JP4396810B2 - ビタミンｄ誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＤ誘導体の新規な製造法に関する。
【０００２】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
従来、活性型ビタミンＤ誘導体の製造方法としては、（１）ステロイド化合物からの誘導（非特許文献１：J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6781等）、（２）Ａ環部のホスフィンオキシド体を用いたホーナーエモンズ反応による方法（非特許文献２：Tetrahedron Letters 1975, 3863等）、（３）Ａ環部のエンイン化合物を用いたStilleカップリング反応による方法（非特許文献３：Tetrahedron Letters 1988, 1203等）、（４）Ａ環部相当のエンイン化合物を用いたPdによるカップリング反応による方法（非特許文献４：J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9836等）等が知られている。
【０００３】
【非特許文献１】
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９８１年、第１０３巻、ｐ．６７８１
【非特許文献２】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９７５年、ｐ．３８６３
【非特許文献３】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９８８年、ｐ．１２０３
【非特許文献４】
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９９２年、第１１４巻、ｐ．９８３６
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの従来法は、出発物質からの工程数が長い、全工程のトータル収率が低い等、種々の課題を抱えており、より実用的な製造方法の開発が望まれており、現在も効率的な製造方法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、活性型ビタミンＤ誘導体の効率的、かつ、有用な製造法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記式（１）で示される光学活性ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物を原料に用いることで、活性型ビタミンＤ誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］下記式（１）
【化１０】
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、−ＳｎＲ4Ｒ5Ｒ6、−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基又はアリール基を表す）、Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、又はアリール基（該アリール基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｒ2及びＲ3は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基又は水酸基の保護基を、又はＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物と、下記式（２）
Ｍ−Ｚ （２）
〔式中、Ｍは、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］を表す。Ｚは、Ｃ１〜２６アルキル基、Ｃ２〜２６アルケニル基、Ｃ２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（３）
【化１１】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｗ及びＹは前記に同じ。〕
で示されるビタミンＤ誘導体の製造法、
［２］ 前記Ｚが、
【化１２】
〔式中、Ｒ7は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基｛該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ8はＣ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基又はＣ２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。〕で示される基、
【化１３】
〔式中Ｒ9は、Ｃ１〜９アルキル基、Ｃ２〜９アルケニル基又はＣ２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す〕で示される基、又は、
【化１４】
〔式中Ｒ8は、前記と同じ意味を表す〕で示される基であることを特徴とする［１］のビタミンＤ誘導体の製造法、
［３］ 前記Ｍが、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］で示される基であるとともに、前記Ｚが、
【化１５】
〔式中、Ｒ8はＣ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基又はＣ２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す〕で示される基、又は、
【化１６】
〔式中Ｒ9は、Ｃ１〜９アルキル基、Ｃ２〜９アルケニル基又はＣ２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す〕で示される基であることを特徴とする［２］のビタミンＤ誘導体の製造法、
［４］前記Ｚが、
【化１７】
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表す。Ｍ2は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を表す〕であることを特徴とする［３］のビタミンＤ誘導体の製造法、
［５］前記Ｚが、
【化１８】
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表す〕であることを特徴とする［３］のビタミンＤ誘導体の製造法、
［６］前記Ｒ 1 が、水素原子又は−ＳｉＲ 4 Ｒ 5 Ｒ 6 （Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＲ 6 は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基を表す）であり、前記Ｒ 2 及びＲ 3 が、水素原子である［１］〜［５］のいずれかのビタミンＤ誘導体の製造法
を提供する。
【０００７】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
【０００８】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【０００９】
C１〜９アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等を挙げることができる。
C１〜１８アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
【００１０】
C１〜２６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル等が挙げられる。
なお、上記各炭素数のアルキル基は、アルキル鎖の中ほどに、単環式又は縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、下記式で示される基が挙げられる。
【００１１】
【化１９】
【００１２】
C２〜９アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｃ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｃ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、１−メチル−ｎ−ブテニル、２−メチル−ｎ−ブテニル、３−メチル−ｎ−ブテニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ペンテニル、２−メチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘキセニル、１−メチル−ｎ−ペンテニル、２−メチル−ｎ−ペンテニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブテニル、１−エチル−ｎ−ブテニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ヘキセニル、１−メチル−ｃ−ペンテニル、１−エチル−ｃ−ブテニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル等が挙げられる。
【００１３】
C２〜１８アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデセニル等が挙げられる。
C２〜２６アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデセニル、ｎ−エイコセニル等が挙げられる。
なお、アルケニル基の二重結合は２以上あってよく、また、アルケニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよく、該炭化水素基としては、上記の炭化水素基が挙げられる。
【００１４】
C２〜９アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｃ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、ｃ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、１−メチル−ｎ−ブチニル、２−メチル−ｎ−ブチニル、３−メチル−ｎ−ブチニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ペンチニル、２−メチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘキシニル、１−メチル−ｎ−ペンチニル、２−メチル−ｎ−ペンチニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチニル、１−エチル−ｎ−ブチニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ヘキシニル、１−メチル−ｃ−ペンチニル、１−エチル−ｃ−ブチニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル等が挙げられる。
【００１５】
C２〜１８アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシニル、ｎ−ウンデシニル、ｎ−ドデシニル、ｎ−トリデシニル、ｎ−テトラデシニル、ｎ−ペンタデシニル、ｎ−ヘキサデシニル、ｎ−ヘプタデシニル、ｎ−オクタデシニル等が挙げられる。
C２〜２６アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシニル、ｎ−エイコシニル等が挙げられる
なお、上記アルキニル基の三重結合は２個以上あってもよく、また、アルキニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、上述した炭化水素基が挙げられる。
【００１６】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜１０アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ等が挙げられる。
【００１７】
C１〜４アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
C１〜６アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、上記C１〜４アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１８】
C１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルボニルオキシ、ｉ−プロピルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１９】
アリール基としては、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−トリルオキシ等が挙げられる。
C２〜３アルキレンジオキシ基（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシ基はＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）としては、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ等が挙げられる。
【００２０】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２１】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００２２】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２３】
上記式（１）で示される化合物において、置換基Ｒ1としては、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｒ2およびＲ3としては、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｘとしては、臭素原子、ヨウ素原子を用いることが好ましい。
【００２４】
置換基Ｗとしては、水素原子、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
置換基Ｙとしては、水素原子、水酸基、C１〜７アシルオキシ基、C１〜４アルコキシカルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等である。
【００２５】
上記式（２）で示される化合物において、Ｍは、上記のように、水素原子、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又は、ＲaとＲbが一緒になってC２〜３アルキレンジオキシ（該C２〜３アルキレンジオキシはC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］、−ＳｎＲcＲdＲe、−ＳｉＲcＲdＲe［Ｒc、Ｒd及びＲeは互いに独立して、C１〜６アルキル基又はアリール基を表す］、−ＺｎＨａｌ又は−ＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）を表すが、これらの中でも特に、−ＢＲaＲbで表されるものを用いることが好ましい。
【００２６】
上記Ｍとして、−ＢＲaＲbで示されるものを用いる場合、置換基Ｒa及びＲbとしては、特に、テトラメチルエチレンジオキシ基、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基であることが好ましい。
上記Ｍとして、−ＳｎＲcＲdＲeで示されるものを用いる場合、置換基Ｒc、Ｒd及びＲeとしては、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルを用いることが好ましい。
上記Ｍとして、ＳｉＲcＲdＲeで示されるものを用いる場合、置換基Ｒc、Ｒd及びＲeとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピルを用いることが好ましい。
上記Ｍとして、−ＺｎＨａｌ及び−ＭｇＨａｌで示されるものを用いる場合、置換基Ｈａｌとしては、臭素原子、ヨウ素原子を用いることが好ましい。
【００２７】
置換基Ｚは、上記のように、直鎖、分岐もしくは環状のC１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基、アリール基、フリル基、チエニル基、又はピロール基を表す。
ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２８】
上記アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基は、いずれも任意の位置で、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２９】
これらの置換基Ｚとしては、例えば、下記式で示されるものを挙げることができる。
【００３０】
【化２０】
〔式中、Ｒ7は、水素原子又はC１〜６アルキル基C２〜１８アルケニル基、又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ8はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基、又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ9は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基、又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。〕
【００３１】
特に、置換基Ｚとして、下記式で示されるものを用いることが好ましい。
【００３２】
【化２１】
〔式中、Ｍ1は、水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表す。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す。〕
【００３３】
本発明に係る製造法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はない。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００３４】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００３５】
次に、上記一般式（１）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
例えば、化合物３（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は下記スキーム１に示す方法により製造することができる。
【００３６】
【化２２】
スキーム１
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００３７】
すなわち、既知化合物であるエンイン化合物１をチタンで環化した後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を得、これを、脱臭化水素と脱トリメチルシリルを行ない、最後に水酸基をシリル化することによりブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を製造することができる。
【００３８】
最初のエンイン化合物１は、チタン化合物とグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２とする。
ここで、チタン化合物としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００３９】
グリニャール試剤としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
【００４０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜４０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４１】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４２】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４３】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
得られた粗物について、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を単離することができる。
【００４４】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００４５】
次に、得られた化合物２を、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、さらに、水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル化することにより、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を製造することができる。
脱臭化水素の試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００４６】
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００４７】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００４８】
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００４９】
次に、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
このｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を単離することができる。
【００５１】
また、このシリル化の際、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と水酸基とを反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物３′（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝シリルオキシ基樹脂末端）を製造することができる。
このような化合物３′は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００５２】
【化２３】
【００５３】
また、例えば下記化合物８（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水素原子）は下記スキーム２に示す方法により製造することができる。
【００５４】
【化２４】
スキーム２
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００５５】
すなわち、既知化合物であるエポキシアセチレン化合物４にアリルグリニャールを反応させてエンイン化合物５を得た後、チタンで環化し、続いて臭素化することにより、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を得、これをシリル化して化合物７とし、脱臭化水素化および脱トリメチルシリル化を行うことで、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を製造することができる。
【００５６】
最初の反応において、アリルグリニャールの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができる。
【００５７】
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なエンイン化合物５を単離することができる。
【００５８】
次に、得られたエンイン化合物５を、チタン化合物とグリニャール試剤との存在下で環化反応させた後、さらに臭素化することで、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を得ることができる。
この場合、使用可能なチタン化合物としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。
チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００５９】
また、使用可能なグリニャール試剤としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
なお、各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
【００６０】
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物６を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等が挙げられる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６１】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等を用いることが好ましい。なお、これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することもできる。
反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０℃〜４０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００６２】
上記のようにして得られた環化生成物は単離せず、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化する。
使用可能な臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、特に、Ｎ−ブロムコハク酸イミドが好適である。
臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６３】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜４０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を単離することができる。
【００６４】
なお、上記臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、Ｎ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することにより、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００６５】
上述のようにして得られたブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６の水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６６】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６７】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物７を単離することができる。
【００６８】
最後に、化合物７を脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化することで、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を得ることができる。
使用可能な脱臭化水素試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、特に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）が好適である。
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
【００６９】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００７０】
一方、使用可能な脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好適である。
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００７１】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を単離することができる。
【００７２】
またシリル化の際、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６の水酸基を反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物８′ （Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝シリルオキシ基樹脂末端、Ｙ＝水素原子）を製造することができる。
このような化合物８′は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００７３】
【化２５】
【００７４】
次に、一般式（２）で示される化合物の製造方法について説明する。
上記一般式（２）で示される化合物が、例えば、ビニルホウ素化合物の場合は、一般的に、対応するビニルハライド化合物等のハロゲン原子をホウ素に置換することで製造する方法や、対応するアセチレン化合物へのハイドロボレーションにより製造する方法等がある。
【００７５】
これらのうち、対応するビニルハライド化合物等のハロゲン原子をホウ素に置換することにより製造する方法としては、例えば、下記化合物１０は、公知の方法（J. Org. Chem., 1992, 57, 3173、Chem. Lett., 1993, 3, 1845及びJ. Org. Chem., 1988, 53, 3450等）に準じて製造可能な下記ビニル臭素化合物９を、ホウ素化することにより製造することができる。
【００７６】
【化２６】
（式中、Ｍ1水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表す。）
【００７７】
すなわち、化合物９をリチオ化した後、ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。
この場合、リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００７８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
上記のようにしてリチオ化した化合物は、単離せずに反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
【００７９】
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物１０を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等を用いることができる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００８０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物１０を単離することができる。
【００８１】
次に、一般式（３）で示されるビタミンＤ誘導体の製造方法について説明する。
上記一般式（３）で示されるビタミンＤ誘導体は、一般式（１）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物と、一般式（２）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
例えば、化合物１１は、上記のようにして得られた化合物３と化合物１０とを反応させることにより製造することができる。
【００８２】
【化２７】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【００８３】
また、例えば化合物１２は、上記で得られた化合物８と化合物１０′とを反応させることにより製造することができる。
【００８４】
【化２８】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８５】
上記各反応において、ビニルホウ素化合物の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２．０モル倍の範囲である。
上記反応を進行させるためには、パラジウム触媒又はニッケル触媒が必要である。この場合、いわゆる低原子価のパラジウム錯体又はニッケル錯体を好適に用いることができ、特に、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましいが、反応系中で容易にゼロ価錯体に変換される適当な前駆体を用いてもよい。
また、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンや３級ホスファイトとを混合し、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生させることもできる。
【００８６】
ここで、３級ホスフィンや３級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等が挙げられ、これらの配位子の２種以上を混合して含む錯体も好適に用いられる。
【００８７】
また、３級ホスフィンや３級ホスファイトを含まない錯体としては、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酢酸ニッケル、塩化ニッケル等が挙げられる。
具体的なホスフィン錯体又はホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。
【００８８】
これらのパラジウム触媒又はニッケル触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよく、一般的には基質に対して、２０モル％以下で十分である。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−３０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なビタミンＤ誘導体を単離することができる。
【００８９】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、参考例及び実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼1H NMR（300MHz）及び13C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl3
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl3（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
【００９０】
［参考例］ ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８の合成
（１）光学活性エンイン化合物５の合成
【００９１】
【化２９】
（式中、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【００９２】
シアン化銅（９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、アリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ／エーテル液，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。
−２０℃で１０分攪拌した後、光学活性エポキシアセチレン４（３．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を−２０℃で滴下した。
１時間以上かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性エンイン化合物５を収率７８％（３．０６ｇ）で得た。
【００９３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.74−5.89 (m, 1H), 4.94−5.08 (m, 2H), 3.69−3.79 (m, 1H), 2.45 (dd, J=5.2, 16.8Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6.9, 16.8Hz, 1H), 2.11−2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.57−1.65 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ138.2, 115.0, 103.1, 87.6, 69.2, 35.2, 29.7, 28.8.
IR (neat) 3368, 2959, 2176, 1653, 1642, 1419, 1250, 1081, 1020, 913, 844, 760, 699 cm-1.
[α]25 D -5.83 (c 6.65 CHCl3)
【００９４】
（２）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６の合成
【００９５】
【化３０】
（式中、TMSはトリメチルメチルシリル基を表す。）
【００９６】
上記で得られたエンイン化合物５（４９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（１．４７ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
３時間以上かけて−５０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下した。
【００９７】
１時間以上かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を収率６５％（５４３ｍｇ）で得た。
【００９８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.08 (br s, 1H), 3.61−3.70 (m, 1H), 3.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 2.68−2.76 (m, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.54−1.95 (m, 5H), 0.28 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.3, 127.8, 67.0, 44.3, 36.9, 33.1, 27.3, 22.1, 1.51.
IR (neat) 3411, 2952, 1587, 1447, 1250, 1092, 1009, 841, 762, 669 cm-1.
【００９９】
（３）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物７の合成
【０１００】
【化３１】
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０１０１】
上記で得られた化合物６（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２２０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２６０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物７を収率９５％（６５２ｍｇ）で得た。
【０１０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.04−4.08 (m, 1H), 3.57−3.63 (m, 2H), 3.37−3.46 (m, 2H), 2.67 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.06 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dt, J=4.5, 13.2Hz, 1H), 1.76−1.85 (m, 1H), 1.65 (tt, J=3.3, 13.5Hz, 1H), 1.43−1.52 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.28 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ148.1, 127.0, 67.3, 44.3, 37.5, 33.8, 27.6, 25.9, 21.4, 18.2, 1.49, -4.57.
IR (neat) 2954, 2857, 1589, 1472, 1361, 1251, 1096, 1030, 960, 838, 775, 693 cm-1.
【０１０３】
（４）光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８の合成
【０１０４】
【化３２】
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０１０５】
上記で得られた化合物７（６５２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１０６】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を収率９０％（３９７ｍｇ）で得た。
【０１０７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.98 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.80−3.88 (m, 1H), 2.40−2.49 (m, 2H), 2.08−2.25 (m, 2H), 1.79−1.89 (m, 1H), 1.52−1.65 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.052 (s, 3H), 0.056 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ143.1, 141.5, 113.6, 99.0, 69.5, 45.4, 35.7, 31.8, 25.9, 18.2, -4.6.
IR (neat) 2929, 2856, 1617, 1472, 1360, 1252, 1094, 836, 774 cm-1.
【０１０８】
［参考例２］ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３の合成
（１）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２の合成
【０１０９】
【化３３】
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０１１０】
光学活性エンイン化合物１（４９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，０．７８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．８９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，４．６５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
【０１１１】
３時間以上かけて−４０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．０７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した。
そのまま−４０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を収率８９％（６５７ｍｇ）で得た。
【０１１２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20−4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.93−4.00 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.3, 10.2Hz, 1H), 3.26 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.83 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.94−2.01 (m, 1H), 1.79 (dt, J=14.7, 3.0Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.2, 131.6, 69.8, 69.0, 52.1, 36.9, 32.7, 31.8, 25.9, 18.0, 1.49, -4.83, -5.03.
IR (neat) 3468, 2953, 2858, 1464, 1362, 1251, 1158, 839 cm-1.
[α]25 D 14.8 (c 1.48 CHCl3)
【０１１３】
（２）光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３の合成
【０１１４】
【化３４】
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０１１５】
上記で得られた化合物２（２９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１６】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１５時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１７】
上記で得られた粗生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、クエン酸（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１８】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を収率６３％（１６９ｍｇ）で得た。
【０１１９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.11 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.48 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.18 (t, J=2.1Hz, 1H), 3.93−4.01 (m, 1H), 3.64−3.74 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=2.1, 4.5, 12.9Hz, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=2.4, 10.8, 12.9Hz, 1H), 1.55 (q, J=11.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ145.8, 140.0, 111.4, 101.5, 69.3, 67.8, 46.2, 45.7, 25.93, 25.89, 18.2, 18.4, -4.5, -4.6, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2951, 2862, 1619, 1471, 1361, 1258, 1080, 911, 835, 675 cm-1.
[α]30 D -58.1 (c 3.42 CHCl3)
【０１２０】
［参考例３］ビニルホウ素化合物１０の合成
【０１２１】
【化３５】
（式中、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【０１２２】
ビニルブロマイド９（２６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のエーテル（１．８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．９９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。そのまま、−７８℃で１時間撹拌した後、トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／エーテル液，０．４５ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を４時間かけて室温まで昇温した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。
【０１２３】
有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、これにピナコール（８６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．２ｇ）とを加え、室温で１２時間撹拌した。
反応液をろ過後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ビニルホウ素化合物１０を収率７９％（２２８ｍｇ）で得た。
【０１２４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.90 (s, 1H), 3.17 (br d, J=6.3Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 0.80-1.90 (m, 16H), 1.26 (s, 12H), 1.19 (s, 6H), 0.92 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.54 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.1, 108.2 (br s), 82.5, 74.1, 58.0, 56.9, 46.3, 45.2, 40.5, 36.4, 36.1, 33.3, 30.0, 29.9, 27.6, 25.0, 24.9, 24.4, 22.4, 21.0, 18.9, 12.2, 2.76
IR (neat) 2949, 1639, 1467, 1341, 1249, 1146, 1044, 838, 752 cm-1
[α]25 D +64.4 (c 1.28, CHCl3)
Anal. Calcd. for C28H53BO3Si: C, 70.56; H, 11.21. Found: C, 70.62; H, 11.34.
【０１２５】
［参考例４］ビニルホウ素化合物１０′の合成
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】
ビニルブロマイド９′（２０８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のエーテル（１．８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．９９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。そのまま、−７８℃で１時間撹拌した後、トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／エーテル液，０．４５ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を４時間かけて室温まで昇温した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。
【０１２８】
有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、これにピナコール（８６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．２ｇ）とを加え、室温で１２時間撹拌した。
反応液をろ過後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ビニルホウ素化合物１０′を収率７９％（１７７ｍｇ）で得た。
【０１２９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.90 (s, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 1.07-2.06 (m, 19H), 1.26 (s, 12H), 0.91 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.86 & 0.85 (d, J=6.6Hz, each 3H), 0.54 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.2, 115.9 (br s), 82.5, 58.1, 56.9, 46.3, 40.5, 39.5, 36.14, 36.10, 33.3, 28.1, 27.5, 25.0, 24.9, 24.4, 23.9, 22.9, 22.6, 22.4, 19.0, 12.2
IR (neat) 2952, 2862, 1636, 1468, 1340, 1215, 1146, 975, 866, 736 cm-1 [α]27 D +80.4 (c 2.27, CHCl3)
【０１３０】
［実施例１］ ビタミンＤ誘導体１３の合成
【０１３１】
【化３７】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０１３２】
参考例４で得られたビニルホウ素化合物１０′（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１１ｍＬ）、参考例１で得られた光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物８（６６．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、及び塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１２．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を室温下で加えた。
そのまま室温下で１０時間撹拌した後、５０℃に昇温し更に１３時間撹拌した。
反応液を冷却後、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（３ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【０１３３】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カップリング生成物１２を得た。
得られたカップリング生成物１２をＴＨＦ（０．２２ｍＬ）に溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍ／ＴＨＦ液，０．４４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。
反応液に飽和重曹水を加えて、エーテル（４ｍＬ）で３回抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ビタミンＤ誘導体１３を収率７４％（５９．８ｍｇ）で得た。
【０１３４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.24 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.03 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 2.82 (dd, J=3.3, 11.4Hz, 1H), 2.57 (dd, J=3.3, 12.9Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.28 (dd, J=7.5, 13.2Hz, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.83-2.04 (m, 4H), 1.06-1.72 (m, 18H), 0.91 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.87 & 0.86 (d, J=6.6Hz, each 3H), 0.54 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.9, 142.2, 134.9, 122.3, 117.4, 112.3, 69.2, 56.6, 56.3, 45.94, 45.87, 40.6, 39.5, 36.2, 35.2, 32.0, 29.1, 28.1, 27.7, 23.9, 23.7, 22.9, 22.6, 22.3, 18.9, 12.1.
Rf値 0.27（シリカゲルTLC、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１(vol/vol)）
【０１３５】
［実施例２］ビタミンＤ誘導体１４の合成
【０１３６】
【化３８】
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【０１３７】
参考例３で得られたビニルホウ素化合物１０（０.１６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０.１１ｍＬ）のＴＨＦ（０.３ｍＬ）溶液に、参考例２で得られた光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３（０.０９０ｇ，０.２ｍｍｏｌ）、及び塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１２.３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.３ｍＬ）溶液を室温下で加えた。
そのまま室温下で５時間撹拌した後、５５℃に昇温し、さらに３０時間撹拌した。反応液を冷却後、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【０１３８】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた１１の粗生成物をそのまま次の脱シリル化反応に用いた。
得られた１１の粗生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１.０ｍＬ）を室温下加え、２４時間撹拌した。
反応溶液を減圧下濃縮した後、水（５ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後，ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シビタミンＤ誘導体１４を収率７１％（５９ｍｇ）で得た。
【０１３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.43 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.02 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.39 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.99 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.6Hz, 1H), 2.56 (dd, J=2.7, 13.5Hz, 1H), 2.43 (dd, J=5.7, 13.5Hz, 1H), 0.85-2.09 (m, 32H), 1.20 (s, 6H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.54 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.0, 143.1, 131.5, 125.4, 116.9, 112.8, 73.1, 71.1, 68.2, 56.5, 56.4, 45.9, 45.5, 44.4, 40.7, 40.5, 36.4, 36.2, 29.4, 29.2, 29.1, 27.7, 23.6, 22.3, 20.9, 18.9, 12.1.
Rf値 0.32 (シリカゲルTLC, 酢酸エチル)
【０１４０】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物を原料として用いることで、ビタミンＤ誘導体を、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＤ誘導体の新規な製造法に関する。
【０００２】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
従来、活性型ビタミンＤ誘導体の製造方法としては、（１）ステロイド化合物からの誘導（非特許文献１：J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6781等）、（２）Ａ環部のホスフィンオキシド体を用いたホーナーエモンズ反応による方法（非特許文献２：Tetrahedron Letters 1975, 3863等）、（３）Ａ環部のエンイン化合物を用いたStilleカップリング反応による方法（非特許文献３：Tetrahedron Letters 1988, 1203等）、（４）Ａ環部相当のエンイン化合物を用いたPdによるカップリング反応による方法（非特許文献４：J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9836等）等が知られている。
【０００３】
【非特許文献１】
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９８１年、第１０３巻、ｐ．６７８１
【非特許文献２】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９７５年、ｐ．３８６３
【非特許文献３】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９８８年、ｐ．１２０３
【非特許文献４】
ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９９２年、第１１４巻、ｐ．９８３６
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの従来法は、出発物質からの工程数が長い、全工程のトータル収率が低い等、種々の課題を抱えており、より実用的な製造方法の開発が望まれており、現在も効率的な製造方法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、活性型ビタミンＤ誘導体の効率的、かつ、有用な製造法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記式（１）で示される光学活性ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物を原料に用いることで、活性型ビタミンＤ誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］下記式（１）
【化１０】
Ｍ−Ｚ （２）
〔式中、Ｍは、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］を表す。Ｚは、Ｃ１〜２６アルキル基、Ｃ２〜２６アルケニル基、Ｃ２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（３）
【化１１】
で示されるビタミンＤ誘導体の製造法、
［２］ 前記Ｚが、
【化１２】
【化１３】
【化１４】
［３］ 前記Ｍが、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］で示される基であるとともに、前記Ｚが、
【化１５】
【化１６】
［４］前記Ｚが、
【化１７】
［５］前記Ｚが、
【化１８】
［６］前記Ｒ 1 が、水素原子又は−ＳｉＲ 4 Ｒ 5 Ｒ 6 （Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＲ 6 は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基を表す）であり、前記Ｒ 2 及びＲ 3 が、水素原子である［１］〜［５］のいずれかのビタミンＤ誘導体の製造法
を提供する。
【０００７】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
【０００８】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【０００９】
C１〜９アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等を挙げることができる。
C１〜１８アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
【００１０】
C１〜２６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル等が挙げられる。
なお、上記各炭素数のアルキル基は、アルキル鎖の中ほどに、単環式又は縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、下記式で示される基が挙げられる。
【００１１】
【化１９】
C２〜９アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｃ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｃ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、１−メチル−ｎ−ブテニル、２−メチル−ｎ−ブテニル、３−メチル−ｎ−ブテニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ペンテニル、２−メチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘキセニル、１−メチル−ｎ−ペンテニル、２−メチル−ｎ−ペンテニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブテニル、１−エチル−ｎ−ブテニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ヘキセニル、１−メチル−ｃ−ペンテニル、１−エチル−ｃ−ブテニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル等が挙げられる。
【００１３】
C２〜１８アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデセニル等が挙げられる。
C２〜２６アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデセニル、ｎ−エイコセニル等が挙げられる。
なお、アルケニル基の二重結合は２以上あってよく、また、アルケニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよく、該炭化水素基としては、上記の炭化水素基が挙げられる。
【００１４】
C２〜９アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｃ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、ｃ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、１−メチル−ｎ−ブチニル、２−メチル−ｎ−ブチニル、３−メチル−ｎ−ブチニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ペンチニル、２−メチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘキシニル、１−メチル−ｎ−ペンチニル、２−メチル−ｎ−ペンチニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチニル、１−エチル−ｎ−ブチニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ヘキシニル、１−メチル−ｃ−ペンチニル、１−エチル−ｃ−ブチニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル等が挙げられる。
【００１５】
C２〜１８アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシニル、ｎ−ウンデシニル、ｎ−ドデシニル、ｎ−トリデシニル、ｎ−テトラデシニル、ｎ−ペンタデシニル、ｎ−ヘキサデシニル、ｎ−ヘプタデシニル、ｎ−オクタデシニル等が挙げられる。
C２〜２６アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシニル、ｎ−エイコシニル等が挙げられる
なお、上記アルキニル基の三重結合は２個以上あってもよく、また、アルキニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、上述した炭化水素基が挙げられる。
【００１６】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜１０アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ等が挙げられる。
【００１７】
C１〜４アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
C１〜６アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、上記C１〜４アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１８】
C１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルボニルオキシ、ｉ−プロピルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１９】
アリール基としては、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−トリルオキシ等が挙げられる。
C２〜３アルキレンジオキシ基（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシ基はＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）としては、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ等が挙げられる。
【００２０】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２１】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００２２】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２３】
上記式（１）で示される化合物において、置換基Ｒ1としては、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｒ2およびＲ3としては、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｘとしては、臭素原子、ヨウ素原子を用いることが好ましい。
【００２４】
置換基Ｗとしては、水素原子、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
置換基Ｙとしては、水素原子、水酸基、C１〜７アシルオキシ基、C１〜４アルコキシカルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等である。
【００２５】
上記式（２）で示される化合物において、Ｍは、上記のように、水素原子、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又は、ＲaとＲbが一緒になってC２〜３アルキレンジオキシ（該C２〜３アルキレンジオキシはC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］、−ＳｎＲcＲdＲe、−ＳｉＲcＲdＲe［Ｒc、Ｒd及びＲeは互いに独立して、C１〜６アルキル基又はアリール基を表す］、−ＺｎＨａｌ又は−ＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）を表すが、これらの中でも特に、−ＢＲaＲbで表されるものを用いることが好ましい。
【００２６】
上記Ｍとして、−ＢＲaＲbで示されるものを用いる場合、置換基Ｒa及びＲbとしては、特に、テトラメチルエチレンジオキシ基、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基であることが好ましい。
上記Ｍとして、−ＳｎＲcＲdＲeで示されるものを用いる場合、置換基Ｒc、Ｒd及びＲeとしては、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルを用いることが好ましい。
上記Ｍとして、ＳｉＲcＲdＲeで示されるものを用いる場合、置換基Ｒc、Ｒd及びＲeとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピルを用いることが好ましい。
上記Ｍとして、−ＺｎＨａｌ及び−ＭｇＨａｌで示されるものを用いる場合、置換基Ｈａｌとしては、臭素原子、ヨウ素原子を用いることが好ましい。
【００２７】
置換基Ｚは、上記のように、直鎖、分岐もしくは環状のC１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基、アリール基、フリル基、チエニル基、又はピロール基を表す。
ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２８】
上記アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基は、いずれも任意の位置で、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２９】
これらの置換基Ｚとしては、例えば、下記式で示されるものを挙げることができる。
【００３０】
【化２０】
【００３１】
特に、置換基Ｚとして、下記式で示されるものを用いることが好ましい。
【００３２】
【化２１】
【００３３】
本発明に係る製造法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はない。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００３４】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００３５】
次に、上記一般式（１）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
例えば、化合物３（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は下記スキーム１に示す方法により製造することができる。
【００３６】
【化２２】
スキーム１
【００３７】
すなわち、既知化合物であるエンイン化合物１をチタンで環化した後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を得、これを、脱臭化水素と脱トリメチルシリルを行ない、最後に水酸基をシリル化することによりブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を製造することができる。
【００３８】
最初のエンイン化合物１は、チタン化合物とグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２とする。
ここで、チタン化合物としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００３９】
グリニャール試剤としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
【００４０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜４０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４１】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４２】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４３】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
得られた粗物について、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を単離することができる。
【００４４】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００４５】
次に、得られた化合物２を、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、さらに、水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル化することにより、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を製造することができる。
脱臭化水素の試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００４６】
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００４７】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００４８】
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００４９】
次に、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
このｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を単離することができる。
【００５１】
また、このシリル化の際、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と水酸基とを反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物３′（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝シリルオキシ基樹脂末端）を製造することができる。
このような化合物３′は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００５２】
【化２３】
また、例えば下記化合物８（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水素原子）は下記スキーム２に示す方法により製造することができる。
【００５４】
【化２４】
スキーム２
【００５５】
すなわち、既知化合物であるエポキシアセチレン化合物４にアリルグリニャールを反応させてエンイン化合物５を得た後、チタンで環化し、続いて臭素化することにより、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を得、これをシリル化して化合物７とし、脱臭化水素化および脱トリメチルシリル化を行うことで、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を製造することができる。
【００５６】
最初の反応において、アリルグリニャールの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができる。
【００５７】
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なエンイン化合物５を単離することができる。
【００５８】
次に、得られたエンイン化合物５を、チタン化合物とグリニャール試剤との存在下で環化反応させた後、さらに臭素化することで、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を得ることができる。
この場合、使用可能なチタン化合物としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。
チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００５９】
また、使用可能なグリニャール試剤としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
なお、各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
【００６０】
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物６を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等が挙げられる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６１】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等を用いることが好ましい。なお、これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することもできる。
反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０℃〜４０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００６２】
上記のようにして得られた環化生成物は単離せず、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化する。
使用可能な臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、特に、Ｎ−ブロムコハク酸イミドが好適である。
臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６３】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜４０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を単離することができる。
【００６４】
なお、上記臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、Ｎ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することにより、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００６５】
上述のようにして得られたブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６の水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６６】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６７】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物７を単離することができる。
【００６８】
最後に、化合物７を脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化することで、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を得ることができる。
使用可能な脱臭化水素試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、特に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）が好適である。
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
【００６９】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００７０】
一方、使用可能な脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好適である。
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００７１】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を単離することができる。
【００７２】
またシリル化の際、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６の水酸基を反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物８′ （Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝シリルオキシ基樹脂末端、Ｙ＝水素原子）を製造することができる。
このような化合物８′は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００７３】
【化２５】
次に、一般式（２）で示される化合物の製造方法について説明する。
上記一般式（２）で示される化合物が、例えば、ビニルホウ素化合物の場合は、一般的に、対応するビニルハライド化合物等のハロゲン原子をホウ素に置換することで製造する方法や、対応するアセチレン化合物へのハイドロボレーションにより製造する方法等がある。
【００７５】
これらのうち、対応するビニルハライド化合物等のハロゲン原子をホウ素に置換することにより製造する方法としては、例えば、下記化合物１０は、公知の方法（J. Org. Chem., 1992, 57, 3173、Chem. Lett., 1993, 3, 1845及びJ. Org. Chem., 1988, 53, 3450等）に準じて製造可能な下記ビニル臭素化合物９を、ホウ素化することにより製造することができる。
【００７６】
【化２６】
【００７７】
すなわち、化合物９をリチオ化した後、ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。
この場合、リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００７８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
上記のようにしてリチオ化した化合物は、単離せずに反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
【００７９】
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物１０を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等を用いることができる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００８０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物１０を単離することができる。
【００８１】
次に、一般式（３）で示されるビタミンＤ誘導体の製造方法について説明する。
上記一般式（３）で示されるビタミンＤ誘導体は、一般式（１）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物と、一般式（２）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
例えば、化合物１１は、上記のようにして得られた化合物３と化合物１０とを反応させることにより製造することができる。
【００８２】
【化２７】
【００８３】
また、例えば化合物１２は、上記で得られた化合物８と化合物１０′とを反応させることにより製造することができる。
【００８４】
【化２８】
【００８５】
上記各反応において、ビニルホウ素化合物の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２．０モル倍の範囲である。
上記反応を進行させるためには、パラジウム触媒又はニッケル触媒が必要である。この場合、いわゆる低原子価のパラジウム錯体又はニッケル錯体を好適に用いることができ、特に、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましいが、反応系中で容易にゼロ価錯体に変換される適当な前駆体を用いてもよい。
また、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンや３級ホスファイトとを混合し、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生させることもできる。
【００８６】
ここで、３級ホスフィンや３級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等が挙げられ、これらの配位子の２種以上を混合して含む錯体も好適に用いられる。
【００８７】
また、３級ホスフィンや３級ホスファイトを含まない錯体としては、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酢酸ニッケル、塩化ニッケル等が挙げられる。
具体的なホスフィン錯体又はホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。
【００８８】
これらのパラジウム触媒又はニッケル触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよく、一般的には基質に対して、２０モル％以下で十分である。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−３０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なビタミンＤ誘導体を単離することができる。
【００８９】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、参考例及び実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼1H NMR（300MHz）及び13C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl3
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl3（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
【００９０】
［参考例］ ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８の合成
（１）光学活性エンイン化合物５の合成
【００９１】
【化２９】
【００９２】
シアン化銅（９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、アリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ／エーテル液，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。
−２０℃で１０分攪拌した後、光学活性エポキシアセチレン４（３．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を−２０℃で滴下した。
１時間以上かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性エンイン化合物５を収率７８％（３．０６ｇ）で得た。
【００９３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.74−5.89 (m, 1H), 4.94−5.08 (m, 2H), 3.69−3.79 (m, 1H), 2.45 (dd, J=5.2, 16.8Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6.9, 16.8Hz, 1H), 2.11−2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.57−1.65 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ138.2, 115.0, 103.1, 87.6, 69.2, 35.2, 29.7, 28.8.
IR (neat) 3368, 2959, 2176, 1653, 1642, 1419, 1250, 1081, 1020, 913, 844, 760, 699 cm-1.
[α]25 D -5.83 (c 6.65 CHCl3)
【００９４】
（２）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６の合成
【００９５】
【化３０】
【００９６】
上記で得られたエンイン化合物５（４９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（１．４７ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
３時間以上かけて−５０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下した。
【００９７】
１時間以上かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物６を収率６５％（５４３ｍｇ）で得た。
【００９８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.08 (br s, 1H), 3.61−3.70 (m, 1H), 3.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 2.68−2.76 (m, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.54−1.95 (m, 5H), 0.28 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.3, 127.8, 67.0, 44.3, 36.9, 33.1, 27.3, 22.1, 1.51.
IR (neat) 3411, 2952, 1587, 1447, 1250, 1092, 1009, 841, 762, 669 cm-1.
【００９９】
（３）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物７の合成
【０１００】
【化３１】
【０１０１】
上記で得られた化合物６（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２２０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２６０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物７を収率９５％（６５２ｍｇ）で得た。
【０１０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.04−4.08 (m, 1H), 3.57−3.63 (m, 2H), 3.37−3.46 (m, 2H), 2.67 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.06 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dt, J=4.5, 13.2Hz, 1H), 1.76−1.85 (m, 1H), 1.65 (tt, J=3.3, 13.5Hz, 1H), 1.43−1.52 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.28 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ148.1, 127.0, 67.3, 44.3, 37.5, 33.8, 27.6, 25.9, 21.4, 18.2, 1.49, -4.57.
IR (neat) 2954, 2857, 1589, 1472, 1361, 1251, 1096, 1030, 960, 838, 775, 693 cm-1.
【０１０３】
（４）光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８の合成
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】
上記で得られた化合物７（６５２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１０６】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物８を収率９０％（３９７ｍｇ）で得た。
【０１０７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.98 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.80−3.88 (m, 1H), 2.40−2.49 (m, 2H), 2.08−2.25 (m, 2H), 1.79−1.89 (m, 1H), 1.52−1.65 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.052 (s, 3H), 0.056 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ143.1, 141.5, 113.6, 99.0, 69.5, 45.4, 35.7, 31.8, 25.9, 18.2, -4.6.
IR (neat) 2929, 2856, 1617, 1472, 1360, 1252, 1094, 836, 774 cm-1.
【０１０８】
［参考例２］ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３の合成
（１）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２の合成
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
光学活性エンイン化合物１（４９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，０．７８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．８９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，４．６５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
【０１１１】
３時間以上かけて−４０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．０７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した。
そのまま−４０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を収率８９％（６５７ｍｇ）で得た。
【０１１２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20−4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.93−4.00 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.3, 10.2Hz, 1H), 3.26 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.83 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.94−2.01 (m, 1H), 1.79 (dt, J=14.7, 3.0Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.2, 131.6, 69.8, 69.0, 52.1, 36.9, 32.7, 31.8, 25.9, 18.0, 1.49, -4.83, -5.03.
IR (neat) 3468, 2953, 2858, 1464, 1362, 1251, 1158, 839 cm-1.
[α]25 D 14.8 (c 1.48 CHCl3)
【０１１３】
（２）光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３の合成
【０１１４】
【化３４】
【０１１５】
上記で得られた化合物２（２９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１６】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１５時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１７】
上記で得られた粗生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、クエン酸（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１８】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を収率６３％（１６９ｍｇ）で得た。
【０１１９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.11 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.48 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.18 (t, J=2.1Hz, 1H), 3.93−4.01 (m, 1H), 3.64−3.74 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=2.1, 4.5, 12.9Hz, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=2.4, 10.8, 12.9Hz, 1H), 1.55 (q, J=11.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ145.8, 140.0, 111.4, 101.5, 69.3, 67.8, 46.2, 45.7, 25.93, 25.89, 18.2, 18.4, -4.5, -4.6, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2951, 2862, 1619, 1471, 1361, 1258, 1080, 911, 835, 675 cm-1.
[α]30 D -58.1 (c 3.42 CHCl3)
【０１２０】
［参考例３］ビニルホウ素化合物１０の合成
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】
ビニルブロマイド９（２６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のエーテル（１．８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．９９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。そのまま、−７８℃で１時間撹拌した後、トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／エーテル液，０．４５ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を４時間かけて室温まで昇温した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。
【０１２３】
有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、これにピナコール（８６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．２ｇ）とを加え、室温で１２時間撹拌した。
反応液をろ過後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ビニルホウ素化合物１０を収率７９％（２２８ｍｇ）で得た。
【０１２４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.90 (s, 1H), 3.17 (br d, J=6.3Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 0.80-1.90 (m, 16H), 1.26 (s, 12H), 1.19 (s, 6H), 0.92 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.54 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.1, 108.2 (br s), 82.5, 74.1, 58.0, 56.9, 46.3, 45.2, 40.5, 36.4, 36.1, 33.3, 30.0, 29.9, 27.6, 25.0, 24.9, 24.4, 22.4, 21.0, 18.9, 12.2, 2.76
IR (neat) 2949, 1639, 1467, 1341, 1249, 1146, 1044, 838, 752 cm-1
[α]25 D +64.4 (c 1.28, CHCl3)
Anal. Calcd. for C28H53BO3Si: C, 70.56; H, 11.21. Found: C, 70.62; H, 11.34.
【０１２５】
［参考例４］ビニルホウ素化合物１０′の合成
【０１２６】
【化３６】
ビニルブロマイド９′（２０８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のエーテル（１．８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．９９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。そのまま、−７８℃で１時間撹拌した後、トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／エーテル液，０．４５ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を４時間かけて室温まで昇温した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。
【０１２８】
有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、これにピナコール（８６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．２ｇ）とを加え、室温で１２時間撹拌した。
反応液をろ過後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ビニルホウ素化合物１０′を収率７９％（１７７ｍｇ）で得た。
【０１２９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.90 (s, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 1.07-2.06 (m, 19H), 1.26 (s, 12H), 0.91 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.86 & 0.85 (d, J=6.6Hz, each 3H), 0.54 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.2, 115.9 (br s), 82.5, 58.1, 56.9, 46.3, 40.5, 39.5, 36.14, 36.10, 33.3, 28.1, 27.5, 25.0, 24.9, 24.4, 23.9, 22.9, 22.6, 22.4, 19.0, 12.2
IR (neat) 2952, 2862, 1636, 1468, 1340, 1215, 1146, 975, 866, 736 cm-1 [α]27 D +80.4 (c 2.27, CHCl3)
【０１３０】
［実施例１］ ビタミンＤ誘導体１３の合成
【０１３１】
【化３７】
【０１３２】
参考例４で得られたビニルホウ素化合物１０′（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１１ｍＬ）、参考例１で得られた光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物８（６６．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、及び塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１２．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を室温下で加えた。
そのまま室温下で１０時間撹拌した後、５０℃に昇温し更に１３時間撹拌した。
反応液を冷却後、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（３ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【０１３３】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カップリング生成物１２を得た。
得られたカップリング生成物１２をＴＨＦ（０．２２ｍＬ）に溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍ／ＴＨＦ液，０．４４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。
反応液に飽和重曹水を加えて、エーテル（４ｍＬ）で３回抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ビタミンＤ誘導体１３を収率７４％（５９．８ｍｇ）で得た。
【０１３４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.24 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.03 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 2.82 (dd, J=3.3, 11.4Hz, 1H), 2.57 (dd, J=3.3, 12.9Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.28 (dd, J=7.5, 13.2Hz, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.83-2.04 (m, 4H), 1.06-1.72 (m, 18H), 0.91 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.87 & 0.86 (d, J=6.6Hz, each 3H), 0.54 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.9, 142.2, 134.9, 122.3, 117.4, 112.3, 69.2, 56.6, 56.3, 45.94, 45.87, 40.6, 39.5, 36.2, 35.2, 32.0, 29.1, 28.1, 27.7, 23.9, 23.7, 22.9, 22.6, 22.3, 18.9, 12.1.
Rf値 0.27（シリカゲルTLC、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１(vol/vol)）
【０１３５】
［実施例２］ビタミンＤ誘導体１４の合成
【０１３６】
【化３８】
【０１３７】
参考例３で得られたビニルホウ素化合物１０（０.１６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０.１１ｍＬ）のＴＨＦ（０.３ｍＬ）溶液に、参考例２で得られた光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３（０.０９０ｇ，０.２ｍｍｏｌ）、及び塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１２.３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.３ｍＬ）溶液を室温下で加えた。
そのまま室温下で５時間撹拌した後、５５℃に昇温し、さらに３０時間撹拌した。反応液を冷却後、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【０１３８】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた１１の粗生成物をそのまま次の脱シリル化反応に用いた。
得られた１１の粗生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１.０ｍＬ）を室温下加え、２４時間撹拌した。
反応溶液を減圧下濃縮した後、水（５ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後，ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シビタミンＤ誘導体１４を収率７１％（５９ｍｇ）で得た。
【０１３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.43 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.02 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.39 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.99 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.6Hz, 1H), 2.56 (dd, J=2.7, 13.5Hz, 1H), 2.43 (dd, J=5.7, 13.5Hz, 1H), 0.85-2.09 (m, 32H), 1.20 (s, 6H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.54 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.0, 143.1, 131.5, 125.4, 116.9, 112.8, 73.1, 71.1, 68.2, 56.5, 56.4, 45.9, 45.5, 44.4, 40.7, 40.5, 36.4, 36.2, 29.4, 29.2, 29.1, 27.7, 23.6, 22.3, 20.9, 18.9, 12.1.
Rf値 0.32 (シリカゲルTLC, 酢酸エチル)
【０１４０】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物を原料として用いることで、ビタミンＤ誘導体を、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。
Claims (6)
- 下記式（１）
Ｒ2及びＲ3は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基又は水酸基の保護基を、又はＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｘはハロゲン原子を表す。
Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。
Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕
で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物と、下記式（２）
Ｍ−Ｚ （２）
〔式中、Ｍは、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］を表す。
Ｚは、Ｃ１〜２６アルキル基、Ｃ２〜２６アルケニル基、Ｃ２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（３）
で示されるビタミンＤ誘導体の製造法。 - 前記Ｚが、
Ｒ8はＣ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基又はＣ２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。〕で示される基、
- 前記Ｍが、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。］で示される基であるとともに、前記Ｚが、
- 前記Ｚが、
- 前記Ｚが、
- 前記Ｒ 1 が、水素原子又は−ＳｉＲ 4 Ｒ 5 Ｒ 6 （Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＲ 6 は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基を表す）であり、
前記Ｒ 2 及びＲ 3 が、水素原子である請求項１〜５のいずれか１項記載のビタミンＤ誘導体の製造法。
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