KR101218633B1 - 세포 증식 질환 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 및 세포 증식 질환, 예를 들면, 암을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 키나제 억제제로서 중요한 효능을 나타내고, c-myc의 하향 조절을 야기하고, 암 세포주의 성장 및 생존을 억제한다.

Description

세포 증식 질환 치료용 화합물{Compounds for treatment of cell proliferative diseases}
본 출원은 이의 전문이 본 명세서내에서 참조문헌으로 구체적으로 인용되는 2003년 12월 11일자로 출원된 미국 가출원 제60/528,877호를 우선권으로 청구한다.
본 발명은 일반적으로 세포 증식 질환, 예를 들면, 암의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포 증식 질환, 예를 들면, 암의 치료에 유용한 티르포스틴 및 티르포스틴형 화합물, 이들 화합물의 합성방법 및 이들 화합물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
AG490은 Jak2/Stat3 시그날링을 억제하는 키나제 억제제이다. AG490을 사용한 Jak/Stat 경로의 표적 억제는 종양 세포 성장을 억제하고, 세포사멸 자극에 대한 반응성을 증가시키므로, 이러한 경로의 억제제는 암 치료를 위한 잠재적 치료제일 수 있다(참조: Catlett-Falcone et al., 1999; Alas and Bonavida, 2003; Burdelya et al., 2002). IL-6이 STAT3의 포스포릴화를 통해 특정 암 세포주의 생존 및 증식을 촉진하므로(참조: Bharti et al., Verma et al., Kerr et al.), AG490와 유사한 키나제 억제제는 항암 약물로서의 가능성을 갖는다.
AG490은 구조적으로 티르포스틴으로서 분류된다. 미국 특허 제6,596,828 B2호 및 미국 특허원 제2003/0013748호에는 AG490과 구조적으로 유사한 화합물이 기술되어 있다.
불행하게도, AG490은 동물 연구에서 제한된 활성을 가지며, Jak2/Stat3 시그날링의 억제 및 항종양 효과를 달성하기 위해 고농도(약 50 내지 100μM)로 사용되어야 하며, 이러한 AG490의 낮은 효능은 암의 치료에서 이러한 화합물의 임상 조사를 보증하기에 충분하지 않다(참조: Burdelya et al., 2002; Meydan et al., 1996; Constantin et al., 1998). 따라서, 보다 낮은 치료 농도에서 유사한 메카니즘을 통해 강력한 항증식 효과를 나타내는 치료제가 필요하다.
본 발명은 AG490과 비교하는 경우, 개선된 약리학적 프로파일(예: 증가된 효능)을 나타내는 화합물을 제공함으로써 당해 분야의 한계를 극복하고, 이들 화합물은 저농도(약 1μM)에서 IL-6 매개 Stat3 활성화를 차단하고, 대부분의 악성에서 자주 과발현되거나, 전위되거나, 돌연변이되는 c-myc 원형-발암유전자(proto-oncogene)의 발현을 빠르게 억제한다(참조: Hallek et al., 1998; Selvanayagam et al., 1988; Jernberg-Wiklund et al., 1992; Kuehl et al, 1997). 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 이들의 c-myc 하향 조절 활성과 병행하는, c-myc 과발현 종양 세포에서의 세포사멸(apoptosis)을 유도한다. 본 발명은 항종양 및/또는 화학 요법 약물로서 유용성을 갖는 화합물, 이들 화합물의 합성방법 및 암 환자를 치료하기 위한 이들 화합물의 사용방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 항종양 및/또는 화학 요법 약물로서 유용한 화합물로서, 암 환자를 효과적으로 치료할 수 있다.
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 발명의 특정 측면을 추가로 나타내기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 나타낸 구체적인 양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중의 하나 이상을 참조하여 보다 잘 이해될 수 있다.
도 1: 화합물 AG490, AG1801 및 AG2019에 의한 MM 콜로니 형성의 억제. AG1801(12μM) 및 AG2019(12μM)은 MM 콜로니 형성을 완전히 억제하는 한편, AG490(25μM)은 고농도에서 덜 효과적이었다.
도 2a 내지 도 2c: MM 세포주의 성장 및 생존의 억제. 도 2a, MM-1 MM 세포에서 화합물에 대한 용량 반응 관계. MM 세포를 지시된 농도의 AG 또는 WP 화합물로 72시간 동안 항온처리하여 세포 성장 및 생존을 MTT 분석으로 평가하였다. 화합물 AG1801, AG490 및 WP1034는 MM1 세포의 성장 및 생존 감소에 효과적이었다. 도 2b, OCI MM 세포에서 화합물에 대한 용량 반응 관계. 화합물 AG1801, AG490 및 WP1034은 OCI 세포의 성장 및 생존 감소에 효과적이었다. 도 2c, U266 MM 세포에서 화합물에 대한 용량 반응 관계. 화합물 AG1801, AG490 및 WP1034은 U266 세포의 성장 및 생존 감소에 효과적이었다.
도 3a 내지 도 3c: MM 세포 성장/생존에 대한 AG 및 WP 화합물의 효과. MM 세포 성장/생존에 대한 AG 및 WP 화합물의 효과를 측정하기 위해, MM 세포를 지시된 농도의 AG 또는 WP로 72시간 동안 항온처리하고 세포 성장 및 생존을 MTT 분석으로 평가하였다. AG1801, WP1034 및 WP1050의 효능의 명백한 증가가 AG490과 비교하여 관찰될 수 있다. 도 3a, AG1801, WP1034 및 WP1050이 MM1 세포의 성장 및 생존을 억제하고 AG490과 비교하여 증가된 효능을 설명하였다. 도 3b, AG1801, WP1034 및 WP1050이 OCI 세포의 성장 및 생존을 억제하고 AG490과 비교하여 증가된 효능을 설명하였다. 도 3c, AG1801, WP1034 및 WP1050가 U266 세포의 성장 및 생존을 억제하고 AG490과 비교하여 증가된 효능을 설명하였다.
도 4: WP1015 및 WP1066의 구조를 나타낸 것이다.
도 5: 다발성 암 세포주에 대한 WP1066의 효과. WP1066은 다발성 세포주에서 세포 증식 감소에 효과적이며 이는 강력한 항암 효과를 입증하였다.
도 6: WP1066, WP1130 및 WP1129의 구조를 나타낸 것이다. MM-1 골수종 종양에 대한 이들 화합물의 IC50 값을 나타낸다. 도 6은 이들 화합물의 개선된 활성을 보여준다.
도 7: WP1066, WP1130 및 WP1129의 개선된 c-myc/Stat3 억제. 화합물을 MM-1 세포에서 이들의 Stat3/c-myc 억제 활성과 관련하여 비교하였다. c-myc/Stat3의 강한 억제가 WP1066, WP1130 및 WP1129에 대하여 관찰되었다.
도 8: WP1066가 생체내에서 종양 크기를 감소시킨다. 종양이 만져지는 크기에 도달한 후 WP1066으로 처리한 누드 마우스에서 성장하는 사람 A375 흑색종 종양의 동물 연구의 결과를 나타낸다. 동물에게 전체 8회의 주입 동안 격일(4회/1일)로 WP1066 40mg/kg을 투여하였다. 실험을 대조 그룹이 최대 종양 부하량에 도달하는 경우 21일에 중단하였다. 이들 결과는 WP1066가 생체내에서 종양 용적을 감소시킴을 지시한다.
도 9: WP1119, WP1026 및 WP1127의 구조를 나타낸 것이다. 본 발명의 화합물의 구조에 혼입될 수 있는 단당류(예: 갈락토즈) 및 단당류 유도체(예: 아세틸화 단당류, 예를 들면, 아세틸화 갈락토즈, 1,2,3,4-디이소프로필리데노-D-갈락토즈)의 종류의 예는 WP1119, WP1026 및 WP1127의 구조로 예시된다.
본 발명의 한 양태는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112011092566835-pat00001
위의 화학식 1에서,
R0은 R1 및 R1-Z1-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
Z1은 알킬이고,
R1은
Figure 112011092566835-pat00002
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, 트리할로메틸 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y1은 할로겐 및 O2N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 할로겐, 수소, OH, NO2, 티오에테르, 아민, SH 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은
Figure 112011092566835-pat00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
Z3은 알킬이고,
m1은 1, 2, 3 또는 4이고,
R4는 CN, 치환된 아민, CH2S-알킬, 알킬 및 CH2N3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로
Figure 112011092566835-pat00004
, 단당류, 단당류 유도체, 다당류, 다당류 유도체, 아릴 및 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 NH, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X5 및 X6은 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, R4는 CN이다. 특정 양태에서, R1은
Figure 112011092566835-pat00005
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 구체적인 양태에서, R1은
Figure 112011092566835-pat00006
이다.
특정 양태에서, X1은 할로겐, 예를 들면, Br이다.
R5는 화학식
Figure 112011092566835-pat00007
의 알킬아릴 및 화학식
Figure 112011092566835-pat00008
의 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, X5 및 X6은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, 트리할로메틸 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 구체적인 양태에서, R5는 알킬아릴이다. X1, X2, X3 및 X4는 수소일 수 있다. Z1은 저급 알킬일 수 있고, 저급 알킬은 -(CH2)m3-일 수 있고, m3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Z3은 저급 알킬일 수 있고, 저급 알킬은 -(CH2)m4-일 수 있으며, m4는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. Y1은 O2N 또는 할로겐, 예를 들면, Cl 또는 Br일 수 있다.
특정 양태에서, R5는
Figure 112011092566835-pat00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2는 수소일 수 있다. Y1은 O2N 및 할로겐, 예를 들면, Br 또는 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00010
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00011
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00012
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00013
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00014
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00015
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00016
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00017
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00018
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00019
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00020
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00021
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 치료학적 관련 양의 본 발명의 제1 화합물을 피검체에게 투여함을 포함하는, 세포 증식 질환의 치료방법에 관한 것이다. 피검체는 포유동물일 수 있으며, 포유동물은 사람일 수 있다. 제1 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 비히클 중에 포함될 수 있다. 세포 증식 질환은 암일 수 있다. 암은 흑색종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐암, 간암종, 망막아종, 성상세포종, 교아세포종, 백혈병, 혈액암, 뇌암, 피부암, 눈암, 혀암, 치은암, 신경모세포종, 두부암, 경부암, 유방암, 췌장암, 신장암, 골암, 고환암, 난소암, 중피종, 자궁경관암, 위장암, 임파종, 결장암 또는 방광암일 수 있다.
세포 증식 질환은 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 골관절염, 근종, 샘종(adenoma), 지방종, 혈관종, 섬유종, 혈관 폐쇄, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 전-신생물성 병변, 상피내 암종(carcinoma in situ), 구강 모발 백반증 또는 건선일 수 있다.
특정 양태에서, stat3 활성화는 피검체의 세포에서 감소된다. c-myc 발현은 피검체의 세포에서 감소될 수 있다. 제1 화합물은 치료학적 관련 양의 제2 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 제2 화합물은 항암 화합물일 수 있다. 제1 화합물은 수술, 방사선 치료 또는 유전자 치료와 병용되어 투여될 수 있다.
이전의 연구는 전사 인자(예: NF-kB, Stat 3)을 활성화시키는 사이토킨 경로는 다발성 종양 형태에서 유전학적 병변 또는 자가분비/측분비 메카니즘에 의해 규제 해제되거나 활성화된다(참조: Hallek et al, 1998; Hideshima et al., 2002). 이들 경로는 종양발생 및 암의 진행에 기여한다. 본 발명에서, 몇몇 화합물을 합성하고, 시험관내 스크리닝은 이들 화합물이 저농도(약 1μM)에서 IL-6 매개 Stat3 활성화를 완전히 차단할 수 있음을 보여준다. 또한, 이들 화합물은 많은 악성 종양에서 자주 과발현되거나, 전위되거나, 돌연변이되는 c-myc 원형-발암유전자의 발현을 빠르게 억제한다(참조: Hallek et al., 1998; Selvanayagam et al., 1988; Jernberg-Wiklund et al., 1992; Kuehl et al, 1997). 구조 및 활성 관련성은 티르포스틴 및 티르포스틴형 화합물에 대하여 본 발명에서 기술된다. AG490과 비교하여, 이들 화합물은 IL-6 처리된 세포에서 Jak2/Stat3 시그날링을 억제하는데 20 내지 50배 이상 활성이고, 빠른 c-myc 하향 조절 활성을 갖는다. 이들 화합물은 또한 이들의 c-myc 하향 조절 활성이 병행되는 농도에서 c-myc 과발현 종양 세포의 세포사멸을 유도할 수 있다. 본 발명은 종양 세포 생존 및 진행에 중요한 유전자 및 시그날링 경로를 불활성화시키는 화합물을 기술하고, 이들 화합물은 암의 치료를 위해 단독으로 사용되거나 기타 제제와 병용하여 사용될 수 있다.
I. 화학적 정의
오랜 특허법 조약에 따라, 청구의 범위를 포함하는 명세서에서 사용되는 경우 용어 "a" 및 "an"은 하나 이상을 의미한다.
"알킬" 그룹은 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 12이다. 보다 바람직하게는, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 7, 보다 바람직하게는 1 내지 4인 저급 알킬이다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO2, N(CH3)2, 아미노 또는 SH이다.
"알케닐" 그룹은 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 그룹을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 알케닐 그룹은 탄소수가 1 내지 12이다. 보다 바람직하게는, 알케닐 그룹은 탄소수가 1 내지 7, 보다 바람직하게는 1 내지 4인 저급 알케닐이다. 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, N02, N(CH3)2, 할로겐, 아미노 또는 SH이다.
"알키닐" 그룹은 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 그룹을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 알키닐 그룹은 탄소수가 1 내지 12이다. 보다 바람직하게는, 알키닐 그룹은 탄소수가 1 내지 7, 보다 바람직하게는 1 내지 4인 저급 알키닐이다. 알키닐 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO2, N(CH3)2, 아미노 또는 SH이다.
"알콕시" 그룹은 "-O-알킬" 그룹을 나타내고, 여기서, "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다.
"아릴" 그룹은 공액 pi 전자 시스템을 갖는 환을 하나 이상 갖고, 임의로 치환될 수 있는 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 바이아릴 그룹을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 아릴은 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 바람직한 아릴 치환체(들)는 할로겐, 트리할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO2, 아민, 티오에테르, 시아노, 알콕시, 알킬 및 아미노 그룹이다.
"알킬아릴" 그룹은 (전술한 바와 같은) 아릴 그룹에 공유 결합된 (전술한 바와 같은) 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬은 저급 알킬이다.
"카보사이클릭 아릴" 그룹은 방향족 환 상의 환 원자가 모두 탄소원자인 그룹이다. 탄소 원자는 아릴 그룹에 대한 전술한 바와 같은 바람직한 그룹으로 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릭 아릴" 그룹은 방향족 환에서 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖고, 나머지 환 원자가 탄소 원자인 그룹이다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함하고, 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤로, 피리미딜, 피라지닐 및 이미다조일 등을 포함한다.
"아미드"는 -C(O)-NH-R을 나타내고, 여기서, R은 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"티오아미드"는 -C(S)-NH-R을 나타내고, 여기서, R은 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"에스테르"는 -C(O)-OR'를 나타내고, 여기서, R'은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
"아민"은 -N(R")R"'를 나타내고, 여기서, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, 단, R" 및 R"'는 둘 다 수소인 것은 아니다.
"티오에테르"는 -S-R을 나타내고, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
"설포닐"은 -S(O)2-R을 나타내고, 여기서, R은 아릴, C(CN)=C-아릴, CH2-CN, 알킬아릴, NH-알킬, NH-알킬아릴 또는 NH-아릴이다.
II. 티르포스틴 및 티르포스틴형 화합물
본 발명은 세포 증식 질환, 예를 들면, 암을 치료하기 위한 티르포스틴 및 티르포스틴형 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함한다.
화학식 1
Figure 112011092566835-pat00022
위의 화학식 1에서,
R0은 R1 및 R1-Z1-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
Z1은 알킬이고,
R1은
Figure 112011092566835-pat00023
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, 트리할로메틸 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y1은 할로겐 및 O2N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 할로겐, 수소, OH, NO2, 티오에테르, 아민, SH 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은
Figure 112011092566835-pat00024
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
Z3은 알킬이고,
m1은 1, 2, 3 또는 4이고,
R4는 CN, 치환된 아민, CH2S-알킬, 알킬 및 CH2N3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로
Figure 112011092566835-pat00025
, 단당류(예: 글루코즈, 프럭토즈, 갈락토즈 등), 다당류, 단당류 유도체(예: 아세틸화 단당류, 예를 들면, 아세틸화 갈락토즈, 1,2,3,4-디이소프로필리데노-D-갈락토즈), 치환되지 않거나 치환된 아릴, 및 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 NH, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X5 및 X6은 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, R4는 CN이다. 특정 양태에서, R1은
Figure 112011092566835-pat00026
로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
더욱 구체적인 양태에서, R1은
Figure 112011092566835-pat00027
이다.
특정 양태에서, X1은 할로겐, 예를 들면, Br이다.
R5는 화학식
Figure 112011092566835-pat00028
의 알킬아릴 및 화학식
Figure 112011092566835-pat00029
의 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, X5 및 X6은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, 트리할로메틸 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 구체적인 양태에서, R5는 알킬아릴이다. X1, X2, X3 및 X4는 수소일 수 있다. Z1은 저급 알킬일 수 있고, 저급 알킬은 -(CH2)m3-일 수 있고, m3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Z3은 저급 알킬일 수 있고, 저급 알킬은 -(CH2)m4-일 수 있으며, m4는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. Y1은 O2N 또는 할로겐, 예를 들면, Cl 또는 Br일 수 있다.
특정 양태에서, R5는
Figure 112011092566835-pat00030
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2는 수소일 수 있다. Y1은 O2N 및 할로겐, 예를 들면, Br 또는 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00031
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00032
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00033
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00034
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00035
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00036
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00037
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00038
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00039
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00040
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00041
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 화학식
Figure 112011092566835-pat00042
의 화합물에 관한 것이다.
III. 세포 증식 질환
용어 "세포 증식 질환"은 다세포 유기체 내에서의 세포(들)의 비정상적 증가 및/또는 미억제된 성장을 초래하는 질환을 나타내며, 이는 다세포 유기체에 유해하다(예: 불쾌감 또는 평균 수명 감소). 세포 증식 질환은 동물 또는 사람에서 나타날 수 있다. 암은 세포 증식 질환의 일례이고, 본 발명의 특정 양태는 암을 치료하는 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 각종 암 상태, 예를 들면, 흑색종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐암, 간암종, 망막아종, 성상세포종, 교아세포종, 백혈병, 혈액암, 뇌암, 피부암, 눈암, 혀암, 치은암, 신경모세포종, 두부암, 경부암, 유방암, 췌장암, 신장암, 골암, 고환암, 난소암, 중피종, 자궁경관암, 위장암, 임파종, 결장암 또는 방광암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 암은 암 세포로 이루어진 종양을 포함할 수 있다. 이들 암 상태는 암, 전-암 및/또는 악성 세포를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 이외의 세포 증식 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음이 예상된다. 본 발명의 특정 양태에서 치료할 수 있는 기타 세포 증식 질환은, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 골관절염, 근종, 샘종, 지방종, 혈관종, 섬유종, 혈관 폐쇄, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 전-신생물성 병변(예: 샘종 과형성, 전립샘 상피내 신생물), 상피내 암종, 구강 모발 백반증 및/또는 건선을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 과증식 질환 이외의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 티르포스틴은 비대 및 허혈 치료(미국 특허 제6,433,018호) 뿐만 아니라 B형 간염 치료(미국 특허 제6,420,338호)에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비대, 허혈 및 바이러스성 감염(예: B형 간염)을 포함하는 기타 질환의 치료에 유용할 수 있다.
IV. 약제학적 조성물
세포 증식 질환에 관련된 특정 세포, 예를 들면, 종양 세포를 죽이기 위해 본 발명의 항-종양 화합물을, 활성 성분을 종양 내의 제제의 작용 부위와 접촉시키게 하는 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 이들은 개개 치료학적 활성 성분으로서 또는 치료학적 활성 성분을 병용한 약물과 함께 사용하기에 유용한 임의의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여되거나, 일반적으로는 선택한 투여 경로 및 표준 약제학적 관행을 기준으로 하여 선택되는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다.
본 발명의 수성 조성물은 암 세포를 죽이거나 성장을 지체시키는 유효량의 화합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 수성 매질에 용해되거나 분산될 것이다.
용어 "AG 화합물" 및 "WP 화합물은 본 발명의 특정 예를 나타낸다. 예를 들면, 화합물 WP1015는 WP 화합물의 일례이고, AG1801은 AG 화합물의 일례이다.
"약제학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"이라는 구문은 동물 또는 경우에 따라 사람에게 투여되는 경우 유해 반응, 알러지 반응 또는 기타 원하지 않는 반응을 생성시키지 않는 분자체 및 조성물을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 항균제, 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성인 것만 제외하고는, 치료학적 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 또한, 추가 활성 성분, 예를 들면, 기타 항암제를 조성물에 혼입시킬 수 있다.
비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 또는 근육내 주사를 위해 제형화된 화합물 외에도, 기타 약제학적으로 허용되는 형태는 예를 들면, 경구 투여용 정제 또는 기타 고형물, 시간 방출 캡슐, 및 크림, 로션, 양치 약, 흡입제, 지질 담체 및 리포좀 등을 포함하는 통상 사용되는 임의의 기타 형태를 포함한다.
A. 비경구 투여
활성 화합물은 종종 비경구 투여용, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 것이다. 활성 성분으로서 본 발명의 안트라사이클린을 함유하는 수성 조성물의 제조는 본원의 공개에 비추어 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사 가능한 형태로 제조될 수 있으며, 주사 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하기 위한 사용에 적합한 고형 형태를 제조할 수 있으며, 제제는 또한 유화될 수도 있다.
유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 물 중에서 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈와 적절히 혼합되어 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용에 대한 통상의 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
몇몇 형태에서, 일반적으로 용해도 및 생체 이용률을 개선시키고, 보다 용이하게 동화되는 활성 약물 형태를 제공하기 위해 염 형태로 화합물을 제형화하는 것이 바람직할 것이다. 본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 치환된 안트라사이클린 용액을 생리학적으로 허용되는 적합한 산으로 산성화시켜 형성되는 화합물을 나타낸다. 생리학적으로 허용되는 적합한 산은 유기 산 및 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말레산, 메탄 설폰산, 이소티온산, 락트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 아미도설푸르산, 벤조산, 타르타르산 및 파모아산이다. 전형적으로, 활성 화합물의 이러한 염 형태는 사용 전에 제공되거나 혼합될 것이다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액, 참깨 오일, 땅꽁 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 임시 제제를 위한 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 멸균되어야 하며 주사가 용이한 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
활성 화합물은 중성 또는 염 형태로 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 인산 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성되는 산 부가 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀 또는 임의의 기타 지질 담체를 포함하는 조성물로 제형화될 수 있다. 리포좀은 다소포성 리포좀, 멀티라멜라 리포좀 및 유니라멜라 리포좀을 포함한다.
또한, 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 피복물, 예를 들면, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요로하는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 방지될 수 있다. 많은 경우에서, 등장성 제제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 흡수는 흡수 지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용하여 연장시킬 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 위에서 열거한 각종 기타 성분을 갖는 적합한 용매에 활성 화합물의 요구량을 혼입시킨 다음, 멸균 여과하여 제조한다. 일반적으로, 분산액을, 기본 분산 매질 및 위에서 열거한 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 각종 멸균 활성 성분을 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조방법은, 사전에 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 목적하는 추가 성분과 함께 활성 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
또한, 특정 경우에서, 본 발명의 치료학적 제형은 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 크림 및 로션으로 제조될 수 있다. 이들 형태는 피부 관련 질환, 예를 들면, 각종 육종을 치료하는데 사용될 수 있다.
제형화 후, 투여 제형에 융화적인 방법으로 치료에 효과적인 양으로 용액을 투여할 수 있다. 제형은 각종 투여 형태로, 예를 들면, 전술한 주사용 용액의 형태로 쉽게 투여하며, 심지어 약물 방출 캡슐 등도 사용할 수 있다.
수성 용액용 비경구 투여에서, 예를 들면, 용액은 필요한 경우 적절히 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성이 되어야 한다. 이들 특정 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용할 수 있는 멸균 수성 매질은 본원의 공개에 비추어 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들면, 1회의 용량을 등장성 NaCl 용액 1ml에 용해시키고, 대량 피하 주사액 1000ml에 가하거나 제시된 주입 부위에 주사한다(참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580). 용량의 약간의 변화는 치료할 환자의 상태에 따라 필요할 것이다. 어떠한 경우라도 투여 책임자는 개개 환자에 대하여 적절한 용량을 결정할 것이다.
B. 경구 투여
특정 양태에서, 활성 성분은 경구 투여될 수 있다. 소화 효소에 의한 단백질 가수분해에 일반적으로 내성이거나 내성화된 제제가 고려된다. 이러한 화합물은 제조업자로부터 정제 형태로 이용할 수 있는 화합물 또는 약물 및 이의 유도체 및 유사체 모두를 포함하는 것으로 고려된다.
경구 투여에서, 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 투여되거나, 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 포함되거나 정제로 타정되거나 음식물에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입하고 섭취 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘리시르, 현탁액, 시럽 및 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제제의 비율은 변할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득될 수 있는 양이다.
정제, 트로키, 환제 및 캡슐 등은 다음을 또한 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린을 가할 수 있거나, 조미제, 예를 들면, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향. 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 형태의 물질 외에도 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종 기타 물질은 피복물로서 존재하거나 용량 단위의 물리적 형태를 달리 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 피복될 수 있다. 엘릭시르의 시럽은 활성 성분 외에도 감미제로서 슈크로즈 및 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 조미제, 예를 들면, 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 용량 단위 형태를 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고, 사용되는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방출 제제 및 제형에 혼입될 수 있다.
제형화 후, 화합물을 용량 제형에 융화적인 방법으로 치료학적으로 효과적인 양으로 투여할 수 있다. 제형은 각종 용량 형태, 예를 들면, 하기 구체적인 예와 같은 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다.
IV. 치료
오늘날 종양학에서 주요 도전 중의 하나는 주어진 종양의 효과적인 치료이다. 종양은 종종 종래의 치료에 내성이 있다. 따라서, 암에 효과 있는 치료를 발견하는 데에 막대한 노력을 들이고 있다. 이를 달성하는 한가지 수단은 새로운 약물을 종래의 치료와 병용하는 것이다. 본 발명의 맥락에서, 본원의 화합물을 사용하는 치료는 수술, 화학요법, 방사선 치료 및/또는 유전자 치료와 병용하여 사용할 수 있음이 고려된다.
"유효량" 또는 "치료학적 관련 양"은 치료학적 이득(예: 암 세포의 성장을 재생적으로 억제, 감소, 저하, 억제 또는 그 밖의 폐기시키는데 효과적인)을 발생시키기에 충분한 화합물의 양이다. 환자 치료의 맥락에서 유효량은 치료학적 이득을 발생시키기에 충분하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 이득"은 환자의 세포 증식 질환의 의학적 치료와 관련하여 환자의 건강을 촉진하거나 증진시키는 것을 나타낸다. 이의 비제한적인 예는 임의의 기간 만큼의 환자 생명의 연장, 질환의 신생물 전개 감소 또는 지연, 과증식 감소, 종양 성장 감소, 전이 지연, 암 세포, 종양 세포 또는 임의 기타 과증식 세포의 증식 속도 감소, 임의의 처리된 세포 또는 처리된 세포에 의해 영향받은 세포에서의 세포사멸 유도 및/또는 환자의 질환으로 귀착될 수 있는 환자 동통의 감소를 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 나타내기 위해 포함된다. 당해 분야의 숙련가들은 다음의 실시예에 개시된 기술이 본 발명자에 의해 밝혀진 기술을 잘 나타내어 본 발명의 실시에서 훌륭히 작동하고, 본 발명의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인식해야 한다. 그러나, 본원의 개시에 비추어 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위 및 범주를 벗어나지 않으면서 개시된 특정 양태에 많은 변화를 고안하고 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
화합물의 일반적인 합성 방법
N-(페닐알킬)신나미드를 다음 일반적인 방법으로 제조하였다. 아세토니트릴(20ml) 중의 벤질아민(3.0g, 28mmol) 및 에틸 시아노아세테이트(4.7g, 42mmol)를 교반하고, 4시간 동안 환류시켰다. 이러한 일반적인 방법 중의 벤질아민을 위에서 R3로 나타낸 임의의 기타 치환체로 대체할 수 있다. 용매를 진공하에 제거하여 정치시 고화되는 오일을 수득하였다. 침전(EtOAc)시켜 중간체로서 N-벤질시아노아세트아미드에 상응하는 회백색 분말 3.28g(68%)을 수득하였다. N-벤질시아노메틸아미드(1.3, 7.5mmol), 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(1.1g, 8.2mmol) 및 피페리딘(촉매량, 5방울)의 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)한 다음 2번 재결정화(H2O/EtOH)에 의해 백색 분말로서 생성물 0.8g(36%)을 수득하였다.
실시예 2
화합물의 합성
실시예 1에 상세히 설명된 프로토콜을 사용하여 다음의 화합물을 합성하고, 이들 화합물의 합성과 관련한 데이타는 하기에 나타내었다.
AG1801을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.49 (s, 1H, H-3), 7.39 (d, 2H, J=8.7Hz, H-3',5'), 8.12 (d, 2H, J=7.5Hz, H-2',6'), 7.43-7.39(5H, 벤질의 방향족 H), 6.75 (bs, 1H, NH), 4.68 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
C17H13N3O3에 대한 원소분석
이론치: C; 66.44, H; 4.26, N; 13.67,
실측치: C; 65.70, H; 4.27, N; 13.45.
융점 165 내지 166℃.
WP1002을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.23 (s, 1H, H-3), 7.83 (d, 2H, J=8.6Hz, H-2',6'), 7.39-7.28 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.69 (d, 2H, J=8.6Hz, H-3',5'), 6.58 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2). 4.30 (bs, 2H, NH2).
WP1003을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.30 (s, 1H, H-3), 7.92 (d, 2H, J=8.7Hz, H-2',6'), 7.71 (s, 1H, NH), 7.66 (d, 2H, J=8.4Hz, H-3',5'), 7.42-7.28 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.70 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2), 2.22 (s, 3H, CH3).
WP1004을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.30 (s, 1H, H-3), 7.94 (d, 2H, J=8.7Hz, H-2',6'), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz, H-3',5'), 7.51 (s, 1H, NH), 7.43-7.39 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.67 (t, 1H, J=5.3Hz, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2), 2.41 (t, 2H, J=7.4Hz, CH2), 1.73(m, 2H, CH2), 1.42 (m, 2H, CH2), 0.96 (t, 3H, J=7.4Hz, CH3).
WP1005을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.31 (s, 1H, H-3), 7.94 (d, 2H, J=8.7Hz, H-2',6'), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz, H-3',5'), 7.41 (s, 1H, NH), 7.40-7.28 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.66 (t, 1H, J=5.7Hz, NH), 5.35 (m, 2H, CH=CH), 4.62 (d, 1H, J=5.7Hz, CH2), 2.40 (t, 2H, J=7.4Hz, CH2), 1.73 (m, 4H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 1.31 (m, 22H, CH2), 0.89 (t, 3H, J=7.0Hz, CH3).
WP1009을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 11.88 (bs, 1H, H-1'), 8.64 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 8.07 (s, 1H, H-3), 7.36-7.22 (m, 7H, H-3',5' 및 벤질의 방향족 H), 6.41 (bs, 1H, H-4'), 4.39 (d, 2H, J=6.0Hz, CH2).
융점 216 내지 217℃.
WP1010을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz, δ): 10.42 (bs, 1H, NHSO2Me), 8.94 (bs, 1H, NH), 8.15 (s, 1H, H-3), 7.98 (d, 2H, J=8.5Hz, H-2',6'), 7.43-7.39 (7H, H-3',5' 및 벤질의 방향족 H), 4.43 (d, 1H, J=5.4Hz, CH2), 3.15 (s, 3H, Me).
WP1006을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.35 (s, 1H, H-3), 7.98 (ddd, 2H, J=8.6Hz, J=5.4Hz, J=5.1Hz, H-2',6'), 7.40-7.31(5H, 벤질의 방향족 H), 7.20 (dd, 2H, J=8.5Hz, J=11.5Hz, H-3',5'), 6.71 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.8Hz, CH2).
C17H13FN2O에 대한 원소분석
이론치: C; 72.85, H; 4.67, F; 6.78, N; 9.99,
실측치: C; 72.86, H; 4.65, F; 6.68, N; 9.80.
융점 150 내지 151℃.
WP1007을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.33 (s, 1H, H-3), 8.00 (d, 2H, J=8.6Hz, H-3',5'), 7.40-7.27 (5H, 벤질의 방향족 H), 7.14 (dd, 2H, J=7.0Hz, J=1.9Hz, H-2',6'), 6.66 (bs, 1H, NH), 4.63 (d, 1H, J=5.8Hz, CH2).
융점 147 내지 149℃.
WP1011을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.31 (s, 1H, H-3), 7.98 (d, 2H, J=8.6Hz, H-3',5'), 7.63 (d, 2H, J=8.5Hz, H-2',6'), 7.40-7.26(5H, 벤질의 방향족 H), 6.67 (bs, 1H, NH), 4.61 (d, 2H, J=5.8Hz, CH2).
융점 177 내지 178℃.
WP1012을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, δ): 11.58 (bs, 1H, H-1'), 8.86 (t, 1H, J=5.7Hz, NH), 8.28 (s, 1H, H-3), 8.25 (bs, 1H, H-4'), 7.83(dd, 1H, J=8.6Hz, J=1.7Hz, H-8'), 7.57 (d, 1H, J=8.7Hz, H-7'), 7.50 (dd, 1H, J=2.8Hz, H-2'), 7.35-7.21 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.60 (bs, 1H, H-3'), 4.44 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
융점 199 내지 200℃.
WP1013을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 10.93 (s, 1H, OH), 8.66 (d, 1H, J=2.3Hz, H-6), 8.31 (s, 1H, H-7), 8.26 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.2Hz, H-2), 7.40-7.29 (6H, H-3 및 벤질의 방향족 H), 6.66 (bs, 1H, NH), 4.61 (d, 1H, J=5.7Hz, CH2).
융점 158 내지 159℃.
WP1014을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 10.56 (s, 1H, OH), 8.33 (s, 1H, H-3), 8.23 (d, 1H, J=8.8Hz, H-3'), 7.63 (d, 2H, J=2.0Hz, H-6'), 7.51 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.0Hz, H-2'), 7.40-7.31 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.71 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=6.0Hz, CH2).
C17H13N3O4에 대한 원소분석
이론치: C; 63.16, H; 4.05, N; 13.00,
실측치: C; 62.88, H; 4.15, N; 12.80.
융점 171 내지 172℃.
WP1015을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.26 (s, 1H, H-3), 7.67 (dd, 1H, J=7.6Hz, H-5'), 7.60 (dd, 1H, J=7.4Hz, J=1Hz, H-4'), 7.58 (dd, 1H, J=7.7Hz, J=1Hz, H-6'), 7.40-7.26 (m, 5H, H, 벤질의 방향족 H), 6.91 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.8Hz, CH2).
융점 182 내지 183℃.
WP1016을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.50 (s, 1H, H-3), 8.43 (dd, 1H, J=6.8Hz, J=2.2Hz, H-6'), 7.81 (ddd, 1H, J=8.7Hz, J=5.2Hz, J=2.0Hz, H-3'), 7.40-7.31 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.96 (dd, 1H, J=9.7Hz, J=8.7Hz, H-4'), 6.68 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
C17H12FIN2O에 대한 원소분석
이론치: C; 50.27, H; 2.98, F; 4.68, I; 31.24, N; 6.90.
실측치: C; 50.68, H; 3.22, N; 6.73, F; 4.46, I; 30.33.
융점 138 내지 139℃.
WP1017을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.50 (s, 1H, H-3), 8.43 (dd, 1H, J=6.8Hz, J=2.2Hz, H-6'), 7.81 (ddd, 1H, J=8.7Hz, J=5.2Hz, J=2.0Hz, H-3'), 7.40-7.31(m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.96 (dd, 1H, J=9.7Hz, J=8.7Hz, H-4'), 6.68 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
융점 183 내지 184℃.
WP1018을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.38 (s, 1H, H-3), 8.06 (d, 2H, J=8.6Hz, H-2',6'), 7.93 (s, 1H, H-2"), 7.53 (d, 2H, J=8.6Hz, H-3',5'), 7.40-7.30 (6H, H-5" 및 벤질의 방향족 H), 7.25 (d, 1H, J=4.1Hz, H-4"), 6.77 (d, 1H, J=6.2Hz, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.8Hz, CH2).
융점 187 내지 188℃.
WP1019을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 400MHz, δ): 9.04 (t, 1H, J=6.0Hz, NH), 8.29 (bs, 2H, OH), 8.22 (s, 1H, H-3), 7.94 (d, 2H, J=8.5Hz, H-2',6'), 7.90 (d, 2H, J=8.4Hz, H-3',4'), 7.37-7.24 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 4.43 (d, 2H, J=5.8Hz, CH2).
WP1020을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 300MHz, δ): 12.87 (bs, 1H, NH), 12.45 (bs, 1H, NH), 7.82 (s, 1H, H-3), 7.49 (s, 1H, H-3'), 7.26-7.11 (m, 6H, H-5' 및 벤질의 방향족 H), 4.37 (d, 2H, J=5.5Hz, CH2).
융점 230 내지 231℃.
WP1021을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, δ): 12.42 (bs, 1H, H-1'), 8.83 (dd, 1H, J=5.7Hz, NH), 8.49, 8.47 (2s, 각각 1H, H-2',3), 8.01 (d, 1H, J=2.0Hz, H-4'), 7.56 (d, 1H, J=8.5Hz, H-7'), 7.33-7.32(5H, 벤질의 방향족 H), 7.26 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.1Hz, H-6'), 4.44 (d, 2H, J=6.0Hz, CH2).
C19H14ClN3O에 대한 원소분석
이론치: C; 67.96, H; 4.20, Cl; 10.56, N; 12.51.
실측치: C; 68.15, H; 4.34, Cl; 10.78, N; 12.31.
융점 229 내지 230℃.
WP1022을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, δ): 12.46 (bs, 1H, H'), 8.87 (dd, 1H, J=5.9Hz, NH), 8.50 (s, 1H, H-3), 8.49 (d, 1H, J=2.6Hz, H-2'), 8.17 (d, 1H, J=1.7Hz, H-4'), 7.53 (d, 1H, J=8.6Hz, H-7'), 7.40(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2Hz, H-6'), 7.36-7.23 (5H, 벤질의 방향족 H), 4.43 (d, 2H, J=5.9Hz, CH2).
융점 224 내지 225℃.
WP1026을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.30(s, 1H, H-3), 8.01 (s, 1H, H-6'), 7.89 (d, 1H, J=8.0Hz, H-4'), 7.66 (d, 1H, J=8.1Hz, H-2'), 7.40-7.30 (m, 6H, H-3' 및 벤질의 방향족 H), 6.68 (bs, 1H, NH), 4.61 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
융점 150 내지 151℃.
WP1027을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 300MHz, δ): 8.81 (bs, 1H, OH), 8.74 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 7.32-7.09 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.66 (d, 1H, J=2.3Hz, H-2'), 6.64 (d, 1H, J=8.3Hz, H-5'), 6.50 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=2.1Hz, H-6'), 4.32 (dd, 1H, J=15.2Hz, J=6.3Hz, CH2), 4.22 (dd, 1H, J=15.2Hz, J=5.5Hz, CH2), 3.87 (dd, 1H, J=7.1Hz, CH), 2.98 (dd, 1H, J=13.4Hz, J=7.3Hz, 3-CH2), 2.90 (dd, 1H, J=13.4Hz, J=8.2Hz, 3-CH2).
융점 131 내지 132℃.
WP1034을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, δ): 8.41 (s, 1H, H-3), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz, H-3',5'), 8.05 (d, 2H, J=8.7Hz, H-2',6'), 7.41-7.26 (m, 5H, H-방향족 벤질), 6.60 (d, 1H, J=7.6Hz, NH), 5.28-5.21 (m, 1H, CH), 1.62 (d, 3H, J=6.9Hz, CH3).
융점 172 내지 173℃.
WP1035을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, δ): 11.07 (s, 1H, OH), 8.90 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 8.10 (s, 1H, H-3), 7.85 (dd, 1H, J=12.5Hz, J=2.1Hz, H-6'), 7.69 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.0Hz, H-5'), 7.37-7.22 (m, 5H, H-방향족 벤질), 7.12 (d, 1H, J=8.8Hz, H-2'), 4.41 (d, 2H, J=5.9Hz, CH2).
융점 211 내지 212℃.
WP1036을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, δ): 10.71 (bs, 1H, OH), 8.86 (t, 1H, J=6.2Hz, NH), 8.05 (s, 1H, H-3), 7.96 (d, 1H, J=1.9Hz, H-2'), 7.66 (d, 1H, J=2.0Hz, H-6'), 7.34-7.21 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 4.40 (d, 2H, J=5.8Hz, CH2), 3.85 (s, 3H, OMe).
융점 206 내지 207℃.
WP1037을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 7.37-7.21 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 7.11 (d, 1H, J=11.4Hz, H-3), 6.40 (bs, 1H, NH), 4.56 (d, 1H, J=5.8Hz, CH2), 2.10-2.03 (m, 1H, H-1'), 1.30 (ddd, 2H, J=12.8Hz, J=7.6Hz, J=5.0Hz, CH2), 0.98 (ddd, 2H, J=8.9Hz, J=7.3Hz, J=4.6Hz, CH2).
융점 106 내지 107℃.
WP1038을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 10.54 (s, 1H, OH), 8.27 (s, 1H, H-3), 8.21 (d, 1H, J=8.8Hz, H-5'), 7.60 (d, 1H, J=2.2Hz, H-2'), 7.50 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.0Hz, H-6'), 7.40-7.20(5H, 벤질의 방향족 H), 6.60 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 5.28-5.21 (m, 1H, CH), 1.60 (d, 1H, J=6.9Hz, CH3).
융점 178 내지 179℃.
WP1040을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, δ): 10.07, 9.54 (2s, 각각 1H, OH), 8.62 (d, 1H, J=7.8Hz, NH), 7.92(s, 1H, H-3), 7.52(d, 1H, J=2.0Hz, H-2'), 7.37-7.20 (5H, 벤질의 방향족 H), 7.26 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.1Hz, H-6'), 6.86(d, 1H, J=8.3Hz, H-5'), 5.06-4.99 (m, 1H, CH), 1.45 (d, 1H, J=7Hz, CH3).
융점 141 내지 142℃.
WP1041을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ): 8.20 (s, 1H, H-3), 7.98 (d, 2H, J=9Hz, H-2',6'), 7.37-7.28 (m, 5H, H-방향족 벤질), 6.69 (d, 2H, J=9Hz, H-3',5'), 6.54 (bs, 1H, NH), 4.59 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2), 3.09 (s, 6H, CH3N).
융점 185 내지 186℃.
WP1042을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.27 (s, 1H, H-3), 7.69 (d, 1H, J=2.1Hz, H-6'), 7.44-7.26 (12H, H-2',5' 및 벤질의 방향족 H), 6.95 (d, 1H, J=8.4Hz, H-3'), 6.6 (t, 1H, J=5.7Hz, NH), 5.24 (s, 2H, H-7'), 4.61 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2), 3.94 (s, 3H, OMe).
융점 132 내지 133℃.
WP1043을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.72 (d, 1H, J=1.7Hz, H-4'), 8.55 (s, 1H, H-3), 8.15 (m, 2H, H-5, H-2'), 7.54 (ddd, 1H, J=8.2Hz, J=1.3Hz, H-6'), 7.46 (m, 2H, H-1',8'), 7.38-7.29 (m, 6H, H-7' 및 벤질의 방향족 H), 6.66 (t, 1H, J=5.0Hz, NH), 4.65 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2), 4.40 (q, 2H, J=7.3Hz, H-10'), 1.47 (t, 3H, H-11').
융점 182 내지 183℃.
WP1044을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.25 (s, 1H, H-3), 8.00 (s, 1H, H-2'), 7.54 (d, 1H, J=2Hz, H-5'), 7.39-7.29(5H, 벤질의 방향족 H), 7.18 (d, 1H, J=2Hz, H-4'), 6.56 (bs, 1H, NH), 4.59 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
융점 188 내지 189℃.
WP1049을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz, δ): 8.75 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 8.26 (dd, 2H, J=8.8Hz, J=1.9Hz, H-3',5'), 7.84 (dd, 2H, J=8.7Hz, J=2.4Hz, H-2',6'), 7.59 (d, 1H, J=15.9Hz, H-3), 7.38-7.24 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.89 (d, 1H, J=15.9Hz, H-2), 4.43 (d, 2H, J=5.9Hz, CH2).
융점 193 내지 194℃.
WP1050을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.38 (s, 1H, H-3), 8.33 (d, 2H, J=8.9Hz, H-3',5'), 8.04 (d, 2H, J=8.9Hz, H-2',6'), 7.41-7.29 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.60 (d, 1H, J=8.2Hz, NH), 5.28-5.21 (m, 1H, CH), 1.62 (d, 3H, J=7.0Hz, CH3).
융점 173 내지 174℃.
WP1051을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 10.56 (bs, 1H, OH), 8.28 (s, 1H, H-3), 8.21 (d, 1H, J=8.8Hz, H-5'), 7.61 (d, 1H, J=1.8Hz, H-2'), 7.50 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.8Hz, H-6'), 7.41-7.30 (5H, 벤질의 방향족 H), 6.62 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 5.27-5.21 (m, 1H, CH), 1.61 (d, 3H, J=6.9Hz, CH3).
융점 176 내지 177℃.
WP1052을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 10.93 (s, 1H, OH), 8.64 (d, 1H, J=2.3Hz, H-2'), 8.25 (s, 1H, H-3), 8.24 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.3Hz, H-6'), 7.40-7.28 (6H, H-5' 및 벤질의 방향족 H), 6.54 (d, 1H, J=6.4Hz, NH), 5.28-5.21 (m, 1H, CH), 1.61 (d, 3H, J=6.9Hz, CH3).
융점 182 내지 183℃.
WP1053을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.34 (s, 1H, H-3), 8.57 (dd, 1H, J=2.1Hz, H-6'), 7.50 (d, 1H, J=7.8Hz, H-2'), 7.40-7.30 (10H, 벤질의 방향족 H), 7.16 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.4Hz, H-3'), 6.67 (bs, 1H, NH), 5.12 (s, 2H, H-7'), 4.62 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2).
융점 190 내지 191℃.
WP1054을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz, δ): 11.4 (s, 1H, OH), 8.89 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 8.09 (s, 1H, H-3), 8.05 (d, 1H, J=2.2Hz, H-2'), 7.83 (dd, 1H, J=8.7Hz, J=2.2Hz, H-6'), 7.40-7.22 (5H, 벤질의 방향족 H), 7.12 (d, 1H, J=8.6Hz, H-5'), 4.41 (d, 1H, J=5.9Hz, CH2).
융점 213 내지 214℃.
WP1055을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, δ): 9.06 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 8.77(d, 1H, J=4.6Hz, H-3'), 8.18 (s, 1H, H-3), 7.99 (ddd, 1H, J=7.8Hz, J=2.2Hz, H-5'), 7.85 (d, 1H, J=7.7Hz, H-6'), 7.55 (dd, J=7.5Hz, J=4.9Hz, H-4'), 7.38-7.23 (5H, 벤질의 방향족 H), 4.44 (d, 1H, J=5.9Hz, CH2).
융점 184 내지 185℃.
WP1060을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.13 (dd, 2H, J=8.7Hz, J=2.4Hz, H-3',5'), 7.42 (d, 2H, J=8.7Hz, H-2',6'), 7.37-7.17 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.78 (bs, 1H, NH), 4.69 (dd, 1H, J=7.1Hz, J=4.5Hz, H-2), 4.49 (dd, 1H, J=14.7Hz, J=6.1Hz, CH2), 4.39 (dd, 1H, J=14.7Hz, J=5.7Hz, CH2), 3.55 (dd, 1H, J=14.2Hz, J=4.5Hz, H-3), 3.46 (dd, 1H, J=14.2Hz, J=7.1Hz, H-3).
융점 129 내지 130℃.
WP1063 및 WP1064을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, δ): 8.23 (t, 1H, J=6.1Hz, NH), 8.16 (d, 2H, J=8.8Hz, H-3',5'), 7.64 (d, 2H, J=8.6Hz, H-2',6'), 7.29-7.18 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 5.68 (d, 1H, J=6.2Hz, OH), 5.49 (d, 1H, J=6.9Hz, OH), 5.07 (dd, 1H, J=6.1Hz, J=2.9Hz, CH), 4.31 (d, 2H, J=3.9Hz, CH2), 4.09 (dd, 1H, J=7.0Hz, J=2.9Hz, CH).
융점 160 내지 161℃.
WP1065을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.81 (d, 1H, J=4.3Hz, H-3'), 8.30 (s, 1H, H-3), 7.80 (ddd, 1H, J=7.7Hz, J=0.8Hz, H-5'), 7.61 (d, 1H, J=7.7Hz, H-6'), 7.42-7.28 (m, 6H, H-4' 및 벤질의 방향족 H), 6.79 (d, 1H, J=6.8Hz, NH), 5.30-5.21 (m, 1H, CH), 1.61 (d, 3H, J=6.9Hz, CH3).
융점 153 내지 154℃.
WP1066을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.20 (s, 1H, H-3), 7.66 (dd, 1H, J=7.6Hz, H-5'), 7.59-7.56 (m, 2H, H-4',6'), 7.37-7.26 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.80 (d, 1H, J=7.0Hz, NH), 5.29-5.20 (m, 1H, CH), 1.61 (d, 3H, J=6.9Hz, CH3).
융점 143 내지 144℃.
WP1067을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.80 (s, 1H, H-3), 8.27 (dd, 1H, J=7.8Hz, J=0.6Hz, H-3'), 7.80-7.76 (m, 2H, H-5',6'), 7.72-7.67 (m, 1H, H-4'), 7.41-7.26 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.69 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 1H, J=5.7Hz, CH2).
WP1069을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 9.09 (d, 1H, J=2.2Hz, H-3'), 8.80 (s, 1H, H-3), 8.62 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.3Hz, H-5'), 7.97 (d, 1H, J=8.5Hz, H-6'), 7.42-7.31 (m, 6H, 벤질의 방향족 H), 6.69 (bs, 1H, NH), 4.63 (d, 2H, CH2).
WP1076을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.59 (s, 1H, H-3), 8.01 (d, 1H, J=9.0Hz, H-6'), 7.39-7.31 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 4.77 (d, 1H, J=2.7Hz, H-3'), 6.89 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.7Hz, H-5'), 6.58 (bs, 1H, NH), 4.60 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2), 3.13 (s, 6H, 2CH3).
WP1074을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.71 (dd, 1H, J=1.9Hz, H-2'), 8.44 (s, 1H, H-3), 8.38 (ddd, 1H, J=8.2Hz, J=2.1Hz, J=0.8Hz, H-4'), 8.27 (d, 1H, J=7.8Hz, H-6'), 7.72 (dd, J=8.0Hz, H-5'), 7.40-7.30 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.71 (bs, 1H, NH), 4.63 (d, 1H, J=5.8Hz, CH2).
WP1073을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, δ): 11.44 (bs, 1H, OH), 9.07 (dd, 1H, J=5.9Hz, NH), 8.59 (s, 1H, H-3), 8.22 (d, 1H, J=9.OHz, H-3'), 7.38-7.25 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 7.12 (d, 1H, J=2.6Hz, H-6'), 7.08 (dd, J=9.1Hz, J=2.6Hz, H-4'), 4.44 (d, 2H, J=5.9Hz, CH2).
WP1077을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ): 8.35 (d, 1H, J=2Hz, H-2'), 8.34 (s, 1H, H-3), 8.09 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.4Hz, H-6'), 7.70 (d, 1H, J=8.4Hz, H-5'), 7.40-7.26 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 6.68 (bs, 1H, NH), 4.62 (d, 2H, J=5.6Hz, CH2).
WP1075을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, δ): 9.08 (dd, 1H, J=6.1Hz, NH), 8.98 (d, 1H, J=2.3Hz, H-2'), 4.96 (dd, 1H, J=4.8Hz, J=1.6Hz, H-4'), 8.37 (ddd, 1H, J=8.2Hz, J=2.0Hz, H-6'), 8.26 (s, 1H, H-3), 7.60 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=4.8Hz, H-5'), 7.35-7.23 (m, 5H, 벤질의 방향족 H), 4.43 (d, 2H, J=6.0Hz, CH2).
WP1119을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.20 (s, 1H, H-3), 7.70-7.62 (m, 2H, H-4',H-6'), 7.59-7.56 (m, 1H, H-5'), 7.14 (m, 1H, NH), 5.54 (d, 1H, H-1", J=4.97Hz), 4.63 (dd, 1H, H-3", J=2.23, J=7.94Hz), 4.32 (dd, 1H, H-2", J=2.23, J=4.97Hz), 4.29-4.26 (m, 1H, H-4"), 4.03-4.00 (m, 1H, H-5"), 3.93-3.85 (m, 1H, H-6"), 3.54-3.45 (m, 1H, H-6"), 1.51 (s, 3H, CH3"), 1.49 (s, 3H, CH3"), 1.36 (s, 3H, CH3"), 1.32 (s, 3H, CH3").
WP1126을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 300MHz, δ): 8.42 (m, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, H-3), 7.97-7.88 (m, 2H, H-4',H-6'), 7.82-7.79 (m, 1H, H-5'), 5.75-6.50 (bs, 1H, OH), 4.94 (d, 1H, H-1", J=2.66Hz), 4.49-3.77 (m, 3H, OH), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H, H-6").
WP1127을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 8.21 (s, 1H, H-3), 7.72-7.59(m, 3H, H-4', H-5', H-6'), 6.95-6.91 (m, 1H, NH), 6.41 (m, 1H, H-1"), 5.48 (m, 1H), 5.37 (m, 2H), 4.34-4.29(m, 1H, H-5"), 3.66-3.47 (m, 2H, H-6"), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H,CH3).
실시예 3
화합물은 강력한 항암 효과를 나타낸다.
IL-6은 다발성 흑색종(MM) 및 비-호지킨 임파종(NHL) 세포에서 Stat3 포스포릴화를 자극한다. 도 1에서, MM 세포(MM-1, 8226, 8226/S, U266) 또는 NHL(DBr, DB, DS, LP, LR, 미노(Mino), MS, FN, 제코(Jeko), JM) 세포를 10분 동안 IL-6(10ng/ml)으로 처리하고, 세포 용해물을 제조하고, 면역블롯(항-pY705-Stat3, 셀 시그날링 사 제조)에 의해 Stat3 티로신 포스포릴화에 대하여 평가하였다. IL-6은 모든 MM 세포주 및 10개의 NHL 세포주 중의 5개(구체적으로 DB, DS, LP, FN 및 JM 세포)에서 Stat3 포스포릴화를 자극하였다. U266 세포가 IL-6의 외인성 첨가에 의해 추가로 자극된 활성화된 Stat3를 항상성으로 발현함을 주지해야 한다.
새로이 합성된 AG 및 WP 화합물의 사이토킨-매개 Stat 활성화에 대한 효과를 실험하기 위해, 다발성 흑색종(MM-1) 세포를 2.5μM, 12μM 및 25μM 농도(2시간 동안)에서 AG490 또는 AG1801으로 예비 처리하고, 10분 동안 IL-6 또는 IFN-α로 세포를 자극시켰다. Stat3 및 Statl 발현 및 활성화를 면역블롯팅에 의해 조사하였다. AG1801(12μM 및 25μM)는 IFN-α 시그날링에 영향을 주지 않으면서 IL-6 시그날링 억제에 효과적이었다. AG2019는 12μM 및 25μM에서 유사한 활성을 가졌다. AG490은 이들 조건하에 불활성이었다.
AG1801이 MM 세포에서 캐스파제 활성화를 초래하는지를 측정하기 위해, OCI-My5 세포를 상기한 바와 같이 처리하고, 세포 용해물을 캐스파제 활성화 및 PARP 절단에 대해 조사하였다. 12.5μM 및 25μM에서, AG1801은 상류 및 하류 캐스파제(즉, 캐스파제 3 및 캐스파제 8) 둘 다를 활성화시켰고, AG1801은 PARP 절단을 증가시켰다. 12.5μM 및 25μM에서, AG490은 이들 세포에서 캐스파제 활성화 및 PARP 절단에 효과적이지 않았다.
이들 화합물이 제1 MM 콜로니 성장을 초래하는지를 측정하기 위해, MM 환자로부터의 골수 흡인물을 자기 비드 분리에 의해 부분적으로 정제하고, PCR에 의해 면역글로불린 중쇄 유전자 재배열에 대하여 분석하였다. 언급된 대로 세포를 7 내지 10일 동안 AG 화합물의 존재 또는 부재하에 메틸-셀룰로즈 중에서 콜로니로서 성장시켰다. 대조 콜로니를 Ig 중쇄 유전자 재배열에 대해 조사하여 개체군의 클로날 성질을 확인하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, AG1801 및 AG2019은 MM 콜로니 형성을 완전히 억제하는 반면, AG490은 보다 높은 농도에서 덜 효과적이다.
화합물의 Stat3 활성화 및 c-myc 단백질 발현 둘 다에 대한 효과를 측정하기 위해, MM-1, OCI-My5 및 U266 세포를 25μM의 AG1801, AG490, WP1038, WP1039, WP1051 또는 WP1052로 2시간 동안 항온처리하고 세포를 2ng/ml IL-6로 10분 동안 자극하였다. 세포 용해물을 제조하고, p-Stat3, Stat3, c-myc 및 액틴(대조군으로서)에 대하여 면역블롯팅하였다. Stat3 활성화 및 c-myc 발현 둘 다는 WP 및 AG 화합물에 의해 초래되었다. IL-6은 Stat3 활성화를 자극하나 c-myc 발현은 현저하지 않다.
AG 및 WP 화합물의 MM 세포 성장/생존에 대한 효과를 측정하기 위해, MM 세포를 지시된 농도의 AG 또는 WP으로 72시간 동안 항온처리하고, 세포 성장 및 생존을 MTT 분석으로 평가하였다. 도 2a 내지 도 2c에 나타낸 바와 같이, c-myc 하향 조절 및 IL-6 매개 Stat3 활성화 차단에 활성인 화합물은 MM 세포주의 성장 및 생존 감소에 효과적이었다.
MM 세포에서 c-myc 발현에 대한 AG490 및 AG1801의 임시 효과 및 작용 메카니즘을 측정하기 위해, MM-1 세포를 AG490 또는 AG1801 0μM, 25μM 또는 50μM으로 항온처리하고, 30분, 60분 또는 120분에 수거하였다. 용해물을 단백질 부하 대조군으로서 액틴 또는 c-myc에 대해 면역블롯팅하였다. AG1801은 모든 측정된 항온처리 기간에서 25μM 및 50μM에서 MM-1 세포에서의 c-myc 발현을 신속하게 감소시켰다. 대조적으로, AG490은 시험된 농도 및 항온처리 기간에서 c-myc 발현에 완전히 영향주지 못했다. 반-정량적 PCR을 사용하여, AG1801로 25μM에서 30분 동안 처리된 세포로부터 추출된 c-myc mRNA에서의 변화를 측정하였다. GAPDH PCR을 대조군으로서 사용하였다. AG1801은 이러한 기술에 의해 평가하는 경우 c-myc mRNA 발현에 대하여 최소의 효과를 갖는다.
AG 및 WP 화합물의 MM 세포 성장/생존에 대한 효과를 측정하기 위해, MM 세포를 지시된 농도의 AG 또는 WP로 72시간 동안 항온처리하고, 세포 성장 및 생존을 MTT 분석으로 평가하였다. 이러한 연구의 결과는 도 3a 내지 도 3c에 나타내었다.
본 발명의 기타 화합물에 대한 추가 데이타를 요약하는 업데이트된 표는 표 1에 포함되어 있다. c-myc 하향 조절 및 Stat3 억제에 대한 SAR 뿐만 아니라 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 표 1에 나타내었다.
[표 1a]
Figure 112011092566835-pat00043
[표 1b]
Figure 112011092566835-pat00044
기호:
(초과 ) = > ; (미만) = < ; (수행하지 않음) = ND ; (억제) =
Figure 112011092566835-pat00045
; (효과 없음) = _
2개의 신규 화합물(WP1015 및 WP1066)을 도 4에 나타낸 바와 같이 이전 SAR 연구를 기준으로 합성하였다. 이들 화합물을 다발성 흑색종, 임파종 및 만성 골수 백혈병 세포주에 대한 시그날 억제 및 항-증식/세포사멸 특성에 대하여 평가하였다. WP1015, WP1034, AG1801 및 AG490을 면역블롯을 사용하여 c-myc 발현을 억제하는 이들의 능력에 대하여 농도(6μM, 12μM 및 25μM)의 범위에 걸쳐 시험하였다. WP1015은 c-myc 단백질 발현 억제에 이전에 합성된 WP 화합물보다 더 활성이었다. AG490은 50μM 이하의 농도에서 c-myc 발현에 효과가 없거나 거의 없다. 유사하게, WP1015은 이전 화합물보다 MM-1 세포에서 Stat3 포스포릴화 억제에 더 효과적이다.
WP1066을 합성하고, (WP1015과 비교하여) WP1066을 추가로 변형시켜 활성을 개질시켰다. 면역블롯을 사용하여 나타낸 바와 같이, WP1066은 WP1015보다 c-myc 단백질 발현 억제에 더 활성이었다. 이들 면역블롯은 농도(WP 화합물에 대하여 1.56 내지 25μM)의 범위로 시험하고, 대조군으로서 β-액틴을 사용하였다. 세포를 또한 강력한 해독 억제제인 사이클로헥스이미드(CHX)로 0 내지 30분 동안 처리하여 WP1066이 c-myc 단백질 발현에 대하여 유사한 효과를 매개하는지 측정하였다. 보다 높은 농도에서 CHX는 WP1066 처리된 세포에서 나타난 바와 같이 c-myc의 빠른 감소를 초래하지 못하므로, 이는 WP1066에 의한 c-myc의 해독 및/또는 분해 둘 다에 대한 가능한 효과를 제시한다.
추가의 세포 형태를 WP1066로 처리한 것에 대한 반응에 대해 조사하였다. 면역블롯을 사용하여 나타낸 바와 같이, WP1066은 LP 비-호지킨 임파종 세포 뿐만 아니라 MM 세포에서 c-myc 단백질의 빠른 하향 조절을 야기하며, 이는 c-myc 하향 조절 활성이 다발성 흑색종 세포만으로 한정되지 않음을 설명한다. WP1066에 대한 다중 항온처리 기간(5분, 15분, 30분, 60분)을 시험하고; c-myc의 강력한 감소가 가장 짧은(5분) 항온처리 기간에서 관찰되었다.
추가의 연구를 수행하여 이들 새로운 화합물의 IL-6 매개 Stat3 활성화, c-myc 단백질 발현 및 LP 및 기타 세포 형태의 항-증식에 대한 용량 및 시간 의존 효과를 측정하였다. 일정 범위(WP 화합물 3 내지 25μM)로 면역블롯을 사용하여 나타낸 바와 같이, WP1066 및 WP1015 둘 다는 IL-6 매개 Stat3 활성화를 차단하고 LP 세포에서 c-myc 발현을 감소시켰다. WP1066는 WP1015보다 약간 우수한 활성을 갖는데, 이는 다발성 세포 형태에 대한 화합물 작용의 동시 개선을 설명한다.
또한, WP1066의 항-증식/세포사멸 작용은 c-myc를 과발현시키는 것으로 공지된 세포주 상에서 조사하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, WP1066 처리는 키나제 억제제 이마티닙 메실레이트(K562-R)에 대해 내성인 세포주를 포함하는 다발성 흑색종(MM-1), 맨틀 세포 임파종(미노) 및 CML(WDT-2, WDT-3, K562, K562-R) 세포주에 대한 용량-의존 항-종양 효과를 유도하였다. 따라서, WP1066은 다발성 암 세포주에서 세포 증식 및/또는 생존의 강력한 억제를 명백히 나타내며, WP1066은 치료제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물은 본원의 개시에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 양태로 기술되었고, 당해 분야의 숙련가에게 본 발명의 개념, 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변화를 적용시킬 수 있음이 명백하다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 관련된 특정 제제는 본 명세서에 기술된 제제로 대체될 수 있으며, 유사하거나 동일한 결과를 달성할 수 있음이 명백하다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된 본 발명의 개념, 범주 및 범위내인 것으로 여겨진다.
실시예 4
화합물은 생체내에서 강력한 항암 효과를 나타낸다.
화합물 WP1129 및 WP1130을 실시예 1에 기술된 방법을 통해 합성하였다. WP1129 및 WP1130의 구조는 도 6에 나타내었다. 또한, MM-1 골수종 종양에 대항한 이들 화합물에 대한 IC50 값을 또한 도 6에 나타내었고, 이들 화합물은 화합물 WP1066보다 더 우수한 IC50 값을 나타낸다. WP1129 및 WP1130의 증가된 효능은 세포 증식 질환, 예를 들면, 암을 치료하는데 이들 화합물의 사용을 지지한다.
WP1066, WP1130 및 WP1129에 의한 c-myc/Stat3 억제의 개선이 관찰되었다(도 7). 상기 화합물을, MM-1 세포에서의 이들의 Stat3/c-myc 억제 활성 면에서 비교하였다. c-myc/Stat3을 강하게 억제하는 것이 WP1066, WP1130 및 WP1129에서 관찰되었다.
WP1066은 생체내에서 종양 크기를 감소키시는 것으로 밝혀졌다. 종양이 만져지는 크기에 도달한 후 WP1066으로 처리한 누드 마우스에서 성장하는 사람 A375 흑색종 종양의 동물 연구의 결과는 도 8에 나타내었다. 다음 동물 모델을 사용하여 화합물의 항-종양 및 항암 효과를 평가하였다: 0일에 A375 세포를 RPMI 1640 매질에서 20 x 106개의 세포/ml로 현탁시켰다. 0일에 A375 세포를 함유하는 이러한 현탁액 0.2ml를 6 내지 7주된 암컷 스위스 누드 마우스에 주사[피하(s.c.)]하였다. 7일에 WP1066 40mg/kg을 상기 마우스에 격일(1회/1일)로 DMSO/PEG300(50/50) 현탁액 0.1ml 단위로 8회의 주사 예정으로 주사[복강내(i.p.)]하였다. 비히클(DMSO/PEG300) 대조 그룹을 포함한 실험 그룹 당 5마리의 마우스를 사용하였다. 동물에게 격일(4회/1일) 총 8회 주사 동안 WP1066 40mg/kg을 투여하였다. 대조 그룹은 21일에 최대 종양 부하량에 도달하고, 이러한 이유로 실험을 중단하였다. WP1066은 생체내에서 강력한 항암 및 항-종양 효과를 나타낸다. 이들 결과는 WP1066 및 본 명세서에 기술된 기타 화합물이 과증식 질환, 예를 들면, 암을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
참조문헌
대표적인 절차 또는 본 명세서에 나타낸 절차에 보충되는 기타 상세한 설명을 제공하는 정도로 다음 문헌은 본 명세서 내에서 참조문헌으로 구체적으로 인용된다.
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Claims (23)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112012032351887-pat00046

    위의 화학식에서,
    R2는 알킬, 알콕시, 할로겐, 수소, OH, NO2, 아민 또는 NH2이고,
    Y1은 할로겐 또는 NO2이고,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, OH, 트리할로메틸 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X5는 수소 또는 C1-C7 알킬이고, 단, X1, X2, X3 및 X4가 각각 수소이고 Y1이 니트로인 경우, X5는 C1-C7 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y1이 니트로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y1이 할로겐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y1이 클로로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4가 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X5가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X5가 메틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112011092566835-pat00047
    의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112011092566835-pat00048
    의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112011092566835-pat00049
    의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112011092566835-pat00050
    의 화합물.
  13. 화학식
    Figure 112011092566835-pat00051
    의 화합물.
  14. 화학식
    Figure 112011092566835-pat00052
    의 화합물.
  15. 화학식
    Figure 112011092566835-pat00053
    의 화합물.
  16. 화학식
    Figure 112011092566835-pat00054
    의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 피검체에서 암, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 골관절염, 근종, 샘종, 지방종, 혈관종, 섬유종, 혈관 폐쇄, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 전-신생물성 병변, 상피내 암종(carcinoma in situ), 구강 모발 백반증 및 건선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 세포 증식 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 피검체가 포유동물인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 포유동물이 사람인 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 비히클에 포함되는 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 세포 증식 질환이 암인 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 암이 흑색종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐암, 간암종, 망막아종, 성상세포종, 교아세포종, 백혈병, 혈액암, 뇌암, 피부암, 눈암, 혀암, 치은암, 신경모세포종, 두부암, 경부암, 유방암, 췌장암, 신장암, 골암, 고환암, 난소암, 중피종, 자궁경관암, 위장암, 임파종, 결장암 또는 방광암인 약제학적 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 세포 증식 질환이 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 골관절염, 근종, 샘종, 지방종, 혈관종, 섬유종, 혈관 폐쇄, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 전-신생물성 병변, 상피내 암종(carcinoma in situ), 구강 모발 백반증 또는 건선인 약제학적 조성물.
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