KR20120105739A - 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염 및 그를 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염 및 그를 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염 및 그를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염은 현저히 우수한 항암 활성 및 낮은 독성을 나타낼 뿐만 아니라, 수용해도와 경구 생체이용률이 매우 우수하여, 항암제, 특히 경구용 항암제로 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염 및 그를 포함하는 항암제 조성물 {3,4-Dihydroquinazoline Dihydrochloride and Anti-Cancer Agent Including the Same}
본 발명은 항암 활성이 우수하고 부작용이 적은 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염 및 그를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
지금까지 항암제로 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 택솔(taxol) 등 다양한 화합물들이 오랫동안 개발되고 사용되어 왔으나, 다양한 부작용 및 낮은 활성으로 인해 보다 활성이 우수하면서 부작용이 적은 신규한 화합물의 개발이 계속해서 요구되어 왔다. 특히 대부분의 항암제가 주사제로 개발되고 있는 상황에서 경구용 항암제는 환자가 병원을 방문하지 않고 집에서 복용할 수 있다는 이점으로 인해 많은 관심을 받아 왔다.
한편, 한국 특허 제10-0902145호에는 하기 화학식 2의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체가 T-형 칼슘채널 차단을 통하여 우수한 항암 효과를 나타내는 것으로 보고된 바 있다.
[화학식 2]
Figure pat00001
본 발명자들은 보다 활성이 우수하고 부작용이 적은 항암제를 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염이 매우 우수한 항암 활성을 가지면서 독성이 현저히 낮음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[화학식 1]
Figure pat00002
따라서, 본 발명의 목적은 항암 활성이 우수하고 부작용이 적은 상기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염을 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염은 하기 화학식 2의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체에 2 당량의 염산을 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 2의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체는 한국 특허 제10-0902145호에 공지된 방법 또는 이를 변형시킨 방법에 의해 제조할 수 있다.
한편으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항암제, 특히 폐암용 항암제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 항암제는 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 특히 본 발명에 따른 항암제는 경구 생체이용률이 높아 경구용으로 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항암제는 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러가지 형태의 본 발명에 따른 항암제는 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하는 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 항암제는 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염을 0.01 내지 100 중량%로 포함한다.
본 발명의 항암제의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염은 현저히 우수한 항암 활성 및 낮은 독성을 나타낼 뿐만 아니라, 수용해도와 경구 생체이용률이 매우 우수하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암제, 특히 경구용 항암제로 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염의 제조
화학식 2의 4-(N-벤질아세트아미노)-3-(바이페닐-4-일)-2-N-(5-N’’,N’’-디메틸아미노펜틸)-N-메틸아미노-3,4-디히드로퀴나졸린 (4.11 g, 7.16 mmol)을 EtOAc (100 mL)에 녹인 후, 2N HCl (8 mL, 15.75 mmol)을 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하여 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염을 4.6 g (>99%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (1H, s, -NH+-), 10.73 (1H, s, -NH+-), 9.10 (1H, t, PhCH2-NH-CO), 7.76-7.20 (18H, m, Ph), 5.34 (1H, dd, J = 9.6 and 4.8 Hz, COCH2CH), 4.37 (2H, PhCH2-), 3.70-3.20 (2H, m, CH3N-CH2), 2.97-2.84 (4H, CH3-N and COCH), 2.56 (1H, dd, J = 14 and 4.8 Hz, COCH), 2.30-2.29 (2H, m, -NCH2), 2.21 (6H, d, J = 4.8 Hz, 2xC NH+CH3), 1.62-1.20 (6H, m, 3xCH2);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.5, 152.6, 142.2, 138.9, 138.7, 138.5, 132.6, 129.0, 128.8, 128.3, 128.1, 127.8, 127.0, 126.6, 126.0, 125.7, 124.6, 118.3, 61.5, 55.9, 51.6, 42.4, 41.8, 41.7, 40.9, 37.7, 25.1, 23.2, 22.9.
시험예 1: 항암 활성
5-6 주령된 BALB/c-nu Slc 수컷 마우스(Central Lab., Animal Inc., Seoul, Korea)를 실험하기 전 1-2주 동안 적응시켰다. 이 기간과 실험하는 동안 마우스를 폴리설포네이트 우리에서 사육하고, 물과 고형사료(TEKLAD CERTIFIED GLOBAL 18% PROTEIN RODENT DIET 2918C, Harlan TEKLAD, U.S.A.)를 자유롭게 섭취하도록 하였다. 온도는 20.7-22.0 ℃, 상대습도는 26.7-49.9 %, 조명시간은 12시간 명암주기로 조절하였다. 모든 동물 실험은 Guidelines of the Committee on the Care와 Use of Laboratory Animals of Biotoxtech Inc.(Cheongwon, Korea)에 따라 수행하였다. 시험물질은 식염수에 용해시켜 5 mL/kg으로 투여하였다.
사람 폐종양 A549 세포는 10 % FBS가 함유된 Ham’s F-12 배지에서 배양하여, 둘베코 인산염 완충 식염수(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline: D-PBS, pH 7.4)에서 수집하고 재구성하였다. 대략적으로, 5.4 x 107 세포/mL를 BALB/c-nu Slc 마우스의 등 부위에 피하주사하여 암 세포를 자라게 하였다. 2주 후, 실험동물로부터 얻은 종양을 무균 상태에서 절제하여 분쇄하였다. 암 조직 조각(3 mm3 크기)을 투관침을 이용하여 누드 마우스에 이식하였다. 종양이 약 95-150 mm3의 크기가 되었을 때, 실험동물을 군당 각 4마리씩 4군으로 나누어 2군은 화합물 1을 각각 1 및 2 mg/kg의 용량으로 하루 한번 연속 28일 동안 정맥주사(iv)하고, 1군은 대조군으로서 식염수를 5 mL/kg으로 하루 한번 연속 28일 동안 정맥주사(iv)하고, 나머지 1군은 양성 대조군으로서 독소루비신(Sigma-Aldrich)을 2 mg/kg으로 2일에 한번 연속 4주 동안 정맥주사하였다.
실험이 종료된 후, 모든 마우스의 체중을 측정하고, 종양을 적출하였다. 종양의 무게를 측정하고, 평균 종양 무게를 계산하였다. 종양 성장 억제 비율(tumor growth inhibition rate: TGIR)을 다음 식에 따라 계산하였다.
종양 성장 억제 비율(%) = 100 x (C-T)/C
상기 식에서, T는 처리군의 평균 종양 무게이고, C는 대조군의 평균 종양 무게이다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실험군 투여량
(mg/kg)		 투여경로 동물수 종양 무게(g) TGIR(%)
대조군 - iv 4 0.537 ± 0.172 -
화합물 1 1 iv 4 0.381 ± 0.055 29
화합물 1 2 iv 4 0.273 ± 0.078 49
독소루비신 2 iv 4 0.375 ± 0.046 30
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 화합물 1은 1 mg/kg 투여시 2 mg/kg으로 투여된 독소루비신과 비슷한 효능을 나타내었으며, 2 mg/kg 투여시 독소루비신 보다 1.6배 우수한 효능을 나타내었다.
아울러, 체중 측정 결과, 화합물 1을 투여한 군과 대조군에서는 평균 체중에 있어 통계적인 차이가 없었으나, 독소루비신을 투여한 군에서는 8일째부터 유의적인 체중 감소가 계속해서 관찰되었다.
시험예 2: 급성독성
7 주령된 30.6-32.4 g의 CD-1(ICR) 수컷 마우스(KOATECH, Pyeongtaek, Korea)를 실험 시작 전 1주 동안 적응시켰다. 적응기간과 실험기간 동안 마우스를 스테인레스 우리에서 사육하였으며, 물과 고형사료(TEKLAD CERTIFIED GLOBAL 18% PROTEIN RODENT DIET 2918C, Harlan TEKLAD, U.S.A.)를 자유롭게 섭취하도록 하였다. 온도는 23.1±0.17 ℃, 상대습도는 50.3±1.14%, 조명시간은 12시간 명암주기로 조절하였다. 모든 동물실험은 Guidelines of the Committee on the Care와 Use of Laboratory Animals of Chemon Inc.(Suwon, Korea)에 따라 수행하였다. 시험물질은 식염수에 용해시켜 10 mL/kg으로 투여하였다.
실험동물을 군당 각 5마리씩 8군으로 나누어 3군은 화합물 1을 각각 250, 500 및 1000 mg/kg의 용량으로 단회 경구투여(po)하고, 다른 3군은 화합물 1을 각각 26.6, 34.6 및 45.0 mg/kg의 용량으로 단회 정맥주사(iv)하고, 나머지 2군은 대조군으로서 식염수를 10 mL/kg으로 1군은 경구투여하고, 나머지 1군은 정맥주사하였다.
실험동물을 14일 동안 관찰하여, 사망률을 측정하고 LD50를 결정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실험군 투여량
(mg/kg)		 투여경로 동물수 사망수 LD50
화합물 1 250 po 5 0 693 mg/kg
500 po 5 2
1,000 po 5 4
26.6 iv 5 0 40.0 mg/kg
34.6 iv 5 1
45.0 iv 5 4
대조군 - po/iv 5/5 0 -
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 다른 항암제 보다 낮은 독성을 나타내었다.
시험예 3: 생체이용률
3-1. 약물 투여량 및 채혈시간
7 주령된 수컷 S.D. 랫트를 12시간 간격의 낮, 밤 주기를 유지하여 적응시켰다. Zoletil 50 (5 mg/kg, i.p., Vibac Laboratories, Carros, France)로 마취시킨 후 우측 경정맥 및 좌측 경정맥에 카테터(catheter)를 삽입하였다. 충분히 회복시킨 후 12시간 절식을 시킨 다음, 화합물 1을 각각 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량으로 단회 경구투여 및 단회 정맥주사(iv)하였다 (n = 4).
경구투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분, 360분, 480분, 720분 및 1440분까지 각각 200 ㎕씩 채혈하였다. 정맥주사 역시 약물 투여 후 1분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분, 360분, 480분, 600분, 720분 및 1440분까지 각각 200 ㎕씩 채혈하였다.
3-2. 검량 표준 시료
화합물 1을 100% 메탄올 용매에 녹여 887.24 ㎍/mL로 만든 후 -20°C의 냉동고에 냉동 보관시키고, 이 용액을 100% 메탄올로 희석하여 혈장 중 최종 농도가 1, 5, 10, 50, 100, 500 및 1,000 ng/mL이 되도록 검량곡선 시료를 만들었다. 내부표준물질으로서 카베딜롤(carvedilol)을 100% 메탄올 용매에 녹여 1,000 ㎍/mL로 만든 후, 이 용액을 100% 메탄올로 희석하여 최종 농도 5 ㎍/mL가 되도록 하였다.
3-3. 혈장 제조
혈장 100 ㎕에 내부표준물질(carvedilol, 5 ㎍/mL) 20 ㎕, 1M NaOH 20 ㎕ 및 에틸 아세테이트 1.2 mL를 넣고 10분간 보텍싱하였다. 그런 다음 14,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후, 상등액 1.1 mL를 취하여 질소 가스를 이용하여 완전히 증발 건조시켰다. 남은 잔사에 이동상 150 ㎕를 넣어 재구축한 후, 이 중 10 ㎕를 주입하여 LC-MS/MS로 분석하였다.
3-4. LC-MS/MS
혈장에서 화합물 1의 농도 분석을 위하여 HPLC 시스템(Waters 2795 alliance HPLC system, Waters Ltd. Watfor UK)과 질량분광기(Waters Quattro Micro API mass spectrometer, Waters Ltd. Watfor UK)를 이용한 LC-MS/MS의 다중반응모니터링(multiple reaction monitoring: MRM) 방법을 이용하여 화합물 1과 내부표준물질을 동시 분석하였다. 컬럼은 Luna Hilic (2.0 × 50 mm, 3 m, Phenomenex)을 사용하였으며, 이동상으로는 10 mM 암모늄 포르메이트 (ammonium formate, pH 5) : 100% 메탄올 = 10 : 90 (v/v)을 사용하였다. 이온화는 Z-스프레이를 이용한 전자분사 이온화(electrospray ionization: ESI)을 하며, 탈용매 가스(desolvation gas)와 콘 가스(cone gas)로는 질소 가스를 사용하였으며, 각각 600 및 0 L/시로 설정하였다. 콘 전압(cone voltage)은 39V 및 33V, 소스(source)와 탈용매(desolvation) 온도는 120℃ 및 350℃로 설정하였다. MRM 모드를 이용한 화합물 1과 내부표준물질로 사용된 카베딜롤의 검출은 300 ms 드웰 타임(dwell time)으로 분석하였으며, 각각의 양성자첨가 분자 이온은 574.3 및 407.2(m/z)이며, 충돌 에너지(collision energy)를 29V 및 26V로 하여 생성된 이온은 425.1 및 222.2(m/z)을 각각 모니터링하였다.
3-5. 혈중농도 계산
얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피크 넓이에 대한 화합물 1의 피크 넓이 비를 구하여 미리 작성한 검량선으로부터 혈장 중 화합물 1의 농도 (ng/mL)를 산출하였다.
3-6. 생체이용률 파라미터의 산출
Ba Calc 2007을 이용하여 AUCt 값은 약물 투여 후 1440분까지의 혈장 중 약물농도-시간 곡선으로부터 사다리꼴 공식에 의해 구하였다. Cmax는 혈장 중 약물농도-시간 곡선으로부터 가장 높은 혈장 중 농도를 읽은 값을 사용하였으며, Tmax는 혈장 중 약물 농도-시간 곡선으로부터 최고 혈장 중 약물농도에 도달하는 시간을 읽은 값을 사용하였다.
변수 투여량
5 mg/kg 10 mg/kg
AUC (ng?hr/mL) 127.95 ± 42.70 279.09 ± 98.22
Cmax(ng/mL) 459.57 ± 113.65 1026.37 ± 475.85
t1/2(min) 522.96 ± 105.84 1192.29 ± 257.78
CL (mL/min/kg) 600.06 ± 306.88 411.89 ± 152.49
Vd(L/kg) 0.33 ± 0.17 0.61 ± 0.21
MRT (min) 305.62 ± 66.89 431.17 ± 68.32
F (%) 98.32 ± 31.02 70.09 ± 28.18
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 화합물 1의 약동학 파라미터는 용량 의존적 패턴을 나타내었다. 특히 5 mg/kg의 투여량에서 98%의 놀라운 생체이용률(F)은 화합물 1을 경구용 항암제로 개발할 수 있음을 나타낸다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염:
    [화학식 1]
    Figure pat00005
  2. 제1항에 따른 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항암제.
  3. 제2항에 있어서, 폐암에 적용되는 것을 특징으로 하는 항암제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 경구용인 것을 특징으로 하는 항암제.
KR1020110023364A 2011-03-16 2011-03-16 3,4-디히드로퀴나졸린 이염산염 및 그를 포함하는 항암제 조성물 KR20120105739A (ko)

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