JP4751336B2 - 細胞増殖性疾患を治療する化合 - Google Patents
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Description
(1.発明の分野)
本発明は、一般に細胞増殖性疾患(例えば、癌)の処置に関連する。より詳細には、細胞増殖性疾患(例えば、癌)の処置、これらの化合物の合成方法、およびこれらの化合物を利用した処置方法にとって有用な、チロホスチン(tyrphostin)およびチロホスチン様化合物に関係する。
AG490は、Jak2/Stat3シグナル伝達を阻害するキナーゼインヒビターである。AG490を使用したJak/Stat経路の標的とされた阻害は、腫瘍細胞増殖およびアポトーシスの刺激に対する感受性の増大を阻害する;したがって、この経路のインヒビターは、癌治療に対して、おそらく強力な治療剤を表す(Catlett−Falconeら、1999;AlasおよびBonavida、2003;Burdelyaら、2002)。IL−6は、STAT3のリン酸化を介して特定の癌細胞株の生存および増殖を促進する(Bhartiら、Vermaら、Kerrら)ので、AG490に類似するキナーゼインヒビターは、抗癌薬物としての潜在性を有する。
本発明は、AG490と比較した場合、改善された薬理学的プロフィール(例えば、増大された効力)を示す化合物を提供することによって、当該分野における限度を克服する;これらの化合物は、低濃度(約1μM)でIL−6媒介性Stat3活性をブロックし、そして多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるc−myc癌原遺伝子の発現を急速に抑制する(Hallekら、1998;Selvanayagamら、1988;Jernberg−Wiklundら、1992;Kuehlら、1997)。さらに、本発明の化合物はまた、それらのc−myc下方制御性活性に対応したc−myc過剰発現腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する。本発明は、抗腫瘍ならびに/または化学療法薬物としての有用性を有する化合物、これらの化合物の合成の方法、および癌を有する患者を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関与する。
ここで、Y1は、ハロゲンおよびO2Nからなる群から選択される;そして
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、OH、NO2、チオエーテル、アミン、SHおよびNH2からなる群から選択される;
R3は、以下からなる群から選択される:
ここで、m1=1、2、3または4である;そして
ここで、R4は、以下からなる群から選択される:CN、置換アミン、CH2S−アルキル、アルキルおよびCH2N3;
ここで、R5およびR6は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
ここで、Zは、NH、SおよびOからなる群から選択され、そして
ここで、X5およびX6は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
ここで、m=0、1、2、3、4、5、6または7であり、そして
ここで、X5およびX6は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH、トリハロメチルおよびNO2からなる群から選択される。
以前の研究は、転写因子(例えば、NF−kB、Stat 3)を活性化するサイトカイン経路が、複数の腫瘍型において、遺伝子損傷またはオートクライン/パラクライン機序によって、調節されないか、または活性化されることを立証した(Hallekら、1998;Hideshimaら、2002)。これらの経路は、腫瘍形成能および癌の進行に対して寄与する。本発明において、数種の化合物が合成され、そしてインビトロスクリーニングは、これらの化合物が、低濃度(約1μM)でIL−6媒介性Stat3活性化を完全にブロックし得ることを明らかにした。さらに、これらの化合物は、多くの悪性腫瘍において頻繁に過剰発現、再配列、または変異されるc−myc癌原遺伝子の発現を急速に抑制する(Hallekら、1998;Selvanayagamら、1988;Jernberg−Wiklundら、1992;Kuehlら、1997)。構造と活性との関連性は、チロホスチンおよびチロホスチン様化合物に関して、本発明において記載される。AG490と比較した場合、これらの化合物は、IL−6処理細胞におけるJak2/Stat3シグナル伝達の阻害において20倍〜50倍以上の活性であり、かつ急速なc−myc下方制御活性を有する。これらの化合物はまた、それらのc−myc下方制御性活性に対応した濃度においてc−myc過剰発現腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し得る。本発明は、腫瘍細胞の生存および進行のために重要な遺伝子およびシグナル伝達経路を不活性化する化合物を開示し、そしてこれらの化合物は、単独か、または他の因子と組み合わせて、癌の処置のために使用され得る。
長年にわたる特許法の慣習に従って、「a」および「an」は、請求の範囲を含めた本明細書中で使用するとき、1個またはそれ以上を意味する。
本発明は、細胞増殖性疾患(例えば、癌)を治療するチルホスチンおよびチルホスチン様化合物を提供する。本発明の化合物には、以下の化学式を含む化合物が挙げられる:
ここで、Y1は、ハロゲンおよびO2Nからなる群から選択される;そして
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、OH、NO2、チオエーテル、アミン、SHおよびNH2からなる群から選択される;
R3は、以下からなる群から選択される:
ここで、m1=1、2、3または4である;そして
ここで、R4は、以下からなる群から選択される:CN、置換アミン、CH2S−アルキル、アルキルおよびCH2N3;
ここで、R5およびR6は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
ここで、Zは、NH、SおよびOからなる群から選択され、そして
ここで、X5およびX6は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
ここで、m=0、1、2、3、4、5、6または7であり、そして
ここで、X5およびX6は、それぞれ別個に、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
ここで、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH、トリハロメチルおよびNO2からなる群から選択される。
用語「細胞増殖性疾患」とは、損害(例えば、不快さまたは低い平均余命)を多細胞生物に招く、多細胞生物における細胞の異常な増大した成長および/または細胞の制御不能な成長に起因する障害をいう。細胞増殖性疾患は、動物またはヒトにおいて起こり得る。癌は、細胞増殖性疾患の一例であり、そして本発明の特定の実施形態は、癌の処置に関する。
本発明の抗腫瘍化合物は、細胞増殖性疾患に関係している特定の細胞(例えば、腫瘍細胞)を殺すために、活性成分と上記腫瘍中のこの因子の作用部位との接触を可能にする任意の方法によって投与され得る。それらは、個々の治療的活性成分としてか、または治療的活性成分の組み合わせとしてかのいずれかで、医薬品とともに使用するために利用可能な、任意の従来の方法によって投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般に選ばれた投与の経路および標準的薬学的慣習に基づいて選択された薬学的に受容可能なキャリアとともに投与される。
活性化合物は、しばしば、非経口的投与のために処方される(例えば、静脈内経路、筋内経路、皮下経路、またはさらに腹腔内経路を介した注入のために処方される)。活性成分として本発明のアントラサイクリンを含む水性組成物の調製は、本開示を踏まえて当業者において公知となる。代表的に、このような組成物は、水性溶液または懸濁液のいずれかとして、注入可能物として調製され得る;注入に先立つ液体の添加により、溶液または懸濁液を調製するように使用するために適切な固形形態もまた、調製され得、そしてこの調製物はまた、乳化され得る。
特定の実施形態において、活性化合物は、経口的に投与され得る。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して一般に耐性のある因子、または耐性を与えられた因子について企図される。このような化合物は、製造者からの錠剤形態利用可能なすべての化合物または薬物ならびにその誘導体および類似物を含むように企図される。
今日の腫瘍学における主な挑戦の1つは、既存の(given)腫瘍の効果的な処置である。腫瘍は、しばしば従来の療法に対して耐性である。したがって、癌の効果的な処置を見つけることに多大な努力が向けられている。これを達成するための1つの方法は、新規の薬物と従来の療法とを併用することによる方法である。本発明の状況において、化合物を使用した療法は、外科的療法、化学療法、放射線療法、および/または遺伝子療法と併用して使用され得ることが企図される。
(化合物を合成する一般的な方法)
以下の一般的な手順により、N−(フェニルアルキル)シンナミドを調製した。ベンジルアミン(3.0g、28mmol)およびシアノ酢酸エチル(4.7g、42mmol)を、アセトニトリル(20mL)中にて撹拌し、そして4時間還流した。この一般的な手順におけるベンジルアミンは、上記R3として描写された任意の置換基で置き換えることができる。真空中で溶媒を除去して、油状物を得、これは、放置すると、固化した。沈殿させると(EtOAc)、3.28g(68%)の灰白色粉末が得られ、これは、中間体としてのN−ベンジルシアノアセトアミドに相当していた。N−ベンジルシアノメチルアミド(1.3、7.5mmol)、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.1g、8.2mmol)およびピペリジン(触媒、5滴)を、還流状態で、3時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)に続いて再結晶(H2O/EtOH)すると、白色粉末0.8g(36%)として、生成物が得られた。
(化合物の合成)
実施例1で詳述したプロトコルを使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物の合成に関するデータを、以下で提示する。
(化合物は強力な抗癌効果を示す)
IL−6は、多発性骨髄腫(MM)細胞および非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞において、Stat3リン酸化を刺激する。図1において、細胞溶解物を調製する前に、MM細胞(MM−1、8226、8226/S、U266)またはNHL(DBr、DB、DS、LP、LR、Mino、MS、FN、Jeko、JM)細胞をIL−6(10ng/ml)で10分間処理し、そして免疫ブロット(Cell Signalingからの抗pY705−Stat3)によってStat3チロシンリン酸化を評価した。すべてのMM細胞株および10種のNHL細胞株のうち5種(具体的に、DB細胞、DS細胞、LP細胞、FN細胞、およびJM細胞)において、IL−6はStat3リン酸化を刺激した。U266細胞が、恒常的に活性化されたStat3を発現し、この発現がIL−6の外因的な添加によってさらに刺激されたことは、注目されるべきことである。
(化合物はインビボにおいて強力な抗癌効果を示す)
化合物WP1129および化合物1130を、実施例1において記載される方法を介して合成した。WP1129およびWP1130の構造は、図6において示される。MM−1骨髄腫腫瘍に対するこれらの化合物のIC50値もまた、図6中に示され、そしてこれらの化合物は化合物WP1066よりもさらに良いIC50値を示す。WP1129およびWP1130の増大された効力は、細胞増殖性疾患(例えば、癌)を処置するためのこれらの化合物への使用を支持する。
以下の参考文献の内容は、本明細書中で述べたものを補う代表的な手順または他の詳細を提供する範囲まで、本明細書中で参考として具体的に援用されている。
Claims (26)
- 以下の化学式を含む化合物:
ここで、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、アルキル (C1−7) 、アルコキシ (C1−7) 、OH、トリハロメチルおよびNO2からなる群から選択される;
R2は、アルキル (C1−7) 、アルケニル (C1−7) 、アルキニル (C1−7) 、アルコキシ (C1−7) 、ハロゲン、水素、OH、NO2 、SHおよびNH2からなる群から選択される;
R3は、以下:
ここで、R4は、CNである;
ここで、Zは、NHであり、そして
ここで、X5およびX6は、それぞれ別個に、水素またはアルキル (C1−7) である、
化合物。 - R2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- X1が、ハロゲンである、請求項3に記載の化合物。
- X1が、Brである、請求項4に記載の化合物。
- X1、X2、X3およびX4が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- X 5 またはX 6 が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項7に記載の化合物。
- 被験体における細胞増殖性疾患を治療するための組成物であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の第一化合物を含む、組成物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項15に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項16に記載の組成物。
- 前記第一化合物が、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはビヒクル中に含まれる、請求項15に記載の組成物。
- 前記細胞増殖性疾患が、癌である、請求項15に記載の組成物。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝臓癌、網膜芽細胞腫、星細胞腫、グリア芽細胞腫、白血病、血液癌、脳腫瘍、皮膚癌、眼癌、舌癌、歯肉癌、神経芽細胞腫、頭癌、頸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、骨癌、精巣癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頚癌、消化管癌、リンパ腫、大腸癌または膀胱癌である、請求項19に記載の組成物。
- 前記細胞増殖性疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、新生物発生前病変、上皮内癌、経口毛髪状白斑または乾癬である、請求項15に記載の組成物。
- stat3活性化が、前記被験体の細胞において、減少される、請求項15に記載の組成物。
- c−myc発現が、前記被験体の細胞において、減少される、請求項15に記載の組成物。
- 前記第一化合物が、第二化合物と併用して投与される、請求項15に記載の組成物。
- 前記第二化合物が、抗癌化合物である、請求項24に記載の組成物。
- 前記第一化合物が、手術、放射線療法または遺伝子療法と併用して投与される、請求項15に記載の組成物。
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