005-08-16
Also published as: DE602005007181D1; PT1711177E; US8138217B2; GEP20094633B; BRPI0507375A; AR047531A1; US20120165311A1; CA2555262A1; ES2307144T3; US20050187209A1; CR8546A; JP2007520513A; AP2006003701A0; SI1711177T1; US8481584B2; TNSN06244A1; MXPA06008787A; IL177141A0; ZA200606179B; EA011032B1

Description

200526204 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明關於噻吩並-吡唑衍生物、其製備方法、含彼之藥學組成物，及其作爲治療劑之用途，尤其是在治療癌症和細胞增生病症上的用途。【先前技術】 • 蛋白質激酶（PKs)功能不良爲多種疾病之印記。涉及人類癌症之致癌基因和原始致癌基因所共有的一大部分係用來編碼PKs。PKs之增強的活性亦涉及許多非-惡性病，如：良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌細胞增生、肺部纖維變性、關節炎、腎絲球腎炎，和術後狹窄及再狹窄。 P K s亦涉及發炎狀況，及病毒和寄生蟲之繁殖。p K s φ 在神經退化症之病原性和發展亦扮演著主要角色。關於P K S之功能不良和未受調控的一般參考資料見，如：Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459-465 〇在數種本技藝已知的蛋白質激酶之中，涉及癌細胞生長的爲Aurora激酶，尤其是Aurora-2。

Aurora-2業已被發現可在多種不同的腫瘤類型中過度表現。其在20ql3(—染色體區）處之基因位圖輿在許多癌症（包括乳癌[C a n c e r R e s · 1 9 9，5 9 ( 9 )，2 0 4卜4 ]和結腸癌）中 200526204 (2) 常有增數的情形。 20q 1 3增數與結節-陰性之乳癌患者的預後不良呈相關性，而 A u r 〇 r a - 2之表現增加爲膀胱癌患者預後不良及存活期減少的指示[J.Natl.Cancer Inst.，20〇2,94(17)， 1320-9]。關於Aurora-2在癌症中之異常中心體功能中所扮演的角色的一般參考資料亦可參見：Molecular Cancer T h e r a p e u t i c s，2 0 0 3，2，5 8 9 - 5 9 5 a n d C u r r. Ο p i η · G e n e t · & D e v · _ 2004， 14(1),29-36 。【發明內容】本發明的目標之一爲提供一些化合物，其可在治療中作爲對抗由未受調控之蛋白質激酶活性，尤其是Aurora 激酶活性所引起，及/或與此活性相關之疾病的宿主的作用劑。本發明的另一目標係提供天然具有蛋白質激酶抑制活性，尤其是A u r 〇 r a激酶抑制活性的化合物。本發明4業已發現一些嚷吩並-啦哗化合物，及其衍生物天然具有蛋白質激酶抑制活性，如：Aurora激酶抑制活性。更具體地說，本發明之化合物可用來治療多種癌症，包括’但不限於：癌症，如：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌’及皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴系之造血腫瘤，包括：白血病、急性淋巴白血病、急性淋巴母細胞白血病、 -6- 200526204 (3) B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍吉金氏淋巴瘤、非-霍吉金氏淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤，及伯基特氏淋巴瘤；骨髓系之造血腫瘤’包括：急性和慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良徵候群和前骨髓細胞性白血病；間葉來源之腫瘤，包括：纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經系統的腫瘤，包括：星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤和神經鞘瘤；其它腫瘤，包括：黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉 Β 瘤、色素沈著性乾皮病、角質黃瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。由於PKs和Aurora激酶在調控細胞增生中扮演著關鍵角色，這些噻吩並-吡唑衍生物亦可用來治療多種細胞增生病症，如：良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌細胞增生、肺部纖維變性、關節炎、腎絲球腎炎，和術後狹窄及再狹窄。 # 因此，在第一種實施態樣中，本發明提供一種用於治療由蛋白質激酶活性改變所引起，及/或與此相關之細胞增生病症的方法，此方法包含投給需要此治療方法的哺乳動物一有效量之式（I)的化合物： 200526204

R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團； R i和R2代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子、直鏈型或分支型烷基，或基團-CONH2或- CH2NR’R”，或者，R】和R2與其所結合之碳原子可一起形成一 C 3 - C 6環烷基團；其先決條件爲，R】和R2至少有一個不是氫原子；R’和R”代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子，或直鏈型或分支型烷基團，或者， R’和R"與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之雜環：

其中 R’’’爲氫原子，或直鏈型或分支型烷基團； 200526204 (5) R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基團：羥基、氰基、直鏈型或分支型Cj-Cs院基，或院氧基；或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及藥學上可接受的鹽類。上述方法可用來治療由 Aurora激酶活性改變所引起，及/或與其相關之細胞增生病症。

在一種上述方法的較佳實施態樣中，該細胞增生病症爲癌症。可被治療之特殊癌症類型包括：癌瘤，鱗狀細胞癌、骨髓系或淋巴系之造血腫瘤、間葉來源之腫瘤、中樞和周圍神經系統的腫瘤、黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素沈著性乾皮病、角質黃瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。本發明亦提供一種式（I)之化合物

其中 R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團 -9 - 200526204 (6) L和h代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子、直鍵型或分支型C1-C3烷基，或基團_C〇NH2或― dNR’R” ’或者，Rl和h與其所結合之碳原子可_起形成一 c^c：6環烷基團；其先決條件爲，Ri和R2至少有— 個不疋氫原子，R ’和R ”代表相同或相異的，且彼此獨立地爲’氫原子，或直鏈型或分支型Cl-C3烷基，或者，R，和R與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之雜

TfiB. · ^N〇> ^nQ ^n〇

其中R’"爲氫原子，或直鏈型或分支型c】-c3烷基團； R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基團：羥基、氰基、直鏈型或分支型c】-c3烷基，或Cl-C3 院氧基；或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及藥學上可接受的鹽類。本發明亦包括合成式（I)之噻吩並-吡唑化合物，和其藥學上可接受的鹽類，以及含彼之藥學組成物的方法。本發明更完整的評論，及其多項伴隨之優點可在參考 - 10- (7) (7)200526204 下列詳細說明後更容易取得及了解。發明之詳細說明本技藝中已知數種雜環化合物爲蛋白質激酶抑制劑。例如：2 -羧醯胺基-毗唑和2 -脲基-吡唑衍生物業已在國際專利申請案 WO 01/12189、WO 01/12188、WO 02/48 1 1 4 和WO 0 2/705 15 (這些專利均屬於本申請者）中被揭示爲蛋白質激酶抑制劑。含有吡唑部分，並擁有激酶抑制活性之稠合的雙環化合物亦已揭示於 WO 00/69 846、WO 02/12242、WO 03 /028720、WO 03 /09 7 6 1 0，以及 WO 2004007504和 WO 20040 1 3 1 46申請案（其分別主張來自 2002 年 7 月 17 曰之 US 60/3 96,174;和 2002 年 7 月 25 日之 US 60/398,121的優先權）（這些專利均屬於本申請者）。另外，如 Monatshefte fur Chemie 128,687-696(1997) 中所報導者，本技藝中亦知5-苯磺醯基-噻吩並[2,3-c]吡唑衍生物可作爲用於製備更複雜之雜環構造的中間體。本發明之化合物係在上述WO 20040 13146的通式範圍內，但該文中並未特別例示這些化合物。本發明之式⑴ 的化合物具有不對稱的碳原子，因此，可以下列數種型式存在：個別之光學異構物、外消旋混合物，或任何其它含有該二種光學異構物之一的主要部分的混合物，這些均包含在本發明之範圍內。同樣地，所有可能之異構物和其混合物，以及式（1) -11 - 200526204 (8) 化合物之代謝物和藥學上可接受的生物先質（或稱爲前藥）二者於作爲抗腫瘤劑上的用途亦在本發明之範圍內。前藥爲任何可在活體內釋出根據式（I)之活性母藥的經共價結合的化合物。當化合物可以互變異構物之型式存在時，不論各型式係均衡存在，或某一型式較多時，其均包括在本發明之範圍內。因此，除非另外規定，當僅指出一種下列式（1&)或（11)) 的互變異構型時，剩餘的一種仍係包含在本發明之範圍內：

在本說明書中，除非另外指出，芳基團一詞係指任何具有1或2個環部分（其彼此稠合或透過單鍵連接）的芳香碳環系，如，包括··苯基，-或-萘基或聯苯基團。雜芳基一詞係指任何可含有一隨意地苯並縮合的5或 6貝雜fe，並帶有1至3個選自^^、〇或3之雜原子的芳香雜環。 -12 - 200526204 因此’根據本發明之非限制性的雜芳基團實例可包括，如：吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、咪 ^ 唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、苯基_吡咯基、呋喃，基、苯基_呋喃基、哼唑基、異鳄唑基、吡唑基、曝吩基、苯並噻吩基、異吲哚基、苯並咪唑基、喹啉基、異嗤啉基、1，2,3 -二卩坐基、1_苯基-丨，2,3_三卩坐基，等。直鏈型或分支型CrC3烷基或Cl_C3烷氧基一詞係指 Φ 下列群體中之任一基團’如：甲基、乙基、正-丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和異丙氧基。鹵素原子一詞係指氟、氯、溴或碘原子。 C3_C6環烷基一詞係指如下歹U群體中之任何基團：王裏丙基、環丁基、環戊基，或環己基。很淸楚地’如同R】和R2與其所附著之碳原子可形成這些環烷基團般，吾人可藉此取得環形螺化合物。例如：當R!和R2 —起形成環戊基時，可據此取得具下列通式之 A 衍生物：

當式⑴之衍生物中R!或R2代表基團- CH2NIT Rn，R' -13- (10) (10)200526204 和R ’’與其所附著之氮原子相連接時，可形成如通式所示之雜環部分。例如：當R〗爲氫，R2爲基團-CH2NR’R’，，且R’和Rn相連接，以形成吡咯基啶-1 -基時，可由此形成具下列通式之化合物：

述，技術熟習人士可淸楚明白本發明之式（I)化合物的特徵爲具有—以下簡稱爲苄胺基部分的部分存在，其中該伸甲基團必定至少被—不爲氫之Rlfn _團的其中之一所取代。根據R之思義，任何上述之芳基或雜芳基團還可隨意地在其任一可用之位置處被—或多個(如：1至6個)選自如下群體的基團所取代：齒素、硝基、殘基、氰基、院基夕氟化之k基、稀基、块基、環院基、胃嫌基；芳基、雜環基、烷基-雜環基、雜環基·烷基、胺基_烷基，胺基團及其衍生物，如：院胺基、二院胺基1胺基、二方丨]女基、脲基、賴基，或芳脲基；㈣基團及其衍生物，如：甲_胺基、院撰胺基、條羰胺基、芳難基、院 - 14 - (11) 200526204 氧羰胺基；羥基團及其衍生物，如：烷氧基、多氟化之烷氧基、芳氧基、雜環氧基、烷羰氧基、芳羰氧基，環烯氧基，或亞烷胺氧基；羰基團及其衍生物，如：烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、環烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基；硫化之衍生物，如：烷硫基、芳硫基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷亞磺醯基、芳亞磺醯基、芳磺醯氧基、胺磺醯基、烷胺磺醯基，或二烷胺磺醯基。 B 只要合適時，上述各取代基還可被一或多個前述基團所取代。除非另外規定，烷基或烷氧基一詞係指任何直鏈型或分支型Ci-Cs烷基或烷氧基團，因此，其包含上述之c】-c3烷基或烷氧基，亦包含正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-丁氧基、異-丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基，等。 Φ 除非另外規定，烯基或炔基一詞係指任何不飽和之直鏈型或分支型c2-c6烯基或炔基團，如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-、2-，或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、1-或2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己快基’等。多氟化之烷基或烷氧基一詞係指上述定義之任何直鏈型或分支型烷基或烷氧基團，其中超過一個氫原子被氟原子所取代，如：三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟乙氧基、1,2-二氟乙基、1，1，1，3 5 3,3 - -15- 200526204 (12) 六戴內基_2 -基，等〇雜環、雜環基或雜環基團一詞係指經隨意地苯並縮合之4至7員的雜環，因此，包括帶有1至3個選自N、0 和S之雜原子的飽和或部分未飽和的芳香族雜環基團，亦稱爲雜芳基團。這些4至7員之雜環基團的實例有，如：1，3-二哼茂烷、吡喃、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啶、 p 吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡畊、嗎啉、四氫呋喃、六亞甲基亞胺、1，4 -六氫二氮雜箪、吖丁啶，等。環烯基一詞係指另外含有一雙鍵之前述的任何C3-C6 環烷基，如：2 -環戊烯-1 -基、3 -環戊烯-1 -基、1 -環己烯· 1-基、2 -環己稀-1-基、3 -環己傭-1-基，等。由上述全部內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解任何其名稱被確認爲係一種組合名稱的基團，如：環烷基烷基、芳烷基、雜環烷基、烷硫基、芳氧基、芳烷氧 φ 基、烷羰氧基，等，所指的意義慣例上必須從其衍生之部分分析。例如：目前爲止，烷氧基-雜環基-烷基一詞代表被一雜環所取代之直鏈型或分支型烷基團，而此雜環又進一步被烷氧基所取代，其中烷基、雜環基和烷氧基之定義如上。同樣地’烷基-雜環氧基代表被烷基進一步取代的雜環氧基。 ”藥學上可接受之鹽類”一詞包括通常用來形成鹼金屬鹽類’及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽類。此種鹽之性質並不嚴格要求，只要其爲藥學上可接受的。本發明化 -16- (13) (13)200526204 合物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽可從無機酸或有機酸製備。這類無機酸之實例有：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸，和磷酸。合適之有機酸可選自如下群體：有機酸之脂肪類、環形脂肪類、芳香類、芳香脂肪類、雜環類、羧酸類和磺酸類，這類實例有：甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、醛糖酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門冬酸、麩胺酸、苯甲酸、胺茴酸、甲磺醯酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯基醋酸、杏仁酸、雙羥萘酸（巴諾酸）、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、硬脂酸、環己胺基擴酸、歐杰尼酸（algenic acid)、趨基丁酸、黏液酸，和半乳糖醛酸。本發明化合物之合適的藥學上可接受的鹼加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉，和鋅製備之金屬鹽類，或從N，N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺（N -甲基-葡糖胺）和普魯卡因製備之有機鹽類。所有這些鹽類可藉由習知方法從本發明相對應之化合物製備，如··將其與適當之酸或鹼反應。本發明化合物之較佳類別係由式（I)之衍生物（其中R 爲一選自下列之可隨意經進一步取代的基團：噻吩基、呋喃基、吡咯基和苯基）代表。在上述類型中，更合適的爲其中尺爲下列基團之式⑴ 衍生物：噻吩基、呋喃基、吡咯基、N -甲基-吡咯基、苯 -17 - (14) (14)200526204 基，和經鹵素原子、雜環、胺基—院基團、雜環氧基或雜環院基團所取代的苯基。在上述式（I)化"合物之類型中’ 再更合適的情況爲R係選自如下群體：2 _嚷吩基、2 -咲喃基、1-甲基-吡咯基_2_基、苯基，4 -氟苯基、4-(卜甲基-六氫卩比D定基-4-基氧基）苯基、4-(卜甲基-六氫吡畊基-4-基）苯基、4-(卜甲棊-六氫毗畊基_心基-甲基）苯基4_(卩比咯旋基）甲基_苯基、4-(六氫吡啶_1-基）甲基-苯基、4-(卜甲基-六氫吡畊-4-棊）甲基-苯基、4_(嗎啉-1 β基）甲基-苯基、4_ (院胺基）甲基-苯基、4 -(二院胺基）甲基-苯基，或4 -(嗎啉- 4-基）苯基。另一較佳類別之本發明的化合物的代表爲式（1)之衍生物，宜中Ri和R2的其中之一爲氫原子或甲基’而剩餘的—個！^和R2爲甲基、乙基或基團- CH2NR’R”’其中R 和R，，如上述所列舉者。另一較佳類別之本發明化合物的代表爲式（I)之衍生物，其中Ri和R2與其所連接之碳原子一起形成C3-C6環烷基，更佳的情況爲環丙基或環戊基。另一較佳類別之本發明化合物的代表爲式（I)之衍生物，其中R、R1和R2如上述所列舉者，且R3代表氫、氟，或氯原子，或一選自羥基、甲氧基，或氰基的基團。關於本發明式（I)之任何特殊化合物（隨意地爲藥學上可接受之鹽型）可參考下列實驗部分。如先前所指出者，本發明之另一目標爲用來製備式（1) 之化合物，及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包 -18- (15) 200526204 含： a)將式（II)之化合物（其中 Aik代表一較低烷基）與肼，或肼鹽反應，再將由此取得之中間體化合物在酸性條件下進行反應，以取得式（III)之化合物

b)將式（III)之化合物與任何合適之吡唑氮原子保護劑 &應’以取得式（IV)之化合物（爲其互變異構型（IVa)或 (I V b )中之任一種）

Q

其中Q代表該保護基； c )以式（V )之化合物（其中R如上述所列舉者，且z代表〜合適之離基）將式（IV)之化合物醯化，以取得式（VI)之化合物 -19 - 200526204 (16)

d)將第三-丁基酯基團選擇性地水解，以取得式（VII) 之化合物

e)在任何合適之縮合劑的存在下，將式（VII)之化合物與式（vm)之化合物（其中Rl ' hh如上述所列舉者）反應，以取得式（IX)之化合物 -20- 200526204 (17)

f)將式（IX)之化合物從Q吡唑氮原子保護基團去保護，以取得式（Ο之化合物，且當需要時，將式（I)之化合物轉化成藥學上可接受的鹽，或將其鹽轉化成游離之式（I) 化合物。其中R爲經隨意取代之4 ’ -(胺基-甲基）苯基團的式（I) 化合物可任意經由下述步驟製備·· f’）依下列圖表中所顯示者，以氨，或一級胺，或二級胺處理式IX之衍生物（其中R爲在位置4'處被氯甲基取代的苯基），以將其去保護，並轉化成式I之化合物（其中R 爲經隨意取代之4f-(胺基-甲基）苯基團）：

只3 -21 (18) (18)200526204 上述方法爲一種類推法，其可根據本技藝中之已知方法進彳了。由上述內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解若根據上述方法製備之式（I)化合物係以異構物之混合物型式取得時，根據習知技藝將其分離成式（IV)之單一異構物的方法仍在本發明之範圍內。根據本方法之步驟（a)，介於式（II)之化合物和肼，或肼鹽（如：二氫氯酸肼，或硫酸肼，或醋酸肼）間的反應可在催化量之酸（如：氫氯酸、醋酸或硫酸）的存在下，或在催化量之路易氏酸（如：三氟化硼醚酸二甲酯）的存在下來進行。或者，亦可在催化量之強鹼（如：甲氧化鈉）的存在下完成相同的反應。此反應係在一種合適溶劑（如：N，N ’ -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1，4 -二噚烷、乙腈、水、甲醇或乙醇）中，於約室温至回流的温度朝圍內’進仃約3 0分鐘至約1 8小時。根據一種較佳之實施態樣，在式（II)之化合物中，Aik 代表一直鏈型或分支型的較低烷基團，例如：C ! - C 6烷基，而以Ci-h烷基更佳。較合適的爲，步驟（a)係將式（II)之化合物與肼水合物在室温至回流的温度範圍內，於甲醇、乙醇或四氫呋喃中進行反應。所得之4-氰基-5-肼基噻吩-2-羧酸第三-丁酯中間體可依照操作實例從反應介質中分離，並進一步處理，或者，透過環化作用直接處理，以產生式（111)化合物。環化作用係在催化量之礦物酸（如：氫氯酸，或硫酸）的存在 -22- 200526204 (19) 下，在約1 5 °C至5 (TC的温度範圍內，於甲醇或乙醇中進行。根據本方法之步驟（b)，再將由此所得之式（ΙΠ)的噻吩並-吡唑衍生物根據已知方法，在吡唑氮原子處加以保護。例如：上述之保護步驟可在適當之質子淸除劑（如：三乙胺或二異丙基乙胺）的存在下，在一種合適之溶劑 (如··四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯，或其混合物）中，於約-5 °C至3 5 °C的温度範圍內，以氯碳酸烷酯進行約30分鐘至約72小時。根據本方法之步驟（c )，可經由本技藝中所熟知之用於製備羧醯胺基衍生物的方法操作，將式（IV)之化合物再與任何合適之式（V)的醯化劑進行反應，以產生式（VI)之化合物。通常，在式（V)之化合物中，Z代表一鹵素原子，而以代表溴或氯原子更佳。此反應係在適當之質子淸除劑（如：三乙胺、N，N-二異丙基乙胺，或吡啶）的存在下，在一種合適之溶劑（如：四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯，或其混合物）中，於從約-1 Ot至回流的温度範圍內，進行約3 0分鐘至約9 6小時。由上述內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解：當上述步驟（b)中，吡唑氮原子處之保護作用防止了步驟（c) 中式（V)化合物在吡唑氮原子處之醯化作用時，此步驟（b) 具有特別之益處。根據本方法之步驟（d)，式（VII)之化合物的羧基酯官能被選擇性地水解，以產生相對應的羧基 -23- 200526204 (20) 團。本反應係在酸性條件下（較合適的爲，在二鳄烷中之氫氯酸的存在下），在室温中操作一段合適的時間（如：至多7 2小時）。根據本方法之步驟（e)，再將式（VII)之化合物與合適之式（VIII)的胺基衍生物反應，以產生相對應之式（IX)的化合物。由上述內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解：本反應可以本技藝中廣爲人知之多種不同的用於製備羧醯胺的方式和操作條件來完成。例如：介於式（VII)和（VIII)之化合物間的反應可在一種偶合劑，如：2 - (1 Η -苯並***-1 -基）· 1，1 5 3，3 -四甲鋸四氟硼酸酯（TBTU)、1，3-二環己基碳二醯胺、1,3-二異丙基碳二醯胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯胺、Ν-環己基碳二醯胺-Ν’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-環己基碳二醯胺-Ν’-甲基聚苯乙烯的存在下，在一種合適的溶劑（如：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二***、1，4-二哼烷、乙腈、甲苯，或Ν，Ν’-二甲基甲醯胺）中，於約-10°C至回流的温度範圍內，進行一段合適之時間，如··約3 0分鐘至約9 6 小時。該反應可隨意地在一種合適之催化劑（如·· 4·二甲胺基 Π定）的存在下，或在另一種偶合劑（如：N -經基苯並 ***）的存在下進行。或者，此相同反應亦可透過，如：一種混合的酸酐方法，利用氯甲酸烷酯（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯， -24- 200526204 (21) 或氯甲酸異丙酯），在一種三級鹼（如··三乙胺、N，N，-二異丙基乙胺，或毗啶）的存在下，在一種合適之溶劑（如：甲本、一氯甲院、氯仿、四氫呋喃、乙腈、二***、1，4 -二鳴院’或N，N’-二甲基甲醯胺）中，於約_3(rc至室温的温度範圍內進行。根據本方法之步驟（f)，式（IX)之化合物係在鹼性條件下’根據習知技術之操作，在吡唑氮原子處進行去保護， • 例如：在一種合適之共溶劑（如：甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、1，4-二Df烷）的存在下，以水溶性氫氧化鈉或鉀處理之’或者，利用一種醇（如··甲醇或乙醇）作爲溶劑，以一種三級胺，如：三乙胺或Ν,Ν，-二異丙基乙胺處理之。去保護反應可在約1 8 °C至溶劑之回流温度的温度範圍內進行一段從約3 0分鐘至約7 2小時的不同時間。最後，根據本方法之步驟Γ)，式（IXa)化合物之苄基氯原子的取代作用可在一種合適之溶劑（如：甲醇、乙 • 醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺）中，於0 °c至溶劑之回流温度的温度範圍內，以氨，或一級胺，或二級胺處理來進行。在這些條件下，亦可同時去除在吡唑氮原子處的保護基。若需要時，根據本方法之步驟（f)，式（I)化合物之鹽化反應，或其相對應之鹽轉化成游離之式（I)化合物的反應可很容易地根據本技藝中爲人熟知的方法來進行。如本技藝中之技術熟習人士所察知者，當製備本發明之式（I)化合物時，必須根據習知技術將起始物質或其中 -25- (22) 200526204 間體二者內之可產生不想要的副反應的隨意的官能基加以適當地保護。同樣地，稍後將其轉化成游離之去保護的化合物的反應可根據已知的程序來進行。目前爲止，在本方法之步驟（c )和（e )中，當在吡唑氮原子處受到保護之本方法的噻吩並-吡唑衍生物透過形成羧醯胺基而被適當地官能化時，接下去之去保護反應可在温和之操作條件下發生，以取得所需之式（I)化合物。 φ 當需要時，根據本發明之一種替換的實施態樣，藉由步驟（0，步驟（〇中所記錄的操作方法，步驟（a)之式（III) 的化合物可與過量之式（V)化合物反應，以在胺基部分處得到所需之官能化，同時，可在吡唑氮原子處形成保護。因此，本發明之另一目標爲一種用來製備式（I)之化合物，及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含：將在本方法之步驟（a)中所取得之式（III)化合物，與過量之式（V)化合物（其中R如上述所列舉者，且Z代表 # 一合適之離基），以取得式（X)之化合物

COR R

R-COZ (V) V)依本方法之步驟（0，將式（X)化合物之吡唑氮原子處去保護，再將所產生之化合物根據剩餘之步驟（d)和（e) -26- 200526204 (23) 進一步反應。式（II)、（V)，和（VIII)之化合物全部爲已知之化合物，或可根據已知方法取得。例如，式（II)之起始物質（其中Aik代表甲基）可依下述’以市售之4 -氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-羧酸乙酯作爲起始物質，很容易地取得：

乙氧羰基之水解反應係根據爲人熟知之方法進行，例如：在鹼性水溶液（如：氫氧化鈉水溶液）之存在下進行。同樣的，酯化反應係根據爲人熟知之操作條件，在烷基化試劑（如：第三-丁基溴，或二-第三丁基-二碳酸酯）之存在下，於一種合適之溶劑（如：二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中進行。

最後，烷硫基團轉化成烷磺醯基之反應可在任何適當之氧化劑（如：過氧化氫、3-氯過苯甲酸或歐松（〇x〇ne))的存在下，於一種合適之溶劑（如：二氯甲烷、DMF、丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、水、醋酸）中，在約-1 〇 °C 至溶劑之回流温度的温度範圍內進行一段從約30分鐘至 -27- 200526204 (24) 約4天的不同時間。式（II)化合物之製備方法的一般參考資料可見於，如：J.Bio〇rg.Med.Chem.Lett.ll(2001)，915-9l8;EP-A- 2 3 4 6 2 2中，以及下列實驗部分。藥理學式（I)之化合物爲活性之蛋白質激酶抑制劑，尤其爲 Aurora激酶抑制劑，因此，可用來，如：限制未受調控之腫瘤細胞增生。在治療法中，其可用來治療多種不同腫瘤（如：那些先前所報告者），以及用於治療其它細胞增生疾病，如：牛皮癖、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌細胞增生，和術後狹窄及再狹窄。所選擇之化合物的抑制活性和效力係透過以使用S P A 技術（艾默森法馬西亞生物技術（A m e r s h a m P h a r m a c i a Biotech))爲基礎的分析方法來測定。此分析包含：由激酶將經放射活性標示的磷酸化物部分轉移至生物素化之受質。讓所產生之33P-標示的生物素化產物結合至經抗生蛋白鏈菌素塗覆之S P A小珠（生物素容量130微微莫耳/毫克）上，並在閃燦計數器中測量放射出之光。

Aur〇ra-2活性之抑制分析

激酶反應：將在最終體積爲30微升之緩衝液（HEPES -28- 200526204 (25) 50mM ρΗ7·0，MgCl2 10mM，ImM DTT，0.2 毫克 / 毫升 BS A，3 // M鄰釩酸鹽）中的8μΜ生物素化之肽（4個重複段之 LRRWSLG)、10 μ M ATP(0.5uCi P 3 3 γ - A T P )、7 · 5 毫微克Aurora-2抑制劑加入一含96個U底槽之培養盤內的各槽中。在室温培育60分鐘後，終止反應，再加入100 微升小珠懸浮液，以捕捉生物素化之肽。分層··在各槽內加入100微升5M之CsCl2，靜置4 • 小時後，再在頂端計數器（Top-Count)中計算放射活性。 IC50之測定方法：在0.0015至10//M之濃度範圍內測試不同濃度的抑制劑。藉由電腦通式GraphPad Prizm，利用四變數符號邏輯學通式來分析實驗數據： y =底部 +(頂點-底部）/(1 + 1 〇A(logIC50-x)*斜坡））其中X爲抑制劑濃度之對數，y爲反應；y從底部開始，以S形到達頂端。

Ki之計算方法： Φ 實驗方法：在含有3.7nM酶、組織蛋白和ATP(冷/標示之 ATP的固定比率爲1 /3 0 00)的緩衝液（10mM Tris， PH7.5，l〇mM MgCl2，0.2 毫克 /毫升 B S A，7.5 m M D T T) 中進行反應。以EDTA終止反應，並將受質捕捉在磷膜 (來自迷你波（Millipore)之多重筛選（Multiscreen )96槽盤） °在大量淸洗後，將多重篩選盤在頂端計數器上讀取結果°測量各ATP和組織蛋白濃度之對照組（時間〇)。實驗設計：測量在4種ATP、受質（組織蛋白）和抑制劑濃度之反應速率。就個別之ATP和受質Km値，及抑制 -29- 200526204 (26) 劑IC50値（0·3、1、3、9倍之Km値或IC5〇値）設計80- 點濃度矩陣。在無抑制劑之存在，及不同之ATP和受質濃度下進行預備之時間進程實驗可選出在Ki測定實驗中’反應之線性範圍內的單一終點時間（丨〇分鐘）。動力學變數之估計方法：藉由非線性最小平方回歸聯立方通式’使用完整之資料組（80點），以[Eq.i](關於ATP 之競爭性抑制劑，隨機機制）來進行評估： _ Vm· Α·Β V= ----— [Eq.1] Κι 、 β) 其中 Α = [ΑΤΡ]、Β =[受質]、1 =[抑制劑]、vm =最大速率、Ka、Kb、Ki分別爲ATP、受質，和抑制劑之分解常數。α和沒分別爲受質和ATP間之結合，及受質和抑制劑間之結合的協同因子。 φ 將本發明之化合物在玻管中進一步測試，以評估其在細胞培養上之抗-增生效果。玻管中細胞增生分析利用補充有 10°/〇FCS(歐洲選殖（EuroClone)，義大利）、2mM L-麩醯胺，和1%青黴素/鏈黴素之F12介質（吉布可（Gibco))，將人類結腸癌細胞株HCT-1 16，以5 0 00細胞/平方公分之濃度接種在24-槽盤（柯斯塔（Costar))中，並將其維持在 3 7 °C ，5 % C 0 2和 9 6 %相對濕度中。第二 -30 - 200526204 (27) 天，以5微升之化合物的適當稀釋液（從在dmSO中之 1 OmM貯存液開始）處理培養盤，並複製二份。各盤內包含一組未處理過之對照槽。處理7 2小時後，吸出介質，並利用0.5毫升之〇·〇5 %(重量/體積）胰蛋白酶，〇.02 %(重量 /體積）EDTA(吉布可）將細胞從各槽內分離出。以9.5毫升艾索通（Isoton)(庫特（Coulter))稀釋樣本，並利用多重選別器3 ( M u 11 i s i z e r 3 )細胞計算器（貝克曼（B e c k m an)庫特）計算之。以對照槽之百分比估算數據： CTR之％ =(處理過的-空白）/(對照組-空白）。利用微軟Excel S形曲線配適（Excel sigmoidal curve fitting)，藉由LS W/數據分析來計算IC5Q値。由上述分析，本發明之式（I)化合物結杲擁有顯著之蛋白質激酶抑制活性，如：Aurora-2抑制活性。見，如：下列表1，其記錄本發明一些經測試爲Aurora-2激酶抑制劑之代表性化合物的實驗數據，及其抗細胞增生作用 (ICsonM) 〇有趣的是，將相同的這些衍生物與一種構造上非常接近之化合物（此處定義爲參考化合物，其具體揭示於前述 PCT/EP03/07531專利申請案中，見：實例6之化合物421 號）相比較，以進行測試。 -31 - 200526204 (28)

參考化合物·· N-苄基-3_[(4-嗎啉-4_基苄醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3_c]吡唑羧醯胺；化合物（l)[R = 4-(嗎啉基-[基）苯基；r1==R2=甲基； R3 = H] : Ν-(1·甲基·ι·苯乙基卜3_[(4_嗎啉_4_基苄醯基）胺基]-1 Η -噻吩並[2 5 3 - c ]吡唑—5 _羧醯胺；化合物（2)[R = 4-(嗎啉基-4-基）苯基；R】和R2 —起=_ CH2-CH2- ; R3 = H] ·· 3-[(4-嗎啉-4-基苄醯基）胺基]-N_(l-苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3_c]吡唑-5-羧醯胺；化合物（3)[R = 4-(嗎啉基-4-基）苯基；R!=甲基；R2 = Η ; R3 = F] : N-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(4-嗎啉-4-基苄醯基）胺基]· 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺；化合物（5)[R = 4-(嗎啉基-4-基）苯基；R1 = (吡咯啶·1-基）甲基；R2 = R3 = H]: 3-[(4-嗎啉-4-基苄醯基）胺基]-N-[(1S)-1 -苯基-2 -吡咯啶-1 -基乙基）-1 Η -噻吩並[2 5 3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺；化合物（2 9 )[ R = 4 - (4 -甲基-六氫卩比d井基-1 -基）苯基； Ri=R2=甲基；R3 = H]: N-(l-甲基-1-苯乙基）_3_{[4-(4-甲基 -32- 200526204 (29) 六氫吡畊-1-基）苄醯基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；化合物（36)[R = 4-(4-甲基-六氫吡畊基-1-基）苯基；甲基；112=^3=^]:3-{[4-(4-甲基六氫吡11井-1-基）苄醯基]胺基卜N-[(1R)-卜苯乙基]·1Η_噻吩並[ 2 5 3 -c]吡唑-5 -羧醯胺；

化合物（1 6) [R = 2-噻吩基；Ri = r2=甲基；R3 = H] : N-(1-甲基-1-苯乙基）_3_ [(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧醯胺。

表I 化合物 A u r 〇 r a - 2之抑制細胞抗增殖性 I C 5 〇 ( nM) IC50 ( nM) 參考化合物 18 1 84 (1) 5 6 (2 ) 3 23 (3 ) 6 35 (5 ) 9 3 0 (29 ) 1 2 (36 ) 1 5 (16) 3 56 令人驚ΐ牙地，本發明化合物顯示出持續且顯著優於參考化合物之Α ιπ· 〇 r a - 2抑制活性。另外’那些相同化合物顯示出擁有顯著優於以相同條 -33- 200526204 (30) 件測試之參考化合物所具有者的細胞抗增生效果。從上述，本發明之式（I)的新穎化合物顯示出其所具有之生物略圖令人意外地優於與其最相近之 wo 2 0 0 4 0 1 3 1 4 6的化合物所具有者，因此，特別利於用在對抗與Aurora-2激酶活性改變相關的增生疾病的治療中。本發明之化合物可以單一作用劑之型式投服，或以與已知之抗癌治療劑組合投服，這類組合型式有，如：加上下列作用劑之放射治療或化學治療攝生法：細胞生長抑制劑或細胞毒性劑、抗生素-型作用劑、烷基化作用劑、抗代謝作用劑、荷爾蒙作用劑、免疫作用劑、干擾素-型作用劑、環氧合酶抑制劑（如：C Ο X - 2抑制劑）、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗-生長因子受體作用劑、抗-HER作用劑、抗-EGFR作用劑、抗-血管生成作用劑（如：血管生成抑制劑）、法呢基轉移酶抑制劑、ras-raf訊號轉導途徑抑制劑、細胞週期抑制劑’其它cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、局部異構酶I 抑制劑、局部異構酶11抑制劑，等。若調配成一種固定之劑量’這類組合產物係使用在下述劑量範圍內之本發明化合物，及其它在可允許之劑量範圍內的藥學活性劑。 S組合調和物不適當時，式（丨）之化合物可與已知之抗癌劑依序使用。適㈡用來k給哺乳動物（如：人類）之本發明式（U化合物可經由可使用之途徑投服，而劑量水準係根據患者之年 -34 ~ 200526204 (31) 齡、體重、情況和投服途徑而定。例如服式（I)化合物時所採用的合適劑量可在 5 〇〇毫克的範圍內，每日投服1至5次，用非經腸胃道的途徑投服時，所投服之舞例如：經由靜脈內途徑投服時，所使用；^ 每公斤體重0.5毫克至30毫克。本發尽種不同劑型投服，如：經口服途徑投服囊、以糖或膜塗覆之錠劑、液體溶液或服；經直腸途徑投服時，以栓劑型式投 (如：肌肉內）途徑投服，可透過靜脈內，注入。本發明亦包括含有式（I)之化合物，受的鹽’加上藥學上可接受的賦形劑（其稀釋劑）的藥學組成物。 t W本發明之化合物的藥學組成物通法製備’且以合適之藥學型式投服。例如··固體口服型式除了活性化合物劑，如：乳糠、右旋糖、蔗糖、纖維素、粉；潤滑劑，如：矽土、滑石粉、硬脂酸硬脂酸釣’及/或聚乙二醇；結合劑，如膠 '明膠 '甲基纖維素、羧甲基纖維素或崩散劑，如··澱粉、藻酸、藻酸鹽，或澱泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，如： _酯、硫酸月桂酯；及，一般而言，用於經由口服途徑投每劑量約 3 0至 ——般而言，當使 !1量較低。因此， :劑量範圍一般爲 3之化合物可以多時係以錠劑、膠懸浮液之型式投服；經腸胃道外及/或鞘內注射或或其藥學上可接可爲一種載體或常係根據習知方外可含有：稀釋玉米粉或馬鈴薯、硬脂酸鎂，或 ·_澱粉、*** 聚乙烯吡咯酮；粉乙醇酸鈉；起卵磷脂、聚山梨藥學調和物中的 -35 - 200526204 (32) 非毒性和藥學上無活性的物質。這些藥學製品可藉己知方法製造，例如：藉由混合、粒化、製錠、糖-塗覆，或膜-塗覆之方法。用於口服投藥之液態分散劑可爲，如：糖漿、乳劑和懸浮液。例如：糖漿可含有蔗糖，或蔗糖加甘油，及/或甘露醇和山梨醇來作爲載體。 • 懸浮液和乳劑可含有之載體實例有：天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯酮。用於肌肉內注射之懸浮液和乳劑除了活性化合物外可含有一藥學上可接受的載體，如：無菌水、橄欖油、油酸乙酯、甘醇類，如：聚乙二醇，及，若需要時，合適量之利多卡因氫氯化物。用於靜脈內注射或注入之溶液可含有無菌水作爲載 # 體，或者，較合適的爲，其可爲無菌、水性、等張的生理食鹽水溶液型式，或者，其可含有聚乙二醇作爲載體。栓劑可含有活性化合物，加上藥學上可接受之載體，如：椰子油、聚乙二醇、聚氧化乙烯山梨醇酐脂肪酸醋表面活性劑，或卵碟脂。【實施方式】實驗部分如下述列舉之合成實例中所指明之下列Η P L C方丨去g -36- 200526204 (33) 用於化合物之分析中。此文中所使用之”Rt”一詞係指化合物利用下列所指明HP LC方法時之留存時間（分鐘）。 LC-MS方法 HPLC/MS 係在瓦特士（Waters)X Terra RP 18(4.6x50 毫米，3·5公尺）管柱上，利用配備有996瓦特士 PDA偵測器之瓦特士 2790 HPLC系統，及配備有電噴霧（ESi)離 • 子來源之微量（Micromass) ZQ型單一四極質譜儀來進行。流動相A爲醋酸銨5mM緩衝液（ΡΗ5·5，醋酸/乙腈95 : 5)，而流動相Β爲水/乙腈（5: 95)。梯度爲在8分鐘內從 10至90%Β，在90%Β維持2分鐘。在220nm和254nm進行U V偵測。流速爲1毫升/分鐘。注射體積爲1 〇微升。全掃描，質量範圍爲從100至800原子量。毛細電壓爲 2.5KV ;來源温度爲120°C ;錐體爲10V。留存時間（1^-M S R t)之記錄係在2 2 0 n m或2 5 4 n m處，以分鐘計。質量 φ 以m/z比記錄。實例1 4·氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-殘酸將水性氫氧化鈉（20%重量/重量溶液，9毫升）加入5 °C，在二鳄烷（1〇〇毫升）中之心氰基_5气甲硫基）噻吩· 2 -羧酸乙酯（1〇克，44毫莫耳）的溶液中。在室温中攪拌4小時後，將水（5 〇 0毫升）加入該反應混合物中，並經由加入2N氫氯酸水溶液將pH調整至約 -37- (34) 200526204 2.5。經由過濾將白色固體分開，以水淸洗後，在真空下乾燥之，以產生8 . 5克之標題化合物。 LC-MS : Rt 2.4 ； [M + H] + 200 〇實例2 4 -氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-羧酸第三-丁酯將在一甲基乙酿胺（〗〇〇毫升）中之4 -氰基- 5- (甲硫基） • 噻吩-2 -羧酸（2.0克，10毫莫耳）、苄三甲銨化氯（225 克’ 10毫莫耳）、第三-丁基溴（54毫升，480毫莫耳）和無水碳酸鉀（3 6克’ 2 6 0毫莫耳）的混合物在6 0 °C攪拌6小時。冷卻後，以醋酸乙酯（400毫升）稀釋混合物，並以水淸洗之。將有機層乾燥，並在減低之壓力下蒸發，以產生一殘質，再將此殘質經由色層分析法（洗提液醋酸乙醋/正_ 己烷3 : 1 )進行純化，以產生1 · 5克之標題化合物。 LC-MS : Rt 7·4 ; [M + H] + 2 5 6。實例3 4 -氰基- 5- (甲擴醯基）噻吩-2-竣酸第三-丁酉旨將在二甲基甲酸胺（1〇〇毫升）中之4 -氰基_5-(甲硫基）噻吩-2-羧酸第三-丁酯（1.4克，5.5毫莫耳）和歐松（144 克，2 1 · 5毫莫耳）的混合物在室温攪拌1 6小時。然後，將；反應混合物倒入冰/水（4 0 0毫升）中，並以醋酸乙醋萃耳又之。以水淸洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥後，蒸胃g 乾，以產生1 . 5克之標題化合物。 -38- 200526204 (35) LC-MS : Rt 6.2 ； [M + H] + 2 8 8。實例4 4-氰基-5-肼噻吩-2-羧酸第三-丁酯將在甲醇（30毫升）中之4 -氰基-5气甲磺醯基）噻吩-2-羧酸第三-丁酯（2.0克，7.0毫莫耳）和肼水合物（17毫升）的混合物在6 0 °C攪拌2小時。以醋酸乙酯（丨〇〇毫升）稀釋 B 反應混合物，並以水淸洗之。將有機層分開，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發之。經由色層分析法進行純化（正-己烷/醋酸乙酯 3 : 2)，以產生1克之標題化合物。 LC-MS ·· Rt 5.6 ； [M + H] + 240。實例5 3-胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯將在甲醇（15毫升）中之4 -氰基-5-肼噻吩-2-羧酸第三- 丁酯 (1.0克，4.2毫莫耳）和氫氯酸（〇.7毫升之37 %彳谷、液）的混合物在室温攪拌1 4小時。以醋酸乙酯（5 0毫升）稀釋反應混合物，並以碳酸氫鈉水溶液淸洗之。將有機層分開，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發之，以產生0.9克之標邊化合物。 LC-MS : Rt 4.5 ; [M + H] + 240。實例6 -39 - 200526204 (36) 5 -第三-丁基 1-乙基 3 -胺基· 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑- 1，5 -二羧酸酯將在四氫呋喃（THF，60毫升）中之氯碳酸乙酯（4.90 毫升，5 1 .7毫莫耳）的溶液慢慢加入在THF (3 00毫升）中之 3 -胺基-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯（12.0克， 50.2毫莫耳）和二異丙基乙胺（DIEA，51.5毫升，301毫莫耳）的混合物中，將温度維持在-5和-1 0 °C之間。將反應物 ϋ 保持在相同温度下5分鐘，再使其達到室温。將所得混合物在真空下蒸發至乾燥，並以醋酸乙酯（Ac OEt)和水萃取殘質。將有機層分開，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾。以二***碾製所產生之粗物質，以產生1 3.7克之標題化合物，此爲一種白色固體。 LC-MS : Rt 5.6 ; [M + H] + 3 12。實例7 5-第三-丁基 1-乙基 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 ,5-二羧酸酯將草醯氯（20.2毫升，231毫莫耳）加入在乾二氯甲烷 (DCM，210毫升）和二甲基甲醯胺（DMF，0.04毫升）中之 4-嗎啉-4 _基苯甲酸（7.98克，38.5毫莫耳）的懸浮液中。將混合物回流6.5小時，將揮發物在減低之壓力下小心去除 (以甲苯提取殘質三次）。將所產生之4 -嗎啉-4 -基苯甲醯氯氫氯化物一部分一部分（在約1 · 5小時內）加入在5 °C攪拌之在乾DCM(200毫升）和吡啶（23.2毫升，2 8 9毫莫耳） -40 - 200526204 (37) 中的 5-第三-丁基 1-乙基 3-胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 ,5-二羧酸酯的懸浮液中。將所產生之懸浮液在室温中攪拌20小時。然後，將300毫升之DCM和300毫升之碳酸氫鈉水溶液加入此反應混合物中；將有機層分開，以鹽水淸洗之，在無水硫酸鈉上乾燥，並蒸發之。經由色層分析法（DCM/醋酸乙酯 7 : 3)進行純化，以產生4.05克之標題化合物。LC-MS ·· Rt 7.2 ; [M + H] + 501。以類似方法操作，將5 -第三-丁基卜乙基 3 ·胺基-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯與合適之醯基氯衍生物反應，以製備下列化合物： 5 -弟二-丁基 1-乙基 3-{[4-(4 -甲基六氣卩比D井-1-基）苯甲醯基]胺基}-1Η-噻吩並[ 253 -c]吡唑-1，5-二羧酸酯； 5_第三-丁基 1 -乙基 3- [ (4-氟苯甲醯基）胺基]-1 H-噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 5 5 -二羧酸酯； 5-第三-丁基1-乙基 3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 5 5 -二羧酸酯； 5 -第三-丁基 1-乙基 3-{[(1-甲基-1H -吡咯-2-基）羰基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 ,5-二羧酸酯； 5-第三-丁基1-乙基3-(2-糠醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-C ]吡π坐—1 , 5 ·二羧酸酯； 5-第三-丁基 1-乙基 3-({4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1,5-二羧酸酯； 5-第三-丁基I-乙基 3-({4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基） -41 - 200526204 (38) 甲基]苯甲醯基}胺基）-11^噻吩並[2 5 3 -(：]吡唑-1，5-二羧酸酯。實例8 1 -(乙氧羰基）-3-[(4-嗎啉_4_基苯甲醯基）胺基μ1Η•噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸氫氯化物將5 -第三-丁基 1-乙基 3-[(4 -嗎啉-4 -基苯甲醯基）胺藝基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯（4.05克）加入在二哼烷中之氫氯酸的溶液（8 8毫升，4N溶液）中。將所產生之混合物在室温攪拌72小時。然後，經由在減低之壓力下蒸發來去除揮發物，並以二***碾製殘質，過濾後，以二***大量淸洗後，再在4 0 °C，真空下乾燥之，以產生3.4克之標題化合物，其可直接用於下一步驟中，不需進一步純化。 LC-MS : Rt 3 . 1 ; [M + H] + 445。 • 依上述之操作方法，從合適之中間化合物開始，可以類似方式製備下列衍生物： 1-(乙氧羰基）-3·{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基] 胺基} - 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧酸氫氯化物； 1 -（乙氧羰基）-3-[(4-氟苯甲醯）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c ]吡唑-5 -羧酸； 1-(乙氧羰基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸； 1 -(乙氧羰基）-3 - {[(卜甲基d Η -吡咯-2 -基）羰基]胺 -42 - 200526204 (39) 基}-111-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸； 1-(乙氧羰基）-3- (2-糠醯胺基）-lH-噻吩並[2,3乂]吡唑-5 -羧酸； 1-(乙氧羰基）-3-({4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]啦11坐-5 -竣酸氫氯化物； 1-(乙氧羰基）-3-({4_[(4-甲基六氫吡畊-卜基）甲基]苯甲醯基}胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸氫氯化物。實例9 5-{[(1-甲基-1-苯乙基）胺基]羰基卜-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-1 Η ·噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1-羧酸乙醋將在80毫升二甲基甲醯胺中之枯基胺（1.43克，][〇6 毫莫耳）、2-(111-苯並***-1-基）_1，1，3,3-四甲鋸四氟硼酸酯（TBTU，3.40 克，1〇·6 毫莫耳）、1_(乙氧羰基）_ 3-[(4-嗎啉-4 -基苯甲醯基）胺基]_ 1 η -噻吩並[2 5 3 - c ] D比哗-5 -殘酸氫氯化物（3.40毫克，7.07毫莫耳）和Ν，Ν，-二異丙基乙胺 (1 2 · 1毫升，7 · 0 7毫莫耳）的混合物在室温攪拌2 〇小時。然後，以水稀釋反應混合物，並以二氯甲烷萃取之。經由在減低之壓力下蒸發來去除揮發物，並以醋酸乙酯碾製殘質，過濾後’以二***大量淸洗之，再在4 0 °C，真空下乾燥之’以產生3 · 7克之標題化合物，其可直接用於下一步驟中，不需進一步純化。 LC-MS : Rt 6.8 ; [M + H] + 5 62 〇依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以 -43 - 200526204 (40) 類似方式製備下列化合物： 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-5-{[(1-苯基環丙基）胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-({[(111)-1-(4-氟苯基）乙基]胺基}羰基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-51-羧酸乙酯； 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-5-({[(1以-1-苯丙基] 胺基}羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]毗唑-1 -羧酸乙酯； 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]· 5-({[(lS)-l-苯基- 2-批咯卩疋-1-基乙基]胺基}鑛基）-1Η-嚷吩並[2,3-c]卩比卩坐-1-殘酸乙酯； 3 - [ (4 -嗎啉-4 -基苯甲醯基）胺基]-5 - ({ [ ( 1 S ) - 2 -嗎啉-4 -基-1-苯乙基]胺基}線基）-1Η-噻吩並[2,3-c][]J：t哗-1-殘酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-{[(1-苯基環丙基）胺基]羰基}-111-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-{[(1_甲基-丨_苯乙基）胺基;| 羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-({[(ir)-1_苯丙基]胺基} 羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-卜羧酸乙酯； 3-[(4 -氟苯甲釀基）fee基]-5-({[(】s)-l -苯基- 2-D比略Β定_ 1 -基乙基]胺基}羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]毗唑-1 -羧酸乙酯； 3-[(4 -氟苯甲醯基）胺基l· 5-({[(]r)_i_(4-氟苯基）乙基] -44 - 200526204 (41) 胺基}羰基）-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4 -氟苯甲醯基）胺基]-5-({[(lS)- 2 -嗎啉-4 -基-1-苯乙基]胺基}羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 -羧酸乙酯； 5-{[(1-乙基-1-苯丙基）胺基]羰基卜3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-{[(1-苯基環戊基）胺基]羰基}-111-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-({[(lS)-2 -嗎啉-4-基-1-苯乙基]胺基}_基）_ 3-[(噻吩-2基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(1_甲基-1-苯乙基）胺基]羰基卜3-[(噻吩-2基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-({[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]胺基}羰基）-3-[(噻吩·2 基羰基）胺基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(卜苯基環丙基）胺基]羰基}- 3-[(噻吩-2基羰基）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 1-(乙氧羰基）-3-({4-[(4 -甲基六氫吡D井-1-基）甲基]苯甲醯基}胺基）_ 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑· 5 -羧酸氫氯化物； 5-({[(lR)-卜苯丙基]胺基}羰基）-3-[(噻吩-2基羰基）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(1-甲基-1-苯乙基）胺基]幾基}- 3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2 -基）羰基]胺基} - 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 -羧酸乙酯； 3-{[(1-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}- 5-{[(1-苯基環丙基）胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； -45- (42) (42)200526204 3- (2-糠醯胺基）-5·{[(卜苯基環丙基）胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-卜羧酸乙酯； 3- (2-糠醯胺基）-5-{[(卜甲基-卜苯乙基）胺基]羰基}· 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(卜甲基-卜苯乙基]胺基}羰基）-3- ({4·[(1·甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-5-{[(1-苯基環丙基）胺基]羰基卜1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯；甲基-1-苯乙基]胺基}羰基）-3· ({4-[(4-甲基六氫吡畊-卜基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-卜羧酸乙酯； 3- ({4-[(4-甲基六氫吡畊-卜基）氧基]苯甲醯基}胺基）-5 - { [ ( 1 - 苯基環丙基）胺基] 羰基 } - 1 Η - 噻吩並 [ 2 ， 3 - c ] 吡唑- 卜羧酸乙酯。實例1 0 N-(l -甲基-卜苯乙基）-3-[(4 -嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] [!比D坐-5 -竣醯胺（1 ) 將在甲醇（MeOH，70毫升）和三乙胺（tea，7毫升）中之5-{[(1-甲基-丨_苯乙基]胺基}羰基）_ 3· [(4_嗎啉-4_基苯甲醯基）胺基]_ 1 Η -噻吩並[2 5 3 - c ]吡哗-1 -殘酸醋（3 · 7 1克， 6.6毫莫耳）的懸浮液在7 〇 °C攪拌5小時。在減低之壓力 -46- 200526204 (43) 下將溶劑蒸發，以DCM提取殘質，並以水淸洗之。將有機層分開，在無水硫酸鈉上乾燥，並蒸發之。經由色層分析法（DC M/甲醇 47 : 3)進行純化，以產生 2.8克之標題化合物。 LC-MS : Rt 5.70 ; [M + H] + 490。依上述記錄之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以類似方式製備下列化合物：

2) 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-(卜苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5·5 ; [Μ + Η] + 4 8 8 ; 3) N[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基：I- 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.6 ； [M + H] + 494 ； 4) 3 - [(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(1 R)-l-苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.8 ; [M + H]+49〇 ; 5) 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(1S)-1-苯基- 2-吡咯啶-卜基乙基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；！^-MS * Rt 4.3 1 [M + H] + 545 ； 6) 3 - [(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[( IS )-2-嗎啉- 4-基-1-苯乙基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS: Rt 5 ; [M + H] + 561 ; 7) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-Ν-(卜苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3<]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 5.7 ; -47- (44) 200526204 [M + H] + 42 1 ; 8) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N-(l-甲基-苯乙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 6.1 ； [M + H]+423 ; 9) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (1R)-1-苯丙基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧醯胺；LC-MS : Rt 6.1 ; [M + H]+423 ;

10) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (IS)- 1-苯基-2-吡咯啶-卜基乙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；！^-MS ： Rt 4.4 ； [M + H] + 4 7 8 ； 11) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS: Rt 5 ·9; [Μ + Η]+427 ; 12) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]_1^[(13)-2-嗎啉-4-基-1-苯乙基]-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺；LC-MS : Rt 5.3 ; [M + H] + 494 ; 13) N- (1-乙基-卜苯丙基）-3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺；LC-MS: Rt 6.7; [M + H]+451 ； 14) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N-(l-苯基環戊基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 6.5 ； [M + H]+449 ; 15) N-[(lS)-2-嗎啉·4-基-1-苯乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt -48- (45) 200526204 4.55 ； [Μ + Η] + 482 ； 16) Ν_(卜甲基-卜苯乙基）_3_[(噻吩-2_基羰基）胺基]_ 1 Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺；LC-MS : Rt 5.64 ; [M + H]+4 1 1 ； 17) N-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.63 ; [M + H]+415 ;

18) N-(卜苯基環丙基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.43 ; [M + H]+409 ; 19) N-[(1S)- 1-苯基-2-吡咯啶-1-基乙基]-3-[(噻吩- 2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 3.83 ； [M + H] + 4 6 6 ； 20) N-[(1R)-1-苯丙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5·81 ; [Μ + Η] + 4 1 1 ; 21) N-(l -甲基-1-苯乙基）-3-{[(卜甲基-1Η -吡咯-2-基）羰基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.84 ； [M + H] + 40 8 ; 22) 3-{[(l-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基卜N-(l-苯基環丙基）-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.5 7; [M + H] + 406; 23) 3-(2-糠醯胺基）苯基環丙基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5·羧醯胺；LC-MS : Rt 5.04 ; [Μ + Η] + 393 ; -49- 200526204 (46) 2 4) 3-(2-糠醯胺基）-N-U-甲基-1-苯乙基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5.羧醯胺；LC-MS : Rt 5·35 ; [Μ + Η] + 3 9 5 ; 25) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-({4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 3.76 ; [M + H] + 5 1 8 ;

26) 3-({4-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）苯基環丙基）-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； LC-MS ·· Rt 3.75 ; [M + H] + 516 ; 27) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-({4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS: Rt3.8; [M + H] + 517; 28) 3-({4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲醯基}胺基）-N-(卜苯基環丙基）-1H -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； LC-MS : Rt 3 .58 ; [M + H] + 5 1 5 〇實例1 1 卜[4-(4-甲基六氫吡畊-卜基）苯甲醯基]_3_{[4_(4_甲基六氫卩比畊-1 -基）苯甲醯基]胺基} -1 Η -噻吩並[2，3 - C ]吡Π坐-羧酸第三-丁酯將草醯氯（Π毫升，127毫莫耳）加入在dCM(150毫升）和DMF(0.15毫升）中之4-(4-甲基六氫吡畊-卜基）苯甲酸（4 · 6 2克，2 1毫旲耳）的懸浮液中。將混合物回流6.5小時後，將揮發物在減低之壓力下小心去除（以甲苯提取殘質三次）。 -50- 200526204 (47) 將所產生之4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯氯氫氯化物一部分一部分（在約6小時內）加入在5 t攪拌之在乾 D C Μ ( 8 0毫升）和吡啶（3 · 1毫升，3 9毫莫耳）中的3 -胺基-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯（0.62克，2.6毫莫耳）的懸浮液中。將所產生之懸浮液在室温中攪拌72小時。然後，將3 0 0毫升之碳酸氫鈉水溶液加入此反應混合物中，並將有機層分開，以鹽水淸洗之，在硫酸鈉上乾 B 燥，並蒸發之。此殘質（標題化合物 4-(4-甲基六氫吡畊-1 -基）苯甲酸和4 - ( 4 -甲基六氫吡畊-1 ·基）苯甲酸酐之的混合物）（6.2克）可直接用於下列實例中，不需純化。實例12 3-{[4-(4 -甲基六氫吡哄·；!·基）苯甲醯基]胺基噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯以甲醇（45毫升）和TEA (5毫升）處理依實例；[丨中之描述所得之混合物（6.2克），並在室温中攪拌16小時。然後，將溶液蒸發，並在矽膠上經由色層分析法 (〇0^^%6〇]^/氨（在甲醇中之7>^溶液）94:5:1)進行純化，以產生爲固體之標題化合物（0.5 00克）。 LC-MS : Rt 4.72 ; [M + H] + 442。實例13 3-{[4-(4 -甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基噻吩並[2 c]吡唑-5-羧酸氫氯化物 -51 - 200526204 (48) 將在二nf烷（15毫升）中之在4M氫氯酸中的3-{[心（4 -甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基噻吩並[2,3_c]吡唑-5-殘酸第三-丁酯（0.50克，1.1毫莫耳）的混合物在室温攪拌1 6小時。然後，將揮發物在減低之壓力下蒸發去除，並以二***碾製殘質，以產生0·496克之爲白色固體的標題化合物。 LC-MS : Rt(m) 1.85 ; [M + H] + 3 8 6。實例1 4 N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}-1Η·噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺（29) 將0 . 1 5 4毫升氯甲酸乙酯（1 . 6毫莫耳）一滴滴地加入在3毫升N，N-二甲基甲醯胺中之3-{[4·(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1 13 毫克，0.27毫莫耳）和Ν，Ν’-二異丙基乙胺（2.1毫莫耳， 0 · 3 8毫升）的冰冷的懸浮液中。2 0分鐘後，將1 -甲基-1-苯基-乙胺（0.3 02毫升，2.1毫莫耳）加入所取得之溶液中，並讓反應混合物回暖至室温。1 6小時後，以二氯甲烷稀釋反應混合物，並以碳酸氫鈉水溶液淸洗之。將溶劑蒸發後，以甲醇（9毫升）和三乙胺（1毫升）提取殘質’並將其在4 〇 °C攪拌2小時。然後，將反應混合物蒸發至乾燥，以產生一種油，再在矽膠上，利用二氯甲烷 /甲醇/氨（在甲醇中之7N溶液）（93 : 6 : 1)作爲洗提液，經由閃蒸色層分析法進行純化，以產生爲白色固體之標題 -52- (49) 200526204 化合物（6 1毫克）。 LC-MS : Rt 4.14 ; [M + H] + 489 〇依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以類似方式製備下列化合物： 30) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}· N_ [(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]卩比卩坐-5-殘醯胺 LC-MS : Rt 4.54 ； [M + H] + 5 0 3 ;

31) 3-{[4-(4 -甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基}· N_ [(1 S ) - 2 -嗎啉-4 -基-1 -苯乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺 LC-MS : Rt 3.14 ; [Μ + Η] + 5 74 ; 3 2) 3-{ [4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν-[(18)-1-苯基-2-吡咯啶-1-基乙基]-1]^噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧醯胺 LC-MS : Rt 2.56 ; [Μ + Η] + 5 5 8 ; 33) N-(l-乙基-1-苯丙基]-3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺1^-MS ： Rt 4.4 ； [Μ + Η] + 53 1 ； 34) 3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν-Π-苯基環戊基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺 LC-MS ： Rt 5.75 ； [M + H] + 5 2 9 ； 3 5) 3-{ [4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基}- N-(1-苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧醯胺 LC-MS : Rt 3·4 7 ; [M + H] + 501 ; 3 6) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}-1 [(1 R Μ -苯乙基]-1 Η -噻吩並[2 ; 3 - C ]吡唑-5 -羧醯胺 L C - -53- 200526204 (50) MS ： Rt 4.54 ； [M + H]+48 9。實例1 5 5-第三-丁基卜乙基 3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯將4-氯甲基苯甲醯氯（5.42克，28·7毫莫耳）加入在 2〇°C攪拌之在乾DCM(150毫升）和2,4,6-可力丁（coliidin) • (6·94克，57.3毫莫耳）中之3-胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三·丁酯（5.94克，19.1毫莫耳）的懸浮液中。將所產生之懸浮液在室温攪拌3小時。然後，將3 00毫升之碳酸氫鈉水溶液加入此反應混合物中，再將有機層分開，以鹽水淸洗之，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發之。以己烷碾製殘質，過濾後，在40 °C，真空中乾燥之，以產生8.3 克之標題化合物。 LC-MS : Rt，[M + H] + 464。 φ 依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以類似方式製備下列化合物： 3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基]-5-{[(l-苯基環丙基）胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 -羧酸乙酯實例1 6 1-(乙氧羰基）-3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸將5-第三-丁基卜乙基 3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基] -54 - 200526204 (51) -1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯（8.2克）加入在二吗烷（8 8毫升，4N溶液）中之氫氯酸的溶液中。將所產生之反應混合物在5 0 °C攪拌2小時。然後，將揮發物在減低之壓力下蒸發去除，並以二***碾製殘質’過濾後’以二 ***大量淸洗之，再在40 °C，真空中乾燥之’以產生5·7 克之標題化合物，其可直接用於下一步驟中’不需進一步純化。 LC-MS : Rt ; [M + H]+40 8。實例1 7 5{[(1-甲基-b苯乙基）胺基]羰基卜3-[(4 -氯甲基-苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-卜羧酸乙酯將在150毫升二氯甲烷中之枯基胺（1.43克，10.6毫莫耳）、2-(1Η-苯並***·；!-基）-1，1，3,3-四甲鋦四氟硼酸酯 (TBTU，3·40 克，10.6 毫莫耳）、1-(乙氧羰基）-3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基；Μ Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（2.88 毫克，7.07毫莫耳）和Ν，Ν’-二異丙基乙胺（18.2毫升， 10.6毫莫耳）的混合物在室温攪拌20小時。然後，以2Ν 氫氯酸水溶液和鹽水淸洗反應混合物，再在硫酸鈉上乾燥之。在減低之壓力下蒸發去除揮發物，並以二***碾製殘質，過濾、後，以二***大量淸洗之，再在4 0 °C，真空下乾燥之，以產生3 · 3克之標題化合物，其可直接用於下一步驟中，不需進一步純化。 LC-MS : Rt ； [M + H] + 408。 -55- (52)200526204 實例1 8

基-苯甲醯基）胺基]-1H- ‘ ’ 21·8毫莫耳）加入在100毫升乾 b苯乙基）胺基]羰基卜3-[(4-氯甲 H_噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯 φ (3.80毫克，7.25毫莫耳）的懸浮液中。將所產生之混合物在7 9 C擾伴1小時。然後，在減低之壓力下蒸發去除揮發物’再將殘質在矽膠上，經由色層分析法（洗提液二氯甲烷/甲醇/水溶性氨9 2 : 8 : 0.1)進行純化，以產生 1 · 2克之標題化合物。 LC-MS ·· Rt 3.8 ; [M + H] + 4 8 8。依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以類似方式製備下列化合物： • 38) 3-(4-嗎啉-4_基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3- c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；LC-MS : Rt 4.4 ; [M + H] + 5 04。 39) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；LC-MS : Rt 4.9 ; [M + H] + 5 02 〇 40) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.7 ; [M + H] + 476 〇 -56 - 200526204 (53) 4 1) 3-[4-(1,1-二酮基-1-硫代嗎啉-4-基甲基）-苯甲醯胺基：I-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5·1 ; [M + H] + 5 5 2。 42) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2, c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1 -甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.4 ; [M + H] + 5 22。

43) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸[1-(2 -氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 22。 44) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸[1-(4 -氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 2 2。 45) 4-{4-[5-(1-甲基-卜苯基-乙基胺甲醯基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-3-基胺甲醯基]-苄基}-六氫吡D井-1-羧酸第三·丁酯；

Rt 6.67 ； [M + H] + 603。 46) 3-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基）-苯甲醯胺基；ΜΗ-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.5; [M + H] + 520。 47) 3- (4-六氫吡畊-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.6; [M + H] + 503。 48) 3-(4-咪唑-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.9 ; -57 - (54) 200526204 [M + H] + 4 8 5。 49) 3-(4-噻唑啶-3-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 6·3 ; [M + H] + 5 06。 5 0) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.3 ; [M + H] + 5 06。

5 1) 3-(4-六氫吡啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1_(3_氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.5; [M + H] + 520。 5 2) 3-(4-六氫吡啶-1_基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2，3-c]毗唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基·乙基]-醯胺； [M + H] + 5 20。 53) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η·噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 3.7 ; [M + H] + 474。 5 4) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(2-氟-苯基卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H]+492。 55) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸 [1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 492。 5 6) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； -58- 200526204 (55) [M + H] + 492 〇 57) 3-[4-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 5 5 9。 58) 3-(4-吡咯啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）·1 Η-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 5 06。 59) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）·1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.6; [M + H] + 520。 60) 3-苯乙醯胺基-1 Η-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸（卜甲基苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 44 8。 61) 3-(4-二甲胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 462。 62) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.1 ; [M + H] + 474。 63) 3-(4-環丁胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c ]吡唑-5 -羧酸（1 ·甲基-1 -苯基-乙基）-醯胺；R t 4 · 3 ; [M + H] + 4 8 8。 64) 3-{4-[(異丙基-甲基-胺基）-甲基]-苯甲醯胺基卜 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4·3 ; [M + H] + 4 8 8。 65) 3-(4-環戊胺基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3 - -59-

200526204 (56) c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯 [M + H] + 502。 66) 3-{4-[(二異丙胺基）-甲基]-苯甲醯並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙 5 · 1 ; [M + H] + 5 1 8。 67) 3-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩 5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）·醯胺；[M + H]4 68) 3-(4-毗咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]呲唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基 [M + H] + 5 06。 69) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2 -甲氧基-苯基）-]-胺；[M + H] + 518。 70) 3-(4-吡咯啶-卜基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-卜胺；[M + H] + 5 1 8。 71) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-卜胺；[M + H] + 5 1 8。 72) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-胺；[M + H] + 5 3 2。 73) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-(：]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1- 胺；Rt 4.5 ; 胺基}-1Η-噻吩基）-醯胺；Rt 並[2,3-c]吡唑-43 4 〇基）-1Η-噻吩並 -乙基]-醯胺；基）-1Η-噻吩並甲基-乙基]-醯基）-1Η-噻吩並甲基-乙基]-醯基）-1 Η -噻吩並甲基-乙基]-醯基）-1 Η-噻吩並甲基-乙基]-醯基）-1 Η -噻吩並甲基-乙基]-醯 -60- 200526204 (57) 胺；[M + H] + 532。 7 4) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基·乙基]-醯胺；[M + H] + 532。 75) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 504。 7 6) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]•醯胺；[M + H] + 5 04。 7 7) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 504。 78) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]•醯胺； [M + H] + 5 3 4。 7 9)3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1]^噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 3 4。 80) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 3 4。 81) 3_ [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基：ΜΗ- 噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(2-甲氧基-苯基）-乙 -61 - 200526204 (58) 基:1-醯胺；[M + H] + 5 4 7。 82) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 4 7。 83) 3- [4-(4_甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸[卜甲基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 47。 84) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 535。 85) 3- [4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-氟-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 535。 86) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 535。 87) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯基）-乙基：I-醯胺；[M + H] + 5 3 6。 88) 3- ({4·[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-氟-苯基）-乙基：l·醯胺；[M + H] + 5 3 6。 89) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-氟-苯 -62- 200526204 (59) 基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 3 6。 90) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 4 8。 91) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 4 8。 92) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-甲氧基-苯基）-乙基；1-醯胺；[M + H] + 5 4 8。 93) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸[1-(2 -氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 492。 94) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 04。 95) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2,3-〇]毗唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 494。 9 6) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2，3-c]毗唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 506 〇 97) 3-(4-吖泮-1-基甲基-苯甲醯胺基Η-噻吩並[2，3-c] 吡唑-5 -羧酸（1 -甲基-1 -苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.6 ; -63- 200526204 (60) [M + H] + 5 1 6。 98) 3-(4-吖晔-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 H-噻吩並[2，3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基·乙基]-醯胺； [M + H] + 5 3 4。 99) 3-(4-吡唑-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.0 ; [M + H] + 4 8 5。實例19 依上述實例1 〇中所記錄之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以類似方式製備下列化合物： 1〇0) 3-(4 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 4 3 5。 101) 3-(3 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 4 3 5。 • 102) 3-(2 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 4 3 5。 1 0 3 ) 3 - ( 3 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 490。 1〇4) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]- 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 5 0 3。 105) 3-(4-二甲胺基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 44 8。 -64 - 200526204 (61) 106) 3-[(呋喃-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 3 9 5。 107) 3-[(噻吩-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 411。 108) 3- [ (1-甲基-1H-吡咯-3-羰基）-胺基]-1Η·噻吩並 [2 5 3 -c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1·苯基-乙基）-醯胺； [Μ + Η] + 408。

1〇9) 3-[(卜甲基-1Η-吡唑-3-羰基）-胺基]-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； [Μ + Η] + 409。 1 10) 3- [ (1-甲基-1Η-吡唑-5-羰基）-胺基]-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； [M + H] + 409。 111) 3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 406。 112) 3-[(吡啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 406。 113) 3-[(吡啶-4-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 40 6。 1 14) 3-(4-氯-苯甲醯胺基）·1Η_噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 4 3 9。 115)3-(4-苯氧基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 49 7。 1]6)3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-11^-噻吩並[2,3-(：] -65- 200526204 (62) 吡唑-5-羧酸[1-(2 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 2 0。 1 17) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(4 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 2 0。

i 18) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 3 3。 1 19) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 3 3。 12〇) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 3 3。 121) 3-[(噻吩-2_羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸（1-乙基-卜苯基-丙基）-醯胺；Rt 6.5 ; [M + H] + 4 3 9。 122) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1 -苯基-環戊基）·醯胺；Rt 6·3 ; [M + H] + 43 7。 123) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.7; [M + H] + 42 9。 124) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.6; -66- 200526204 (63) [M + H] + 429。 125) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（S)-2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.61; [M + H] + 5 60。 126) 3- [ 4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；[M + H] + 510。 127) 3- [ 4·(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； [M + H] + 492。 12 8)3-(4-氟-苯甲醯胺基）-：^-噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧酸（（S)-l-苯基-2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺；Rt 4.7; [M + H]+492。 129) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5 -羧酸（1-乙基-1-苯基-丙基）-醯胺；Rt 6.4 ; [M + H] + 5 1 8。 130) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（（S)-l-苯基-六氫吡啶-卜基-乙基）-醯胺；Rt 4·4 ; [M + H] + 4 8 0。 13 1) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-苯基-環戊基）-醯胺；Rt 6·1 ; [M + H] + 516。 132) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2 吡唑-5-羧酸[1-(3-氯-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.8 ; [M + H] + 5 3 7。 -67 - (64) 200526204 13 3) 3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 · 羧酸Π-(3 -氯-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 6.3; [M + H] + 45 7。 134) 3-(4 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜苯基-環丙基）-醯胺；Rt 5·5 ; [M + H] + 4 3 3。 135) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-苯基-環丙基）-醯胺；Rt 6·5 ; [M + H] + 4 8 7。

136) 3- [ (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.2; [M + H] + 491。 1 3 7) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1H-噻吩並[2,3-c] 砒唑-5-羧酸（（S)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5·5 ; [M + H] + 5 75。 138) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜吡啶-4-基-乙基）-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 491。 i 3 9) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-卜基）-苯甲醯胺基]-1 Η-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.3 ; [M + H] + 521。 140) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）_1H-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt [M + H] + 5 2 0。 ]41 ) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1 Η- -68- 200526204 (65) 噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 521。 142) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.5 ; [M + H] + 521。

143) 3-(4-甲磺醯基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.4; [M + H] + 483。 144) 3- [4_ (1,1-二酮基-硫代嗎啉-4-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4·9 ; [M + H] + 5 3 8。 145) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2 5 3 -(：] 吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-醯胺；Rt 6·7 ; [M + H] + 5 5 9。 146) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-卜基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-醯胺；Rt5.2; [M + H] + 572。 147) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-甲磺醯基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.6 ； [M + H] + 5 6 8 ° 1 4 8 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.8; [M + H] + 5 0 8。 1 49) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c] -69- (66) (66)

200526204 吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺 [M + H] + 5 0 8。 1 5 0 ) 3 - ( 4 ·嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻巧吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺 [M + H] + 5 0 8。 151) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩立唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）·：!-甲基-乙基]-醯胺； [M + H]+429。 152) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩立唑-5 -羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙基 [M + H] + 441。 153) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩立唑-5 -羧酸[1-(3 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H] + 44 1。 154) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並唑-5 -羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H]+441。 155) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H] + 4 1 3。 156) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩远唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基： [M + H] + 4 1 3。 1 5 7 ) 3 -[(呋喃-2 -羰基）-胺基]-1 Η -噻吩並 ;Rt 5.9； }並[2,3-c] ；Rt 5.9； Π2,3-。]吡 Rt 5.7 ； & [2,3-c]吡 L·醯胺； H2,3-c]吡 ]-醯胺； U2,3-c]吡 ]-醯胺； Π2,3-ε]吡 ]-醯胺； [2,3-c]吡 •醯胺； [2,3-c]吡 -70- (67) 200526204 唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H] + 413。 158) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H -噻吩唑-5 -羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙3 [M + H] + 413。 159) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5·羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙 [M + H] + 427。 160) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）·胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲3 胺；[M + H] + 43 9。 161) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-5-羰基）·胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1·(4·氟-苯基）-1-甲基-乙 [Μ + Η] + 427。 162) 3·[(卜甲基-1Η-吡唑-2-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙 [M + H] + 426。 163) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙 [M + H] + 426。 164) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲3 胺；[M + H] + 4 3 8。 1 6 5 ) 3 - ( 4 _嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻q 卜醯胺；並[2,3-c]吡 _ l·醯胺； 1H-噻吩並基l·醯胺； 1 Η -噻吩並 S -乙基]-醯 1Η-噻吩並基]-醯胺； 1 Η -噻吩並基]-醯胺； 1 Η -噻吩並基]-醯胺； 1Η-噻吩並 I -乙基]-醯分並[2,3-c] -71 - 200526204 (68) 吡唑-5-殘酸（（R)-l-苯基-乙基）-醯胺；[m + H] + 476。 166) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（S)-l-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 476。 167) 3 -苯甲醯胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 405。 168) 3-(3 -氟(-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]D比Π坐_5· 羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η]+423。

169) 3-(2-氟-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2，3-c]吡唑- 5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H]+423。生物測試實例根據上述藥理學部分中所描述之方法所篩選出之下列化合物均顯示出對Aurora-2之抑制作用具有低於20ηΜ之 I C 5 0 : 化合物：1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 ; 6 ; 7 ; 8 ; 9 ; 1 1 ; 1 5 ; 1 6 ; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31 ； 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41 ； 42; 4 6 ； 47 ; 48 ; 49 ； 5 0 ； 51 ； 53 ； 5 7 ； 5 8 ； 59 ; 62 ; 6 3 ； 64; 65; 122 ； 123; 124; 126; 131 ； 132; 134; 136; 137； 138 ； 139 ； 140 ； 141 ； 142 ； 143 ； 144 ； 147; 148 ； 149； 150 及 151° - 72-

Claims

200526204 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種用於治療哺乳動物體內由改變之蛋白質激酶活性所引起及/或與此相關之細胞增生病症的藥擧組成物，其包含一有效量之式（I)所示的化合物：

其中 R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團； R!和R2代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子、直鏈型或分支型 CkC3烷基，或基團-conh2或-CH2NR’R”，或者，Ri和R2與其所結合之碳原子可〜起形成一 CrC6環烷基團；其先決條件爲，Rl和R2至少有一個不是氫原子；R’和R”代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子’或直鏈型或分支型c】-c3烷基團，或考， R’和R”與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之雜環： -73- 200526204

其中R’"爲氣原子’或直鍵型或分支型C1-C3院基團； R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基團：羥基、氰基、直鏈型或分支型C】-C3烷基，或Cl-C3 院氧基；或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及藥學上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於治療由改變之Aurora激酶活性所引起及/或與此相關之細胞增生病症。 3. 如申請專利範圍第 2項之藥學組成物，其中該 Aurora 激酶爲 Aurora2。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該細胞增生病症係選自癌症、阿玆海默氏症、病毒感染、自體免疫疾病和神經退化症。 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該癌症係選自癌瘤、鱗狀細胞癌、骨髓系或淋巴系之造血腫瘤、間葉來源之腫瘤、中樞和周圍神經系統的腫瘤、黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素沈著性乾皮病、角質黃瘤、甲狀腺濾泡癌，和卡波西肉瘤（Kaposi’s - 74- 200526204 (3) sarcoma ) ° 6 *如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該細胞增生病症係選自良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、牛皮癖、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌細胞增生、肺部纖維變性、關節炎、腎絲球腎炎，和術後狹窄及再狹窄。

7 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該哺乳動物還接受與至少一種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑組合之放射治療或化學治療攝生法。 8 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該哺乳動物爲人類。 9. 一種用於抑制 Aur〇ra2激酶活性的藥學組成物，其包含一有效量之如申請專利範圍第1項中所定義之化合物。 1 0 . 一種式（I)所示的化合物：

Η

其中 -75- 200526204 (4) R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團； R】和R2代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子、直鏈型或分支型Ci-Cs烷基，或基團-CONH2或-dNR’R”，或者，R】和r2與其所結合之碳原子可一起形成一 C；3-C6環院基團；其先決條件爲，Ri和至少有一個不是氫原子；R’和R”代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原子，或直鏈型或分支型Cl-C3烷基團，或者， R ’和R ”與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之雜環：

其中 R’"爲氫原子，或直鏈型或分支型烷基團； R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基團：羥基、氰基、直鏈型或分支型C】-C3烷基，或C1-C3 烷氧基；或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及藥學上可接受的鹽類。 11.如申請專利範圍第10項之式（I)的化合物，其中 R爲選自下列之可隨蒽經進一步取代的基團：噻吩基、咲喃基、吡咯棊，和苯基。 -76- 200526204 (5) 12. 如申請專利範圍第 U項之式（I)的化合物，其中 R爲噻吩基、呋喃基、吡咯基、N -甲基-吡咯基、苯基和經鹵素原子、雜環、雜環氧基，或雜環烷基團所取代之苯基。 13. 如申請專利範圍第12項之式（I)化合物，其中R 係自 2 -噻吩基、2 -呋喃基、卜甲基-吡咯基-2-基、苯基， 4-氟苯基、4-(1-甲基-六氫吡啶基-4-基氧基）苯基、4-(卜甲基-六氫吡畊基-4-基）苯基、4-(卜甲基-六氫吡哄基-4基-甲基）苯基、4-(吡咯啶-1-基）甲基·苯基、4-(六氫吡啶-1-基）甲基-苯基、4-(1-甲基-六氫吡畊-4 -基）甲基-苯基、4-(嗎啉基-1 -基）甲基-苯基、4 -(烷胺基）甲基-苯基、4 -(二烷胺基）甲基-苯基，或4-(嗎啉基-4-基）苯基。 1 4 .如申請專利範圍第1 0項之式（1)的化合物，其中 R 1和R2的其中之一爲氫原子或甲基，而剩餘的一個RI和 R2爲甲基、乙基或基團-CH2NR，R"，其中R’和R”如前述定義者。 15·如申請專利範圍第1〇項之式（1)的化合物，其中 Ri和：R2與其所連接之碳原子一起形成一 Cs-C6環烷基團。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之式（1)的化合物’其中 Ri和R2與其所連接之碳原子一起形成一環丙基或環戊基團。 17* 一種式（Ο所示之化合物，其中R、Rl和R2如申請專利範圍第i 〇項中所定義者，且Rs代表氫、氟，或氯 -77- 200526204 (6) 原子，或一選自羥基、甲氧基，或氰基的基團。 18·如申請專利範圍第10項之式（I)的化合物，其中 R可在其任一可用之位置處隨意地被一至六個選自如下群體的基團所取代··鹵素、硝基、羧基、氰基、烷基、多氟化之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基；芳基、雜環基、烷基-雜環基、雜環基-烷基、胺基-烷基，胺基團及其衍生物，如··烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、脲基、烷脲基，或芳脲基；羰胺基團及其衍生物，如：甲醯胺基、烷羰胺基、烯羰胺基、芳羰胺基、烷氧羰胺基；羥基團及其衍生物，如：烷氧基、多氟化之烷氧基、芳氧基、雜環氧基、烷羰氧基、芳羰氧基，環烯氧基’或亞烷胺氧基；羰基團及其衍生物，如：烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、環烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基；硫化之衍生物，如：烷硫基、芳硫基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷亞磺醯基、芳亞磺醯基、芳磺醯氧基、胺磺醯基、烷胺磺醯基，或二烷胺磺醯基。 19.如申請專利範圍第10項之式（I)的化合物（可隨意爲其藥學上可接受之鹽的型式）係選自如下群體： 1) Ν-(卜甲基·卜苯乙基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 2) 3 - [(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-(卜苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3) N[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-I Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； -78- 200526204 (7) 4) 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(1R)-1-苯丙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 5) 3-[(4 -嗎琳-4-基苯甲釀基）胺基]-N-[(1S)-1-苯基- 2-D比咯卩定-1 -基乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]卩比 - 5 -竣醯胺； 6) 3-[(4·嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(l S)-2-嗎啉- 4-基-1-苯乙基]-1H·噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 7) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N-(l-苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 8) 3·[(4-氟苯甲醯基）胺基]·Ν-(1-甲基-苯乙基）-lH-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 9) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (1R)-1·苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 1〇) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (IS)- 1-苯基-2-吡咯啶-1·基乙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 11) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑· 5 -羧醯胺； 12) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-1[(13)-2-嗎啉-4-基· 卜苯乙基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 13) Ν- (1-乙基-卜苯丙基）-3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]· 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 14) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-^(1-苯基環戊基）-11^噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 15) N-[(lS)-2 -嗎啉-4-基-1-苯乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]毗唑-5 -羧醯胺； -79- 200526204 (8) 16) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 ·羧醯胺； 17) N-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 18) N_(l-苯基環丙基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H· 噻吩並[2 5 3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 19) N-[(1S)- 1-苯基-2-吡咯啶-1-基乙基]-3-[(噻吩- 2-基羰基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 _ c ]吡唑· 5 -羧醯胺； 20) N-[(1R)-1-苯丙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 21) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-,5-羧醯胺； 22) 3-{[(1-甲基-1H·吡咯-2-基）羰基]胺基}-Ν-(1-苯基環丙基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 23) 3-(2-糠醯胺基）·Ν-(1-苯基環丙基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 24) 3-(2-糠醯胺基）甲基-1-苯乙基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧醯胺·， 25) N-(卜甲基-1-苯乙基）-3-({4-[(1·甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]DJt D坐-5-殘酿胺； 26) 3-({4·[(1-甲基六氣吡卩定-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）·Ν-(1·本基環丙基）-1Η -噻吩並[2,3-c]Pj：|：卩坐-5-殘釀胺； 27) N-(l-甲基-卜苯乙基）-3-({4-[(4-甲基六氫吡畊- -80- 200526204 Ο) 基）甲基]苯甲醯基}胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺； 28) 3-({4·[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲醯基}胺基）苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 29) N-U-甲基-1-苯乙基）-3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基} -1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 3〇) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν-[(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3 1) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}· N-[(lS)-2 -嗎琳-4-基-1-苯乙基]-1H -噻吩並[2,3-c]卩比D坐-5-竣醯胺； 3 2) 3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基丨-N-[(1 S ) - 1 -苯基-2 -吡咯啶-1 -基乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5-羧醯胺； 33) N-(l -乙基-1-苯丙基]-3-{[4-(4 -甲基六氫啦哄-1-基）苯甲醯基]胺基}- 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3 4) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}· N-(1-苯基環戊基）-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 35) 3-{ [4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}- N-(1 -苯基環丙基）· 1 Η -噻吩並[2，3 _ c ]吡唑-5 -羧醯胺； 36) 3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-卜基）苯甲醯基]胺基}- Ν-[(1R)-1-苯乙基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3 7 ) 3 - ( 4 -吡咯啶-1 -基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； -81 - 200526204 (10) 38) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 39) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 40) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基·乙基）-醯胺； 41) 3-[4-(1，1-二酮基-卜硫代嗎啉-4-基甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 42) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟·苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 43) 3-(4 -嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 44) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 45) 4-{4-[5-(卜甲基-1-苯基-乙基胺甲醯基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-3-基胺甲醯基]-苄基}-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯； 46) 3-[4-(心氟-六氫吡啶-1-基甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 47) 3- (4-六氫吡畊-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 48) 3-(4-咪唑-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； -82 - 200526204 (11) 4 9) 3-(4-噻唑啶-3-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-曝吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 50) 3-(4-吡咯啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]毗唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 1) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 52) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 53) 3-(4-吖丁啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 5 4 ) 3 - (4 -吖丁啶-1 -基甲基·苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 5) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 6) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 57) 3-[4-(4-第三-丁基-六氫吡哄-1-基甲基苯甲醯胺基；MH-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 58) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 9) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 6 0) 3-苯乙醯胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲 -83 - 200526204 (12) 基-1 ·苯基-乙基）-醯胺； 61) 3-(4-二甲胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 62) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 63) 3-(4-環丁胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 64) 3-{4-[(異丙基-甲基-胺基）-甲基]-苯甲醯胺基}-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 65) 3-(4-環戊胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 66) 3-{4-[(二異丙胺基）-甲基]-苯甲醯胺基}-1Η_噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 6 7)3-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基·乙基）-醯胺； 68) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 69) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5·羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 70) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； -84 - (13) 200526204 71) 3-(4-毗咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 72) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；

73) 3-(4-六氫吡啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [253-c]吡唑-5_羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 74) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 75) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 76) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）·1-甲基-乙基]-醯胺； 77) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）·1-甲基-乙基]-醯胺； 7 8) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 79) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3- -85- (14) (14)200526204 c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 80) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 81) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺； 82) 3- [4·(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺； 83) 3- [4-(4-甲基-六氫吡D井-1·基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺； 84) 3- [4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯基）-乙基]-醯胺； 85) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-氟-苯基）-乙基]-醯胺； 86) 3- [4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-氟-苯基）-乙基]-醯胺； 87) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯基）-乙基]-醯胺； -86-

200526204 (15) 88) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-基）-乙基]-醯胺； 89) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲胺基）-1Η·噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-基）-乙基]-釀胺； 90) 3- ({4·[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-甲苯基）-乙基]-醯胺； 91) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲胺基）-11^-噻吩並[2 5 3 -(：]吡唑-5-羧酸[1_甲基-1-(3-甲苯基）-乙基：l·醯胺； 92) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(2-甲苯基）-乙基]-醯胺； 93) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 94) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺 95) 3-[4-(異丙胺基-甲基卜苯甲醯胺基] [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺 96) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1Η-_ [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙| 胺；醯基} 氟-苯醯基} 氟·苯醯基} 氧基- 醯基} 氧基- 醯基} 氧基- :[2,3- :[2,3- :吩並 :吩並 I ]-醯 -87 - 200526204 (16) 9 7) 3-(4-吖晔-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基·乙基）-醯胺； 9 8) 3-(4-吖咩-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 99) 3-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 100) 3-(4-甲氧基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3^]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 101) 3-(3 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 口比唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1 02) 3-(2 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）·醯胺； 103) 3-(3-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 104) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]- 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 105) 3-(4-二甲胺基-苯甲醯胺基）-1?1-噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 106) 3-[(呋喃-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 10 7) 3·[(噻吩-3·羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）·醯胺； 108) 3- [ (1-甲基-ΙΗ-啦略- 3-#灰基）-胺基]-1H-嚷吩並 -88 - (17) (17)200526204 [2，3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1〇9) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1 10) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 111) 3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基·卜苯基-乙基）-醯胺； 112) 3-[(吡啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）·醯胺； 113) 3-[(吡啶-4-羰基）-胺基]· 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 114) 3-(4-氯-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-殘酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-釀胺； 115) 3-(4-苯氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；。 1 16) 3_(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 1 7 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 18) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 ·羧酸[1· (2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基l·醯胺； ]19) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2J-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙 -89- 200526204 (18) 基]-釀胺； 12 0) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-l-甲基-乙基]-醯胺； 121) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-乙基-1-苯基-丙基）-醯胺； 122) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1·苯基-環戊基）-醯胺； 123) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]_醯胺； 124) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]· 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基;l·醯胺； 125) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）_1Η·噻吩並[2,3-c] 毗唑-5 -羧酸（（S ) - 2 -嗎啉-4 -基-卜苯基-乙基）-醯胺； 126) 3- [ 4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基；I- 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基；I-醯胺； 127) 3- [ 4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基]· 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 128) 3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-羧酸（（S)-l-苯基-2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺； 129) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（卜乙基-1-苯基-丙基）·醯胺； 130) 3-[(噻吩-2-羰基胺基卜1H-噻吩並[2,3-c]吡 200526204 (19) 唑-5-羧酸（（S )-1-苯基-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺； 131) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5 -羧酸（1 -苯基-環戊基）-醯胺； 132) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氯-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺；

133) 3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-羧酸[1-(3-氯-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 134) 3-(4-甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-苯基-環丙基）-醯胺； 135) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（卜苯基-環丙基）-醯胺； " 136) 3- [ (6-嗎啉-4-基-毗啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1 3 7) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]

吡唑-5-羧酸（（S)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙基）-醯胺； 1 3 8 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜吡啶-4-基-乙基）-醯胺； 139) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基·乙基]-醯胺； 1 40) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[]- (3-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； -9卜 200526204 (20) ! 41) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 142) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；

143) 3-(4-甲磺醯基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3-叫吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 144) 3- [4- (1，1-二酮基-硫代嗎啉-4-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）- 醯胺； 145) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-醯胺；

i 46) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-卜基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-醯胺； 147) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-甲磺醯基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 4 8 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 49) 3-(4-嗎啉-4-基·苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； ]5 0) 3-(4_嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-Π-Ι-噻吩並[2,3-c] -92- 200526204 (21) 吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 151) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 152) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 153) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 154) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 155) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 156) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 157) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 158) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 159) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]· 1H-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 16 0) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 161) 3- [ (1-甲基吡唑-5-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-〗-甲基-乙基]-醯胺； -93- 200526204 (22) 162) 3-[(卜甲基-1H-毗唑-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(2·氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 163) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 164) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； • 165) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（R)-l-苯基-乙基）-醯胺； 166) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（S)-卜苯基-乙基）-醯胺； 167) 3 -苯甲醯胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 168) 3-(3 -氟-苯甲酿胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]B比卩坐- 5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； # 169) 3-(2-氟-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5- 殘酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-釀胺。 2〇· —種製備申請專利範圍第10項之式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含·· a)將式（II)之化合物（其中 Aik代表一較低烷基團）與肼，或肼鹽反應，再將由此獲得之中間體化合物在酸性條件下進行反應，而得式（III)之化合物 -94- 200526204 (23)

b)將式（I II)之化合物與任何合適之毗唑氮原子保護劑反應’而得式（IV)之化合物（爲其互變異構型（iVa)或（IVb) 中之任一種）

其中Q代表該保護基； C)以式（V)之化合物（其中R如申請專利範圍第10項中所定義者，且Z代表一合適之離基）將式（IV)之化合物醯化，而得式（VI)之化合物

R-COZ (V) -95- (24) 200526204 d)將第三-丁基羧基酯基團選擇性地水解，而得式（νπ) 之化合物 R

(VII) O^^OH e)在任何合適之縮合劑的存在下，將式（νπ)之化合物與式（V Π I)之化合物（其中R1、R 2，R 3如申請專利範圍第 10項中所定義者）反應，而得式（IX)之化合物

f)將式（IX)化合物之Q毗唑氮原子保護基去保護，而得式（I)之化合物，且可隨意將式（I)之化合物轉化成藥學上可接受的鹽，或將式（I)化合物之鹽轉化成游離之式（I) 化合物。 -96- 200526204 (25) 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在式（II)之化合物中5 Aik代表乙基。 22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在式（IV) 之化合物中，Q代表乙氧羰基（-COOEt)。 2 3 . —種製備申請專利範圍第1 〇項之式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含·· a·)將在申請專利範圍第20項中之步驟（a)中所得之式 (III)化合物，與過量之式（V)化合物（其中R如申請專利範圍第10項中所定義者，且Z代表一合適之離基）反應，而得式（X)之化合物

R-COZ (V) b f)根據申|靑專利範圍第2 0項，依該方法之步驟（f) ’ 將式（X)化合物在吡唑氮原子處去保護，再將所產生之化合物根據剩餘之步驟（d)和（e)進一步反應。 24. 如申請專利範圍第2 0或2 3項的方法，其中在式 (V)之化合物中，Z代表氯或溴原子。 25. —種製備申請專利範圍第1〇項之式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含： a)將式（II)之化合物（其中A]k代表一較低烷基團）與 -97- 200526204 (26) 肼’或肼鹽反應，再將由此取得之中間體化合物在酸性條件下進行反應，而得式（111)之化合物

b)將式（III)之化合物與任何合適之吡唑氮原子保護劑反應，而得式（IV)之化合物（爲其互變異構型（IVa)_ (IVb) 中之任一種）

其中Q代表該保護基； c)以式（V)之化合物（其中R如申請專利範圍第10項中所定義者，且Z代表一合適之離基）將式（IV)之化合物醯化，而得式（VI)之化合物 -98- 200526204 (27)

R-COZ (V) d)將第三·丁基羧基酯基團選擇性地水解，而得式（VII) 之化合物

O^^OH e )在任何合適之縮合劑的存在下，將式（V 11 )之化合物與式（VIII)之化合物（其中 R!、R2，R3如申請專利範圍第 1 〇項中所定義者）反應，而得式（Ιχ)之化合物

-99- 200526204 (28) Γ )以氨，或一級胺，或二級胺中R爲在位置1 2 3’處被氯甲基團所耳保護，並轉化成式I之化合物（其中 (胺基-甲基）苯基團）〖理式IX之衍生物（其代的苯基），以將其去 R爲經隨意取代之4’-

ί之藥學組成物，其還請專利範圍第1 0項上可接受的鹽，或如其藥學組成物，及一同時、分開或依序使所定義之式（I)的化合爲醫藥品。項中所定義之式⑴化造具抗腫瘤活性之醫 -100- 1 6.如申請專利範圍第1或9 包含一或多種化療劑。 2 2 7 ·—種產品或套組，其含有申中所定義之式（I)化合物，或其藥學申請專利範圍第1或9項中所定義；$ 或多種化療劑來作爲抗癌治療中用於用的組合製劑。 3 2 8 ·如申請專利範圍第1 0項中物，或其藥學上可接受的鹽，其係作 29, 一種如申請專利範圍第10 合物’或其藥學上可接受之鹽用於製藥品上的用途。 200526204 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明··無

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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