JP4811547B2 - Process for producing optically active cyclohexene compound and optically active cyclohexene derivative used for the production - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ₃誘導体を製造する際の重要な中間体である、光学活性シクロヘキサン化合物、及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。更に詳しくは、それらを製造するための重要な鍵中間体となる、光学活性シクロヘキセン誘導体、ならびにその光学活性シクロヘキセン誘導体からの光学活性シクロヘキサン化合物、及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ₃（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
更に、その１９−ノル−体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行なうという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発性副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（Tetrahedron Letters, 31, 1823 (1990)、Tetrahedron Letters, 32, 7663 (1991) 及び Tetrahedron Letters, 33, 2937 (1992) 等）。
【０００３】
下記式（８）で示される光学活性シクロヘキサン化合物、及び式（１２）で示される光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物は、それぞれ１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ₃誘導体を製造する際の最も重要な中間体の一つであるＡ環部分前駆体としてよく知られている。
【化１３】

〔式中、Ｒ′は水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基を表わす。Ｘ及びＹは水酸基の保護基を表わす。〕
【０００４】
従来、このＡ環部分前駆体の製造法、特に、式（８）で示される光学活性シクロヘキサン化合物の製造法としては、例えば、スキーム１に示すように、１）Tetrahedron Letters, 39, 3359 (1998) 及び Tetrahedron Letters, 39, 3363 (1998) には、プロピオール酸のアルキルエステルとホモアリリックなエーテルとから１１工程で、２）Tetrahedron Letters, 37, 7637 (1996) には、ジエポキシペンタンとプロパルギルエーテルとから５工程でＡ環部分前駆体の製造法がそれぞれ記載されている。
【化１４】

（式中、Bnはベンジル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、MPMはｐ−メトキシフェニルメチル基、TBDPSはｔ−ブチルジフェニルシリル基を表わす。）
【０００５】
また、式（１２）で示される光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物、特にＲ′が水素原子の場合の光学活性メチレンシクロヘキサン化合物の製造法としては、例えば、スキーム２に示すように、１）Tetrahedron Letters, 31, 1577 (1990) には、シクロヘキセンジカルボン酸モノエステルから１６工程でＡ環部分前駆体のＺ体の製造法が、２）J. Org. Chem., 55, 3967 (1990) には、バイサイクリックラクトンから９工程でＡ環部分前駆体のＺ体とＥ体の混合物の製造法が、３）J. Org. Chem., 58, 2523 (1993) には、ブロムアクロレインから１１工程でＡ環部分前駆体のＺ体の製造法が、４）Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997) には、（Ｓ）−カルボンから１０工程でＡ環部分前駆体のＥ体の製造法がそれぞれ記載されている。
【化１５】

（式中、Tsはｐ−トルエンスルホニル基、Phはフェニル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記のスキーム１及びスキーム２等に記載されている製造法は、いずれも出発物質からの工程数が長いものや、全工程のトータル収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造法が望まれている。そして、更に現在もＡ環部分前駆体の効率的な製造法を目指して研究が盛んに行なわれているのが現状である。
本発明は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ₃誘導体を製造する際の重要な中間体である、Ａ環部分前駆体、即ち式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物及び式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の有用な製造法、並びにこれら化合物を得るのに有用な新規中間体である光学活性シクロヘキセン誘導体を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、式（１）で示される光学活性シクロヘキセン化合物、式（２）で示される光学活性シクロヘキセノン化合物、式（３）で示される光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物、及び式（４）で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物が、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体、及び活性型ビタミンＤ₃誘導体の製造の際のＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
第１に、本発明は、式（３）
【化１８】

〔式中、Ｒは水素原子を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされる光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体に関する。
【００１１】
第２に、本発明は、式（４）
【化１９】

〔式中、Ｒは水素原子を表わす。Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされる光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体に関する。
【００１２】
第３に、本発明は、式（５）
【化２０】

〔式中、Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物のエポキシドを還元して、式（６）
【化２１】

〔式中、Ｒ″及びＸは前記に同じ。〕
で表わされるヒドロキシ体とし、次いで水酸基を保護基で保護し、式（７）
【化２２】

〔式中、Ｒ″及びＸは前記に同じ。Ｙは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされるシクロヘキサン不飽和エステル体とし、更にエステル基を還元することを特徴とする、式（８）
【化２３】

〔式中、Ｘ及びＹは前記に同じ。〕
で表わされる光学活性シクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
【００１５】
置換基Ｒは、水素原子、又は、−ＣＨ₂Ｒ′基（Ｒ′は水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子で任意に置換されていてもよい。）を表わす。）を表わす。
直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒとして好ましくは、水素原子、メチル及びエチル等が挙げられる。
【００１６】
置換基Ｒ′は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子で任意に置換されていてもよい。）を表わす。
置換基Ｒ′として好ましくは、水素原子、メチル及びエチル等が挙げられる。
【００１７】
置換基Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。
直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル及び２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒ″として好ましくは、メチル、エチル及びｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１８】
置換基Ｘ及びＹは水酸基の保護基を表わす。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル及びチグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１９】
置換基Ｘとして好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられ、特に好ましくは、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられる。
【００２０】
置換基Ｙとして好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられ、特に好ましくは、トリアルキルシリル基及びトリアルキルアリールシリル基等が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る化合物の製造に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものが望ましい。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。
以上述べた溶媒は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００２２】
まず、式（１）の光学活性シクロヘキセン化合物の製造法について説明する。
上記化合物（１）は従来知られていない新規な化合物であり、例えば化合物４（Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は下記スキーム３に示す２通りの方法により製造することが出来る。
【化２８】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Meはメチル基を表わす。）
【００２３】
即ち、１）の方法は、光学活性エピクロルヒドリン１を原料として、ビニルグリニャール試薬を反応させた後、シアノ化し、水酸基をシリル化して、シアノペンテン体２とし、シアノ基をアルデヒドへ還元した後、更にメチルビニルグリニャール試薬を反応させて、ジエン体３とし、最後に閉環メタセシス反応を行なうことにより製造することが出来る。
最初のビニルグリニャール試薬の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なビニル付加体化合物を単離することができる。
【００２４】
次反応のシアノ化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅及びシアン化亜鉛等が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム及びシアン化カリウム等である。
シアノ化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシアノ化体を単離することができる。
【００２５】
次反応のシリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシアノペンテン体２を単離することができる。
【００２６】
次に、シアノ基からアルデヒドへの還元試剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、カテコールアラン及びラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
上記還元試剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なアルデヒド体を単離することができる。
【００２７】
次工程のメチルビニルグリニャール試薬の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なジエン体３を単離することができる。
【００２８】
最後の閉環メタセシス反応は、ルテニウムカルベン錯体やモリブデンカルベン錯体を触媒として分子内の二重結合同士の環形成反応であり、錯体触媒としては下記化合物が挙げられる。
【化２９】

（式中、Cyはシクロヘキシル基、Phはフェニル基、Prⁱはイソプロピル基を表わす。）
上記錯体触媒の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセン化合物４を単離することができる。
【００２９】
更に、２）の方法は、光学活性シクロヘキセノン化合物５を原料として、ヨウ素化した後、ケトンを還元してヨードオキシ体６とし、最後にヨウ素をメチル基で置換することにより製造することが出来る。
まず、ヨウ素化反応のヨウ素の使用量は、通常は基質に対して、０．８−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−５．０モル倍の範囲が望ましい。
上記ヨウ素化反応は、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、ピリジンが挙げられる。
塩基の使用量は、基質に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは、０．５−５．０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヨードエノン化合物を単離することができる。
【００３０】
次に、ケトンの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヨードオキシ体６を単離することができる。
【００３１】
最後に、メチル化反応のメチル化剤としては、メチルリチウム、メチルグリニャール試薬及びジメチルカッパーリチウム等が挙げられる。
メチル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール系、セロソルブ系、ケトン系、エステル系及びニトリル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセン化合物４を単離することができる。
【００３２】
ここで、２）の方法の原料となる光学活性シクロヘキセノン化合物５は、スキーム４に示すようにTetrahedron Letters, 38, 8299 (1997)、及びJ. Am. Chem. Soc., 121, 3640 (1999) に記載の方法にしたがって製造することができる。
【化３０】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基、Prⁱはイソプロピル基を表わす。）
即ち、光学活性クロルヒドリンエステル７をヨウ素化して、ヨードヒドリン体８とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体９とし、更にビニルグリニャール試薬を反応させてホモアリルエーテル体１０とし、最後にTiで環化することにより製造することができる。
【００３３】
次に、式（２）の光学活性シクロヘキセノン化合物の製造法について説明する。
上記化合物（２）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１１（Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセン化合物４の水酸基を適当な酸化剤で酸化することにより製造することが出来る。
【化３１】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、クロム酸−ピリジン錯体、オギザリルクロリド−ＤＭＳＯ（スワーン酸化）、塩素、臭素、過塩素酸等が挙げられ、好ましくは、オギザリルクロリド−ＤＭＳＯ（スワーン酸化）である。
酸化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−５０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−２０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセノン化合物１１を単離することができる。
【００３４】
次に、式（３）の光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物の製造法について説明する。
上記化合物（３）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１２（Ｒ＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノン化合物５を、化合物１３（Ｒ＝メチル基、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノン化合物１１を、それぞれ適当な酸化剤で酸化することにより製造することが出来る。
【化３２】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素及び酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。
酸化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−５０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−２０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２あるいは１３を単離することができる。
【００３５】
次に、式（４）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物の製造法について説明する。
上記化合物（４）も従来知られていない化合物であり、例えば、化合物１４（Ｒ＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２に、化合物１５（Ｒ＝メチル基、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は同じく、光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１３に、それぞれオレフィン化エステル導入反応を行なうことにより製造することが出来る。
【化３３】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
ケトンへのオレフィン化エステル導入反応としては、ウィティッヒ反応、ホーナー・エモンズ反応、α−シリル酢酸エステル類又はα−チオ酢酸エステル類と塩基による反応、α−ブロモ酢酸エステル類と亜鉛による反応等が挙げられ、好ましくは、ホーナー・エモンズ反応である。
ホーナー・エモンズ反応の反応試剤としては、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジメチルホスホノ酢酸エチルエステル、ジエチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル、ジイソプロピルホスホノ酢酸メチルエステル、ジイソプロピルホスホノ酢酸エチルエステル等が挙げられ、好ましくはジエチルホスホノ酢酸エチルエステルである。
ホーナー・エモンズ試剤の使用量は、通常は基質に対して、０．８−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−５．０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１４あるいは１５を単離することができる。
【００３６】
次に、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物、及び式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物の製造法についてそれぞれ説明する。
まず、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物は、上記方法で得られる式（５）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物（例えば化合物１４；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエポキシドを還元して、式（６）のヒドロキシル体（例えば化合物１６；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）とする。
【化３４】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エポキシドの還元剤としては、例えば、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリブチルスズ、水素化トリエチルホウ素リチウム、ポリメチルヒドロシロキサン等が挙げられ、好ましくはギ酸である。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
上記還元反応は、α，β−不飽和エステル存在下での反応の選択性を向上させるために、Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等を触媒として共存させることができる。
Ｐｄ化合物としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
Ｎｉ化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
上記Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
また、触媒として使用した場合、反応を促進させるために、反応系に触媒に配位するリン化合物を共存させることができる。
リン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン等のホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等のホスファイト類が挙げられ、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。
リン化合物の使用量は、触媒の量に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは０．５−５モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体１６を単離することができる。
【００３７】
次いで、得られる式（６）のヒドロキシル体（例えば化合物１６；Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の水酸基を適当な保護基で保護して、式（７）のシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物１７；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を合成する。
【化３５】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
水酸基の保護試剤としては、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
シリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なシクロヘキサン不飽和エステル体１７を単離することができる。
【００３８】
最後に、式（７）のシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物１７；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエステル基を還元することにより、式（８）の光学活性シクロヘキサン化合物（例えば化合物１８；Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を製造することができる。
【化３６】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エステルの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系及びエステル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性シクロヘキサン化合物１８を単離することができる。
【００３９】
また、式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物は、式（９）の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物（例えば化合物１５；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエポキシドを異性化して、式（１０）のヒドロキシル体（例えば化合物１９；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）とする。
【化３７】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エポキシドの異性化を促進させるために、反応系にＰｄ化合物、Ｎｉ化合物、ブレンステッド酸、及びルイス酸等を触媒として共存させることができる。
Ｐｄ化合物としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
Ｎｉ化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）及び塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
上記Ｐｄ化合物あるいはＮｉ化合物等の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
また、触媒として使用した場合、反応を促進させるために、反応系に触媒に配位するリン化合物を共存させることができる。
リン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン等のホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等のホスファイト類が挙げられ、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。
リン化合物の使用量は、触媒の量に対して、０．１−１０モル倍の範囲、好ましくは０．５−５モル倍の範囲が望ましい。
ブレンステッド酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
ブレンステッド酸の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、エチルアルミニウムジクロライド、ジエチルアルミニウムクロライド、エトキシアルミニウムジクロライド、ジエトキシアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウム ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、四塩化チタン、イソプロポキシチタントリクロライド、ジイソプロポキシチタンジクロライド、トリイソプロポキシチタンクロライド、テトライソプロポキシチタン等が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、通常は基質に対して、０．１−１０００モル％の範囲、好ましくは、１．０−１００モル％の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体１９を単離することができる。
【００４０】
次いで、得られる式（１０）のヒドロキシル体（例えば化合物１９；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の水酸基を適当な保護基で保護して、式（１１）のアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物２０；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を合成する。
【化３８】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
水酸基の保護試剤としては、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
シリル化剤としては、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応系に、反応を促進させるために、塩基を共存させることもでき、塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールが挙げられる。
塩基の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びアルコール系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体２０を単離することができる。
【００４１】
最後に、式（１１）のアルキレンシクロヘキサン不飽和エステル体（例えば化合物２０；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）のエステル基を還元することにより、式（１２）の光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物（例えば化合物２１；Ｒ′＝水素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）を製造することができる。
【化３９】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
エステルの還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常は基質に対して、０．５−２０モル倍の範囲、好ましくは、１．０−１０モル倍の範囲が望ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン系及びエステル系溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１−１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物２１を単離することができる。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
実施例１ シアノペンテン体２の合成
【化４０】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
シアン化銅（１８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却後、ビニルマグネシウムブロマイド（０．７２５Ｍ／ＴＨＦ液，８３ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を加え、更に、エピクロルヒドリン１（３．１３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を同温度で滴下した。
反応液を１時間かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたビニル付加体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物とシアン化カリウム（３．３８ｇ）とメタノール（８０ｍＬ）の混合液を５時間加熱還流下撹拌した。
室温まで冷却後、ロータリーエバポレータで減圧下メタノールを留去した。
残渣に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトで濾過した後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムをろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して得られたシアノ化体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物とイミダゾール（６．８１ｇ，１００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．６４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を室温まで昇温して終夜で攪拌した。
飽和重曹水（４０ｍＬ）を注意深く加えた後、エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を更に飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シアノ−２−シロキシ−４−ペンテン２をエピクロルヒドリン１から収率９３％（８．３３ｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.69-5.86 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 4.00 (quintet, J=6.0Hz, 1H), 2.48 (dd, J=5.4, 16.8Hz,1H), 2.41 (dd, J=6.3, 16.8Hz,1H), 2.34 (ddt, J=5.7, 7.2, 0.9Hz,2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 and 0.09 (2s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 132.6, 118.7, 117.5, 67.8, 41.4, 25.6, 25.4, 17.9, -4.6, -4.8.
IR (neat) 3079, 2930, 2857, 2251, 1642, 1363,1256, 1101, 838, 778 cm^-1.
［α］_D ²⁵ +11.1 (c 1.00, CHCl₃)
【００４４】
実施例２ ジエン体３の合成
【化４１】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
１−シアノ−２−シロキシ−４−ペンテン２（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０４Ｍ／ヘキサン液，５．７７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を同温度で滴下しそのまま３０分間撹拌した。
反応液を３Ｍ塩酸（１０ｍＬ）と氷（約１０ｇ）とヘキサン（２０ｍＬ）の混合液の中に撹拌しながらゆっくりと加えた。
有機層を分液した後、水層をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたアルデヒド体粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
イソプロペニルマグネシウムブロマイド（１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、得られた粗生成物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。
その反応液を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエン体３をシアノペンテン体２から収率７９％（１．０５ｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.68-5.86 (m, 1H), 4.75-5.18 (m, 2H), 4.14-4.36 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.13 and 3.03 (2s, J =1.5 and 2.7Hz, total 1H), 2.23-2.40 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 0.91 and 0.90 (2s, total 9H), 0.13, 0.12, 0.10 and 0.09 (4s, total 6H).
¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 147.6/147.1, 134.4/133.9, 117.6/117.4, 110.4/109.8, 74.7/72.5, 71.9/70.5, 42.6/41.5, 41.3/40.4, 25.9/25.8, 18.4/18.1, -3.9/-4.3, -4.6/-4.7.
IR (neat) 3431, 3075, 2929, 1725, 1642, 1472, 1255, 1078, 835 cm^-1.
【００４５】
実施例３ 光学活性シクロヘキセン化合物４の合成
【化４２】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（Grubbs Ru-catalyst，４１．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ジエン体３（８１１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を室温で加え、そのまま４時間撹拌した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性２−メチル−５−シロキシ−２−シクロヘキセノール４を収率６８％（４９４ｍｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
【００４６】
実施例４ ヨードオキシ体６の合成
【化４３】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン５（２．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（５．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた。
反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られたヨードエノン粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
得られた粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）で溶解した後、これに塩化セリウム７水塩（４．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。
その後、反応混合物を２時間かけて０℃まで昇温した後、水（４０ｍＬ）を加えた。
エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ヨードオキシ体６を５−シロキシ−２−シクロヘキセノン５から収率８０％（２．８３ｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.07 and 0.09 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 2.03 (dd, J=5.1, 13.8Hz, 1H), 2.12-2.35 (m, 3H), 3.50 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ -4.7, -4.5, 18.4, 26.1, 38.1, 38.4, 65.6, 72.7, 103.0, 135.1.
【００４７】
実施例５ 光学活性シクロヘキセン化合物４の合成
【化４４】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
氷冷したヨウ化第一銅（６．４８ｇ，３４ｍｍｏｌ）とエーテル（６０ｍＬ）の混合液に、メチルリチウム（１．１４Ｍ／エーテル溶液，６０ｍＬ，６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃で１５分間撹拌した後、ヨードオキシ体６（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を同温度で加えた。
反応液は更に室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。
有機層を分液後、水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性シクロヘキセン化合物４を収率８０％（１．６５ｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
【００４８】
実施例６ 光学活性シクロヘキセノン化合物１１の合成
【化４５】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
−５０℃に冷却したオギザリルクロライド（０．６ｍＬ，６．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．４８ｍＬ）と光学活性シクロヘキセン化合物４（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をそれぞれ同温度で加えた。
室温まで昇温し１５分間撹拌した後、再び−５０℃まで冷却しトリエチルアミン（３．７８ｍＬ）を滴下した。
反応液を１時間かけて室温まで昇温し、水（４０ｍＬ）を加えた後分液した。
有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄した後、水層を更にヘキサン（２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性シクロヘキセノン化合物１１を定量的（１．４９ｇ）に得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (br s, 3H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.44 (dd, J=10.5, 15.9Hz, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.66 (ddd, J=1.2, 4.2, 15.9Hz, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ -4.7, -4.6, 15.7, 18.1, 25.8, 36.0, 48.2, 67.9, 136.0, 141.8, 198.4;
IR (neat) 2929, 2857, 1680, 1472, 1361, 1255, 1107, 1006, 985, 867, 836, 777, 663 cm^-1.
【００４９】
実施例７ 光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物１２の合成
【化４６】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン５（２２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の混合液に、メタノール（３８ｍＬ）及び３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン１２を収率８３％（２０４ｍｇ）で得た。
¹Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ分析から立体異性体比は＞９５：＜５であった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.22−4.33 (m, 1H, CHOSi), 3.54−3.59 (m, 1H, CH₂CHO), 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H, C(=O)CHO), 2.77 (dd, J=3.0, 15.3Hz,1H, one of CH₂C(=O)), 2.39 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH₂), 2.19 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH₂C(=O)), 2.00 (dt, J=15.3, 3.3Hz,1H, one of CH₂), 0.85 (s, 9H, t−Bu), 0.04 and 0.03 (2s, 6H, 2SiCH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 204.8, 67.3, 55.4, 54.7,44.9, 32.9, 25.5, 17.8, -5.0, -5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472,1406, 1361, 1331, 1255, 1075,1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm^-1.
【００５０】
実施例８ 光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１４の合成
【化４７】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
氷冷した水素化ナトリウム（５０％／ｏｉｌ，６３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）縣濁液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．２８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間かけて室温まで昇温した。
再び氷冷した後、５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン１２（２４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を１．５時間攪拌した。
約２Ｍ塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止した後、エーテル抽出（５ｍＬ）を３回、続いて乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン１４をＥ体及びＺ体の混合物として収率９０％（２８１ｍｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.09 and 5.93 (2s, 1H, CH=C), 4.78 (d, J=3.9Hz, 1H, OHC=C),
4.07-4.27 (m, 2H, OCH₂CH₃), 3.92-4.03 (m, 1H, CHOSi), 3.40-3.48 (m, 1H, CH₂CHO(epoxide)),3.37 (d, J=3.6Hz, 1H, OHCC=C), 2.97 (dd, J=7.2, 16.5Hz,one of allylic CH₂), 2.76 (dt, J=16.5, 2.7Hz, 1H, one of allylic CH₂), 2.50 (s, J=14.7Hz, 1H, one of allylic CH₂), 2.20-2.36 (m, 1H, one of CH₂), 2.06 (dd, J=6.6, 14.7Hz, 1H, one of allylic CH₂), 1.76-1.91 (m, 1H, one of CH₂), 1.27 and 1.26 (2t, J=7.2 and 7.2Hz, 3H, CH₂CH₃), 0.83 (s, 9H, t-Bu), 0.02 and 0.01 (2s, 6H, 2SiCH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165.4/165.2, 152.4/151.9, 123.0/121.9, 65.4/64.9, 60.1/59.9, 56.0/54.9, 54.6/49.9, 39.7/33.8, 33.4, 25.8, 18.0, 14.3, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2955, 2856, 1717, 1650, 1471,1386, 1256, 1153, 1093, 1040, 870, 835, 778 cm^-1.
【００５１】
実施例９ ヒドロキシル体１６の合成
【化４８】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃−ＣＨＣｌ₃（２６．４ ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（１２．５ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、蟻酸（０．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。
これに、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン１４（３１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を加え、４０℃で１時間攪拌した後、反応液を短いシリカゲルカラムに供し、ヘキサンとエーテル混合液を用いてろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン１６の粗生成物（Ｅ体及びＺ体の混合物）のジオキサン混合液をそのまま次の反応に用いた。
粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーにより精製したものを用いて以下のスペクトルデータを得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.76 (s, 1H, CH=C), 4.08-4.28 (m, 4H, 2CHOSi and OCH₂CH₃), 2.98-3.16 (m, 1H, one of allylic CH₂), 2.78-2.90 (m, 1H, one of allylic CH₂), 2.37-2.57 (m, 1H, one of allylic CH₂), 2.18 (dd, J=7.5, 12.6Hz, 1H, one of allylic CH₂), 1.85-1.98 (m, 1H, one of CH₂), 1.70-1.83 (mn, 1H, one of CH₂), 1.64 (br s, 1H, OH), 1.23-1.31 (m, 3H, CH₂CH₃), 0.85 and 0.87 (2s, 9H, t-Bu), 0.05 and 0.06 (2s, 6H, 2SiCH₃).
【００５２】
実施例１０ シクロヘキサン不飽和エステル体１７の合成
【化４９】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
実施例９で得られた１−（エトキシカルボニル）メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン１６の粗生成物（Ｅ体及びＺ体の混合物）のジオキサン混合液に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、イミダゾール（２０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。
飽和重曹水（１５ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（８ｍＬ）で３回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデンシクロヘキサン１７を収率８８％（３７７ｍｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.70 (s, 1H, vinylic), 4.05-4.20 (m, 4H, CHO and CH₂CH₃), 3.05 (dd, J=6.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.78 (dd, J=3.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.38 (dd, J=3.9, 12.9Hz, 1H, allylic), 2.15 (dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H, allylic), 1.80 (ddd, J=3.6, 6.0, 12.6Hz, 1H, CH₂), 1.70 (ddd, J=3.3, 8.1, 12.6Hz, 1H, CH₂), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H, CH₂CH₃), 0.87 and 0.84 (2s, each 9H, t-Bu), 0.04 (s, 12H, SiCH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 156.5, 117.3, 68.0, 67.9, 59.6, 46.1, 43.2, 37.5, 25.9, 25.8, 18.1, 14.4, -4.67, -4.71, -4.9, -5.0.
IR (neat) 2953, 2857, 1719, 1654, 1472,1379, 1253, 1154, 1092, 1047,1024, 916, 835, 776 cm^-1.
【００５３】
実施例１１ 光学活性シクロヘキサン化合物１８の合成
【化５０】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデンシクロヘキサン１７（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を、−７８℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２Ｍ／ヘキサン液，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時間撹拌した。
２時間撹拌後、少量のメタノールと水を−７８℃で加え、反応をクエンチした。更にフッ化ナトリウムを加え、反応液をセライト濾過した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−ヒドロキシエチリデンシクロヘキサン１８を収率８２％（４１ｍｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.60 (t, J = 7.2Hz, vinylic), 3.95-4.20 (m, 4H, CHO and CH₂O), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.18 (dd, J=3.3, 13.2Hz, 1H, allylic), 2.05 (dd, J=8.1, 13.2Hz, 1H, allylic), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.69 (br s, 1H, OH), 1.63 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H, CH₂), 0.87 (s, 18H, t-Bu), 0.06 (s, 6H, SiCH₃), 0.05 and 0.04 (2s, each 3H, SiCH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 138.2, 125.2, 68.1, 67.9, 58.4, 45.6, 43.4, 36.6, 25.9, 18.2, -4.57, -4.66, -4.70, -4.74.
IR (neat) 3367, 2928, 2856, 1654, 1472,1361, 1253, 1109, 1084, 1082,835, 774 cm^-1.
【００５４】
実施例１２ 光学活性メチルシクロヘキセノンオキシド化合物１３の合成
【化５１】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
光学活性５−シロキシ−２−メチル−２−シクロへキセノン１１（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）のメタノール（１９２ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、これに３５％過酸化水素水（４２ｍＬ）と３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を同温度で加えた。反応混合液を−２０℃に昇温し、３０時間同温度で激しく攪拌した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、減圧下メタノールのほとんどを留去した。
残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサノン１３を収率ほぼ１００％（１．２８ｇ）で得た。
¹Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ分析から立体異性体比は９６：４であった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.18-4.27 (m, 1H), 3.37 (br d, J=3.6Hz, 1H), 2.77 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.35 (ddd, J=0.9, 4.2, 15.0Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=1.5, 6.3, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dddd, J=1.8, 3.6, 4.2, 15.0Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.018 and 0.022 (2s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 204.8, 67.6, 62.0, 59.2, 44.9, 33.7, 25.7, 17.9, 15.0, -4.76, -4.80.
IR (neat) 2930, 2857, 1720, 1472, 1376, 1256, 1097,1023, 937, 837, 777 cm^-1.
【００５５】
実施例１３ 光学活性メチルシクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物１５の合成
【化５２】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
水素化ナトリウム（５０％／ｏｉｌ，６７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）縣濁液を−５０℃に冷却し、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．３１ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を同温度で加えた後、３０分かけて室温まで昇温した。
更に０℃にした後、５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサノン１３（０．３０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた反応液を２０時間同温度で攪拌した。
水（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止した後、エーテル抽出（４ｍＬ）を２回行ない、その有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサン１５をＥ体及びＺ体の混合物として収率ほぼ１００％（１．５６ｇ）で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.11 (br s, 1H), 4.16 (q, J=6.9Hz, 4H), 3.25 (br d, J=3.3Hz, 1H), 3.15 (ddt, J=6.9, 15.6, 1.5Hz, 1H), 2.73 (dt, J=15.6, 2.1Hz, 1H), 2.24 (dd, J=4.8, 15.0Hz, 1H), 1.88 (dddd, J=1.5, 3.6, 4.8, 15.0Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.02 and 0.03 (2s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165.8, 155.1, 119.9, 65.5, 62.4, 59.9, 57.7, 33.8, 33.2, 25.8, 19.8, 18.1, 14.4, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2929, 2856, 1719, 1647, 1472,1373, 1311, 1258, 1169, 1097, 1035,938, 835, 777 cm^-1.
【００５６】
実施例１４ メチレンシクロヘキサン不飽和エステル体２０の合成
【化５３】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基を表わす。）
１−（エトキシカルボニル）メチリデン−５−シロキシ−２−メチル−２，３−エポキシシクロヘキサン１５（３８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）とＰｄ₂（ｄｂａ）₃−ＣＨＣｌ₃（０．００３ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（１．４５μＬ，０．００５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
反応液を徐々に昇温し、４時間で７０℃にした。その後、室温まで冷却して、水（２ｍＬ）を加え、混合物からエーテル抽出（３ｍＬ）を２回行ない、その有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた、１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
得られた１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物とイミダゾール（１６ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
飽和重曹水（１ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（２ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジシロキシ−１−（エトキシカルボニル）メチリデン−２−メチリデンシクロヘキサン２０を１５から収率８１％（３８ｍｇ）で得た。
¹H NMR δ 5.62 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.53 (dd, J=8.4 and 4.5Hz, 1H), 4.23 (dddd, J=6.0, 6.0, 3.0 and 3.0Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.41(br d, J=12.6Hz, 1H), 2.25 (dd, J=13.2 and 5.4Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.05 (s, 6H)
¹³C NMR δ 166.2, 153.1, 147.5, 117.7, 110.7, 70.9, 67.4, 59.7, 46.1, 44.6, 25.7, 25.6, 18.1, 17.9, 14.0, -4.9, -5.0, -5.4
IR(neat) 2926, 2855, 1731, 1638, 1463, 1255, 1095, 835, 776 cm^-1
【発明の効果】
本発明によれば、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体及び活型ビタミンＤ₃誘導体を製造する際の重要な中間体である、Ａ環部分前駆体の光学活性シクロヘキサン化合物及び光学活性アルキレンシクロヘキサン化合物を、特定の光学活性シクロヘキセン誘導体から比較的簡便に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to 19-nor-active vitamin D derivatives and active vitamin D_ThreeThe present invention relates to an optically active cyclohexane compound, which is an important intermediate in producing a derivative, and a method for producing an optically active alkylenecyclohexane compound. More specifically, the present invention relates to an optically active cyclohexene derivative, an optically active cyclohexane compound from the optically active cyclohexene derivative, and a method for producing an optically active alkylenecyclohexane compound, which are important key intermediates for producing them.
[0002]
[Prior art]
Active vitamin D_Three(1,25-dihydroxycholecalciferol) is known to have a strong physiological activity such as calcium transport ability and bone salt mobilization ability in the small intestine, and therefore plays an important role in human physiological functions.
Furthermore, the 19-nor body has been reported to have a selective bioactive effect of suppressing the growth of tumor cells without increasing the blood calcium ion concentration, and secondary parathyroid gland due to renal failure has been reported. Clinical development for hyperfunction has been made (Tetrahedron Letters, 31, 1823 (1990), Tetrahedron Letters, 32, 7663 (1991), Tetrahedron Letters, 33, 2937 (1992), etc.).
[0003]
The optically active cyclohexane compound represented by the following formula (8) and the optically active alkylenecyclohexane compound represented by the formula (12) are respectively a 19-nor-active vitamin D derivative and an active vitamin D._ThreeIt is well known as the A-ring partial precursor, which is one of the most important intermediates in producing derivatives.
Embedded image

[Wherein, R ′ represents a hydrogen atom or a linear or branched C1-C4 alkyl group. X and Y represent a hydroxyl-protecting group. ]
[0004]
Conventionally, as a method for producing this A-ring partial precursor, particularly a method for producing an optically active cyclohexane compound represented by the formula (8), for example, as shown in Scheme 1, 1) Tetrahedron Letters, 39, 3359 (1998) ) And Tetrahedron Letters, 39, 3363 (1998) include 11 steps from an alkyl ester of propiolic acid and a homoallylic ether. 2) Tetrahedron Letters, 37, 7637 (1996) includes diepoxypentane and propargyl ether. The process for producing the A-ring partial precursor is described in 5 steps.
Embedded image

(In the formula, Bn represents a benzyl group, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, MPM represents a p-methoxyphenylmethyl group, and TBDPS represents a t-butyldiphenylsilyl group.)
[0005]
Further, as a method for producing an optically active alkylenecyclohexane compound represented by the formula (12), particularly an optically active methylenecyclohexane compound when R ′ is a hydrogen atom, for example, as shown in Scheme 2, 1) Tetrahedron Letters, 31 , 1577 (1990) describes a method for producing a Z-form of A-ring partial precursor from cyclohexene dicarboxylic acid monoester in 16 steps, 2) J. Org. Chem., 55, 3967 (1990) A method for producing a mixture of Z- and E-forms of A-ring partial precursor in 9 steps from click lactone is described in 3) J. Org. Chem., 58, 2523 (1993). 4) Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997) describes the process for producing the E-form of the A-ring partial precursor in 10 steps from (S) -carvone. Yes.
Embedded image

(In the formula, Ts represents a p-toluenesulfonyl group, Ph represents a phenyl group, and TBS represents a t-butyldimethylsilyl group)
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The production methods described in Scheme 1 and Scheme 2 above have problems such as a long number of steps from the starting material and a low total yield of all steps, and are more practical. A manufacturing method is desired. Further, the present situation is that active research is being conducted with the aim of efficiently producing the A-ring partial precursor.
The present invention relates to 19-nor-active vitamin D derivatives and active vitamin D_ThreeA useful method for producing an A-ring partial precursor, that is, an optically active cyclohexane compound of formula (8) and an optically active alkylenecyclohexane compound of formula (12), which is an important intermediate in the production of derivatives, and these compounds It is an object to provide an optically active cyclohexene derivative which is a novel intermediate useful for obtaining.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor has shown an optically active cyclohexene compound represented by the formula (1), an optically active cyclohexenone compound represented by the formula (2), and a formula (3). The optically active cyclohexenone oxide compound and the optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound represented by the formula (4) are a 19-nor-active vitamin D derivative and an active vitamin D_ThreeIt has been found that it becomes an important key intermediate for the A-ring partial precursor in the production of the derivative, and the present invention has been completed.
[0010]
  First1In addition, the present invention provides the formula (3)
Embedded image

[In the formula, R is hydrogen source.ChildRepresent. X represents a hydroxyl-protecting group. ]
The optically active cyclohexenone oxide compound represented by these, or its enantiomer.
[0011]
  First2In addition, the present invention provides the formula (4)
Embedded image

[In the formula, R is hydrogen source.ChildRepresent. R ″ represents a linear or branched C1-C6 alkyl group. X represents a hydroxyl-protecting group.]
It is related with the optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound represented by these, or its enantiomer.
[0012]
  First3In addition, the present invention provides a formula (5)
Embedded image

[Wherein R ″ represents a linear or branched C1-C6 alkyl group. X represents a hydroxyl-protecting group.]
An epoxide of an optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound represented by formula (6):
Embedded image

[Wherein R ″ and X are the same as defined above.]
And then protecting the hydroxyl group with a protecting group to obtain a compound of formula (7)
Embedded image

[Wherein R ″ and X are the same as above. Y represents a hydroxyl-protecting group.]
A cyclohexane unsaturated ester represented by formula (8), wherein the ester group is further reduced.
Embedded image

[Wherein, X and Y are the same as above. ]
The manufacturing method of the optically active cyclohexane compound represented by these.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
Each term in this specification will be described.
In this specification, “n” is normal, “i” is iso, “s” is secondary, “t” is tertiary, “c” is cyclo, “p” is para, “o” "Means ortho.
[0015]
The substituent R is a hydrogen atom or -CH.₂R ′ group (R ′ represents a hydrogen atom or a linear or branched C1-C4 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a fluorine atom)).
Examples of the linear or branched C1-C4 alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, and c-butyl. 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl and the like.
Preferred examples of the substituent R include a hydrogen atom, methyl and ethyl.
[0016]
The substituent R ′ represents a hydrogen atom or a linear or branched C1-C4 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a fluorine atom).
Preferred examples of the substituent R ′ include a hydrogen atom, methyl and ethyl.
[0017]
The substituent R ″ represents a linear or branched C1-C6 alkyl group.
Examples of the linear or branched C1-C6 alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, and c-butyl. 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl, n-pentyl, 1-methyl-n-butyl, 2-methyl-n-butyl, 3-methyl-n-butyl, 1,1-dimethyl -N-propyl, 1,2-dimethyl-n-propyl, 2,2-dimethyl-n-propyl, 1-ethyl-n-propyl, c-pentyl, 1-methyl-c-butyl, 2-methyl-c -Butyl, 3-methyl-c-butyl, 1,2-dimethyl-c-propyl, 2,3-dimethyl-c-propyl, 1-ethyl-c-propyl, 2-ethyl-c-propyl, n-hexyl 1-methyl-n- N-methyl, 2-methyl-n-pentyl, 3-methyl-n-pentyl, 4-methyl-n-pentyl, 1,1-dimethyl-n-butyl, 1,2-dimethyl-n-butyl, 1,3- Dimethyl-n-butyl, 2,2-dimethyl-n-butyl, 2,3-dimethyl-n-butyl, 3,3-dimethyl-n-butyl, 1-ethyl-n-butyl, 2-ethyl-n- Butyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n-propyl, 1-ethyl-1-methyl-n-propyl, 1-ethyl-2-methyl-n-propyl, c-hexyl, 1-methyl-c-pentyl, 2-methyl-c-pentyl, 3-methyl-c-pentyl, 1-ethyl-c-butyl, 2-ethyl-c-butyl, 3-ethyl-c- Butyl, 1,2-dimethyl-c-butyl, 1, -Dimethyl-c-butyl, 2,2-dimethyl-c-butyl, 2,3-dimethyl-c-butyl, 2,4-dimethyl-c-butyl, 3,3-dimethyl-c-butyl, 1-n -Propyl-c-propyl, 2-n-propyl-c-propyl, 1-i-propyl-c-propyl, 2-i-propyl-c-propyl, 1,2,2-trimethyl-c-propyl, 1 , 2,3-trimethyl-c-propyl, 2,2,3-trimethyl-c-propyl, 1-ethyl-2-methyl-c-propyl, 2-ethyl-1-methyl-c-propyl, 2-ethyl -2-methyl-c-propyl and 2-ethyl-3-methyl-c-propyl.
Preferred examples of the substituent R ″ include methyl, ethyl, t-butyl and the like.
[0018]
Substituents X and Y represent hydroxyl protecting groups.
Examples of the hydroxyl-protecting group include a C1-C7 acyl group (for example, formyl, acetyl, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, propionyl, pivaloyl, and tigloyl). , Arylcarbonyl groups (for example, benzoyl, benzoylformyl, benzoylpropionyl, phenylpropionyl and the like), C1-C4 alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2- (tri Tilsilyl) ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and the like), aryloxycarbonyl groups (for example, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl and the like), C1-C4 alkylaminocarbonyl group (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl etc.), arylaminocarbonyl group (for example, phenylcarbamoyl etc.), trialkylsilyl group (for example, trimethylsilyl, Triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, di-t-butylmethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl And trialkylarylsilyl groups (for example, diphenylmethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, t-butyldimethoxyphenylsilyl, triphenylsilyl, etc.).
[0019]
Preferred examples of the substituent X include a C1-C7 acyl group, a C1-C4 alkoxycarbonyl group, a trialkylsilyl group, and a trialkylarylsilyl group. Particularly preferred are a trialkylsilyl group and a trialkylarylsilyl group. Is mentioned.
[0020]
Preferred examples of the substituent Y include a C1-C7 acyl group, a C1-C4 alkoxycarbonyl group, a trialkylsilyl group and a trialkylarylsilyl group, and particularly preferred are a trialkylsilyl group and a trialkylarylsilyl group. Is mentioned.
[0021]
The reaction solvent used for the production of the compound according to the present invention is preferably a solvent that is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogen (for example, pentane, hexane, c-hexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitro) Benzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), lower fat Solvents such as aliphatic acid esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, etc.), alkoxyalkanes (eg, dimethoxyethane, diethoxyethane, etc.) and nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.) Is mentioned.
These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination. In some cases, a suitable dehydrating agent or drying agent is used as a non-aqueous solvent.
The solvent described above is an example for carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.
[0022]
First, the manufacturing method of the optically active cyclohexene compound of Formula (1) is demonstrated.
The compound (1) is a novel compound that has not been known so far.4(R ′ = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group) can be produced by two methods shown in the following scheme 3.
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Me represents a methyl group.)
[0023]
That is, the method 1) is an optically active epichlorohydrin.1And then reacting with vinyl Grignard reagent, and then cyanating and silylating the hydroxyl group,2And reducing the cyano group to an aldehyde, further reacting with a methyl vinyl Grignard reagent,3And finally by carrying out a ring-closing metathesis reaction.
The amount of the first vinyl Grignard reagent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably in the range of 1.0-10 mol times with respect to the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, alcohol-based, cellosolve-based, ketone-based, ester-based and nitrile-based solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, a pure vinyl adduct compound can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0024]
Examples of the cyanating agent for the next reaction include lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, copper cyanide and zinc cyanide, and preferably sodium cyanide and potassium cyanide.
The amount of the cyanating agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, a pure cyanide can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0025]
Examples of the silylating agent for the next reaction include trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, diphenyl-t-butylsilyl chloride and the like.
The amount of the silylating agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
In order to promote the reaction in the reaction system, a base can be coexistent, and as the base, diethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBU, N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridines such as pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, and pyrazole are preferable, and imidazole is preferable.
The amount of the base used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water and alcohol solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, pure cyanopentene compound can be obtained by performing purification by conventional methods such as silica gel column chromatography.2Can be isolated.
[0026]
Next, examples of the reducing agent from cyano group to aldehyde include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, catecholalane and Raney nickel, preferably Diisobutylaluminum hydride.
The amount of the reducing agent used is usually in the range of 0.5-20 mole times, preferably 1.0-10 mole times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, ketone-based, ester-based and nitrile-based solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, a pure aldehyde can be isolated by purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0027]
The amount of methyl vinyl Grignard reagent used in the next step is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, alcohol-based, cellosolve-based, ketone-based, ester-based and nitrile-based solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure diene form is obtained.3Can be isolated.
[0028]
The final ring-closing metathesis reaction is a ring-forming reaction between double bonds in the molecule using a ruthenium carbene complex or a molybdenum carbene complex as a catalyst. Examples of the complex catalyst include the following compounds.
Embedded image

(In the formula, Cy is a cyclohexyl group, Ph is a phenyl group, PrⁱRepresents an isopropyl group. )
The amount of the complex catalyst used is usually in the range of 0.1 to 1000 mol%, preferably 1.0 to 100 mol%, based on the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and a solvent other than water can be used among the solvents described above.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by carrying out purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure optically active cyclohexene compound4Can be isolated.
[0029]
Furthermore, the method of 2) is an optically active cyclohexenone compound.5After iodination using as a raw material, the ketone is reduced to iodooxy6And finally, iodine can be replaced with a methyl group.
First, the amount of iodine used in the iodination reaction is usually in the range of 0.8-20 mol times, preferably in the range of 1.0-5.0 mol times with respect to the substrate.
In order to promote the reaction, the iodination reaction may be allowed to coexist with a base, and examples of the base include diethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBU, N-methylmorpholine, N , N-dimethylaniline and other amines, pyridine, methylethylpyridine, lutidine, pyridines such as 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole and pyrazole, and preferably pyridine.
The amount of the base used is preferably in the range of 0.1 to 10 mole times, preferably in the range of 0.5 to 5.0 mole times with respect to the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, a pure iodoenone compound can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0030]
Next, examples of the ketone reducing agent include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride, and the like, preferably sodium borohydride.
The amount of the reducing agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, ketone-based, ester-based and nitrile-based solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −80 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, pure iodooxy compound can be obtained by purifying by conventional methods such as silica gel column chromatography.6Can be isolated.
[0031]
Finally, examples of the methylating agent for the methylation reaction include methyl lithium, methyl Grignard reagent, and dimethyl kappa lithium.
The amount of the methylating agent used is usually in the range of 0.5-20 mole times, preferably 1.0-10 mole times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, alcohol-based, cellosolve-based, ketone-based, ester-based and nitrile-based solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by carrying out purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure optically active cyclohexene compound4Can be isolated.
[0032]
Here, an optically active cyclohexenone compound as a raw material for the method 2)5Can be prepared according to the methods described in Tetrahedron Letters, 38, 8299 (1997) and J. Am. Chem. Soc., 121, 3640 (1999) as shown in Scheme 4.
Embedded image

(In the formula, TBS is t-butyldimethylsilyl group, Et is ethyl group, PrⁱRepresents an isopropyl group. )
That is, optically active chlorohydrin ester7Iodized, iodohydrin body8And then silylated the hydroxyl group to produce a siloxy compound9And then reacting with a vinyl Grignard reagent to form a homoallyl ether.10And finally cyclized with Ti.
[0033]
Next, the manufacturing method of the optically active cyclohexenone compound of Formula (2) is demonstrated.
The compound (2) is also a compound that has not been known so far.11(R ′ = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group) is an optically active cyclohexene compound4It can be produced by oxidizing the hydroxyl group of the compound with a suitable oxidizing agent.
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the oxidizing agent include peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid, manganese dioxide, potassium permanganate, chromic acid, chromic acid-pyridine complex, oxalyl chloride-DMSO (swannated), Chlorine, bromine, perchloric acid and the like can be mentioned, and oxalyl chloride-DMSO (swarning) is preferable.
The amount of the oxidizing agent used is usually in the range of 0.8-50 mol times, preferably 1.0-20 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by carrying out purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure optically active cyclohexenone compound is obtained.11Can be isolated.
[0034]
Next, the manufacturing method of the optically active cyclohexenone oxide compound of Formula (3) is demonstrated.
The compound (3) is also a compound that has not been known so far.12(R = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group) is an optically active cyclohexenone compound5The compound13(R = methyl group, X = t-butyldimethylsilyl group) is an optically active cyclohexenone compound11Can be produced by oxidizing each with an appropriate oxidizing agent.
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the oxidizing agent include peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, oxygen, and the like, and preferably hydrogen peroxide.
The amount of the oxidizing agent used is usually in the range of 0.8-50 mol times, preferably 1.0-20 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by carrying out purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure optically active cyclohexenone oxide compound12Or13Can be isolated.
[0035]
Next, the manufacturing method of the optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound of Formula (4) is demonstrated.
The compound (4) is also a compound that has not been known so far.14(R = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group) is an optically active cyclohexenone oxide compound12And compound15(R = methyl group, X = t-butyldimethylsilyl group) is the same as the optically active cyclohexenone oxide compound.13Further, it can be produced by carrying out an olefinated ester introduction reaction.
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the reaction for introducing an olefinated ester into a ketone include Wittig reaction, Horner-Emmons reaction, α-silyl acetate ester or α-thioacetate ester and base reaction, α-bromoacetate ester and zinc reaction, etc. The Horner-Emmons reaction is preferred.
The reaction reagents for the Horner-Emmons reaction include dimethylphosphonoacetic acid methyl ester, dimethylphosphonoacetic acid ethyl ester, diethylphosphonoacetic acid methyl ester, diethylphosphonoacetic acid ethyl ester, diisopropylphosphonoacetic acid methyl ester, and diisopropylphosphonoacetic acid ethyl ester. Examples thereof include diethyl phosphonoacetic acid ethyl ester.
The amount of the Horner-Emmons reagent used is usually in the range of 0.8-20 mole times, preferably 1.0-5.0 mole times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above-mentioned solvents, solvents other than ketone solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by carrying out purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, pure optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound14Or15Can be isolated.
[0036]
Next, the production methods of the optically active cyclohexane compound of the formula (8) and the optically active alkylenecyclohexane compound of the formula (12) will be described respectively.
First, the optically active cyclohexane compound of the formula (8) is an optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound (for example, a compound) of the formula (5) obtained by the above method.14Reducing the epoxide of X = t-butyldimethylsilyl group) to form a hydroxyl compound of the formula (6) (eg compound16X = t-butyldimethylsilyl group).
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the epoxide reducing agent include formic acid, sodium borohydride, tributyltin hydride, lithium triethylborohydride, polymethylhydrosiloxane and the like, preferably formic acid.
The amount of the reducing agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reduction reaction can coexist with a Pd compound or Ni compound as a catalyst in order to improve the selectivity of the reaction in the presence of an α, β-unsaturated ester.
Examples of the Pd compound include tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylideneacetone palladium, and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride.
Ni compounds include bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel (II) chloride and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene chloride. ] Nickel (II) etc. are mentioned.
The amount of the Pd compound or Ni compound used is usually in the range of 0.1 to 1000 mol%, preferably 1.0 to 100 mol%, based on the substrate.
Further, when used as a catalyst, a phosphorus compound coordinated to the catalyst can coexist in the reaction system in order to promote the reaction.
Examples of the phosphorus compound include phosphines such as tri-n-butylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, and diphenylphosphinoethane, and phosphites such as trimethylphosphite, triethylphosphite, and triphenylphosphite. Tri-n-butylphosphine is preferable.
The amount of the phosphorus compound used is desirably in the range of 0.1-10 mole times, preferably in the range of 0.5-5 mole times with respect to the amount of the catalyst.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by purifying by a conventional method such as silica gel column chromatography,16Can be isolated.
[0037]
The resulting hydroxyl form of formula (6) (eg compound16A hydroxyl group of X = t-butyldimethylsilyl group) protected with a suitable protecting group, and a cyclohexane unsaturated ester of formula (7) (for example, compound)17X = Y = t-butyldimethylsilyl group).
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the hydroxyl protecting agent include acylating agents, oxycarbonylating agents, aminocarbonylating agents, silylating agents, and the like, and silylating agents are preferred.
Examples of the silylating agent include trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, diphenyl-t-butylsilyl chloride and the like.
The amount of the silylating agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
In order to promote the reaction in the reaction system, a base can be coexistent, and as the base, diethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBU, N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridines such as pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, and pyrazole are preferable, and imidazole is preferable.
The amount of the base used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water and alcohol solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, pure cyclohexane unsaturated ester17Can be isolated.
[0038]
Finally, a cyclohexane unsaturated ester of formula (7) (eg compound17An optically active cyclohexane compound of the formula (8) (for example a compound) by reducing the ester group of X = Y = t-butyldimethylsilyl group18X = Y = t-butyldimethylsilyl group) can be produced.
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the ester reducing agent include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride, and the like, preferably diisobutylaluminum hydride.
The amount of the reducing agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above-mentioned solvents, solvents other than water, ketone solvents and ester solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −80 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, pure optically active cyclohexane compounds can be obtained by purification by conventional methods such as silica gel column chromatography.18Can be isolated.
[0039]
The optically active alkylenecyclohexane compound of the formula (12) is an optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound of the formula (9) (for example, a compound).15An epoxide of R ′ = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group) is isomerized to form a hydroxyl compound of the formula (10) (for example, a compound)19R ′ = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group).
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
In order to promote isomerization of the epoxide, a Pd compound, Ni compound, Bronsted acid, Lewis acid, and the like can coexist in the reaction system as a catalyst.
Examples of the Pd compound include tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylideneacetone palladium, and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride.
Ni compounds include bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel (II) chloride and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene chloride. ] Nickel (II) etc. are mentioned.
The amount of the Pd compound or Ni compound used is usually in the range of 0.1 to 1000 mol%, preferably 1.0 to 100 mol%, based on the substrate.
Further, when used as a catalyst, a phosphorus compound coordinated to the catalyst can coexist in the reaction system in order to promote the reaction.
Examples of the phosphorus compound include phosphines such as tri-n-butylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, and diphenylphosphinoethane, and phosphites such as trimethylphosphite, triethylphosphite, and triphenylphosphite. Tri-n-butylphosphine is preferable.
The amount of the phosphorus compound used is desirably in the range of 0.1-10 mole times, preferably in the range of 0.5-5 mole times with respect to the amount of the catalyst.
Examples of Bronsted acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
The amount of Bronsted acid used is usually in the range of 0.1 to 1000 mol%, preferably 1.0 to 100 mol%, based on the substrate.
Lewis acids include aluminum chloride, ethylaluminum dichloride, diethylaluminum chloride, ethoxyaluminum dichloride, diethoxyaluminum chloride, diethylaluminum 2,2,6,6-tetramethylpiperazide, titanium tetrachloride, isopropoxytitanium trichloride. , Diisopropoxytitanium dichloride, triisopropoxytitanium chloride, tetraisopropoxytitanium and the like.
The amount of Lewis acid used is usually in the range of 0.1 to 1000 mol%, preferably 1.0 to 100 mol%, based on the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by purifying by a conventional method such as silica gel column chromatography,19Can be isolated.
[0040]
The resulting hydroxyl form of formula (10) (eg compound19A hydroxyl group of R ′ = hydrogen atom, X = t-butyldimethylsilyl group) is protected with an appropriate protecting group, and an alkylene cyclohexane unsaturated ester of formula (11) (for example, compound)20R ′ = hydrogen atom, X = Y = t-butyldimethylsilyl group).
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the hydroxyl protecting agent include acylating agents, oxycarbonylating agents, aminocarbonylating agents, silylating agents, and the like, and silylating agents are preferred.
Examples of the silylating agent include trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, diphenyl-t-butylsilyl chloride and the like.
The amount of the silylating agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
In order to promote the reaction in the reaction system, a base can be coexistent, and as the base, diethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBU, N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridines such as pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, and pyrazole are preferable, and imidazole is preferable.
The amount of the base used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water and alcohol solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by purifying by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure alkylene cyclohexane unsaturated ester20Can be isolated.
[0041]
Finally, an alkylene cyclohexane unsaturated ester of formula (11) (eg compound20An optically active alkylenecyclohexane compound of the formula (12) (for example a compound) by reducing the ester group of R ′ = hydrogen atom, X = Y = t-butyldimethylsilyl group)21R ′ = hydrogen atom, X = Y = t-butyldimethylsilyl group).
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Examples of the ester reducing agent include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride, and the like, preferably diisobutylaluminum hydride.
The amount of the reducing agent used is usually in the range of 0.5-20 mol times, preferably 1.0-10 mol times the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above-mentioned solvents, solvents other than water, ketone solvents and ester solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −80 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Furthermore, by carrying out purification by a conventional method such as silica gel column chromatography, a pure optically active alkylenecyclohexane compound21Can be isolated.
[0042]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to these.
[0043]
Example 1 Cyanopentene2Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
A suspension of copper cyanide (180 mg, 2.0 mmol) in THF (20 mL) was cooled to −20 ° C., vinylmagnesium bromide (0.725 M / THF solution, 83 mL, 58 mmol) was added, and epichlorohydrin was further added.1(3.13 mL, 40 mmol) was added dropwise at the same temperature.
The reaction solution was warmed to 0 ° C. over 1 hour, and then a saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was carefully added.
The reaction solution was extracted twice with ether (40 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the vinyl adduct crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
A mixture of the obtained crude product, potassium cyanide (3.38 g) and methanol (80 mL) was stirred with heating under reflux for 5 hours.
After cooling to room temperature, methanol was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator.
Ethyl acetate (40 mL) was added to the residue, the insoluble material was filtered through celite, and the filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtering the magnesium sulfate, the crude cyanate product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
A solution of the obtained crude product and imidazole (6.81 g, 100 mmol) in dimethylformamide (50 mL) was cooled to 0 ° C., t-butyldimethylsilyl chloride (6.64 g, 44 mmol) was added, and the reaction solution was allowed to cool to room temperature. The temperature was raised to and stirred overnight.
Saturated aqueous sodium bicarbonate (40 mL) was carefully added, and the mixture was extracted twice with ether (30 mL). The organic layer was further washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography. 1-cyano-2-siloxy-4-pentene2Epichlorohydrin1The yield was 93% (8.33 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 5.69-5.86 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 4.00 (quintet, J = 6.0Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 5.4, 16.8Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 6.3, 16.8Hz, 1H), 2.34 (ddt, J = 5.7, 7.2, 0.9Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 and 0.09 (2s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 132.6, 118.7, 117.5, 67.8, 41.4, 25.6, 25.4, 17.9, -4.6, -4.8.
IR (neat) 3079, 2930, 2857, 2251, 1642, 1363,1256, 1101, 838, 778 cm^-1.
[Α]_D ^{twenty five} +11.1 (c 1.00, CHCl_Three)
[0044]
Example 2 Diene Form3Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
1-cyano-2-siloxy-4-pentene2After cooling an ether (10 mL) solution of (1.12 g, 5.0 mmol) to −20 ° C., diisobutylaluminum hydride (1.04 M / hexane solution, 5.77 mL, 6.0 mmol) was added dropwise at the same temperature as it was. Stir for 30 minutes.
The reaction solution was slowly added to a mixed solution of 3M hydrochloric acid (10 mL), ice (about 10 g) and hexane (20 mL) with stirring.
After the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ether (20 mL), the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude aldehyde product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
To a THF solution of isopropenyl magnesium bromide (10.0 mmol), a THF (5 mL) solution of the obtained crude product was added at 0 ° C.
The reaction mixture was warmed to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ether (15 mL). The organic layer is dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography to obtain the diene form.3The cyanopentene body2Yield 79% (1.05 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 5.68-5.86 (m, 1H), 4.75-5.18 (m, 2H), 4.14-4.36 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.13 and 3.03 (2s, J = 1.5 and 2.7Hz , total 1H), 2.23-2.40 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 0.91 and 0.90 (2s, total 9H), 0.13, 0.12, 0.10 and 0.09 (4s, total 6H).
¹³C NMR (CDCl_Three, 75 MHz) δ 147.6 / 147.1, 134.4 / 133.9, 117.6 / 117.4, 110.4 / 109.8, 74.7 / 72.5, 71.9 / 70.5, 42.6 / 41.5, 41.3 / 40.4, 25.9 / 25.8, 18.4 / 18.1, -3.9 / -4.3 , -4.6 / -4.7.
IR (neat) 3431, 3075, 2929, 1725, 1642, 1472, 1255, 1078, 835 cm^-1.
[0045]
Example 3 Optically Active Cyclohexene Compound4Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Diene compound was added to a solution of benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) -dichlororuthenium (Grubbs Ru-catalyst, 41.1 mg, 0.05 mmol) in methylene chloride (2 mL).3A solution of (811 mg, 3.0 mmol) in methylene chloride (1 mL) was added at room temperature and stirred as it was for 4 hours.
The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active 2-methyl-5-siloxy-2-cyclohexenol.4Was obtained in a yield of 68% (494 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J = 2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H) , 3.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
[0046]
Example 4 Iodooxy compound6Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Ice-cooled optically active 5-siloxy-2-cyclohexenone5To a solution of (2.26 g, 10 mmol) and pyridine (1.6 mL, 20 mmol) in methylene chloride (70 mL) was added iodine (5.08 g, 20 mmol).
The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 12 hours, and then water (50 mL) and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (40 mL) were added.
The reaction solution was extracted with methylene chloride (50 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the iodoenone crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
The obtained crude product was dissolved in methanol (10 mL), and cerium chloride heptahydrate (4.47 g, 12 mmol) and sodium borohydride (454 mg, 12 mmol) were added thereto at −78 ° C.
Then, after heating up a reaction mixture to 0 degreeC over 2 hours, water (40 mL) was added.
Extraction was performed twice with ether (30 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain an iodooxy compound.65-siloxy-2-cyclohexenone5The yield was 80% (2.83 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 0.07 and 0.09 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 2.03 (dd, J = 5.1, 13.8Hz, 1H), 2.12-2.35 (m, 3H), 3.50 (d, J = 10.2Hz , 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ -4.7, -4.5, 18.4, 26.1, 38.1, 38.4, 65.6, 72.7, 103.0, 135.1.
[0047]
Example 5 Optically Active Cyclohexene Compound4Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Methyllithium (1.14 M / ether solution, 60 mL, 68.4 mmol) was added to a mixture of ice-cooled cuprous iodide (6.48 g, 34 mmol) and ether (60 mL).
After stirring at 0 ° C for 15 minutes, iodooxy compound6A solution of (3.0 g, 8.5 mmol) in ether (10 mL) was added at the same temperature.
The reaction solution was further stirred at room temperature for 1 hour, and then a saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was carefully added.
The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ether (30 mL), and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain an optically active cyclohexene compound.4Was obtained in a yield of 80% (1.65 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 0.07 and 0.08 (2s, each 3H), 0.88 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 (ddd, J = 2.1, 4.8, 15.9Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H) , 3.22 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ -5.0, -4.8, 18.1, 21.0, 25.9, 34.3, 37.5, 66.6, 68.0, 119.0, 136.2.
[0048]
Example 6 Optically Active Cyclohexenone Compound11Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
DMSO (0.48 mL) and optically active cyclohexene compound were added to a solution of oxalyl chloride (0.6 mL, 6.82 mmol) cooled to −50 ° C. in methylene chloride (10 mL).4A solution of (1.5 g, 6.2 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added at the same temperature.
After warming up to room temperature and stirring for 15 minutes, it cooled to -50 degreeC again and triethylamine (3.78 mL) was dripped.
The reaction solution was warmed to room temperature over 1 hour, and water (40 mL) was added thereto, followed by liquid separation.
The organic layer was washed with water (40 mL), and then the aqueous layer was further extracted with hexane (20 mL).
The combined organic layers were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to quantitatively obtain optically active cyclohexenone compound 11 ( To 1.49 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (br s, 3H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 10.5, 15.9Hz, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.66 (ddd, J = 1.2, 4.2, 15.9Hz, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H);
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ -4.7, -4.6, 15.7, 18.1, 25.8, 36.0, 48.2, 67.9, 136.0, 141.8, 198.4;
IR (neat) 2929, 2857, 1680, 1472, 1361, 1255, 1107, 1006, 985, 867, 836, 777, 663 cm^-1.
[0049]
Example 7 Optically Active Cyclohexenone Oxide Compound12Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Ice-cooled optically active 5-siloxy-2-cyclohexenone5To a mixed solution of (226 mg, 1.0 mmol) and 35% aqueous hydrogen peroxide (0.8 mL, 10 mmol), methanol (38 mL) and a 3 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (33 mL, 0.1 mmol) were added. After stirring for 6 hours under ice cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution (3 mL) was added.
The reaction solution was extracted three times with ether (5 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and optically active 5-siloxy-2,3-epoxycyclohexanone.12Was obtained in a yield of 83% (204 mg).
¹From 1 H NMR and GC analysis, the stereoisomer ratio was> 95: <5.
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 4.22−4.33 (m, 1H, CHOSi), 3.54−3.59 (m, 1H, CH₂CHO), 3.26 (d, J = 3.9Hz, 1H, C (= O) CHO), 2.77 (dd, J = 3.0, 15.3Hz, 1H, one of CH₂C (= O)), 2.39 (dd, J = 4.2, 15.3Hz, 1H, one of CH₂), 2.19 (dd, J = 4.2, 15.3Hz, 1H, one of CH₂C (= O)), 2.00 (dt, J = 15.3, 3.3Hz, 1H, one of CH₂), 0.85 (s, 9H, t−Bu), 0.04 and 0.03 (2s, 6H, 2SiCH_Three).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 204.8, 67.3, 55.4, 54.7, 44.9, 32.9, 25.5, 17.8, -5.0, -5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472,1406, 1361, 1331, 1255, 1075,1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm^-1.
[0050]
Example 8 Optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound14Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Et represents an ethyl group.)
After adding diethylphosphonoacetic acid ethyl ester (0.28 mL, 1.4 mmol) to a THF (1.5 mL) suspension of ice-cooled sodium hydride (50% / oil, 63 mg, 1.3 mmol), The temperature was raised to room temperature over 1 hour.
After ice cooling again, 5-siloxy-2,3-epoxycyclohexanone12A solution of (242 mg, 1.0 mmol) in THF (0.8 mL) was added and the resulting solution was stirred for 1.5 hours.
About 2M aqueous ammonium chloride solution (3 mL) was added to stop the reaction, followed by ether extraction (5 mL) three times, followed by drying (anhydrous magnesium sulfate).
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to give 1- (ethoxycarbonyl) methylidene-5-siloxy-2,3-epoxycyclohexane.14Was obtained in a yield of 90% (281 mg) as a mixture of E-form and Z-form.
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 6.09 and 5.93 (2s, 1H, CH = C), 4.78 (d, J = 3.9Hz, 1H, OHC = C),
4.07-4.27 (m, 2H, OCH₂CH_Three), 3.92-4.03 (m, 1H, CHOSi), 3.40-3.48 (m, 1H, CH₂CHO (epoxide)), 3.37 (d, J = 3.6Hz, 1H, OHCC = C), 2.97 (dd, J = 7.2, 16.5Hz, one of allylic CH₂), 2.76 (dt, J = 16.5, 2.7Hz, 1H, one of allylic CH₂), 2.50 (s, J = 14.7Hz, 1H, one of allylic CH₂), 2.20-2.36 (m, 1H, one of CH₂), 2.06 (dd, J = 6.6, 14.7Hz, 1H, one of allylic CH₂), 1.76-1.91 (m, 1H, one of CH₂), 1.27 and 1.26 (2t, J = 7.2 and 7.2Hz, 3H, CH₂CH_Three), 0.83 (s, 9H, t-Bu), 0.02 and 0.01 (2s, 6H, 2SiCH_Three).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 165.4 / 165.2, 152.4 / 151.9, 123.0 / 121.9, 65.4 / 64.9, 60.1 / 59.9, 56.0 / 54.9, 54.6 / 49.9, 39.7 / 33.8, 33.4, 25.8, 18.0, 14.3, -4.6, -4.7, -4.8 , -4.9.
IR (neat) 2955, 2856, 1717, 1650, 1471,1386, 1256, 1153, 1093, 1040, 870, 835, 778 cm^-1.
[0051]
Example 9 Hydroxyl compound16Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Et represents an ethyl group.)
Pd₂(Dba)_Three-CHCl_ThreeTo a dioxane (3 mL) solution of (26.4 mg, 0.025 mmol), tributylphosphine (12.5 mL, 0.05 mmol), formic acid (0.2 mL) and triethylamine (0.28 mL) were added, and 10 minutes at room temperature Stir.
To this, 1- (ethoxycarbonyl) methylidene-5-siloxy-2,3-epoxycyclohexane14After adding a solution of (312 mg, 1.0 mmol) in dioxane (3 mL) and stirring at 40 ° C. for 1 hour, the reaction solution was applied to a short silica gel column and filtered using a mixture of hexane and ether.
1- (Ethoxycarbonyl) methylidene-3-hydroxy-5-siloxycyclohexane obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure16The dioxane mixture of the crude product (mixture of E-form and Z-form) was directly used in the next reaction.
The following spectral data were obtained using a part of the crude product purified by column chromatography.
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 5.76 (s, 1H, CH = C), 4.08-4.28 (m, 4H, 2CHOSi and OCH₂CH_Three), 2.98-3.16 (m, 1H, one of allylic CH₂), 2.78-2.90 (m, 1H, one of allylic CH₂), 2.37-2.57 (m, 1H, one of allylic CH₂), 2.18 (dd, J = 7.5, 12.6Hz, 1H, one of allylic CH₂), 1.85-1.98 (m, 1H, one of CH₂), 1.70-1.83 (mn, 1H, one of CH₂), 1.64 (br s, 1H, OH), 1.23-1.31 (m, 3H, CH₂CH_Three), 0.85 and 0.87 (2s, 9H, t-Bu), 0.05 and 0.06 (2s, 6H, 2SiCH_Three).
[0052]
Example 10 Cyclohexane unsaturated ester17Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Et represents an ethyl group.)
1- (Ethoxycarbonyl) methylidene-3-hydroxy-5-siloxycyclohexane obtained in Example 916Dimethylformamide (5 mL), imidazole (204 mg, 3.0 mmol) and t-butyldimethylsilyl chloride (226 mg, 1.5 mmol) were added to a dioxane mixture of the crude product (mixture of E-form and Z-form), Stir at room temperature for 5 hours.
Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with hexane (8 mL). The organic layer was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 3,5-disiloxy-1- (ethoxycarbonyl). Methylidenecyclohexane17Was obtained in a yield of 88% (377 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 5.70 (s, 1H, vinylic), 4.05-4.20 (m, 4H, CHO and CH₂CH_Three), 3.05 (dd, J = 6.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.78 (dd, J = 3.3, 13.5Hz, 1H, allylic), 2.38 (dd, J = 3.9, 12.9Hz, 1H, allylic), 2.15 (dd, J = 8.1, 12.9Hz, 1H, allylic), 1.80 (ddd, J = 3.6, 6.0, 12.6Hz, 1H, CH₂), 1.70 (ddd, J = 3.3, 8.1, 12.6Hz, 1H, CH₂), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₂CH_Three), 0.87 and 0.84 (2s, each 9H, t-Bu), 0.04 (s, 12H, SiCH_Three).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 166.2, 156.5, 117.3, 68.0, 67.9, 59.6, 46.1, 43.2, 37.5, 25.9, 25.8, 18.1, 14.4, -4.67, -4.71, -4.9, -5.0.
IR (neat) 2953, 2857, 1719, 1654, 1472,1379, 1253, 1154, 1092, 1047,1024, 916, 835, 776 cm^-1.
[0053]
Example 11 Optically active cyclohexane compound18Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Et represents an ethyl group.)
3,5-disiloxy-1- (ethoxycarbonyl) methylidenecyclohexane17After cooling a toluene solution (3 mL) of (56 mg, 0.13 mmol) to −78 ° C., diisobutylaluminum hydride (1.02 M / hexane solution, 0.4 mL, 0.4 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 2 hours. did.
After stirring for 2 hours, a small amount of methanol and water were added at -78 ° C to quench the reaction. Further sodium fluoride was added, and the reaction solution was filtered through celite.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 3,5-disiloxy-1-hydroxyethylidenecyclohexane.18Was obtained in a yield of 82% (41 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 5.60 (t, J = 7.2Hz, vinylic), 3.95-4.20 (m, 4H, CHO and CH₂O), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 3.3, 13.2Hz, 1H, allylic), 2.05 (dd, J = 8.1, 13.2Hz, 1H, allylic), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.69 (br s, 1H, OH), 1.63 (dd, J = 3.0, 9.0Hz, 1H, CH₂), 0.87 (s, 18H, t-Bu), 0.06 (s, 6H, SiCH_Three), 0.05 and 0.04 (2s, each 3H, SiCH_Three).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 138.2, 125.2, 68.1, 67.9, 58.4, 45.6, 43.4, 36.6, 25.9, 18.2, -4.57, -4.66, -4.70, -4.74.
IR (neat) 3367, 2928, 2856, 1654, 1472,1361, 1253, 1109, 1084, 1082,835, 774 cm^-1.
[0054]
Example 12 Optically active methylcyclohexenone oxide compound13Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.)
Optically active 5-siloxy-2-methyl-2-cyclohexenone11A solution of (1.2 g, 5 mmol) in methanol (192 mL) was cooled to −40 ° C., and 35% aqueous hydrogen peroxide (42 mL) and 3M aqueous sodium hydroxide solution (0.25 mL) were added thereto at the same temperature. The reaction mixture was heated to −20 ° C. and stirred vigorously at the same temperature for 30 hours.
A saturated aqueous ammonium chloride solution (3 mL) was added to the reaction solution, and most of methanol was distilled off under reduced pressure.
The residue was extracted with methylene chloride (40 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and optically active 5-siloxy-2-methyl-2,3-epoxycyclohexanone.13In a yield of almost 100% (1.28 g).
¹The stereoisomer ratio was 96: 4 from 1 H NMR and GC analysis.
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 4.18-4.27 (m, 1H), 3.37 (br d, J = 3.6Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 3.0, 15.0Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 0.9, 4.2, 15.0Hz , 1H), 2.19 (ddd, J = 1.5, 6.3, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dddd, J = 1.8, 3.6, 4.2, 15.0Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.83 (s, 9H ), 0.018 and 0.022 (2s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 204.8, 67.6, 62.0, 59.2, 44.9, 33.7, 25.7, 17.9, 15.0, -4.76, -4.80.
IR (neat) 2930, 2857, 1720, 1472, 1376, 1256, 1097,1023, 937, 837, 777 cm^-1.
[0055]
Example 13 Optically active methylcyclohexene oxide unsaturated ester compound15Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Et represents an ethyl group.)
A suspension of sodium hydride (50% / oil, 67 mg, 1.53 mmol) in THF (1.5 mL) was cooled to −50 ° C., and diethylphosphonoacetic acid ethyl ester (0.31 mL, 1.53 mmol) was added. After adding at temperature, the temperature was raised to room temperature over 30 minutes.
After further heating to 0 ° C., 5-siloxy-2-methyl-2,3-epoxycyclohexanone13A solution of (0.30 g, 1.18 mmol) in THF (2 mL) was added, and the resulting reaction solution was stirred at the same temperature for 20 hours.
Water (5 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (0.5 mL) were added to stop the reaction, ether extraction (4 mL) was performed twice, and the organic layer was dried (anhydrous magnesium sulfate).
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to give 1- (ethoxycarbonyl) methylidene-5-siloxy-2-methyl-2,3-epoxycyclohexane.15Was obtained as a mixture of E-form and Z-form in a yield of almost 100% (1.56 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 6.11 (br s, 1H), 4.16 (q, J = 6.9Hz, 4H), 3.25 (br d, J = 3.3Hz, 1H), 3.15 (ddt, J = 6.9, 15.6, 1.5Hz, 1H) , 2.73 (dt, J = 15.6, 2.1Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 4.8, 15.0Hz, 1H), 1.88 (dddd, J = 1.5, 3.6, 4.8, 15.0Hz, 1H), 1.48 (s , 3H), 1.28 (t, J = 6.9Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.02 and 0.03 (2s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) δ 165.8, 155.1, 119.9, 65.5, 62.4, 59.9, 57.7, 33.8, 33.2, 25.8, 19.8, 18.1, 14.4, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2929, 2856, 1719, 1647, 1472,1373, 1311, 1258, 1169, 1097, 1035,938, 835, 777 cm^-1.
[0056]
Example 14 Methylenecyclohexane unsaturated ester20Synthesis of
Embedded image

(In the formula, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and Et represents an ethyl group.)
1- (Ethoxycarbonyl) methylidene-5-siloxy-2-methyl-2,3-epoxycyclohexane15(38 mg, 0.117 mmol) and Pd₂(Dba)_Three-CHCl_ThreeTo a solution of (0.003 mg, 0.0029 mmol) in dioxane (1 mL) was added tributylphosphine (1.45 μL, 0.0058 mmol) at room temperature.
The reaction was gradually warmed to 70 ° C. over 4 hours. Then, it cooled to room temperature, water (2 mL) was added, ether extraction (3 mL) was performed twice from the mixture, and the organic layer was dried (anhydrous magnesium sulfate).
After filtration, the crude product of 1- (ethoxycarbonyl) methylidene-2-methylidene-3-hydroxy-5-siloxycyclohexane obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
To a solution of the obtained crude product of 1- (ethoxycarbonyl) methylidene-2-methylidene-3-hydroxy-5-siloxycyclohexane and imidazole (16 mg, 0.234 mmol) in dimethylformamide (0.5 mL), t-butyl was added. Dimethylsilyl chloride (27 mg, 0.18 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 mL) was added, and the mixture was extracted twice with hexane (2 mL). The organic layer was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 3,5-disiloxy-1- (ethoxycarbonyl). Methylidene-2-methylidenecyclohexane20The15Yield 81% (38 mg).
¹H NMR δ 5.62 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.53 (dd, J = 8.4 and 4.5Hz, 1H), 4.23 (dddd, J = 6.0, 6.0 , 3.0 and 3.0Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.41 (br d, J = 12.6Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.2 and 5.4Hz, 1H), 1.98-1.88 (m , 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.05 (s, 6H)
¹³C NMR δ 166.2, 153.1, 147.5, 117.7, 110.7, 70.9, 67.4, 59.7, 46.1, 44.6, 25.7, 25.6, 18.1, 17.9, 14.0, -4.9, -5.0, -5.4
IR (neat) 2926, 2855, 1731, 1638, 1463, 1255, 1095, 835, 776 cm^-1
【The invention's effect】
According to the present invention, 19-nor-active vitamin D derivatives and active vitamin D_ThreeThe optically active cyclohexane compound and the optically active alkylenecyclohexane compound of the A ring partial precursor, which are important intermediates when producing the derivative, can be relatively easily produced from a specific optically active cyclohexene derivative.

Claims (6)

式（３）

〔式中、Ｒは水素原子を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされる光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体。Formula (3)

[Wherein R represents a hydrogen atom. X represents a hydroxyl-protecting group. ]
Optically active cyclohex non-oxide compound or its enantiomer represented in. 前記Ｘが、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルアリールシリル基である請求項１記載の光学活性シクロヘキセノンオキシド化合物又はその鏡像体。 2. The optically active cyclohexenone oxide compound or an enantiomer thereof according to claim 1, wherein X is a C1-C7 acyl group, a C1-C4 alkoxycarbonyl group, a trialkylsilyl group or a trialkylarylsilyl group . 式（４）

〔式中、Ｒは水素原子を表わす。Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされる光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体。Formula (4)

[Wherein R represents a hydrogen atom. R ″ represents a linear or branched C1-C6 alkyl group. X represents a hydroxyl-protecting group.]
An optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound represented by the formula: 前記Ｘが、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルアリールシリル基である請求項３記載の光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物又はその鏡像体。 The optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound or an enantiomer thereof according to claim 3, wherein X is a C1-C7 acyl group, a C1-C4 alkoxycarbonyl group, a trialkylsilyl group, or a trialkylarylsilyl group . 式（５）

〔式中、Ｒ″は直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。Ｘは水酸基の保護基を表わす。〕
で示される光学活性シクロヘキセンオキシド不飽和エステル化合物のエポキシドを還元して、式（６）

〔式中、Ｒ″及びＸは前記に同じ。〕
で表わされるヒドロキシ体とし、次いで水酸基を保護基で保護し、式（７）

〔式中、Ｒ″及びＸは前記に同じ。Ｙは水酸基の保護基を表わす。〕
で表わされるシクロヘキサン不飽和エステル体とし、更にエステル基を還元することを特徴とする、式（８）

〔式中、Ｘ及びＹは前記に同じ。〕
で表わされる光学活性シクロヘキサン化合物の製造法。Formula (5)

[Wherein R ″ represents a linear or branched C1-C6 alkyl group. X represents a hydroxyl-protecting group.]
An epoxide of an optically active cyclohexene oxide unsaturated ester compound represented by formula (6):

[Wherein R ″ and X are the same as defined above.]
And then protecting the hydroxyl group with a protecting group to obtain a compound of formula (7)

[Wherein R ″ and X are the same as above. Y represents a hydroxyl-protecting group.]
A cyclohexane unsaturated ester represented by formula (8), wherein the ester group is further reduced.

[Wherein, X and Y are the same as above. ]
The manufacturing method of the optically active cyclohexane compound represented by these. 前記Ｘ及びＹが、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルアリールシリル基である請求項５記載の光学活性シクロヘキサン化合物の製造法。 Wherein X and Y, C1-C7 acyl group, the preparation of optically active cyclo hexane compound of claim 5 wherein the C1-C4 alkoxycarbonyl group, trialkylsilyl group or trialkyl aryl silyl group.