KR20060124734A - 키나제 억제제로서 유용한 1Ｈ-티에노[2,3-ｃ]피라졸유도체 - Google Patents

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다니아 테세이
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Abstract

본 발명에는 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 I의 티에노[2,3-c]피라졸 유도체 및 이의 제약상 허용되는 염, 이의 제조 방법 및 이들을 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있고; 본 발명의 화합물은 암과 같은 이상조절된 단백질 키나제 활성과 연관된 질병의 치료 요법에서 유용할 수 있다.
티에노[2,3-c]피라졸 유도체, 단백질 키나제 활성, 오로라 억제 활성

Description

키나제 억제제로서 유용한 1Ｈ-티에노[2,3-ｃ]피라졸 유도체 {1H-THIENO[2,3-c]PYRAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 티에노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물, 및 치료제로서, 특히 암 및 세포 증식 장애의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)의 기능장애는 다양한 질환의 특징이다. 인간 암과 관련된 종양유전자 및 원종양유전자의 많은 공유 부분은 PK를 코딩한다. PK의 증진된 활성은 또한 여러 비-악성 질환, 예컨대 전립선 비대증, 가계 선종증, 용종증, 신경 섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 연관되어 있다.
PK는 또한 염증성 상태 및, 바이러스 및 기생충의 번식과 관련되어 있다. PK는 또한 신경퇴행성 장애의 발병 및 발생에 중요한 역할을 할 수 있다.
PK 기능장애 또는 이상조절에 대한 일반적인 언급은, 예를 들어 문헌 [Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465]을 참조한다.
당업계에 공지된 여러 단백질 키나제 중에서, 암 세포의 성장과 관련있는 것 은 오로라 (Aurora) 키나제, 특히 오로라-2이다.
오로라-2는 다수의 상이한 종양 유형에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 이의 유전자 좌위는 유방암 (문헌 [Cancer Res. 1999, 59(9), 2041-4]) 및 결장암을 비롯한 여러 암에서 자주 증폭되는 염색체 영역인 20q13이다.
20q13 증폭은 노드-네거티브 유방암을 앓는 환자에서의 나쁜 예후와 관련되어 있고, 오로라-2 발현의 증가는 방광암 환자에서의 나쁜 예후 및 생존 기간 감소의 지표가 된다 (문헌 [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94(17), 1320-9). 암에서 비정상적인 중심체 기능에서의 오로라-2의 역할에 대한 일반적인 언급은 또한 문헌 [Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589-595 and Curr. Opin. Genet. & Dev. 2004, 14(1), 29-36]을 참조한다.
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 이상조절된 단백질 키나제 활성, 및 보다 구체적으로, 오로라 키나제 활성에 의해 유도되고(거나) 이와 관련된 질환의 호스트에 대한 제제로서 치료에서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
다른 목적은 단백질 키나제 억제 활성 및, 보다 구체적으로 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 현재 일부 티에노-피라졸 화합물, 및 이의 유도체가 단백질 키나제 억제 활성, 예를 들어 오로라 키나제 억제 활성을 가짐을 밝혀내었다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 암종, 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부암; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 부르켓 림프종을 비롯한 림프 계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수 계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종을 비롯한 기타 종양들을 포함하나 이에 한정되지 않는 각종 암의 치료에 유용하다.
세포 증식의 조절에서 PK 및 오로라 키나제가 중요한 역할을 하기 때문에, 이들 티에노-피라졸 유도체는 또한 각종 세포 증식성 장애, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가계 선종증, 용종증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증의 치료에 유용하다.
따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 변형된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고(거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 캐리어, 대사물질, 전구약물, 및 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포 증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
Figure 112006063356609-PCT00001
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 기 -CONH2 또는 -CH2NR'R"를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성할 수 있으며; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 것이고; R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기를 나타내거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고
Figure 112006063356609-PCT00002
(여기서, R"'은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기임),
R3은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 기이다.
상기 방법은 변형된 오로라 키나제 활성에 의해 유발되고(거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애의 치료를 가능하게 한다.
상기 기술한 방법의 바람직한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
치료될 수 있는 암의 구체적인 유형은 암종, 편평 세포 암종, 골수성 또는 림프 계열의 조혈성 종양, 중간엽원 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 호변이성질체, 캐리어, 대사물질, 전구약물, 및 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006063356609-PCT00003
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분 지된 C1-C3 알킬 또는 기 -CONH2 또는 -CH2NR'R"를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성할 수 있으며; 단, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이고; R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기를 나타내거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고
Figure 112006063356609-PCT00004
(여기서, R"'은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기임),
R3은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 기이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 티에노-피라졸 화합물 및 제약상 허용되는 염의 합성법, 및 이들을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 보다 완전한 인식 및 이에 따른 다수의 이점은, 하기 상세한 설명을 참조하면 보다 잘 이해되기 때문에 용이하게 얻어낼 것이다.
여러 헤테로시클릭 화합물이 단백질 키나제 억제제로서 당업계에 공지되어 있다. 예로서, 2-카르복스아미도-피라졸 및 2-우레이도-피라졸 유도체는 국제 특허 출원 WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 및 WO 02/70515 (모두 본 출원인 명의임)에 단백질 키나제 억제제로서 개시되어 있다. 피라졸 잔기를 포함하고 키나제 억제 활성을 갖는 융합된 비시클릭 화합물은 또한 WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720, WO 03/097610 뿐만 아니라, WO2004007504 및 WO2004013146 (모두 본 출원인 명의임)(각각 2002년 7월 17일자 US 60/396,174; 및 2002년 7월 25일자 US 60/398,121의 우선권을 주장함)에 개시되어 있다.
추가로, 5-페닐술포닐-티에노[2,3-c]피라졸 유도체는 또한 문헌 [Monatshefte fur Chemie 128, 687-696 (1997)]에 보고된 바와 같이, 보다 복잡한 헤테로시클릭 구조의 제조를 위한 합성 중간체로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 WO2004013146의 화학식의 범위 내에 있으나 그 안에 구체적으로 예시되어 있지는 않다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 개별 광학 이성질체로서, 라세미 혼합물로서 또는 두 광학 이성질체 중 하나를 주로 포함하는 임의의 다른 혼합물 (이들 모두 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 함)로서 존재할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 가능한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물의 항종양제로서의 용도 및 화학식 I의 화합물의 대사물질 및 제약상 허용가능한 생-전구체 (또는 전구약물이라고 함)의 항종양제로서의 용도가 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
전구약물은 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 화합물이다.
화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각 형태가 평형으로 또는 한가지 형태로 우세하게 존재하든 본 발명에 포함되는 것으로 고려한다.
이와 같이, 달리 명시하지 않을 경우, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 호변 이성질체 형태 중 하나만 나타나 있는 경우, 다른 하나는 여전히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다:
Figure 112006063356609-PCT00005
Figure 112006063356609-PCT00006
본 명세서에서, 달리 명시하지 않을 경우, 용어 아릴기에 대해, 본 발명자는, 예를 들어 페닐, □- 또는 □-나프틸 또는 비페닐기를 비롯한, 단일 결합을 통 해 서로 융합되거나 연결된 1 또는 2개의 고리 잔기의 임의의 방향족 카르보시클릭 고리계를 의미한다.
용어 헤테로아릴에 대해, 본 발명자는 N,O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 벤조축합된 5 또는 6원 헤테로사이클을 포함할 수 있는 임의의 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 헤테로아릴기의 비제한적인 예는, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 페닐-피롤릴, 푸릴, 페닐-푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴 등을 포함할 수 있다.
용어 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시에 대해, 본 발명자는 임의의 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 의미한다.
용어 할로겐 원자에 대해, 본 발명자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 C3-C6 시클로알킬에 대해, 본 발명자는 임의의 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
명확하게, 이들 동일한 시클로알킬기가 형성된 바와 같이, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 할 경우, 이로써 시클릭 스피로 화합물을 형성할 수 있다. 단지 한 예로서, R1 및 R2가 시클로펜틸기를 형성할 경우, 하기 화학식을 갖는 유도체가 고려된다:
Figure 112006063356609-PCT00007
R1 또는 R2가 기 -CH2NR'R"를 나타내고 R' 및 R"가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결된 화학식 I의 유도체를 고려할 경우, 따라서 헤테로시클릭 잔기는 상기 화학식에 따라 형성될 수 있다. 단지 한 예로서, R1이 수소이고 R2가 기 -CH2NR'R" (R' 및 R"는 서로 연결되어 피롤리디닐-1-일기를 형성함)인 경우, 하기 화학식을 갖는 화합물이 고려된다.
Figure 112006063356609-PCT00008
상기 전체로부터, 메틸렌기가 수소와 상이한 기 R1 및 R2 중 하나 이상으로 반드시 치환되는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기에 벤질아미노 잔기로 서 간단히 언급되는 잔기의 존재를 특징으로 함이 당업자에게는 명백하다.
R에 대한 의미에 따라, 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 그들의 임의의 유리 위치에서 할로겐, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 폴리플루오르화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐; 아릴, 헤테로시클릴, 알킬-헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알킬, 아미노-알킬, 아미노기 및 이의 유도체, 예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 우레이도, 알킬우레이도 또는 아릴우레이도; 카르보닐아미노기 및 이의 유도체, 예를 들어 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노; 히드록시기 및 이의 유도체, 예를 들어 알콕시, 폴리플루오르화된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로실릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 시클로알케닐옥시 또는 알킬리덴아미녹시; 카르보닐기 및 이의 유도체, 예를 들어 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐; 황화된 유도체, 예를 들어 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐옥시, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐 또는 디알킬아미노술포닐로부터 선택된 하나 이상의 기, 예를 들어 1 내지 6개의 기로 임의로 더 치환될 수 있다.
적절한 어느 경우에나, 이들의 차례로 각각의 상기 치환체는 하나 이상의 상기 언급한 기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 알킬 또는 알콕시기에 대해, 달리 명시하지 않을 경우, 본 발명자들은 임의의 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬 또는 알콕시기를 의미하므로, 상기 언급한 C1-C3 알킬 또는 알콕시기 및, 또한 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 포괄적으로 포함한다.
용어 알케닐 또는 알키닐기에 대해, 달리 명시하지 않을 경우, 본 발명자들은 임의의 불포화된 직쇄 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐기, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 의미한다.
용어 폴리플루오르화된 알킬 또는 알콕시에 대해, 본 발명자들은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 임의의 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬 또는 알콕시기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필-2-일 등을 의미한다.
용어 헤테로사이클, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기에 대해, 본 발명자들은 또한 임의로 벤조축합된 4 내지 7원 헤테로사이클을 의미하므로, 또한 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 포화되거나 부분 불포화된, 헤테로아릴기로서 공지된 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
이들 4 또는 7원 헤테로시클릭기의 예는, 예를 들어 1,3-디옥솔란, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피 페라진, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 헥사메틸렌이민, 1,4-헥사히드로디아제핀, 아제티딘 등이다.
용어 시클로알케닐에 대해, 본 발명자들은 추가로 이중 결합을 포함하는, 임의의 상기 언급한 C3-C6 시클로알킬기, 예를 들어 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등을 의미한다.
상기 전체로부터, 예를 들어 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬카르보닐옥시 등과 같이 명칭이 복합명인 임의의 기는 이들이 유래한 부분으로부터 통상적으로 해석하려는 것이 당업자에게는 명백하다. 지금까지 예로서, 용어 알콕시-헤테로시클릴-알킬은 알킬, 헤테로사이클 및 알콕시가 상기 정의한 바와 같을 경우, 헤테로사이클로 치환되고, 추가로 알콕시로 치환된 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타낸다. 유사하게, 용어 알킬-헤테로시클릴옥시는 추가로 알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시기를 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 알칼리 금속염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 중요하지 않으며, 단 제약상 허용되어야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산부가 염은 무기 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 상기 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 계열의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루 오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 제조된 금속 염, 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로 제조된 유기 염을 포함한다. 모든 이들 염은 본 발명에 상응하는 화합물로부터 통상의 방식에 의해, 예를 들어 이들을 적합한 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 R이 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 페닐로부터 선택된, 임의로 추가로 치환된 기인 화학식 I의 유도체를 나타낸다.
보다 바람직하게는, 상기 부류 내에서, R이 티에닐, 푸릴, 피롤릴, N-메틸-피롤릴, 페닐, 및 할로겐 원자, 헤테로사이클, 아미노-알킬기, 헤테로실릴옥시 또는 헤테로시클릴알킬기로 치환된 페닐인 화학식 I의 유도체이다. 보다 더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 상기 부류 내에서, R은 2-티에닐, 2-푸릴, 1-메틸-피롤릴-2-일, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-(1-메틸-피페리딜-4-일옥시)페닐, 4-(1-메틸-피페라지닐-4-일)페닐, 4-(1-메틸-피페라지닐-4-일-메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-일) 메틸-페닐, 4-(피페리딘-1-일)메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페라진-4-일)메틸-페닐, 4-(모르폴리노-1-일)메틸-페닐, 4-(알킬아미노)메틸-페닐, 4-(디알킬아미노)메틸-페닐 또는 4-(모르폴리노-4-일)페닐로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 부류는 R1 및 R2 중의 하나가 수소 원자 또는 메틸기이고, R1 및 R2 중 다른 하나가 메틸, 에틸 또는 기 -CH2NR'R" (R' 및 R"는 상기와 같음)인 화학식 I의 유도체를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 부류는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하고, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸기를 형성하는 화학식 I의 유도체를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 부류는 R, R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R3이 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시, 메톡시 또는 시아노로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 유도체를 나타낸다.
임의로 제약상 허용되는 염의 형태인 본 발명의 화학식 I의 임의의 특정 화합물에 대한 언급은 하기 실험 부분을 참조한다.
앞에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 추가 국면은
a) 화학식 II의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 염과 반응시키고, 이로써 수득한 중간체 화합물을 산성 조건하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
b) 화학식 III의 화합물을 임의의 적합한 피라졸 질소 원자 보호제와 반응시켜, 화학식 IV의 화합물을 그의 호변이성질체 형태 IVa 또는 IVb 중 임의의 하나로 수득하는 단계,
c) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 아실화시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
d) tert-부틸 에스테르기를 선택적으로 가수분해시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계,
e) 화학식 VII의 화합물을 임의의 적합한 축합제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
f) 화학식 IX의 화합물을 Q 피라졸 질소 원자 보호기로부터 탈보호화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 원할 경우, 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키거나 이의 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112006063356609-PCT00009
(여기서, Alk는 저급 알킬기를 나타냄)
Figure 112006063356609-PCT00010
Figure 112006063356609-PCT00011
Figure 112006063356609-PCT00012
Figure 112006063356609-PCT00013
(여기서, Q는 상기 보호기를 나타냄)
R-COZ
(여기서, R은 상기 나타낸 바와 같고, Z는 적합한 이탈기를 나타냄)
Figure 112006063356609-PCT00014
Figure 112006063356609-PCT00015
Figure 112006063356609-PCT00016
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 바와 같음)
Figure 112006063356609-PCT00017
R이 임의로 치환된 4'-(아미노-메틸)페닐기인 경우, 화학식 I의 화합물은
f') R이 4'위치에서 클로로메틸기로 치환된 페닐기인 경우, 화학식 IX의 유도체를 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 탈보호화시키고, 이들을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 임의로 치환된 4'-(아미노-메틸)페닐기임)로 전환시키는 단계
에 의해 임의로 제조될 수 있다.
Figure 112006063356609-PCT00018
상기 방법은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있는 유사한 방법이다.
상기로부터, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 이성질체의 혼합물로서 수득되고, 화학식 I의 단일 이성질체로의 분리가 통상적인 기술에 따라 수행된다면, 이들은 여전히 본 발명의 범위 내에 존재한다는 것이 당업자에게는 명백하다.
상기 방법의 단계 (a)에 따라, 화학식 II의 화합물 및 히드라진 또는 히드라진 염, 예를 들어 히드라진 디히드로클로라이드 또는 히드라진 술페이트 또는 아세테이트와의 반응은 촉매량의 산, 예컨대 염산, 아세트산 또는 황산의 존재하에, 또는 촉매량의 루이스산, 예컨대 보론 트리플루오라이드 디메틸 에테레이트의 존재하에 수행될 수 있다. 별법으로, 이의 동일한 반응이 또한 촉매량의 강염기, 예컨대 소듐 메톡시드의 존재하에 달성될 수 있다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물, 메탄올 또는 에탄올 중에서 거의 실온 내지 환류의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 18시간의 다양한 시간 동안 수행된다.
바람직한 실시양태에 따라, 화학식 II의 화합물 내에서, Alk는 직쇄 또는 분지된 저급 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기 및 보다 더 바람직하게는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, 단계 (a)는 화학식 II의 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중에서 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 히드라진 수화물과 반응시켜 수행된다. 수득한 tert-부틸-4-시아노-5-히드라지노티오펜-2-카르복실레이트 중간체를 반응 매질로부터 분리시키고 추가로 실시예에 따라 처리하거나, 별법으로 고리화를 통해 직접 처리하여 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 고리화는 메탄올 또는 에탄올 중에서 및 촉매량의 미네랄 산, 예컨대 염산 또는 황산의 존재하에 약 15℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
상기 방법의 단계 (b)에 따라, 이로써 수득한 화학식 III의 티에노-피라졸 유도체를 공지된 방법에 따라 피라졸 질소 원자에서 보호한다. 예로서, 상기 보호화는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 양자 스캐빈져, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 약 -5℃ 내지 약 35℃의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 72시간의 다양한 시간 동안 알킬 클로로카르보네이트로 일으킬 수 있다.
상기 방법의 단계 (c)에 따라, 이어서 화학식 IV의 화합물을 카르복스아미도 유도체의 제조에 대해 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 작업함으로써 화학식 V의 임의의 적합한 아실화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 전형적으로, 화학식 V의 화합물 내에서, Z는 할로겐 원자 및, 보다 더욱 바람직하게는 브롬 또는 염소 원자를 나타낸다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 양자 스캐빈져, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 약 -10℃ 내지 환류의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행된다.
상기로부터, 상기 보호화는 단계 (c)에서 화학식 V의 화합물로의 아실화가 피라졸 질소 원자에서 일어나는 것을 예방하므로, 단계 (b)에서 피라졸 질소 원자에서의 상기 보호화가 특히 유리하다는 것이 당업자에게는 명백하다.
상기 방법의 단계 (d)에 따라, 화학식 VII의 화합물의 카르복시에스테르 관능기가 선택적으로 가수분해되어 상응하는 카르복시기를 수득한다.
상기 반응은 산성 조건하에, 바람직하게는 디옥산 중 염산의 존재하에 실온에서 적합한 시간, 예를 들어 72시간 이하 동안 작동시킴으로써 수행된다.
상기 방법의 단계 (e)에 따라, 이어서 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 적합한 아미노 유도체와 반응시켜 화학식 IX의 상응하는 화합물을 수득한다.
상기로부터, 이러한 반응은 카르복스아미드의 제조에 대해 당업계에 널리 공지된 다양한 방법 및 작동 조건에서 달성될 수 있음이 당업자에게는 명백하다.
예로서, 화학식 VII 및 VIII의 화합물 사이의 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 커플링제, 예를 들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌 또는 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌의 존재하에 약 -10℃ 내지 환류의 온도 범위에서 적합한 시간, 예를 들어 약 30분 내지 약 96시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합한 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 또는 추가로 커플링제, 예컨대 N-히드록시벤조트리아졸의 존재하에 임의로 수행된다.
별법으로, 이와 동일한 반응은 또한, 예를 들어 혼합 무수물 방법을 통해, 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 3차 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 약 -30℃ 내지 실온의 온도 범위에서 알킬 클로로포르메이트, 예컨대 에틸, 이소-부틸, 또는 이소-프로필 클로로포르메이트를 사용함으로써 수행될 수 있다.
상기 방법의 단계 (f)에 따라, 화학식 IX의 화합물을 염기성 조건하에 피라졸 질소 원자에서 통상의 기술에 따라 작업함으로써, 예를 들어 적합한 공-용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산의 존재하에 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하거나 또는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리하고 용매로서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올을 사용함으로써 탈보호한다. 탈보호화는 약 18℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 72시간 동안 일어날 수 있다.
최종적으로, 상기 방법의 단계 (f')에 따라, 화학식 IXa의 화합물의 벤질 염소 원자를 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 치환한다. 이러한 조건에서, 또한 피라졸 질소에서 보호기의 동시 제거가 일어난다.
원할 경우, 상기 방법의 단계 (f)에 따라, 화학식 I의 화합물의 염화 또는 이에 상응하는 염의 유리 화합물 I로의 전환이 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 쉽게 수행될 수 있다.
본 발명의 목적인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 출발 물질 또는 이의 중간체 내의 임의의 관능기 (이는 원치 않는 부반응을 발생시킬 수 있음)를 통상의 기술에 따라 적절하게 보호할 필요가 있다. 유사하게, 이들 후자의 유리 탈보호된 화합물로의 전환은 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
지금까지, 상기 방법의 단계 (c) 및 (e)에서 피라졸 질소 원자에서 보호화되 는 방법의 티에노-피라졸 유도체가 카르복스아미도 형성을 통해 적절하게 관능화될 경우, 후속 탈보호화를 온화한 작동 조건하에 발생시켜 화학식 I의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
원할 경우, 본 발명의 별법의 실시양태에 따라, 단계 (a)의 화학식 III의 화합물은 단계 (c)에 보고된 바와 같이 작업함으로써 과량의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 아미노 잔기에서 목적하는 관능화와 그 사이에 피라졸 질소 원자에서의 보호화를 실시할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가적 목적은
a') 상기 방법의 단계 (a)에서 수득한 화학식 III의 화합물을 과량의 화학식 V의 화합물 (여기서, R은 상기와 같고 Z는 적합한 이탈기를 나타냄)과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계,
b') 상기 방법의 단계 (f)에 따라, 피라졸 질소 원자에서 화학식 X의 화합물을 탈보호화시키고, 추가로 나머지 단계 (d) 및 (e)에 따라 생성된 화합물을 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
<화학식 V>
R-COZ
Figure 112006063356609-PCT00019
화학식 II, V 및 VIII의 모든 화합물은 공지되어 있고, 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
예로서, 화학식 II의 출발 물질 (여기서, Alk는 메틸을 나타냄)은 하기와 같이, 시판되는 에틸 4-시아노-5-(메틸티오)티오펜-2-카르보일레이트로부터 출발함으로써 쉽게 수득할 수 있다.
Figure 112006063356609-PCT00020
에톡시카르보닐기의 가수분해는 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 알칼리 수용액, 예컨대 수성 수산화나트륨의 존재하에 수행된다.
유사하게, 에스테르화는 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 알킬화제, 예컨대 tert-부틸 브로마이드 또는 디-tert부틸-디카르보네이트의 존재하에 널리 공지된 작업 조건에 따라 수행된다.
최종적으로, 알킬티오기의 알킬술포닐로의 전환은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, DMF, 아세톤, 톨루엔, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산 중에서 적합한 산화제, 예를 들어 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 옥손의 존재하에 -10℃ 내지 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 4일의 다양한 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 제조에 대한 일반적인 언급은, 예로서 문헌 [J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001), 915-918; EP-A-234622] 및 하기 실험부를 참조한다.
약리학
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제, 보다 구체적으로 오로라 키나제 억제제로서 활성적이므로, 예를 들어 종양 세포의 비조절적인 증식을 제한하는데 유용하다.
치료에서, 이들은, 예컨대 상기 기록된 다양한 종양의 치료 뿐만 아니라, 다른 세포 증식성 장애, 예컨대 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식 및 수술후 협착증 및 재협착증의 치료에 사용될 수 있다.
선택된 화합물의 억제 활성 및 효능을 SPA 기술 (아머샴 파마시아 바이오텍((Amersham Pharmacia Biotech))의 사용을 기초로 하는 분석 방법을 통해 결정하였다.
분석법은 키나제에 의해 방사성 표지된 포스페이트 잔기를 비오티닐화된 기질에 이동시키는 것으로 이루어진다. 생성된 33P-표지된 비오티닐화 생성물을 스트 렙타비딘-코팅된 SPA 비드 (비오틴 용량 130 pmol/mg)에 결합시키고, 방출된 빛을 신틸레이션 카운터로 측정하였다.
오로라-2 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (HEPES 50 mM pH 7.0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0.2 mg/mL BSA, 3 μM 오르토바나데이트) 중 8 μM 비오티닐화된 펩티드 (LRRWSLG 4회 반복), 10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP), 7.5 ng 오로라 2 억제제를 96 U자형 바닥 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후에, 반응을 중지시키고 비드 현탁액 100 ㎕를 첨가함으로써 비오티닐화된 펩티드를 포획하였다.
층화 : 5 M CsCl2 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 4시간 동안 정치시킨 후에, 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정법: 억제제를 0.0015 내지 10 μM 범위의 상이한 농도에서 시험하였다. 4개 파라미터의 로그 방정식을 사용하는 컴퓨터 프로그램인 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prizm)에 의해 실험 데이타를 분석하였다.
y = 기저 + (상부 - 기저)/(1 + 10^((logIC50-x)*기울기))
상기 식에서, x는 억제제 농도의 대수값이고, y는 반응값이고; y는 기저에서 출발하여 S자 모양으로 상부로 간다.
Ki 계산:
실험 방법: 3.7 nM 효소, 히스톤 및 ATP (냉/표지된 ATP의 상수비 1/3000)를 함유한 완충액 (10 mM 트리스 (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT) 중에서 반응을 수행하였다. EDTA로 반응을 중지시키고, 기질은 포스포멤브레인(phosphomembrane) (밀리포어사(Millipore)의 멀티스크린 (Multiscreen) 96 웰 플레이트) 상에 포획하였다. 철저하게 세척한 후에, 멀티스크린 플레이트를 탑 카운터 상에서 판독하였다. 각각의 ATP 및 히스톤 농도에 대한 대조군 (0 시간)을 측정하였다.
실험 설계: 4가지 ATP, 기질 (히스톤) 및 억제제의 농도에서 반응 속도를 측정하였다. 80-지점 농도 매트릭스를 각각의 ATP 및 기질 Km 값, 및 억제제 IC50 값 (0.3, 1, 3, 9배의 Km 또는 IC50값)에 따라 설계하였다. 억제제의 부재하에 ATP 및 기질의 상이한 농도에서 수행한 예비 시간 경과 실험으로 Ki 측정 실험을 위한 반응의 선형 범위에서 단일 종점 시간 (10분)을 선택하였다.
동역학 파라미터 평가: 완전한 데이타 세트 (80 지점)를 사용하여, 수학식 1 (ATP에 대한 경쟁적 억제제, 랜덤 메카니즘)을 이용한 동시 비선형 최소제곱 회귀법에 의해 동역학 파라미터를 평가하였다.
Figure 112006063356609-PCT00021
여기서, A=[ATP], B=[기질], I=[억제제], Vm=최대 속도, Ka, Kb, Ki는 각각 ATP, 기질 및 억제제의 해리 상수이다. α 및 β는 각각 기질과 ATP 결합간 및 기 질과 억제제 결합간의 협력 인자이다.
본 발명의 화합물은 추가로 시험관 내에서, 세포 배양 상의 항증식성 효과를 평가하기 위해 시험하였다.
시험관 내 세포 증식 분석
10% FCS (이탈리아, 유로클론사 (EuroClone)) 2 mM L-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충하고 37℃, 5% CO2 및 상대 습도 96%로 유지시킨 F12 배지 (기브코)를 사용하여 인간 결장 암 세포주 HCT-116을 24 웰 플레이트 (코스타 (Costar)) 내에 5000 세포/cm2로 시딩하였다. 다음 날, 플레이트를 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 출발한 화합물의 적절한 희석액 5 ㎕로 중복 처리하였다. 2개의 비처리된 대조군 웰을 각각의 플레이트에 포함시켰다. 처리 72 시간 후, 배지를 빼내고 0.05% (w/v) 트립신 0.5 mL, 0,02% (w/v) EDTA (기브코)를 사용하여 세포를 각 웰로부터 떼내었다. 샘플을 이소톤 (쿨터 (Coulter)) 9.5 mL로 희석하고 멀티사이저 (Multisizer) 3 세포 카운터 (베크만 쿨터 (Beckman Coulter))를 사용하여 계수하였다. 대조군 웰의 백분율로서 데이터를 평가하였다:
CTR % = (처리된 군 - 블랭크)/ (대조군 - 블랭크)
IC50 값은 마이크로소프트 엑셀 S자 곡선 조절법을 사용하여 LSW/Data 분석으로 계산하였다.
상기 분석에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 주목할만한 단백질 키나제 억제 활성, 예를 들어 오로라-2 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 예로서, 오로 라-2 키나제 억제제 (IC50 nM)로서 시험된 본 발명의 일부 대표적인 화합물 및 이들의 세포 항증식성 효과 (IC50 nM)에 대한 실험 데이터를 보고하는 하기 표 I을 참조한다.
흥미롭게도, 이들 동일한 유도체는 참고 화합물로 본원에 정의되어 있고, 상기 언급한 PCT/EP03/07531 특허 출원에 구체적으로 개시되어 있는 구조적으로 매우 유사한 화합물 (실시예 6, 421호 화합물 참조)과 비교하여 시험하였다.
<참고 화합물>
Figure 112006063356609-PCT00022
<화학식 I>
Figure 112006063356609-PCT00023
참고 화합물: N-벤질-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (1) [R = 4-( 모르폴리닐 -4-일) 페닐 ; R 1 = R 2 = 메틸 ; R 3 = H]: N-(1- 메틸-1-페닐에틸)-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (2) [R = 4-( 모르폴리닐 -4-일) 페닐 ; R 1 및 R 2 함께 = - CH 2 - CH 2 -; R 3 = H]: 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (3) [R = 4-( 모르폴리닐 -4-일) 페닐 ; R 1 = 메틸 ; R 2 = H; R 3 = F]: N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (5) [R = 4-( 모르폴리닐 -4-일) 페닐 ; R 1 = ( 피롤리디닐 -1-일) 메틸 ; R 2 = R 3 = H]: 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (29) [R = 4-(4- 메틸 - 피페라지닐 -1-일) 페닐 ; R 1 = R 2 = 메틸 ; R 3 = H]: N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (36) [R = 4-(4- 메틸 - 피페라지닐 -1-일) 페닐 ; R 1 = 메틸 ; R 2 = R 3 = H]: 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
화합물 (16) [R = 2- 티에닐 ; R 1 = R 2 = 메틸 ; R 3 = H]: N-(1-메틸-1-페닐에 틸)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드.
Figure 112006063356609-PCT00024
놀랍게도, 본 발명의 화합물의 오로라-2 억제 활성은 일정하고, 참고 화합물보다 훨씬 우수한 것으로 나타났다.
또한, 이들 동일한 화합물은 동일한 조건에서 시험된 참고 화합물 보다 상당히 우수한 세포 항증식성 효과를 갖는 것으로 나타났다.
상기 전체로부터, 본 발명의 화학식 I의 신규 화합물은 대체적으로 예상외로 WO 2004013146의 가장 유사한 화합물의 활성보다 우수한 생물학적 프로파일을 가졌으며, 따라서 변형된 오로라-2 키나제 활성과 관련된 증식성 장애에 대한 치료에서 특히 유리하다.
본 발명의 화합물은 단독 제제 또는 별법으로, 세포증식억제제 또는 세포독성제, 항생제형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역 제제, 인터페론형 제제, 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로메라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관신생제 (예를 들어, 혈관신생 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등과 조합한 화학 요법 섭생 또는 방사선 요법과 같은 공지된 항암 치료와 조합하여 투여할 수 있다.
고정 투여량으로서 제형화될 경우, 상기 조합 생성물은 하기 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약상 활성 제제를 사용한다.
조합 제제가 부적합한 경우, 화학식 I의 화합물을 공지된 항암제와 순차적으로 사용할 수 있다.
포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상의 경로로, 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여 경로에 따른 투여량 수준으로 투여할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 사용되는 적합한 투여량은 1회 투여당 약 30 내지 약 500 mg의 범위로, 1일에 1 내지 5회의 범위에 존재할 수 있다. 일반적으로, 비경구 방식을 사용할 경우, 보다 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 예를 들어 정맥 내 투여용으로는, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 30 mg의 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태, 예를 들어 경구 투여시에는 정제, 캡슐제, 당의제, 필름 코팅제, 액상 액제 또는 현탁액제 형태로; 직장 투여시에는 좌제 형태로; 비경구 투여시에는, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 및(또는) 경막내 및(또는) 수강내 주사 또는 주입을 통해 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 (이는 담체 또는 희석제일 수 있음)와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조되고, 적합한 제약 형태로 투여한다.
예를 들어, 고체상 경구 형태는, 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스 사카로스, 수크로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 또는 스테아르산칼슘 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어 전분, 아라비아검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 일반적으로 제약 제형화에 사용되는 비독성이며 약학적으로 불활성인 물질을 함유한다. 이들 제약 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 혼합법, 과립화법, 정제화법, 당의제 방법 또는 필름-코팅 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액상 분산제는, 예를 들어 시럽제, 유제 및 현탁액제일 수 있다.
예로서, 시럽제는 담체로서 사카로스, 또는 사카로스와 글리세린 및(또는) 만니톨 및 소르비톨을 함께 함유할 수 있다.
현탁액제 및 유제는, 담체의 예로서 천연 고무, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁액제 또는 용액제는 활성 화합물과 함께, 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 원할 경우, 적합한 양의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 액제는 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균, 수성, 등장성, 염수 용액의 형태로 존재할 수 있거나, 이들은 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
본 발명은 보다 나은 예시를 위한 목적으로 하나, 이를 제한하려는 어떠한 의도도 없이 하기 실시예를 제시한다.
실험 부분
하기 HPLC 방법은 하기 합성 실시예에서 구체화된 바와 같이 화합물의 분석에 사용되었다. 본원에 사용된 용어 "Rt"는 하기에 구체화된 HPLC 방법을 사용하는 화합물에 대한 유지 시간 (분)을 나타낸다.
LC-MS 방법
996 워터스 (Waters) PDA 검출기, 및 전기분무 (ESI) 이온 공급원을 장착한 마이크로매스 모드. ZQ 단일 사중극자 질량 분석기(Micromass mod. ZQ single quadrupole mass spectrometer)를 장착한 워터스 2790 HPLC 시스템을 사용하여 워터스 X 테라 (Terra) RP 18 (46 x 50 mm, 3.5 □m) 컬럼 상에서 HPLC/MS를 수행하였다. 이동상 A는 아세트산암모늄 5 mM 완충액 (아세트산/아세토니트릴 95:5 함유 (pH 5.5))이고, 이동상 B는 물/아세토니트릴 (5:95)이다. 구배는 8분 동안 10％에서 90％ B로, 2분 동안 90％ B로 유지하였다. UV 검출은 220 nm 및 254 nm에서, 유속은 1 mL/분으로, 주입 용량은 10 ㎕이었다. 전체 스캔 질량 범위는 100 내지 800 amu였다. 모세관 전압 2.5 KV; 공급원 온도 120℃; 콘(corn)은 10 V였다. 보유 시간 (LC-MS Rt)은 220 nm 및 254 nm에서 분으로 주어진다. 질량은 m/z 비율로 주어진다.
실시예 1
4- 시아노 -5-( 메틸티오)티 오펜-2- 카르복실산
수성 수산화나트륨 (20% w/w 용액, 9 mL)을 5℃에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중 에틸 4-시아노-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실레이트 (10 g, 44 mmol)의 용액에 첨가하였다.
실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 물 (500 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2 N 염산 수용액을 첨가하여 pH를 약 2.5로 조정하였다. 백색 고형물을 여과하여 분리시키고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 8.5 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 2.4; [M+H]+ 200.
실시예 2
tert -부틸 4- 시아노 -5-( 메틸티오)티 오펜-2- 카르복실레이트
디메틸아세트아미드 (100 mL) 중 4-시아노-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실산 (2.0 g, 10 mmol), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (2.25 g, 10 mmol), tert-부틸 브로마이드 (54 mL, 480 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (36 g, 260 mmol)의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (용리액 에틸 아세테이트/n-헥산 3:1)로 정제하여 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 7.4, [M+H]+ 256.
실시예 3
tert -부틸 4- 시아노 -5-( 메틸술포닐 )티오펜-2- 카르복실레이트
디메틸포름아미드 (100 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-5-(메틸티오)티오펜-2-카르복실레이트 (1.4 g, 5.5 mmol) 및 옥손 (14.4 g, 21.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음/물 (400 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 무수상태로 증발시켜 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 6.2; [M+H]+ 288.
실시예 4
tert -부틸 4- 시아노 -5- 히드라지노티오펜 -2- 카르복실레이트
메틸 알코올 (30 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복실레이트 (2.0 g, 7.0 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.7 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 정제 (n-헥산/에틸 아세테이트 3:2)를 통해, 표제 화합물 1 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 240.
실시예 5
tert -부틸 3-아미노-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5- 카르복실레이트
메틸 알코올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-5-히드라지노티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 염산 (37% 용액 0.7 mL)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 0.9 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 4.5; [M+H]+ 240.
실시예 6
5- tert -부틸 1-에틸 3-아미노-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -1,5- 디카르복실레이트
테트라히드로푸란 (THF, 60 mL) 중 에틸 클로로카르보네이트 (4.90 mL, 51.7 mmol)의 용액을 -5℃와 -10℃ 사이의 온도로 유지시키면서 THF (300 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (12.0 g, 50.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 51.5 mL, 301 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 5분 동안 유지시킨 다음 실온에 이르게 하였다. 수득한 혼합물을 진공하에 무수상태로 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (AcOEt) 및 물로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 무수상태로 증발시켰다. 생성된 원료를 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (13.7 g)을 수득하였다.
LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 312.
실시예 7
5- tert -부틸 1-에틸 3-[(4-모르폴린-4- 일벤조일 )아미노]-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -1,5-디카르복실레이트
옥살릴 클로라이드 (20.2 mL, 231 mmol)를 무수 디클로로메탄 (DCM, 210 mL) 및 디메틸포름아미드 (DMF, 0.04 mL) 중 4-모르폴린-4-일 벤조산 (7.98 g, 38.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 6.5시간 동안 환류시킨 후에, 휘발성 물질을 조심스럽게 감압하에 제거하였다 (잔류물을 톨루엔으로 3회 용해시킴). 생성된 4-모르폴린-4-일벤조일 클로라이드 히드로클로라이드를 5℃에서 교반하면서 무수 DCM (200 mL) 및 피리딘 (23.2 mL, 289 mmol) 중 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (6.0 g, 19.3 mmol)의 현탁액에 적 가하였다 (약 0.5시간 내에). 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM 300 mL 및 수성 중탄산나트륨 300 mL를 반응 혼합물에 첨가하고; 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (DCM/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 표제 화합물 4.05 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 7.2; [M+H]+ 501.
유사한 방식으로 작업하고 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트를 적절한 아실 클로라이드 유도체와 반응시킴으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
5-tert-부틸 1-에틸 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트;
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트;
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트;
5-tert-부틸 1-에틸 3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트;
5-tert-부틸 1-에틸 3-(2-푸로일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트;
5-tert-부틸 1-에틸 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트;
5-tert-부틸 1-에틸 3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트.
실시예 8
1-( 에톡시카르보닐 )-3-[(4-모르폴린-4- 일벤조일 )아미노]-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5-카르복실산 히드로클로라이드
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (4.05 g)를 디옥산 (88 mL, 4 N 용액) 중 염산 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후에, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고 디에틸 에테르로 철저하게 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 3.4 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: Rt 3.1; [M+H]+ 445.
상기 나타낸 바와 같이 작업하고 적합한 중간체 화합물로부터 출발함으로써, 하기 유도체를 유사하게 제조하였다:
1-(에톡시카르보닐)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 히드로클로라이드;
1-(에톡시카르보닐)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸- 5-카르복실산;
1-(에톡시카르보닐)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산;
1-(에톡시카르보닐)-3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산;
1-(에톡시카르보닐)-3-(2-푸로일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산;
1-(에톡시카르보닐)-3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 히드로클로라이드;
1-(에톡시카르보닐)-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 히드로클로라이드.
실시예 9
에틸 5-{[(1- 메틸 -1- 페닐에틸 )아미노]카르보닐}-3-[(4-모르폴린-4- 일벤조일 )아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 80 mL 중 쿠밀아민 (1.43 g, 10.6 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 3.40 g, 10.6 mmol), 1-(에톡시카르보닐)-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 히드로클로라이드 (3.40 mg, 7.07 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (12.1 mL, 7.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 철저하게 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 3.7 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: Rt 6.8; [M+H]+ 562.
상기 나타낸 바와 같이 작업하고, 적합한 중간체 유도체로부터 출발함으로써, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
에틸 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-({[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-5-({[(1R)-1-페닐프로필]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-5-({[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-5-({[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보 닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-({[(1R)-1-페닐프로필]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-({[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-({[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-({[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-{[(1-에틸-1-페닐프로필)아미노]카르보닐}-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5-{[(1-페닐시클로펜틸)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-({[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-({[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-3-[(티엔-2-일카르보닐)아 미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
1-(에톡시카르보닐)-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 히드로클로라이드;
에틸 5-({[(1R)-1-페닐프로필]아미노}카르보닐)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일) 카르보닐]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-(2-푸로일아미노)-5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-(2-푸로일아미노)-5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트;
에틸 3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-5-{[(1-페닐시클로 프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트.
실시예 10
N-(1- 메틸 -1- 페닐에틸 )-3-[(4-모르폴린-4- 일벤조일 )아미노]-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5-카르복스아미드 (1)
메탄올 (MeOH, 70 mL) 및 트리에틸아민 (TEA, 7 mL) 중 에틸 5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트 (3.71 g, 6.6 mmol)의 현탁액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (DCM/MeOH 47:3)로 정제하여 표제 화합물 2.8 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt 5.70; [M+H]+ 490.
상기 나타낸 바와 같이 작업하고 적합한 중간체 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
2) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.5; [M+H]+ 488;
3) N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.6; [M+H]+ 494;
4) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1R)-1-페닐프로필]-1H-티에노 [2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.8; [M+H]+ 490;
5) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 4.3; [M+H]+ 545;
6) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5; [M+H]+ 561;
7) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.7; [M+H]+ 421;
8) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 6.1; [M+H]+ 423;
9) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1R)-1-페닐프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 6.1; [M+H]+ 423;
10) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 478;
11) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.9; [M+H]+ 427;
12) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]- 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.3; [M+H]+ 494;
13) N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 6.7; [M+H]+ 451;
14) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로펜틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 6.5; [M+H]+ 449;
15) N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 4.55; [M+H]+ 482;
16) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.64; [M+H]+ 411;
17) N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.63; [M+H]+ 415;
18) N-(1-페닐시클로프로필)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.43; [M+H]+ 409;
19) N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 3.83; [M+H]+ 466;
20) N-[(1R)-1-페닐프로필]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3- c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.81; [M+H]+ 411;
21) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.84; [M+H]+ 408;
22) 3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 5.57; [M+H]+ 406;
23) 3-(2-푸로일아미노)-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 5.04; [M+H]+ 393;
24) 3-(2-푸로일아미노)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 5.35; [M+H]+ 395;
25) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 3.76; [M+H]+ 518;
26) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 3.75; [M+H]+ 516;
27) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드; LC-MS: Rt 3.8; [M+H]+ 517;
28) 3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-N-(1-페닐시클로프로 필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드. LC-MS: Rt 3.58; [M+H]+ 515.
실시예 11
tert -부틸 1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조일 ]-3-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조일 ]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드 (11 mL, 127 mmol)를 DCM (150 mL) 및 DMF (0.15 mL) 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 (4.62 g, 21 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 6.5시간 동안 환류시킨 후에, 휘발성 물질을 감압하에 조심스럽게 제거하였다 (잔류물을 톨루엔으로 3회 용해시킴).
생성된 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일 클로라이드 히드로클로라이드를 5℃에서 교반하면서 무수 DCM (80 mL) 및 피리딘 (3.1 mL, 39 mmol) 중 tert-부틸 3-아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (0.62 g, 2.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다 (약 6시간 내). 생성된 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 수성 중탄산나트륨 300 mL를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물, 4-(4-메틸피페라지닌-1-일)벤조산 및 4-(4-메틸피페라지닌-1-일)벤조산 무수물의 혼합물인 잔류물 (6.2 g)을 정제하지 않고 하기 실시예에서 사용하였다.
실시예 12
tert -부틸 3-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조일 ]아미노}-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5-카르복실레이트
실시예 11에 기술된 바와 같이 수득한 혼합물 (6.2 g)을 MeOH (45 mL) 및 TEA (5 mL)로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (메틸 알코올 중 DCM/MeOH/암모니아 7 N 용액 94:5:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고형물로서 표제 화합물 (0.500 g)을 수득하였다.
LC-MS: Rt 4.72, [M+H]+ 442.
실시예 13
3-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조일 ]아미노}-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5- 카르복실산 히드로클로라이드
디옥산 (15 mL) 중 4 M 염산 중 tert-부틸 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.496 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt (m) 1.85, [M+H]+ 386.
실시예 14
N-(1- 메틸 -1- 페닐에틸 )-3-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조일 ]아미노}-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5-카르복스아미드 (29)
N,N-디메틸포름아미드 3 mL 중 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}- 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (113 mg, 0.27 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2.1 mmol, 0.38 mL)의 빙냉시킨 현탁액에 에틸클로로포르메이트 (1.6 mmol) 0.154 mL를 적가하였다. 20분 후에, 1-메틸-1-페닐-에틸아민 (0.302 mL, 2.1 mmol)를 수득한 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 메틸 알코올 (9 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 중에 용해시키고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 무수상태로 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 용리액으로서 메틸 알코올 (93:6:1) 중 디클로로메탄/메탄올/암모니아 7 N 용액을 사용하는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.
LC-MS: Rt 4.14, [M+H]+ 489.
상기 나타낸 바와 같이 작업하고, 적합한 중간체 유도체로부터 출발함으로써, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
30) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1R)-1-페닐프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS : Rt 4.54; [M+H]+ 503;
31) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 3.14; [M+H]+ 574;
32) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘 -1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: 2.56; [M+H]+ 558;
33) N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 531;
34) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-(1-페닐시클로펜틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 5.75; [M+H]+ 529;
35) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 3.47; [M+H]+ 501;
36) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드 LC-MS: Rt 4.54; [M+H]+ 489.
실시예 15
5- tert -부틸 1-에틸 3-[(4- 클로로메틸 - 벤조일 )아미노]-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -1,5-디카르복실레이트
4-클로로메틸벤조일 클로라이드 (5.42 g, 28.7 mmol)를 20℃에서 교반하면서 무수 DCM (150 mL) 및 2,4,6-콜리딘 (6.94 g, 57.3 mmol) 중 tert-부틸 3-아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 (5.94 g, 19.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 중탄산나트륨 300 mL를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 여과 하고 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 8.3 g을 수득하였다.
LC-MS: Rt, [M+H]+ 464.
상기 나타낸 바와 같이 작업하고, 적합한 중간체 유도체로부터 출발함으로써, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
에틸 3-[(4-클로로메틸-벤조일)아미노]-5-{[(1-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트.
실시예 16
1-( 에톡시카르보닐 )-3-[(4- 클로로메틸 - 벤조일 )아미노]-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5-카르복실산
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(4-클로로메틸-벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (8.2 g)를 디옥산 (88 mL, 4 N 용액) 중 염산 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고 디에틸 에테르로 철저하게 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 5.7 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: Rt; [M+H]+ 408.
실시예 17
에틸 5-{[(1- 메틸 -1- 페닐에틸 )아미노]카르보닐}-3-[(4- 클로로메틸 - 벤조일 )아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트
디클로로메탄 150 mL 중 쿠밀아민 (1.43 g, 10.6 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 3.40 g, 10.6 mmol), 1-(에톡시카르보닐)-3-[(4-클로로메틸-벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복시산 (2.88 mg, 7.07 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (18.2 mL, 10.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 염산 및 염수로 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고 디에틸 에테르로 철저하게 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 3.3 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: Rt; [M+H]+ 408.
실시예 18
3-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 벤조일아미노 )-1H- 티에노[2,3-c]피라졸 -5-카르복실산 (1- 메 틸-1-페닐-에틸)-아미드 (37)
피롤리딘 (1.81 mL, 21.8 mmol)을 무수 에탄올 100 mL 중 에틸 5-{[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3-[(4-클로로메틸-벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-카르복실레이트 (3.80 mg, 7.25 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그리고, 생성된 혼합물을 79℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 (용리액 디클로로메탄/메틸 알코올/수성 암모니아 92:8:0.1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 수득하 였다.
LC-MS: Rt 3.8; [M+H]+ 488.
상기 나타낸 바와 같이 작업하고 적합한 중간체 유도체로부터 출발함으로써, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
38) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; LC-MS: Rt 4.4; [M+H]+ 504.
39) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; LC-MS: Rt 4.9; [M+H]+ 502.
40) 3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드: Rt 4.7; [M+H]+ 476.
41) 3-[4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.1; [M+H]+ 552.
42) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.4; [M+H]+ 522.
43) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 522.
44) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르 복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 522.
45) 4-{4-[5-(1-메틸-1-페닐-에틸카르바모일)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-3-일카르바모일]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; Rt 6.6; [M+H]+ 603.
46) 3-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.5; [M+H]+ 520.
47) 3-(4-피페라진-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.6; [M+H]+ 503.
48) 3-(4-이미다졸-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.9; [M+H]+ 485.
49) 3-(4-티아졸리딘-3-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 6.3; [M+H]+ 506.
50) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.3; [M+H]+ 506.
51) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.5; [M+H]+ 520.
52) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르 복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 520.
53) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 3.7; [M+H]+ 474.
54) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 492.
55) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 492.
56) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 492.
57) 3-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.4; [M+H]+ 559.
58) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.4; [M+H]+ 506.
59) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.6; [M+H]+ 520.
60) 3-페닐아세틸아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페 닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 448.
61) 3-(4-디메틸아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 462.
62) 3-(4-시클로프로필아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.1; [M+H]+ 474.
63) 3-(4-시클로부틸아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.3; [M+H]+ 488.
64) 3-{4-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-벤조일아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.3; [M+H]+ 488.
65) 3-(4-시클로펜틸아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.5; [M+H]+ 502.
66) 3-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.1; [M+H]+ 518.
67) 3-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 434.
68) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르 복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 506.
69) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 518.
70) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 518.
71) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 518.
72) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 532
73) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 532.
74) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 532.
75) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 504.
76) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르 복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 504
77) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 504.
78) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 534.
79) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 534.
80) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 534
81) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 547.
82) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 547.
83) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 547.
84) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5- 카르복실산 [1-메틸-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 535.
85) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 535.
86) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 535.
87) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 536.
88) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 536.
89) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 536.
90) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 548.
91) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 548.
92) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피 라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; [M+H]+ 548.
93) 3-(4-시클로프로필아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 492.
94) 3-(4-시클로프로필아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 504.
95) 3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 494.
96) 3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 506.
97) 3-(4-아제판-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.6; [M+H]+ 516.
98) 3-(4-아제판-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 534.
99) 3-(4-피라졸-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.0; [M+H]+ 485.
실시예 19
상기 실시예 10에 나타낸 바와 같이 작업함으로써, 하기 화합물을 적합한 중 간체 유도체로부터 유사하게 제조하였다:
100) 3-(4-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 435.
101) 3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 435.
102) 3-(2-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 435.
103) 3-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 490.
104) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 503.
105) 3-(4-디메틸아미노-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 448.
106) 3-[(푸란-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 395.
107) 3-[(티오펜-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 411.
108) 3-[(1-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 408.
109) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 409.
110) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 409.
111) 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 406.
112) 3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 406.
113) 3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 406.
114) 3-(4-클로로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 439.
115) 3-(4-페녹시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 497.
116) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실 산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 520.
117) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 520.
118) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 533.
119) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 533.
120) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 533.
121) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-에틸-1-페닐-프로필)-아미드; Rt 6.5; [M+H]+ 439.
122) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-페닐-시클로펜틸)-아미드; Rt 6.3; [M+H]+ 437.
123) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.7; [M+H]+ 429.
124) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.6; [M+H]+ 429.
125) 3-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.61; [M+H]+ 560.
126) 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 510.
127) 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 492.
128) 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드; Rt 4.7; [M+H]+ 492.
129) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-에틸-1-페닐-프로필)-아미드; Rt 6.4; 518.
130) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산((S)-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드; Rt 4.4; [M+H]+ 480.
131) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-페닐-시클로펜틸)-아미드; Rt 6.1; [M+H]+ 516.
132) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.8; [M+H]+ 537.
133) 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 6.3; [M+H]+ 457.
134) 3-(4-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1- 페닐-시클로프로필)-아미드; Rt 5.5; [M+H]+ 433.
135) 3-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드; Rt 6.5; [M+H]+ 487.
136) 3-[(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.2 [M+H]+ 491.
137) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.5 [M+H]+ 575.
138) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드; Rt 4.4 [M+H]+ 491.
139) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.3; [M+H]+ 521.
140) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.7; [M+H]+ 520.
141) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸- 5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.4; [M+H]+ 521.
142) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.5; [M+H]+ 521.
143) 3-(4-메탄술포닐-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 5.4; [M+H]+ 483.
144) 3-[4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; Rt 4.9 [M+H]+ 538.
145) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-에틸]-아미드; Rt 6.7; [M+H]+ 559.
146) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-에틸]-아미드; Rt 5.2; [M+H]+ 572.
147) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메탄술포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 4.6 [M+H]+ 568.
148) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.8; [M+H]+ 508.
149) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실 산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.9; [M+H]+ 508.
150) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.9; [M+H]+ 508.
151) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; Rt 5.7; [M+H]+ 429.
152) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 441.
153) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 441.
154) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 441
155) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 413.
156) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 413.
157) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 413.
158) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 413.
159) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 427.
160) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 439.
161) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 427.
162) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 426.
163) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 426.
164) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드; [M+H]+ 438.
165) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실 산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 476.
166) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 476.
167) 3-벤조일아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 405.
168) 3-(3-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 423.
169) 3-(2-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드; [M+H]+ 423.
생물학적 시험 실시예
상기 약리학 부분에 기술된 방법에 따라 스크리닝된 하기 모든 화합물들은 오로라-2 억제에 대한 IC50 값이 20 nM 미만인 것으로 나타났다:
화합물: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 11; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 53; 57; 58; 59; 62; 63; 64; 65; 122; 123; 124; 126; 131; 132; 134; 136; 137; 138; 139; 140; 141; 142; 143; 144; 147; 148; 149; 150 및 151.

Claims (30)

  1. 변형된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고(거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 캐리어, 대사물질, 전구약물, 및 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포 증식성 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006063356609-PCT00025
    상기 식에서,
    R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 기 -CONH2 또는 -CH2NR'R"를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성할 수 있으며; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 것이고; R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기를 나타내거나, 또 는 R' 및 R"는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고
    Figure 112006063356609-PCT00026
    (여기서, R"'은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기임),
    R3은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 변형된 오로라 키나제 활성에 의해 유발되고(거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애의 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 오로라 키나제가 오로라 2인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암, 알츠하이머병, 바이러스 감염, 자가-면역 질환 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 암이 암종, 편평 세포 암종, 골수성 또는 림프 계열의 조혈성 종양, 중간엽원 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암 종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 세포 증식성 장애가 양성 전립선 비대증, 가계 선종증, 용종증, 신경 섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 방사선 요법, 또는 하나 이상의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 조합한 화학요법 섭생에, 그것을 필요로 하는 포유동물을 적용시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 이를 필요로 하는 포유동물이 인간인 방법.
  9. 오로라 2 키나제를 제1항에서 정의한 바와 같은 유효량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 오로라 2 키나제 활성의 억제 방법.
  10. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 캐리어, 대사물질, 전구약물, 및 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006063356609-PCT00027
    상기 식에서,
    R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 기 -CONH2 또는 -CH2NR'R"를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성할 수 있으며; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 것이고; R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기를 나타내거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고
    Figure 112006063356609-PCT00028
    (여기서, R"'은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬기임),
    R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록시, 시아노, 직쇄 또는 분지된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 기이다.
  11. 제10항에 있어서, R이 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 페닐로부터 선택된, 임의로 추가로 치환된 기인 화학식 I의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R이 티에닐, 푸릴, 피롤릴, N-메틸-피롤릴, 페닐 및 할로겐 원자로 치환된 페닐, 헤테로사이클, 헤테로실릴옥시 또는 헤테로실릴알킬기인 화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R이 2-티에닐, 2-푸릴, 1-메틸-피롤릴-2-일, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-(1-메틸-피페리딜-4-일옥시)페닐, 4-(1-메틸-피페라지닐-4-일)페닐, 4-(1-메틸-피페라지닐-4-일-메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)메틸-페닐, 4-(피페리딘-1-일)메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페라진-4-일)메틸-페닐, 4-(모르폴리노-1-일)메틸-페닐, 4-(알킬아미노)메틸-페닐, 4-(디알킬아미노)메틸-페닐 또는 4-(모르폴리노-4-일)페닐로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
  14. 제10항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 메틸기이고, R1 및 R2 중 다른 하나가 메틸, 에틸 또는 기 -CH2NR'R" (여기서, R' 및 R"는 상기와 같음)인 화학식 I의 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로펜틸기를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  17. 제10항에 있어서, R, R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R3이 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시, 메톡시 또는 시아노로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  18. 제10항에 있어서, R이 그의 임의의 유리 위치에서 할로겐, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 폴리플루오르화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐; 아릴, 헤테로시클릴, 알킬-헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알킬, 아미노-알킬, 아미노기 및 이의 유도체, 예컨대 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 우레이도, 알킬우레이도 또는 아릴우레이도; 카르보닐아미노기 및 이의 유도체, 예컨대 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노; 히드록시기 및 이의 유도체, 예컨대 알콕시, 폴리플루오르화된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로실릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 시클로알케닐옥시 또는 알킬리덴아미녹시; 카르보닐기 및 이의 유도체, 예컨대 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐; 황화된 유도체, 예컨대 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐옥시, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐 또는 디알킬아미노술포닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
  19. 제10항에 있어서,
    1) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    2) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    3) N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    4) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1R)-1-페닐프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    5) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    6) 3-[(4-모르폴린-4-일벤조일)아미노]-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에 틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    7) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    8) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    9) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1R)-1-페닐프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    10) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    11) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    12) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    13) N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    14) 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-N-(1-페닐시클로펜틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    15) N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    16) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3- c]피라졸-5-카르복스아미드;
    17) N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    18) N-(1-페닐시클로프로필)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    19) N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    20) N-[(1R)-1-페닐프로필]-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    21) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    22) 3-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    23) 3-(2-푸로일아미노)-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    24) 3-(2-푸로일아미노)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    25) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    26) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-N-(1-페닐시클로프로 필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    27) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    28) 3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일}아미노)-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    29) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    30) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1R)-1-페닐프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    31) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    32) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1S)-1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    33) N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    34) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-(1-페닐시클로펜틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    35) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-(1-페닐시클로프로필)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    36) 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일]아미노}-N-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-티 에노[2,3-c]피라졸-5-카르복스아미드;
    37) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    38) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    39) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    40) 3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    41) 3-[4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    42) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    43) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    44) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    45) 4-{4-[5-(1-메틸-1-페닐-에틸카르바모일)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-3-일카르바모일]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    46) 3-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c] 피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    47) 3-(4-피페라진-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    48) 3-(4-이미다졸-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    49) 3-(4-티아졸리딘-3-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    50) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    51) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    52) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    53) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    54) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    55) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    56) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르 복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    57) 3-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    58) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    59) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    60) 3-페닐아세틸아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    61) 3-(4-디메틸아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    62) 3-(4-시클로프로필아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    63) 3-(4-시클로부틸아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    64) 3-{4-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-벤조일아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    65) 3-(4-시클로펜틸아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    66) 3-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-벤조일아미노}-1H-티에노[2,3-c]피라 졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    67) 3-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    68) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    69) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    70) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    71) 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    72) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    73) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    74) 3-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    75) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    76) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르 복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    77) 3-(4-아제티딘-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    78) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    79) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    80) 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    81) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    82) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    83) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    84) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    85) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    86) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5- 카르복실산 [1-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    87) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    88) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    89) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    90) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    91) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    92) 3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]벤조일}아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    93) 3-(4-시클로프로필아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    94) 3-(4-시클로프로필아미노메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    95) 3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    96) 3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸- 5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    97) 3-(4-아제판-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    98) 3-(4-아제판-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    99) 3-(4-피라졸-1-일메틸-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    100) 3-(4-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    101) 3-(3-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    102) 3-(2-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    103) 3-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    104) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    105) 3-(4-디메틸아미노-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    106) 3-[(푸란-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    107) 3-[(티오펜-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    108) 3-[(1-메틸-1H-피롤-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    109) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    110) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    111) 3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    112) 3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    113) 3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    114) 3-(4-클로로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    115) 3-(4-페녹시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    116) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실 산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    117) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    118) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    119) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    120) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    121) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-에틸-1-페닐-프로필)-아미드;
    122) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-페닐-시클로펜틸)-아미드;
    123) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    124) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    125) 3-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-아미드;
    126) 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸- 5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    127) 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    128) 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
    129) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-에틸-1-페닐-프로필)-아미드;
    130) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산((S)-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
    131) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-페닐-시클로펜틸)-아미드;
    132) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    133) 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    134) 3-(4-메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1- 페닐-시클로프로필)-아미드;
    135) 3-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드;
    136) 3-[(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피 라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    137) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-아미드;
    138) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
    139) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    140) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    141) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    142) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    143) 3-(4-메탄술포닐-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    144) 3-[4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    145) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-에틸]-아미드;
    146) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸- 5-카르복실산 [1-메틸-1-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-에틸]-아미드;
    147) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메탄술포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    148) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    149) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    150) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    151) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    152) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    153) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    154) 3-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    155) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    156) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    157) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    158) 3-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    159) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    160) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    161) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    162) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    163) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    164) 3-[(1-메틸-1H-피라졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 1-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드;
    165) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드;
    166) 3-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드;
    167) 3-벤조일아미노-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    168) 3-(3-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    169) 3-(2-플루오로-벤조일아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 이의 제약상 허용되는 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  20. a) 화학식 II의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 염과 반응시키고, 이로써 수득한 중간체 화합물을 산성 조건하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
    b) 화학식 III의 화합물을 임의의 적합한 피라졸 질소 원자 보호제와 반응시켜, 화학식 IV의 화합물을 그의 호변이성질체 형태 IVa 또는 IVb 중 임의의 하나로 수득하는 단계,
    c) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 아실화시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    d) tert-부틸 카르복시에스테르기를 선택적으로 가수분해시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계,
    e) 화학식 VII의 화합물을 임의의 적합한 축합제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
    f) 화학식 IX의 화합물을 Q 피라졸 질소 원자 보호기로부터 탈보호화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 원할 경우, 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키거나 이의 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제10항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006063356609-PCT00029
    (여기서, Alk는 저급 알킬기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure 112006063356609-PCT00030
    <화학식 IV>
    Figure 112006063356609-PCT00031
    <화학식 IVa>
    Figure 112006063356609-PCT00032
    <화학식 IVb>
    Figure 112006063356609-PCT00033
    (여기서, Q는 상기 보호기를 나타냄)
    <화학식 V>
    R-COZ
    (여기서, R은 제10항에 나타낸 바와 같고, Z는 적합한 이탈기를 나타냄)
    <화학식 VI>
    Figure 112006063356609-PCT00034
    <화학식 VII>
    Figure 112006063356609-PCT00035
    <화학식 VIII>
    Figure 112006063356609-PCT00036
    (여기서, R1, R2 및 R3은 제10항에서 나타낸 바와 같음)
    <화학식 IX>
    Figure 112006063356609-PCT00037
  21. 제20항에 있어서, 화학식 II의 화합물 내에서, Alk가 에틸을 나타내는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 내에서, Q가 에톡시카르보닐기 (-COOEt)를 나타내는 것인 방법.
  23. a') 제20항의 단계 (a)에서 수득한 화학식 III의 화합물을 과량의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계,
    b') 제20항의 방법의 단계 (f)에 따라, 피라졸 질소 원자에서 화학식 X의 화합물을 탈보호화시키고, 추가로 나머지 단계 (d) 및 (e)에 따라 생성된 화합물을 반응시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 V>
    R-COZ
    (여기서, R은 제10항에서 정의한 바와 같고 Z는 적합한 이탈기를 나타냄)
    <화학식 X>
    Figure 112006063356609-PCT00038
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물 내에서, Z가 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 것인 방법.
  25. a) 화학식 II의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 염과 반응시키고, 이로써 수득한 중간체 화합물을 산성 조건하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
    b) 화학식 III의 화합물을 임의의 적합한 피라졸 질소 원자 보호제와 반응시켜, 화학식 IV의 화합물을 그의 호변이성질체 형태 IVa 또는 IVb 중 임의의 하나로 수득하는 단계,
    c) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 아실화시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    d) tert-부틸 카르복시에스테르기를 선택적으로 가수분해시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계,
    e) 화학식 VII의 화합물을 임의의 적합한 축합제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
    f') R이 4'위치에서 클로로메틸기로 치환된 페닐기인 경우, 화학식 IX의 유도체를 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 탈보호화시키고, 이들을 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 임의로 치환된 4'-(아미노-메틸)페닐기임)로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제10항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006063356609-PCT00039
    (여기서, Alk는 저급 알킬기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure 112006063356609-PCT00040
    <화학식 IV>
    Figure 112006063356609-PCT00041
    <화학식 IVa>
    Figure 112006063356609-PCT00042
    <화학식 IVb>
    Figure 112006063356609-PCT00043
    (여기서, Q는 상기 보호기를 나타냄)
    <화학식 V>
    R-COZ
    (여기서, R은 제10항에서 정의한 바와 같고, Z는 적합한 이탈기를 나타냄)
    <화학식 VI>
    Figure 112006063356609-PCT00044
    <화학식 VII>
    Figure 112006063356609-PCT00045
    <화학식 VIII>
    Figure 112006063356609-PCT00046
    (여기서, R1, R2 및 R3은 제10항에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 IX>
    Figure 112006063356609-PCT00047
    Figure 112006063356609-PCT00048
  26. 제10항에서 정의한 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 및(또는) 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 화학치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  28. 제10항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 제26항에서 정의한 바와 같은 이의 제약 조성물, 및 하나 이상의 화학치료제를 포함하는, 항암치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서의 제품 또는 키트.
  29. 의약으로서 사용하기 위한, 제10항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  30. 제10항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의, 항종양 활성을 갖는 의약의 제조에서의 용도.
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