JP4811547B2 - 光学活性シクロヘキセン化合物の製造法及びこの製造に用いる光学活性シクロヘキセン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の重要な中間体である、光学活性シクロヘキサン化合物、及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。更に詳しくは、それらを製造するための重要な鍵中間体となる、光学活性シクロヘキセン誘導体、ならびにその光学活性シクロヘキセン誘導体からの光学活性シクロヘキサン化合物、及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
更に、その１９−ノル−体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行なうという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発性副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（Tetrahedron Letters, 31, 1823 (1990)、Tetrahedron Letters, 32, 7663 (1991) 及び Tetrahedron Letters, 33, 2937 (1992) 等）。
【０００３】
下記式（８）で示される光学活性シクロヘキサン化合物、及び式（１２）で示される光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物は、それぞれ１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の最も重要な中間体の一つであるＡ環部分前駆体としてよく知られている。
【化１３】
〔式中、Ｒ′は水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基を表わす。Ｘ及びＹは水酸基の保護基を表わす。〕
【０００４】
従来、このＡ環部分前駆体の製造法、特に、式（８）で示される光学活性シクロヘキサン化合物の製造法としては、例えば、スキーム１に示すように、１）Tetrahedron Letters, 39, 3359 (1998) 及び Tetrahedron Letters, 39, 3363 (1998) には、プロピオール酸のアルキルエステルとホモアリリックなエーテルとから１１工程で、２）Tetrahedron Letters, 37, 7637 (1996) には、ジエポキシペンタンとプロパルギルエーテルとから５工程でＡ環部分前駆体の製造法がそれぞれ記載されている。
【化１４】
（式中、Bnはベンジル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、MPMはｐ−メトキシフェニルメチル基、TBDPSはｔ−ブチルジフェニルシリル基を表わす。）
【０００５】
また、式（１２）で示される光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物、特にＲ′が水素原子の場合の光学活性メチレンシクロヘキサン化合物の製造法としては、例えば、スキーム２に示すように、１）Tetrahedron Letters, 31, 1577 (1990) には、シクロヘキセンジカルボン酸モノエステルから１６工程でＡ環部分前駆体のＺ体の製造法が、２）J. Org. Chem., 55, 3967 (1990) には、バイサイクリックラクトンから９工程でＡ環部分前駆体のＺ体とＥ体の混合物の製造法が、３）J. Org. Chem., 58, 2523 (1993) には、ブロムアクロレインから１１工程でＡ環部分前駆体のＺ体の製造法が、４）Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997) には、（Ｓ）−カルボンから１０工程でＡ環部分前駆体のＥ体の製造法がそれぞれ記載されている。
【化１５】
（式中、Tsはｐ−トルエンスルホニル基、Phはフェニル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記のスキーム１及びスキーム２等に記載されている製造法は、いずれも出発物質からの工程数が長いものや、全工程のトータル収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造法が望まれている。そして、更に現在もＡ環部分前駆体の効率的な製造法を目指して研究が盛んに行なわれているのが現状である。
本発明は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の重要な中間体である、Ａ環部分前駆体、即ち式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物及び式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の有用な製造法、並びにこれら化合物を得るのに有用な新規中間体である光学活性シクロヘキセン誘導体を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、式（１）で示される光学活性シクロヘキセン化合物、式（２）で示される光学活性シクロヘキセノン化合物、式（３）で示される光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物、及び式（４）で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物が、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体の製造の際のＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
第１に、本発明は、式（３）
【化１８】
〔式中、Ｒは水素原子を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされる光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体に関する。
【００１１】
第２に、本発明は、式（４）
【化１９】
〔式中、Ｒは水素原子を表わす。Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされる光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体に関する。
【００１２】
第３に、本発明は、式（５）
【化２０】
〔式中、Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物のエポキシドを還元して、式（６）
【化２１】
〔式中、Ｒ″及びＸは前記に同じ。〕
で表わされるヒドロキシ体とし、次いで水酸基を保護基で保護し、式（７）
【化２２】
〔式中、Ｒ″及びＸは前記に同じ。Ｙは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされるシクロヘキサン不飽和エステル体とし、更にエステル基を還元することを特徴とする、式（８）
【化２３】
〔式中、Ｘ及びＹは前記に同じ。〕
で表わされる光学活性シクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
【００１５】
置換基Ｒは、水素原子、又は、−ＣＨ2Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子で任意に置換されていてもよい。）を表わす。）を表わす。
直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒとして好ましくは、水素原子、メチル及びエチル等が挙げられる。
【００１６】
置換基Ｒ′は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子で任意に置換されていてもよい。）を表わす。
置換基Ｒ′として好ましくは、水素原子、メチル及びエチル等が挙げられる。
【００１７】
置換基Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。
直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル及び２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒ″として好ましくは、メチル、エチル及びｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１８】
置換基Ｘ及びＹは水酸基の保護基を表わす。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル及びチグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１９】
置換基Ｘとして好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられ、特に好ましくは、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられる。
【００２０】
置換基Ｙとして好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられ、特に好ましくは、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る化合物の製造に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものが望ましい。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。
以上述べた溶媒は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００２２】
まず、式（１）の光学活性シクロヘキセン化合物の製造法について説明する。
上記化合物（１）は従来知られていない新規な化合物であり、例えば化合物４（Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は下記スキーム３に示す２通りの方法により製造することが出来る。
【化２８】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Meはメチル基を表わす。）
【００２３】
即ち、１）の方法は、光学活性エピクロルヒドリン１を原料として、ビニルグリニャール試薬を反応させた後、シアノ化し、水酸基をシリル化して、シアノペンテン体２とし、シアノ基をアルデヒドへ還元した後、更にメチルビニルグリニャール試薬を反応させて、ジエン体３とし、最後に閉環メタセシス反応を行なうことにより製造することが出来る。
最初のビニルグリニャール試薬の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なビニル付加体化合物を単離することができる。
【００２４】
次反応のシアノ化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅及びシアン化亜鉛等が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム及びシアン化カリウム等である。
シアノ化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシアノ化体を単離することができる。
【００２５】
次反応のシリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシアノペンテン体２を単離することができる。
【００２６】
次に、シアノ基からアルデヒドへの還元試剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、カテコールアラン及びラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
上記還元試剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なアルデヒド体を単離することができる。
【００２７】
次工程のメチルビニルグリニャール試薬の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なジエン体３を単離することができる。
【００２８】
最後の閉環メタセシス反応は、ルテニウムカルベン錯体やモリブデンカルベン錯体を触媒として分子内の二重結合同士の環形成反応であり、錯体触媒としては下記化合物が挙げられる。
【化２９】
（式中、Cyはシクロヘキシル基、Phはフェニル基、Priはイソプロピル基を表わす。）
上記錯体触媒の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセン化合物４を単離することができる。
【００２９】
更に、２）の方法は、光学活性シクロヘキセノン化合物５を原料として、ヨウ素化した後、ケトンを還元してヨードオキシ体６とし、最後にヨウ素をメチル基で置換することにより製造することが出来る。
まず、ヨウ素化反応のヨウ素の使用量は、通常は基質に対して、０．８−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−５．０モル倍の範囲が望ましい。
上記ヨウ素化反応は、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、ピリジンが挙げられる。
塩基の使用量は、基質に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは、０．５−５．０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヨードエノン化合物を単離することができる。
【００３０】
次に、ケトンの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヨードオキシ体６を単離することができる。
【００３１】
最後に、メチル化反応のメチル化剤としては、メチルリチウム、メチルグリニャール試薬及びジメチルカッパーリチウム等が挙げられる。
メチル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセン化合物４を単離することができる。
【００３２】
ここで、２）の方法の原料となる光学活性シクロヘキセノン化合物５は、スキーム４に示すようにTetrahedron Letters, 38, 8299 (1997)、及びJ. Am. Chem. Soc., 121, 3640 (1999) に記載の方法にしたがって製造することができる。
【化３０】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基、Priはイソプロピル基を表わす。）
即ち、光学活性クロルヒドリンエステル７をヨウ素化して、ヨードヒドリン体８とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体９とし、更にビニルグリニャール試薬を反応させてホモアリルエーテル体１０とし、最後にTiで環化することにより製造することができる。
【００３３】
次に、式（２）の光学活性シクロヘキセノン化合物の製造法について説明する。
上記化合物（２）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１１（Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセン化合物４の水酸基を適当な酸化剤で酸化することにより製造することが出来る。
【化３１】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、クロム酸−ピリジン錯体、オギザリルクロリド−ＤＭＳＯ（スワーン酸化）、塩素、臭素、過塩素酸等が挙げられ、好ましくは、オギザリルクロリド−ＤＭＳＯ（スワーン酸化）である。
酸化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−５０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−２０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセノン化合物１１を単離することができる。
【００３４】
次に、式（３）の光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物の製造法について説明する。
上記化合物（３）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１２（Ｒ＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノン化合物５を、化合物１３（Ｒ＝メチル基、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノン化合物１１を、それぞれ適当な酸化剤で酸化することにより製造することが出来る。
【化３２】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素及び酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。
酸化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−５０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−２０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２あるいは１３を単離することができる。
【００３５】
次に、式（４）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物の製造法について説明する。
上記化合物（４）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１４（Ｒ＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２に、化合物１５（Ｒ＝メチル基、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は同じく、光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１３に、それぞれオレフィン化エステル導入反応を行なうことにより製造することが出来る。
【化３３】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
ケトンへのオレフィン化エステル導入反応としては、ウィティッヒ反応、ホーナー・エモンズ反応、α−シリル酢酸エステル類又はα−チオ酢酸エステル類と塩基による反応、α−ブロモ酢酸エステル類と亜鉛による反応等が挙げられ、好ましくは、ホーナー・エモンズ反応である。
ホーナー・エモンズ反応の反応試剤としては、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジメチルホスホノ酢酸エチルエステル、ジエチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル、ジイソプロピルホスホノ酢酸メチルエステル、ジイソプロピルホスホノ酢酸エチルエステル等が挙げられ、好ましくはジエチルホスホノ酢酸エチルエステルである。
ホーナー・エモンズ試剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−５．０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１４あるいは１５を単離することができる。
【００３６】
次に、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物、及び式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法についてそれぞれ説明する。
まず、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物は、上記方法で得られる式（５）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物（例えば化合物１４；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエポキシドを還元して、式（６）のヒドロキシル体（例えば化合物１６；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）とする。
【化３４】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エポキシドの還元剤としては、例えば、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリブチルスズ、水素化トリエチルホウ素リチウム、ポリメチルヒドロシロキサン等が挙げられ、好ましくはギ酸である。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
上記還元反応は、α，β−不飽和エステル存在下での反応の選択性を向上させるために、Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等を触媒として共存させることができる。
Ｐｄ化合物としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
Ｎｉ化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
上記Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
また、触媒として使用した場合、反応を促進させるために、反応系に触媒に配位するリン化合物を共存させることができる。
リン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン等のホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等のホスファイト類が挙げられ、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。
リン化合物の使用量は、触媒の量に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは０．５−５モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体１６を単離することができる。
【００３７】
次いで、得られる式（６）のヒドロキシル体（例えば化合物１６；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の水酸基を適当な保護基で保護して、式（７）のシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物１７；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を合成する。
【化３５】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
水酸基の保護試剤としては、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
シリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシクロヘキサン不飽和エステル体１７を単離することができる。
【００３８】
最後に、式（７）のシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物１７；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエステル基を還元することにより、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物（例えば化合物１８；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を製造することができる。
【化３６】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エステルの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系及びエステル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキサン化合物１８を単離することができる。
【００３９】
また、式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物は、式（９）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物（例えば化合物１５；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエポキシドを異性化して、式（１０）のヒドロキシル体（例えば化合物１９；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）とする。
【化３７】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エポキシドの異性化を促進させるために、反応系にＰｄ化合物、Ｎｉ化合物、ブレンステッド酸、及びルイス酸等を触媒として共存させることができる。
Ｐｄ化合物としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
Ｎｉ化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
上記Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
また、触媒として使用した場合、反応を促進させるために、反応系に触媒に配位するリン化合物を共存させることができる。
リン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン等のホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等のホスファイト類が挙げられ、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。
リン化合物の使用量は、触媒の量に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは０．５−５モル倍の範囲が望ましい。
ブレンステッド酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
ブレンステッド酸の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、エチルアルミニウムジクロライド、ジエチルアルミニウムクロライド、エトキシアルミニウムジクロライド、ジエトキシアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウム ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、四塩化チタン、イソプロポキシチタントリクロライド、ジイソプロポキシチタンジクロライド、トリイソプロポキシチタンクロライド、テトライソプロポキシチタン等が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体１９を単離することができる。
【００４０】
次いで、得られる式（１０）のヒドロキシル体（例えば化合物１９；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の水酸基を適当な保護基で保護して、式（１１）のアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物２０；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を合成する。
【化３８】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
水酸基の保護試剤としては、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
シリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体２０を単離することができる。
【００４１】
最後に、式（１１）のアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物２０；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエステル基を還元することにより、式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物（例えば化合物２１；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を製造することができる。
【化３９】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エステルの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系及びエステル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物２１を単離することができる。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
実施例１ シアノペンテン体２の合成
【化４０】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
シアン化銅（１８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却後、ビニルマグネシウムブロマイド（０．７２５Ｍ／ＴＨＦ液，８３ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を加え、更に、エピクロルヒドリン１（３．１３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を同温度で滴下した。
反応液を１時間かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたビニル付加体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物とシアン化カリウム（３．３８ｇ）とメタノール（８０ｍＬ）の混合液を５時間加熱還流下撹拌した。
室温まで冷却後、ロータリーエバポレータで減圧下メタノールを留去した。
残渣に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトで濾過した後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムをろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して得られたシアノ化体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物とイミダゾール（６．８１ｇ，１００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．６４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を室温まで昇温して終夜で攪拌した。
飽和重曹水（４０ｍＬ）を注意深く加えた後、エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を更に飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シアノ−２−シロキシ−４−ペンテン２をエピクロルヒドリン１から収率９３％（８．３３ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.69-5.86 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 4.00 (quintet, J=6.0Hz, 1H), 2.48 (dd, J=5.4, 16.8Hz,1H), 2.41 (dd, J=6.3, 16.8Hz,1H), 2.34 (ddt, J=5.7, 7.2, 0.9Hz,2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 and 0.09 (2s, each 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 132.6, 118.7, 117.5, 67.8, 41.4, 25.6, 25.4, 17.9, -4.6, -4.8.
IR (neat) 3079, 2930, 2857, 2251, 1642, 1363,1256, 1101, 838, 778 cm-1.
［α］D 25 +11.1 (c 1.00, CHCl3)
【００４４】
実施例２ ジエン体３の合成
【化４１】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
１−シアノ−２−シロキシ−４−ペンテン２（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０４Ｍ／ヘキサン液，５．７７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を同温度で滴下しそのまま３０分間撹拌した。
反応液を３Ｍ塩酸（１０ｍＬ）と氷（約１０ｇ）とヘキサン（２０ｍＬ）の混合液の中に撹拌しながらゆっくりと加えた。
有機層を分液した後、水層をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたアルデヒド体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
イソプロペニルマグネシウムブロマイド（１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、得られた粗生成物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。
その反応液を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエン体３をシアノペンテン体２から収率７９％（１．０５ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.68-5.86 (m, 1H), 4.75-5.18 (m, 2H), 4.14-4.36 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.13 and 3.03 (2s, J =1.5 and 2.7Hz, total 1H), 2.23-2.40 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 0.91 and 0.90 (2s, total 9H), 0.13, 0.12, 0.10 and 0.09 (4s, total 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 147.6/147.1, 134.4/133.9, 117.6/117.4, 110.4/109.8, 74.7/72.5, 71.9/70.5, 42.6/41.5, 41.3/40.4, 25.9/25.8, 18.4/18.1, -3.9/-4.3, -4.6/-4.7.
IR (neat) 3431, 3075, 2929, 1725, 1642, 1472, 1255, 1078, 835 cm-1.
【００４５】
実施例３ 光学活性シクロヘキセン化合物４の合成
【化４２】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（Grubbs Ru-catalyst，４１．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ジエン体３（８１１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を室温で加え、そのまま４時間撹拌した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性２−メチル−５−シロキシ−２−シクロヘキセノール４を収率６８％（４９４ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
【００４６】
実施例４ ヨードオキシ体６の合成
【化４３】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン５（２．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（５．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた。
反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたヨードエノン粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）で溶解した後、これに塩化セリウム７水塩（４．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。
その後、反応混合物を２時間かけて０℃まで昇温した後、水（４０ｍＬ）を加えた。
エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ヨードオキシ体６を５−シロキシ−２−シクロヘキセノン５から収率８０％（２．８３ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 and 0.09 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 2.03 (dd, J=5.1, 13.8Hz, 1H), 2.12-2.35 (m, 3H), 3.50 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -4.7, -4.5, 18.4, 26.1, 38.1, 38.4, 65.6, 72.7, 103.0, 135.1.
【００４７】
実施例５ 光学活性シクロヘキセン化合物４の合成
【化４４】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
氷冷したヨウ化第一銅（６．４８ｇ，３４ｍｍｏｌ）とエーテル（６０ｍＬ）の混合液に、メチルリチウム（１．１４Ｍ／エーテル溶液，６０ｍＬ，６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃で１５分間撹拌した後、ヨードオキシ体６（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を同温度で加えた。
反応液は更に室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。
有機層を分液後、水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性シクロヘキセン化合物４を収率８０％（１．６５ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
【００４８】
実施例６ 光学活性シクロヘキセノン化合物１１の合成
【化４５】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
−５０℃に冷却したオギザリルクロライド（０．６ｍＬ，６．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．４８ｍＬ）と光学活性シクロヘキセン化合物４（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をそれぞれ同温度で加えた。
室温まで昇温し１５分間撹拌した後、再び−５０℃まで冷却しトリエチルアミン（３．７８ｍＬ）を滴下した。
反応液を１時間かけて室温まで昇温し、水（４０ｍＬ）を加えた後分液した。
有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄した後、水層を更にヘキサン（２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性シクロヘキセノン化合物１１を定量的（１．４９ｇ）に得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (br s, 3H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.44 (dd, J=10.5, 15.9Hz, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.66 (ddd, J=1.2, 4.2, 15.9Hz, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -4.7, -4.6, 15.7, 18.1, 25.8, 36.0, 48.2, 67.9, 136.0, 141.8, 198.4;
IR (neat) 2929, 2857, 1680, 1472, 1361, 1255, 1107, 1006, 985, 867, 836, 777, 663 cm-1.
【００４９】
実施例７ 光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２の合成
【化４６】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン５（２２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の混合液に、メタノール（３８ｍＬ）及び３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン１２を収率８３％（２０４ｍｇ）で得た。
1Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ分析から立体異性体比は＞９５：＜５であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22−4.33 (m, 1H, CHOSi), 3.54−3.59 (m, 1H, CH2CHO), 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H, C(=O)CHO), 2.77 (dd, J=3.0, 15.3Hz,1H, one of CH2C(=O)), 2.39 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH2), 2.19 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH2C(=O)), 2.00 (dt, J=15.3, 3.3Hz,1H, one of CH2), 0.85 (s, 9H, t−Bu), 0.04 and 0.03 (2s, 6H, 2SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.8, 67.3, 55.4, 54.7,44.9, 32.9, 25.5, 17.8, -5.0, -5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472,1406, 1361, 1331, 1255, 1075,1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm-1.
【００５０】
実施例８ 光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１４の合成
【化４７】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
氷冷した水素化ナトリウム（５０％／ｏｉｌ，６３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）縣濁液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．２８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間かけて室温まで昇温した。
再び氷冷した後、５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン１２（２４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を１．５時間攪拌した。
約２Ｍ塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止した後、エーテル抽出（５ｍＬ）を３回、続いて乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン１４をＥ体及びＺ体の混合物として収率９０％（２８１ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.09 and 5.93 (2s, 1H, CH=C), 4.78 (d, J=3.9Hz, 1H, OHC=C),
4.07-4.27 (m, 2H, OCH2CH3), 3.92-4.03 (m, 1H, CHOSi), 3.40-3.48 (m, 1H, CH2CHO(epoxide)),3.37 (d, J=3.6Hz, 1H, OHCC=C), 2.97 (dd, J=7.2, 16.5Hz,one of allylic CH2), 2.76 (dt, J=16.5, 2.7Hz, 1H, one of allylic CH2), 2.50 (s, J=14.7Hz, 1H, one of allylic CH2), 2.20-2.36 (m, 1H, one of CH2), 2.06 (dd, J=6.6, 14.7Hz, 1H, one of allylic CH2), 1.76-1.91 (m, 1H, one of CH2), 1.27 and 1.26 (2t, J=7.2 and 7.2Hz, 3H, CH2CH3), 0.83 (s, 9H, t-Bu), 0.02 and 0.01 (2s, 6H, 2SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.4/165.2, 152.4/151.9, 123.0/121.9, 65.4/64.9, 60.1/59.9, 56.0/54.9, 54.6/49.9, 39.7/33.8, 33.4, 25.8, 18.0, 14.3, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2955, 2856, 1717, 1650, 1471,1386, 1256, 1153, 1093, 1040, 870, 835, 778 cm-1.
【００５１】
実施例９ ヒドロキシル体１６の合成
【化４８】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
Ｐｄ2（ｄｂａ）3−ＣＨＣｌ3（２６．４ ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（１２．５ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、蟻酸（０．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。
これに、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン１４（３１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を加え、４０℃で１時間攪拌した後、反応液を短いシリカゲルカラムに供し、ヘキサンとエーテル混合液を用いてろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン１６の粗生成物（Ｅ体及びＺ体の混合物）のジオキサン混合液をそのまま次の反応に用いた。
粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーにより精製したものを用いて以下のスペクトルデータを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.76 (s, 1H, CH=C), 4.08-4.28 (m, 4H, 2CHOSi and OCH2CH3), 2.98-3.16 (m, 1H, one of allylic CH2), 2.78-2.90 (m, 1H, one of allylic CH2), 2.37-2.57 (m, 1H, one of allylic CH2), 2.18 (dd, J=7.5, 12.6Hz, 1H, one of allylic CH2), 1.85-1.98 (m, 1H, one of CH2), 1.70-1.83 (mn, 1H, one of CH2), 1.64 (br s, 1H, OH), 1.23-1.31 (m, 3H, CH2CH3), 0.85 and 0.87 (2s, 9H, t-Bu), 0.05 and 0.06 (2s, 6H, 2SiCH3).
【００５２】
実施例１０ シクロヘキサン不飽和エステル体１７の合成
【化４９】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
実施例９で得られた１−（エトキシカルボニル）メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン１６の粗生成物（Ｅ体及びＺ体の混合物）のジオキサン混合液に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、イミダゾール（２０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。
飽和重曹水（１５ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（８ｍＬ）で３回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデンシクロヘキサン１７を収率８８％（３７７ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.70 (s, 1H, vinylic), 4.05-4.20 (m, 4H, CHO and CH2CH3), 3.05 (dd, J=6.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.78 (dd, J=3.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.38 (dd, J=3.9, 12.9Hz, 1H, allylic), 2.15 (dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H, allylic), 1.80 (ddd, J=3.6, 6.0, 12.6Hz, 1H, CH2), 1.70 (ddd, J=3.3, 8.1, 12.6Hz, 1H, CH2), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H, CH2CH3), 0.87 and 0.84 (2s, each 9H, t-Bu), 0.04 (s, 12H, SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.2, 156.5, 117.3, 68.0, 67.9, 59.6, 46.1, 43.2, 37.5, 25.9, 25.8, 18.1, 14.4, -4.67, -4.71, -4.9, -5.0.
IR (neat) 2953, 2857, 1719, 1654, 1472,1379, 1253, 1154, 1092, 1047,1024, 916, 835, 776 cm-1.
【００５３】
実施例１１ 光学活性シクロヘキサン化合物１８の合成
【化５０】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデンシクロヘキサン１７（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を、−７８℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２Ｍ／ヘキサン液，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時間撹拌した。
２時間撹拌後、少量のメタノールと水を−７８℃で加え、反応をクエンチした。更にフッ化ナトリウムを加え、反応液をセライト濾過した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−ヒドロキシエチリデンシクロヘキサン１８を収率８２％（４１ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.60 (t, J = 7.2Hz, vinylic), 3.95-4.20 (m, 4H, CHO and CH2O), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.18 (dd, J=3.3, 13.2Hz, 1H, allylic), 2.05 (dd, J=8.1, 13.2Hz, 1H, allylic), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.69 (br s, 1H, OH), 1.63 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H, CH2), 0.87 (s, 18H, t-Bu), 0.06 (s, 6H, SiCH3), 0.05 and 0.04 (2s, each 3H, SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.2, 125.2, 68.1, 67.9, 58.4, 45.6, 43.4, 36.6, 25.9, 18.2, -4.57, -4.66, -4.70, -4.74.
IR (neat) 3367, 2928, 2856, 1654, 1472,1361, 1253, 1109, 1084, 1082,835, 774 cm-1.
【００５４】
実施例１２ 光学活性メチルシクロヘキセノンオキシド化合物１３の合成
【化５１】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
光学活性５−シロキシ−２−メチル−２−シクロへキセノン１１（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）のメタノール（１９２ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、これに３５％過酸化水素水（４２ｍＬ）と３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を同温度で加えた。反応混合液を−２０℃に昇温し、３０時間同温度で激しく攪拌した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、減圧下メタノールのほとんどを留去した。
残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサノン１３を収率ほぼ１００％（１．２８ｇ）で得た。
1Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ分析から立体異性体比は９６：４であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18-4.27 (m, 1H), 3.37 (br d, J=3.6Hz, 1H), 2.77 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.35 (ddd, J=0.9, 4.2, 15.0Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=1.5, 6.3, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dddd, J=1.8, 3.6, 4.2, 15.0Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.018 and 0.022 (2s, each 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.8, 67.6, 62.0, 59.2, 44.9, 33.7, 25.7, 17.9, 15.0, -4.76, -4.80.
IR (neat) 2930, 2857, 1720, 1472, 1376, 1256, 1097,1023, 937, 837, 777 cm-1.
【００５５】
実施例１３ 光学活性メチルシクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１５の合成
【化５２】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
水素化ナトリウム（５０％／ｏｉｌ，６７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）縣濁液を−５０℃に冷却し、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．３１ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を同温度で加えた後、３０分かけて室温まで昇温した。
更に０℃にした後、５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサノン１３（０．３０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた反応液を２０時間同温度で攪拌した。
水（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止した後、エーテル抽出（４ｍＬ）を２回行ない、その有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサン１５をＥ体及びＺ体の混合物として収率ほぼ１００％（１．５６ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11 (br s, 1H), 4.16 (q, J=6.9Hz, 4H), 3.25 (br d, J=3.3Hz, 1H), 3.15 (ddt, J=6.9, 15.6, 1.5Hz, 1H), 2.73 (dt, J=15.6, 2.1Hz, 1H), 2.24 (dd, J=4.8, 15.0Hz, 1H), 1.88 (dddd, J=1.5, 3.6, 4.8, 15.0Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.02 and 0.03 (2s, each 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 155.1, 119.9, 65.5, 62.4, 59.9, 57.7, 33.8, 33.2, 25.8, 19.8, 18.1, 14.4, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2929, 2856, 1719, 1647, 1472,1373, 1311, 1258, 1169, 1097, 1035,938, 835, 777 cm-1.
【００５６】
実施例１４ メチレンシクロヘキサン不飽和エステル体２０の合成
【化５３】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサン１５（３８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3−ＣＨＣｌ3（０．００３ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（１．４５μＬ，０．００５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
反応液を徐々に昇温し、４時間で７０℃にした。その後、室温まで冷却して、水（２ｍＬ）を加え、混合物からエーテル抽出（３ｍＬ）を２回行ない、その有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
得られた１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物とイミダゾール（１６ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
飽和重曹水（１ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（２ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデンシクロヘキサン２０を１５から収率８１％（３８ｍｇ）で得た。
1H NMR δ 5.62 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.53 (dd, J=8.4 and 4.5Hz, 1H), 4.23 (dddd, J=6.0, 6.0, 3.0 and 3.0Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.41(br d, J=12.6Hz, 1H), 2.25 (dd, J=13.2 and 5.4Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.05 (s, 6H)
13C NMR δ 166.2, 153.1, 147.5, 117.7, 110.7, 70.9, 67.4, 59.7, 46.1, 44.6, 25.7, 25.6, 18.1, 17.9, 14.0, -4.9, -5.0, -5.4
IR(neat) 2926, 2855, 1731, 1638, 1463, 1255, 1095, 835, 776 cm-1
【発明の効果】
本発明によれば、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体及び活型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の重要な中間体である、Ａ環部分前駆体の光学活性シクロヘキサン化合物及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物を、特定の光学活性シクロヘキセン誘導体から比較的簡便に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の重要な中間体である、光学活性シクロヘキサン化合物、及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。更に詳しくは、それらを製造するための重要な鍵中間体となる、光学活性シクロヘキセン誘導体、ならびにその光学活性シクロヘキセン誘導体からの光学活性シクロヘキサン化合物、及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
更に、その１９−ノル−体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行なうという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発性副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（Tetrahedron Letters, 31, 1823 (1990)、Tetrahedron Letters, 32, 7663 (1991) 及び Tetrahedron Letters, 33, 2937 (1992) 等）。
【０００３】
下記式（８）で示される光学活性シクロヘキサン化合物、及び式（１２）で示される光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物は、それぞれ１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の最も重要な中間体の一つであるＡ環部分前駆体としてよく知られている。
【化１３】
【０００４】
従来、このＡ環部分前駆体の製造法、特に、式（８）で示される光学活性シクロヘキサン化合物の製造法としては、例えば、スキーム１に示すように、１）Tetrahedron Letters, 39, 3359 (1998) 及び Tetrahedron Letters, 39, 3363 (1998) には、プロピオール酸のアルキルエステルとホモアリリックなエーテルとから１１工程で、２）Tetrahedron Letters, 37, 7637 (1996) には、ジエポキシペンタンとプロパルギルエーテルとから５工程でＡ環部分前駆体の製造法がそれぞれ記載されている。
【化１４】
【０００５】
また、式（１２）で示される光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物、特にＲ′が水素原子の場合の光学活性メチレンシクロヘキサン化合物の製造法としては、例えば、スキーム２に示すように、１）Tetrahedron Letters, 31, 1577 (1990) には、シクロヘキセンジカルボン酸モノエステルから１６工程でＡ環部分前駆体のＺ体の製造法が、２）J. Org. Chem., 55, 3967 (1990) には、バイサイクリックラクトンから９工程でＡ環部分前駆体のＺ体とＥ体の混合物の製造法が、３）J. Org. Chem., 58, 2523 (1993) には、ブロムアクロレインから１１工程でＡ環部分前駆体のＺ体の製造法が、４）Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997) には、（Ｓ）−カルボンから１０工程でＡ環部分前駆体のＥ体の製造法がそれぞれ記載されている。
【化１５】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記のスキーム１及びスキーム２等に記載されている製造法は、いずれも出発物質からの工程数が長いものや、全工程のトータル収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造法が望まれている。そして、更に現在もＡ環部分前駆体の効率的な製造法を目指して研究が盛んに行なわれているのが現状である。
本発明は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の重要な中間体である、Ａ環部分前駆体、即ち式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物及び式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の有用な製造法、並びにこれら化合物を得るのに有用な新規中間体である光学活性シクロヘキセン誘導体を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、式（１）で示される光学活性シクロヘキセン化合物、式（２）で示される光学活性シクロヘキセノン化合物、式（３）で示される光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物、及び式（４）で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物が、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ3誘導体の製造の際のＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
第１に、本発明は、式（３）
【化１８】
で表わされる光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体に関する。
【００１１】
第２に、本発明は、式（４）
【化１９】
で表わされる光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体に関する。
【００１２】
第３に、本発明は、式（５）
【化２０】
で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物のエポキシドを還元して、式（６）
【化２１】
で表わされるヒドロキシ体とし、次いで水酸基を保護基で保護し、式（７）
【化２２】
で表わされるシクロヘキサン不飽和エステル体とし、更にエステル基を還元することを特徴とする、式（８）
【化２３】
で表わされる光学活性シクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
【００１５】
置換基Ｒは、水素原子、又は、−ＣＨ2Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子で任意に置換されていてもよい。）を表わす。）を表わす。
直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒとして好ましくは、水素原子、メチル及びエチル等が挙げられる。
【００１６】
置換基Ｒ′は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子で任意に置換されていてもよい。）を表わす。
置換基Ｒ′として好ましくは、水素原子、メチル及びエチル等が挙げられる。
【００１７】
置換基Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。
直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル及び２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒ″として好ましくは、メチル、エチル及びｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１８】
置換基Ｘ及びＹは水酸基の保護基を表わす。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル及びチグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１９】
置換基Ｘとして好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられ、特に好ましくは、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられる。
【００２０】
置換基Ｙとして好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられ、特に好ましくは、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る化合物の製造に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものが望ましい。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。
以上述べた溶媒は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００２２】
まず、式（１）の光学活性シクロヘキセン化合物の製造法について説明する。
上記化合物（１）は従来知られていない新規な化合物であり、例えば化合物４（Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は下記スキーム３に示す２通りの方法により製造することが出来る。
【化２８】
【００２３】
即ち、１）の方法は、光学活性エピクロルヒドリン１を原料として、ビニルグリニャール試薬を反応させた後、シアノ化し、水酸基をシリル化して、シアノペンテン体２とし、シアノ基をアルデヒドへ還元した後、更にメチルビニルグリニャール試薬を反応させて、ジエン体３とし、最後に閉環メタセシス反応を行なうことにより製造することが出来る。
最初のビニルグリニャール試薬の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なビニル付加体化合物を単離することができる。
【００２４】
次反応のシアノ化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅及びシアン化亜鉛等が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム及びシアン化カリウム等である。
シアノ化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシアノ化体を単離することができる。
【００２５】
次反応のシリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシアノペンテン体２を単離することができる。
【００２６】
次に、シアノ基からアルデヒドへの還元試剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、カテコールアラン及びラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
上記還元試剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なアルデヒド体を単離することができる。
【００２７】
次工程のメチルビニルグリニャール試薬の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なジエン体３を単離することができる。
【００２８】
最後の閉環メタセシス反応は、ルテニウムカルベン錯体やモリブデンカルベン錯体を触媒として分子内の二重結合同士の環形成反応であり、錯体触媒としては下記化合物が挙げられる。
【化２９】
上記錯体触媒の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセン化合物４を単離することができる。
【００２９】
更に、２）の方法は、光学活性シクロヘキセノン化合物５を原料として、ヨウ素化した後、ケトンを還元してヨードオキシ体６とし、最後にヨウ素をメチル基で置換することにより製造することが出来る。
まず、ヨウ素化反応のヨウ素の使用量は、通常は基質に対して、０．８−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−５．０モル倍の範囲が望ましい。
上記ヨウ素化反応は、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、ピリジンが挙げられる。
塩基の使用量は、基質に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは、０．５−５．０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヨードエノン化合物を単離することができる。
【００３０】
次に、ケトンの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヨードオキシ体６を単離することができる。
【００３１】
最後に、メチル化反応のメチル化剤としては、メチルリチウム、メチルグリニャール試薬及びジメチルカッパーリチウム等が挙げられる。
メチル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセン化合物４を単離することができる。
【００３２】
ここで、２）の方法の原料となる光学活性シクロヘキセノン化合物５は、スキーム４に示すようにTetrahedron Letters, 38, 8299 (1997)、及びJ. Am. Chem. Soc., 121, 3640 (1999) に記載の方法にしたがって製造することができる。
【化３０】
即ち、光学活性クロルヒドリンエステル７をヨウ素化して、ヨードヒドリン体８とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体９とし、更にビニルグリニャール試薬を反応させてホモアリルエーテル体１０とし、最後にTiで環化することにより製造することができる。
【００３３】
次に、式（２）の光学活性シクロヘキセノン化合物の製造法について説明する。
上記化合物（２）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１１（Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセン化合物４の水酸基を適当な酸化剤で酸化することにより製造することが出来る。
【化３１】
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、クロム酸−ピリジン錯体、オギザリルクロリド−ＤＭＳＯ（スワーン酸化）、塩素、臭素、過塩素酸等が挙げられ、好ましくは、オギザリルクロリド−ＤＭＳＯ（スワーン酸化）である。
酸化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−５０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−２０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセノン化合物１１を単離することができる。
【００３４】
次に、式（３）の光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物の製造法について説明する。
上記化合物（３）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１２（Ｒ＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノン化合物５を、化合物１３（Ｒ＝メチル基、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノン化合物１１を、それぞれ適当な酸化剤で酸化することにより製造することが出来る。
【化３２】
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素及び酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。
酸化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−５０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−２０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２あるいは１３を単離することができる。
【００３５】
次に、式（４）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物の製造法について説明する。
上記化合物（４）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１４（Ｒ＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２に、化合物１５（Ｒ＝メチル基、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は同じく、光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１３に、それぞれオレフィン化エステル導入反応を行なうことにより製造することが出来る。
【化３３】
ケトンへのオレフィン化エステル導入反応としては、ウィティッヒ反応、ホーナー・エモンズ反応、α−シリル酢酸エステル類又はα−チオ酢酸エステル類と塩基による反応、α−ブロモ酢酸エステル類と亜鉛による反応等が挙げられ、好ましくは、ホーナー・エモンズ反応である。
ホーナー・エモンズ反応の反応試剤としては、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジメチルホスホノ酢酸エチルエステル、ジエチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル、ジイソプロピルホスホノ酢酸メチルエステル、ジイソプロピルホスホノ酢酸エチルエステル等が挙げられ、好ましくはジエチルホスホノ酢酸エチルエステルである。
ホーナー・エモンズ試剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−５．０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１４あるいは１５を単離することができる。
【００３６】
次に、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物、及び式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法についてそれぞれ説明する。
まず、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物は、上記方法で得られる式（５）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物（例えば化合物１４；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエポキシドを還元して、式（６）のヒドロキシル体（例えば化合物１６；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）とする。
【化３４】
エポキシドの還元剤としては、例えば、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリブチルスズ、水素化トリエチルホウ素リチウム、ポリメチルヒドロシロキサン等が挙げられ、好ましくはギ酸である。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
上記還元反応は、α，β−不飽和エステル存在下での反応の選択性を向上させるために、Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等を触媒として共存させることができる。
Ｐｄ化合物としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
Ｎｉ化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
上記Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
また、触媒として使用した場合、反応を促進させるために、反応系に触媒に配位するリン化合物を共存させることができる。
リン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン等のホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等のホスファイト類が挙げられ、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。
リン化合物の使用量は、触媒の量に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは０．５−５モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体１６を単離することができる。
【００３７】
次いで、得られる式（６）のヒドロキシル体（例えば化合物１６；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の水酸基を適当な保護基で保護して、式（７）のシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物１７；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を合成する。
【化３５】
水酸基の保護試剤としては、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
シリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシクロヘキサン不飽和エステル体１７を単離することができる。
【００３８】
最後に、式（７）のシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物１７；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエステル基を還元することにより、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物（例えば化合物１８；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を製造することができる。
【化３６】
エステルの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系及びエステル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキサン化合物１８を単離することができる。
【００３９】
また、式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物は、式（９）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物（例えば化合物１５；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエポキシドを異性化して、式（１０）のヒドロキシル体（例えば化合物１９；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）とする。
【化３７】
エポキシドの異性化を促進させるために、反応系にＰｄ化合物、Ｎｉ化合物、ブレンステッド酸、及びルイス酸等を触媒として共存させることができる。
Ｐｄ化合物としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
Ｎｉ化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
上記Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
また、触媒として使用した場合、反応を促進させるために、反応系に触媒に配位するリン化合物を共存させることができる。
リン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン等のホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等のホスファイト類が挙げられ、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。
リン化合物の使用量は、触媒の量に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは０．５−５モル倍の範囲が望ましい。
ブレンステッド酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
ブレンステッド酸の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、エチルアルミニウムジクロライド、ジエチルアルミニウムクロライド、エトキシアルミニウムジクロライド、ジエトキシアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウム ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、四塩化チタン、イソプロポキシチタントリクロライド、ジイソプロポキシチタンジクロライド、トリイソプロポキシチタンクロライド、テトライソプロポキシチタン等が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体１９を単離することができる。
【００４０】
次いで、得られる式（１０）のヒドロキシル体（例えば化合物１９；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の水酸基を適当な保護基で保護して、式（１１）のアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物２０；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を合成する。
【化３８】
水酸基の保護試剤としては、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
シリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体２０を単離することができる。
【００４１】
最後に、式（１１）のアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物２０；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエステル基を還元することにより、式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物（例えば化合物２１；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を製造することができる。
【化３９】
エステルの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系及びエステル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物２１を単離することができる。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
実施例１ シアノペンテン体２の合成
【化４０】
シアン化銅（１８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却後、ビニルマグネシウムブロマイド（０．７２５Ｍ／ＴＨＦ液，８３ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を加え、更に、エピクロルヒドリン１（３．１３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を同温度で滴下した。
反応液を１時間かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたビニル付加体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物とシアン化カリウム（３．３８ｇ）とメタノール（８０ｍＬ）の混合液を５時間加熱還流下撹拌した。
室温まで冷却後、ロータリーエバポレータで減圧下メタノールを留去した。
残渣に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトで濾過した後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムをろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して得られたシアノ化体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物とイミダゾール（６．８１ｇ，１００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．６４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を室温まで昇温して終夜で攪拌した。
飽和重曹水（４０ｍＬ）を注意深く加えた後、エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を更に飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シアノ−２−シロキシ−４−ペンテン２をエピクロルヒドリン１から収率９３％（８．３３ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.69-5.86 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 4.00 (quintet, J=6.0Hz, 1H), 2.48 (dd, J=5.4, 16.8Hz,1H), 2.41 (dd, J=6.3, 16.8Hz,1H), 2.34 (ddt, J=5.7, 7.2, 0.9Hz,2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 and 0.09 (2s, each 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 132.6, 118.7, 117.5, 67.8, 41.4, 25.6, 25.4, 17.9, -4.6, -4.8.
IR (neat) 3079, 2930, 2857, 2251, 1642, 1363,1256, 1101, 838, 778 cm-1.
［α］D 25 +11.1 (c 1.00, CHCl3)
【００４４】
実施例２ ジエン体３の合成
【化４１】
１−シアノ−２−シロキシ−４−ペンテン２（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０４Ｍ／ヘキサン液，５．７７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を同温度で滴下しそのまま３０分間撹拌した。
反応液を３Ｍ塩酸（１０ｍＬ）と氷（約１０ｇ）とヘキサン（２０ｍＬ）の混合液の中に撹拌しながらゆっくりと加えた。
有機層を分液した後、水層をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたアルデヒド体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
イソプロペニルマグネシウムブロマイド（１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、得られた粗生成物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。
その反応液を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエン体３をシアノペンテン体２から収率７９％（１．０５ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.68-5.86 (m, 1H), 4.75-5.18 (m, 2H), 4.14-4.36 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.13 and 3.03 (2s, J =1.5 and 2.7Hz, total 1H), 2.23-2.40 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 0.91 and 0.90 (2s, total 9H), 0.13, 0.12, 0.10 and 0.09 (4s, total 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 147.6/147.1, 134.4/133.9, 117.6/117.4, 110.4/109.8, 74.7/72.5, 71.9/70.5, 42.6/41.5, 41.3/40.4, 25.9/25.8, 18.4/18.1, -3.9/-4.3, -4.6/-4.7.
IR (neat) 3431, 3075, 2929, 1725, 1642, 1472, 1255, 1078, 835 cm-1.
【００４５】
実施例３ 光学活性シクロヘキセン化合物４の合成
【化４２】
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（Grubbs Ru-catalyst，４１．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ジエン体３（８１１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を室温で加え、そのまま４時間撹拌した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性２−メチル−５−シロキシ−２−シクロヘキセノール４を収率６８％（４９４ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
【００４６】
実施例４ ヨードオキシ体６の合成
【化４３】
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン５（２．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（５．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた。
反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたヨードエノン粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）で溶解した後、これに塩化セリウム７水塩（４．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。
その後、反応混合物を２時間かけて０℃まで昇温した後、水（４０ｍＬ）を加えた。
エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ヨードオキシ体６を５−シロキシ−２−シクロヘキセノン５から収率８０％（２．８３ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 and 0.09 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 2.03 (dd, J=5.1, 13.8Hz, 1H), 2.12-2.35 (m, 3H), 3.50 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -4.7, -4.5, 18.4, 26.1, 38.1, 38.4, 65.6, 72.7, 103.0, 135.1.
【００４７】
実施例５ 光学活性シクロヘキセン化合物４の合成
【化４４】
氷冷したヨウ化第一銅（６．４８ｇ，３４ｍｍｏｌ）とエーテル（６０ｍＬ）の混合液に、メチルリチウム（１．１４Ｍ／エーテル溶液，６０ｍＬ，６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃で１５分間撹拌した後、ヨードオキシ体６（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を同温度で加えた。
反応液は更に室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。
有機層を分液後、水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性シクロヘキセン化合物４を収率８０％（１．６５ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
【００４８】
実施例６ 光学活性シクロヘキセノン化合物１１の合成
【化４５】
−５０℃に冷却したオギザリルクロライド（０．６ｍＬ，６．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．４８ｍＬ）と光学活性シクロヘキセン化合物４（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をそれぞれ同温度で加えた。
室温まで昇温し１５分間撹拌した後、再び−５０℃まで冷却しトリエチルアミン（３．７８ｍＬ）を滴下した。
反応液を１時間かけて室温まで昇温し、水（４０ｍＬ）を加えた後分液した。
有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄した後、水層を更にヘキサン（２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性シクロヘキセノン化合物１１を定量的（１．４９ｇ）に得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (br s, 3H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.44 (dd, J=10.5, 15.9Hz, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.66 (ddd, J=1.2, 4.2, 15.9Hz, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -4.7, -4.6, 15.7, 18.1, 25.8, 36.0, 48.2, 67.9, 136.0, 141.8, 198.4;
IR (neat) 2929, 2857, 1680, 1472, 1361, 1255, 1107, 1006, 985, 867, 836, 777, 663 cm-1.
【００４９】
実施例７ 光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２の合成
【化４６】
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン５（２２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の混合液に、メタノール（３８ｍＬ）及び３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン１２を収率８３％（２０４ｍｇ）で得た。
1Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ分析から立体異性体比は＞９５：＜５であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22−4.33 (m, 1H, CHOSi), 3.54−3.59 (m, 1H, CH2CHO), 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H, C(=O)CHO), 2.77 (dd, J=3.0, 15.3Hz,1H, one of CH2C(=O)), 2.39 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH2), 2.19 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH2C(=O)), 2.00 (dt, J=15.3, 3.3Hz,1H, one of CH2), 0.85 (s, 9H, t−Bu), 0.04 and 0.03 (2s, 6H, 2SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.8, 67.3, 55.4, 54.7,44.9, 32.9, 25.5, 17.8, -5.0, -5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472,1406, 1361, 1331, 1255, 1075,1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm-1.
【００５０】
実施例８ 光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１４の合成
【化４７】
氷冷した水素化ナトリウム（５０％／ｏｉｌ，６３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）縣濁液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．２８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間かけて室温まで昇温した。
再び氷冷した後、５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン１２（２４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を１．５時間攪拌した。
約２Ｍ塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止した後、エーテル抽出（５ｍＬ）を３回、続いて乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン１４をＥ体及びＺ体の混合物として収率９０％（２８１ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.09 and 5.93 (2s, 1H, CH=C), 4.78 (d, J=3.9Hz, 1H, OHC=C),
4.07-4.27 (m, 2H, OCH2CH3), 3.92-4.03 (m, 1H, CHOSi), 3.40-3.48 (m, 1H, CH2CHO(epoxide)),3.37 (d, J=3.6Hz, 1H, OHCC=C), 2.97 (dd, J=7.2, 16.5Hz,one of allylic CH2), 2.76 (dt, J=16.5, 2.7Hz, 1H, one of allylic CH2), 2.50 (s, J=14.7Hz, 1H, one of allylic CH2), 2.20-2.36 (m, 1H, one of CH2), 2.06 (dd, J=6.6, 14.7Hz, 1H, one of allylic CH2), 1.76-1.91 (m, 1H, one of CH2), 1.27 and 1.26 (2t, J=7.2 and 7.2Hz, 3H, CH2CH3), 0.83 (s, 9H, t-Bu), 0.02 and 0.01 (2s, 6H, 2SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.4/165.2, 152.4/151.9, 123.0/121.9, 65.4/64.9, 60.1/59.9, 56.0/54.9, 54.6/49.9, 39.7/33.8, 33.4, 25.8, 18.0, 14.3, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2955, 2856, 1717, 1650, 1471,1386, 1256, 1153, 1093, 1040, 870, 835, 778 cm-1.
【００５１】
実施例９ ヒドロキシル体１６の合成
【化４８】
Ｐｄ2（ｄｂａ）3−ＣＨＣｌ3（２６．４ ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（１２．５ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、蟻酸（０．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。
これに、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン１４（３１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を加え、４０℃で１時間攪拌した後、反応液を短いシリカゲルカラムに供し、ヘキサンとエーテル混合液を用いてろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン１６の粗生成物（Ｅ体及びＺ体の混合物）のジオキサン混合液をそのまま次の反応に用いた。
粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーにより精製したものを用いて以下のスペクトルデータを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.76 (s, 1H, CH=C), 4.08-4.28 (m, 4H, 2CHOSi and OCH2CH3), 2.98-3.16 (m, 1H, one of allylic CH2), 2.78-2.90 (m, 1H, one of allylic CH2), 2.37-2.57 (m, 1H, one of allylic CH2), 2.18 (dd, J=7.5, 12.6Hz, 1H, one of allylic CH2), 1.85-1.98 (m, 1H, one of CH2), 1.70-1.83 (mn, 1H, one of CH2), 1.64 (br s, 1H, OH), 1.23-1.31 (m, 3H, CH2CH3), 0.85 and 0.87 (2s, 9H, t-Bu), 0.05 and 0.06 (2s, 6H, 2SiCH3).
【００５２】
実施例１０ シクロヘキサン不飽和エステル体１７の合成
【化４９】
実施例９で得られた１−（エトキシカルボニル）メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン１６の粗生成物（Ｅ体及びＺ体の混合物）のジオキサン混合液に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、イミダゾール（２０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。
飽和重曹水（１５ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（８ｍＬ）で３回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデンシクロヘキサン１７を収率８８％（３７７ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.70 (s, 1H, vinylic), 4.05-4.20 (m, 4H, CHO and CH2CH3), 3.05 (dd, J=6.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.78 (dd, J=3.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.38 (dd, J=3.9, 12.9Hz, 1H, allylic), 2.15 (dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H, allylic), 1.80 (ddd, J=3.6, 6.0, 12.6Hz, 1H, CH2), 1.70 (ddd, J=3.3, 8.1, 12.6Hz, 1H, CH2), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H, CH2CH3), 0.87 and 0.84 (2s, each 9H, t-Bu), 0.04 (s, 12H, SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.2, 156.5, 117.3, 68.0, 67.9, 59.6, 46.1, 43.2, 37.5, 25.9, 25.8, 18.1, 14.4, -4.67, -4.71, -4.9, -5.0.
IR (neat) 2953, 2857, 1719, 1654, 1472,1379, 1253, 1154, 1092, 1047,1024, 916, 835, 776 cm-1.
【００５３】
実施例１１ 光学活性シクロヘキサン化合物１８の合成
【化５０】
３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデンシクロヘキサン１７（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を、−７８℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２Ｍ／ヘキサン液，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時間撹拌した。
２時間撹拌後、少量のメタノールと水を−７８℃で加え、反応をクエンチした。更にフッ化ナトリウムを加え、反応液をセライト濾過した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−ヒドロキシエチリデンシクロヘキサン１８を収率８２％（４１ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.60 (t, J = 7.2Hz, vinylic), 3.95-4.20 (m, 4H, CHO and CH2O), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.18 (dd, J=3.3, 13.2Hz, 1H, allylic), 2.05 (dd, J=8.1, 13.2Hz, 1H, allylic), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.69 (br s, 1H, OH), 1.63 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H, CH2), 0.87 (s, 18H, t-Bu), 0.06 (s, 6H, SiCH3), 0.05 and 0.04 (2s, each 3H, SiCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.2, 125.2, 68.1, 67.9, 58.4, 45.6, 43.4, 36.6, 25.9, 18.2, -4.57, -4.66, -4.70, -4.74.
IR (neat) 3367, 2928, 2856, 1654, 1472,1361, 1253, 1109, 1084, 1082,835, 774 cm-1.
【００５４】
実施例１２ 光学活性メチルシクロヘキセノンオキシド化合物１３の合成
【化５１】
光学活性５−シロキシ−２−メチル−２−シクロへキセノン１１（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）のメタノール（１９２ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、これに３５％過酸化水素水（４２ｍＬ）と３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を同温度で加えた。反応混合液を−２０℃に昇温し、３０時間同温度で激しく攪拌した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、減圧下メタノールのほとんどを留去した。
残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサノン１３を収率ほぼ１００％（１．２８ｇ）で得た。
1Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ分析から立体異性体比は９６：４であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18-4.27 (m, 1H), 3.37 (br d, J=3.6Hz, 1H), 2.77 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.35 (ddd, J=0.9, 4.2, 15.0Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=1.5, 6.3, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dddd, J=1.8, 3.6, 4.2, 15.0Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.018 and 0.022 (2s, each 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.8, 67.6, 62.0, 59.2, 44.9, 33.7, 25.7, 17.9, 15.0, -4.76, -4.80.
IR (neat) 2930, 2857, 1720, 1472, 1376, 1256, 1097,1023, 937, 837, 777 cm-1.
【００５５】
実施例１３ 光学活性メチルシクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１５の合成
【化５２】
水素化ナトリウム（５０％／ｏｉｌ，６７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）縣濁液を−５０℃に冷却し、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．３１ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を同温度で加えた後、３０分かけて室温まで昇温した。
更に０℃にした後、５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサノン１３（０．３０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた反応液を２０時間同温度で攪拌した。
水（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止した後、エーテル抽出（４ｍＬ）を２回行ない、その有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサン１５をＥ体及びＺ体の混合物として収率ほぼ１００％（１．５６ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11 (br s, 1H), 4.16 (q, J=6.9Hz, 4H), 3.25 (br d, J=3.3Hz, 1H), 3.15 (ddt, J=6.9, 15.6, 1.5Hz, 1H), 2.73 (dt, J=15.6, 2.1Hz, 1H), 2.24 (dd, J=4.8, 15.0Hz, 1H), 1.88 (dddd, J=1.5, 3.6, 4.8, 15.0Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.02 and 0.03 (2s, each 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 155.1, 119.9, 65.5, 62.4, 59.9, 57.7, 33.8, 33.2, 25.8, 19.8, 18.1, 14.4, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2929, 2856, 1719, 1647, 1472,1373, 1311, 1258, 1169, 1097, 1035,938, 835, 777 cm-1.
【００５６】
実施例１４ メチレンシクロヘキサン不飽和エステル体２０の合成
【化５３】
１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサン１５（３８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3−ＣＨＣｌ3（０．００３ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（１．４５μＬ，０．００５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
反応液を徐々に昇温し、４時間で７０℃にした。その後、室温まで冷却して、水（２ｍＬ）を加え、混合物からエーテル抽出（３ｍＬ）を２回行ない、その有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
得られた１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物とイミダゾール（１６ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
飽和重曹水（１ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（２ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデンシクロヘキサン２０を１５から収率８１％（３８ｍｇ）で得た。
1H NMR δ 5.62 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.53 (dd, J=8.4 and 4.5Hz, 1H), 4.23 (dddd, J=6.0, 6.0, 3.0 and 3.0Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.41(br d, J=12.6Hz, 1H), 2.25 (dd, J=13.2 and 5.4Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.05 (s, 6H)
13C NMR δ 166.2, 153.1, 147.5, 117.7, 110.7, 70.9, 67.4, 59.7, 46.1, 44.6, 25.7, 25.6, 18.1, 17.9, 14.0, -4.9, -5.0, -5.4
IR(neat) 2926, 2855, 1731, 1638, 1463, 1255, 1095, 835, 776 cm-1
【発明の効果】
本発明によれば、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体及び活型ビタミンＤ3誘導体を製造する際の重要な中間体である、Ａ環部分前駆体の光学活性シクロヘキサン化合物及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物を、特定の光学活性シクロヘキセン誘導体から比較的簡便に製造することができる。
Claims (6)
- 式（３）
で表わされる光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体。 - 前記Ｘが、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルアリールシリル基である請求項１記載の光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体。
- 式（４）
で表わされる光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体。 - 前記Ｘが、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルアリールシリル基である請求項３記載の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体。
- 式（５）
で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物のエポキシドを還元して、式（６）
で表わされるヒドロキシ体とし、次いで水酸基を保護基で保護し、式（７）
で表わされるシクロヘキサン不飽和エステル体とし、更にエステル基を還元することを特徴とする、式（８）
で表わされる光学活性シクロヘキサン化合物の製造法。 - 前記Ｘ及びＹが、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルアリールシリル基である請求項５記載の光学活性シクロヘキサン化合物の製造法。
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