JP2002535383A - アセチレンβ−スルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥ阻害剤 - Google Patents

アセチレンβ−スルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥ阻害剤

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チエン，ジエイムズ・ミング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症、エイズ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病および変性性軟骨喪失のようなＴＮＦ−αにより媒介される疾患状態の治療で有用である式（Ｂ）のヒドロキサミド酸を開示する。上の式中、点線は任意の二重結合を表し、また、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、ＹおよびＺは明細に与えられる意味を有する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、TNF-α変換酵素（TACE）の阻害剤として作用するアセチレンアリー
ルスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸に関する。本発明の
化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性大腸炎、多
発性硬化症、クローン病および変性性軟骨喪失のようなTNF-αにより媒介される
疾患状態に有用である。
【０００２】
【発明の背景】
TNF-α変換酵素（TACE）は膜に結合されたTNF-α前駆体タンパク質からTNF-α
の形成を触媒する。TNF-αは、そのよく知られている抗腫瘍特性［Old,L.Scienc e ,1985,230,630］に加えて、慢性関節リウマチ［Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp.Op in.Ther.Patents 1998,8(5),531；Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women's Health 19
97,6(6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.;Lupia,E
.Drugs,1998,55(5),613］、敗血症ショック［Mathison et.al.J.Clin.Invest.19
88,81,1925;Miethke,et.al. J.Exp.Med.1992,175,91］、移植片拒絶［Piguet,P.
F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280］、悪液質［Beutler,B;Cerami,A
.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505］、食欲不振、炎症［Ksontini,R,;MacKay,S.L.D
.;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558］、うっ血性心不全［Packer,M.Circul ation ,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92(6 ),1479］、虚血後の再潅流傷害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イン
スリン抵抗性［Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman,B.M.;et.al.Scie nce ,1993,259,87］およびHIV感染症［Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin.I nvest .1992,89,574;Pallares-Trujillo,J;Lopez-Soriano,F.J.Argiles,J.M.Med. Res.Reviews ,1995,15(6),533］において役割を有すると考えられている前−炎症
性サイトカインである。例えば抗−TNF-α抗体およびトランスジェニック動物を
用いた研究は、TNF-αの形成の遮断が関節炎の進行を抑制することを立証した［
Rankin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Spowith,A.M.;Isenberg,D.
A,;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeutic
Updates 17(Oct.),au197-M2Z］。この所見は最近ヒトにも拡げられ、ならびに
「ヒトの疾患におけるTNF-α（TNF-α in Human Diseases）」、Current Pharma ceutical Design ,1996,2,662に記述されている。
【０００３】 TACEの低分子阻害剤は多様な疾患状態を治療する可能性を有するであろうこと
が期待されている。多様なTACE阻害剤が知られているが、これらの分子の多くは
ペプチドおよびペプチド様分子であり、生物学的利用能および薬物動態上の問題
を持つ。加えて、これらの分子の多くが非選択的であり、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼ、そしてとりわけMMP-1の強力な阻害剤である。MMP-1（コラゲナー
ゼ１）の阻害はMMP阻害剤の臨床試験で関節痛を引き起こすものと仮定されてき
た［Scrip,1998,2349,20］。従って、長期に作用し、選択的で、経口での生物学
的利用が可能なTACEの非ペプチド阻害剤は、上に論考される疾患状態の治療に高
度に望ましいものとなるだろう。
【０００４】 下に示されるような、２個の炭素鎖がヒドロキサム酸およびスルホンアミドの
窒素を分離しているスルホンアミドヒドロキサム酸ＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤の例
は、ＷＩＰＯの国際特許公開第ＷＯ９８１６５０３号、同第ＷＯ９８１６５０６
号、同第ＷＯ９８１６５１４号および同第ＷＯ９８１６５２０号明細書、ならび
に米国特許第５，７７６，９６１号明細書に開示される。
【０００５】
【化８】
【０００６】 米国特許第5,455,258号、同第5,506,242号、同第5,552,419号、同第5,770,624
号、同第5,804,593号および同第5,817,822号明細書、ならびに欧州特許出願公開
第606,046号明細書ならびにWIPOの国際公開第9600214号および同第9722587号明
細書は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび／もしくはTACEの非ペプチド
阻害剤を開示し、そのうち、１個の炭素がヒドロキサム酸およびスルホンアミド
の窒素を分離している下に示されるアリールスルホンアミドヒドロキサム酸が代
表例である。下に示されるスルホンアミドヒドロキサメートの変異体、もしくは
類似のスルホンアミドカルボキシレートであるスルホンアミドに基づくMMP阻害
剤を開示する付加的な明細書は、欧州特許出願公開第757037号および同第757984
号明細書、ならびにWIPOの国際公開第9535275号、同第9535276号、同第9627583
号、同第9719068号、同第9727174号、同第9745402号、同第9807697号、および同
第9831664号、同第9833768号、同第9839313号、同第9839329号、同第9842659号
ならびに同第9843963号明細書である。この種のMMP阻害剤の発見は、J.Med.Chem ., 1997,40,2525にMacPherson,et al.により、およびJ.Med.Chem.1998,41,640にT
amura,et al.によりさらに詳述されている。
【０００７】
【化９】
【０００８】 下に示されるとおり、ヒドロキサム酸に対するアルファ炭素が環内でスルホン
アミドの窒素に連結したMMPおよび／もしくはTACEのβ-スルホンアミドヒドロキ
サメート阻害剤を開示する刊行物には、米国特許第5,753,653号明細書、WIPOの
国際公開第9633172号、同第9720824号、同第9827069号、同第9808815号、同第98
08822号、同第9808823号、同第9808825号、同第9834918号、同第9808827号明細
書、Levin,et al. Bioorg.& Med. Chem.Letters 1998,8,2657およびPikul,et al .J.Med.Chem.1998,41,3568を包含する。
【０００９】
【化１０】
【００１０】 独国特許出願公開第19,542,189号明細書、国際公開第9718194号明細書および
欧州特許第803505号明細書は、MMPおよび／もしくはTACE阻害剤として環式スル
ホンアミドの付加的な例を開示する。この場合、スルホンアミドを含有する環が
芳香族もしくはヘテロ芳香族環に縮合されている。
【００１１】
【化１１】
【００１２】 スルホンアミドに類似するのは下の構造により例示されるホスフィン酸アミド
ヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤であり、これはWIPOの国際公開第9808853号明細
書に開示された。
【００１３】
【化１２】
【００１４】 下に示されるようなチオールが亜鉛キレート基であるスルホンアミドMMP/TACE
阻害剤は、WIPOの国際出願公開第9803166号明細書に開示された。
【００１５】
【化１３】
【００１６】 本発明の目的は、Ｙ（スルホニルもしくはホスフィニルアリール）が置換ブチ
ニル部分またはプロパルギル性エーテル、アミドもしくはスルフィドによりパラ
置換されているアリールスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム
酸MMP/TACE阻害剤を提供することである。これらの化合物は、インビトロおよび
細胞アッセイにおけるＴＡＣＥ活性の高められたレベルの阻害ならびに／もしく
はＭＭＰ−１を上回る選択性を提供する。従って、これらの化合物はＴＮＦによ
り媒介される疾患の治療で使用することができる。
【００１７】
【発明の要約】
本発明の次式のオルトスルホンアミドヒドロキサム酸は、もしくはその製薬学
的に許容できる塩はＴＡＣＥおよびＭＭＰを阻害する。
【００１８】
【化１４】
【００１９】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は隣接炭素に結合され； ここで ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； ＹはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子からを有する
５−１０員のヘテロアリール環、フェニルもしくはナフチルであるが；但し、Ｘ
およびＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素もしくはメチルであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｎ
、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の
ヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテ
ロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり； Ｒ9は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアル
キルもしくはフェニルであり； Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、
フェニル、もしくはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原
子を有する５−７員のヘテロアリールであり； Ｒ11およびＲ12は、独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の
炭素原子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個の
ヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選
択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル
またはフェニルであり、そして点線により表される任意の二重結合が存在するか
；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、５ないし７員の飽
和もしくは不飽和のシクロアルキル環の１つに場合によっては縮合される５−１
０員の飽和もしくは不飽和の一もしくは二環性アルキル環、Ｎ、ＮＲ9、Ｓおよ
びＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、
Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５
−７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチル環を形成するか；ある
いは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｎ、ＮＲ9、Ｓお
よびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の一もしくは二環
性のヘテロアリールの１つに場合によっては縮合される、Ｎ、ＮＲ9、Ｓおよび
Ｏから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−１０員の飽和もしくは不飽
和の一もしくは二環性のヘテロシクロアルキル、５−７員の飽和もしくは不飽和
のシクロアルキル環、あるいはフェニルまたはナフチル環を形成し； 点線は任意の二重結合を表し； そしてｎは０−２である。
【００２０】 本発明の好ましい化合物は、ＸがＳＯ2である構造Ｂの化合物を包含する。
【００２１】 本発明のより好ましい化合物は、ＸがＳＯ2でありかつＹがそれぞれＸおよび
Ｚにより１および４位で置換されているフェニル環である構造Ｂの化合物を包含
する。
【００２２】 本発明のより好ましい化合物は、ＸがＳＯ2であり、ＹがそれぞれＸおよびＺ
により１および４位で置換されているフェニル環であり、そしてＺが酸素である
構造Ｂの化合物を包含する。
【００２３】 本発明のより好ましい化合物は、ＸがＳＯ2であり、ＹがそれぞれＸおよびＺ
により１および４位で置換されているフェニル環であり、Ｚが酸素でありかつＲ 6 およびＲ7が水素である構造Ｂの化合物を包含する。
【００２４】 本発明のより好ましい化合物は、ＸがＳＯ2であり、ＹがそれぞれＸおよび
Ｚにより１および４位で置換されているフェニル環であり、Ｚが酸素であり、Ｒ 6 およびＲ7が水素であり、そしてＲ8が−ＣＨ2ＯＨもしくはメチルである構造Ｂ
の化合物を包含する。
【００２５】 本発明のさらにより好ましい化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２
−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキ
シシクロヘキサンカルボキサミド； （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−
ヒドロキシプロパンアミド； ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド； （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド； （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノ］Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド； （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝ア
ミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（
メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−カルボキサミド；および （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである。
【００２６】 全体を通じて使用されるところのヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯ
から選択される１−３個のヘテロ原子からを有する５−１０員の一もしくは二環
である。ヘテロアリールは、好ましくは
【００２７】
【化１５】
【００２８】 であり、 ここで、ＫはＮＲ9、ＯもしくはＳでありかつＲ9は水素、１−６個の炭素原子の
アルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはフェニルである。好ま
しいヘテロアリール環は、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチ
アゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、インドール、イソイン
ドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサ
リン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、
ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾールおよびベンゾオキサゾールを包含する
。
【００２９】 本発明のヘテロアリール基は場合によっては一もしくは二置換されていてよい
。
【００３０】 本明細書で使用されるところのヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＮＲ4、Ｓもし
くはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし１０員の飽
和もしくは不飽和の一もしくは二環を指す。本発明のヘテロシクロアルキル環は
、好ましくは
【００３１】
【化１６】
【００３２】 から選択され、 ここで、ＭはＮＲ4、ＯもしくはＳであり、そしてＲ4は水素、１−６個の炭素原
子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘ
テロアリール、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2
Ｒ3もしくは−ＣＯＲ2である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジン
、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランもしくは
ピロリジンを包含する。本発明のヘテロシクロアルキル基は場合によっては一も
しくは二置換されていてよい。
【００３３】 本明細書で使用されるところのアリールは、場合によっては一、二もしくは三
置換されていてよいフェニルもしくはナフチルを指す。
【００３４】 アルキル、アルケニル、アルキニルおよびパーフルオロアルキルは、直鎖なら
びに分枝状双方の部分を包含する。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシ
クロアルキル基は未置換（炭素が水素または鎖もしくは環中の他の炭素に結合さ
れる）であってよいか、あるいは一もしくは多置換されていてよい。シクロアル
キル基は一もしくは二環であってよい。一環性シクロアルキル基の例はシクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルを包含する。二環性シクロアルキル基の例はビシク
ロヘプタンおよびアダマンチルを包含する。
【００３５】 ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００３６】 アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロ
アルキルの適する置換基は、制限されるものでないがハロゲン、１−６個の炭素
原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のアル
キニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ2、
１−４個の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−４個の炭素原子の−Ｏ−パー
フルオロアルキル、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＯＰＯ（ＯＲ2）ＯＲ3 、−ＰＯ（ＯＲ2）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＯＲ3、−ＣＯ
ＯＲ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ3、
−ＮＲ2ＣＯＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ3、−ＮＲ2 ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）Ｎ（ＳＯ 2 ）Ｒ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、−
ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、−テトラゾル−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＣ
ＯＮＲ2Ｒ3、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキ
ルを挙げることができ； 式中、−ＮＲ2Ｒ3はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オ
キサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンもしくはアゼチジン環
を形成してよく； Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個
の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクロアルキルであり； Ｒ4は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアル
キル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＣＯＯＲ2、
−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3もしくは−ＣＯＲ2であり；そしてｎは０−２
である。
【００３７】 本発明のヘテロシクロアルキル基の適する置換基は、限定されるものでないが
１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニ
ル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを挙げることができ
る。
【００３８】 １部分が同一の呼称をもつ１個以上の置換基を含有する場合、それらの置換基
のそれぞれは同一もしくは異なってよい。
【００３９】 製薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物が塩基部分を含有する場合に有機
および無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および類似
の既知の許容できる酸から形成することができる。塩はまた、本発明の化合物が
酸部分を含有する場合に有機および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム、リチウムもしくはカリウムから形成されてもよい。
【００４０】 本発明の化合物は１個の非対称炭素原子を含有することができ、そして本発明
の化合物のいくつかは１個もしくはそれ以上の非対称中心を含有してよく、そし
て従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることができる。立体化
学に関せずに示される際に、本発明はこうした光学異性体およびジアステレオマ
ー；ならびにラセミ化合物ならびに分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立
体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにそれらの製薬学
的に許容できる塩を包含する。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を包含する１
種の光学異性体もしくは立体異性体が他を上回る好都合な特性を有することがで
きることが認識される。従って、本発明を開示および特許請求する場合、１種の
ラセミ混合物が開示される場合は、他者を実質的に含まないジアステレオマーお
よび鏡像異性体を包含する双方の光学異性体もしくは立体異性体も同様に開示か
つ特許請求されることを明瞭に企図している。
【００４１】 本発明の化合物は酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−
α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することが示されており、そして従って関節炎、
腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な外傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵
抗性、骨疾患およびＨＩＶ感染症の治療で有用である。とりわけ、本発明の化合
物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるＴＡＣＥの活性の高められたレベ
ルの阻害ならびに／もしくはＭＭＰ−１を上回る高められた選択性を提供し、そ
して従ってＴＮＦにより媒介される疾患の治療にとりわけ有用である。
【００４２】 従って、本発明は、以下： ａ）式Ｖ：
【００４３】
【化１７】
【００４４】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｚならびに点線は上で定
義され、また、ＱはＯＨもしくはその反応性誘導体である、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｂの対応する化合物を生じること
； ｂ）式ＶＩ：
【００４５】
【化１８】
【００４６】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび点線は上で定義され
、また、Ｒ30はｔ−ブチル、ベンジルおよびトリアルキルシリルのような適する
保護基である、 の化合物を脱保護して式Ｂの対応する化合物を生じること ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他方の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない一方の
鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離すること； ｄ）式Ｂの塩基性化合物を製薬学的に許容できる酸で酸性化して製薬学的に許容
できる塩を生じること、 の１つを含んで成る、上で定義されたような式１の化合物の製造方法を提供する
。
【００４７】 方法ａ）に関して、該反応は当該技術分野で既知の方法、例えばヒドロキシル
アミンとの酸塩化物の反応性誘導体の反応により実施することができる。
【００４８】 方法ｂ）により具体的に説明されるような保護基の除去は、ヒドロキサム酸を
提供する当該技術分野で既知の方法により実施することができる。
【００４９】 方法ｃ）に関して、特定の鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態を単離
するのに標準的分離技術を使用することができる。例えば、「分割剤」の単一の
鏡像異性体との反応により（例えば、ジアステレオマー塩の形成もしくは共有結
合の形成により）ラセミ混合物を光学的に活性のジアステレオマーの混合物に転
化することができる。光学的に活性のジアステレオマーの生じる混合物を標準的
技術（例えば結晶化もしくはクロマトグラフィー）により分離することができ、
そして個々の光学的に活性のジアステレオマーをその後「分割剤」を除去するよ
う処理してそれにより本発明の化合物の単一の鏡像異性体を遊離することができ
る。（キラルな支持体、溶出液もしくはイオン対形成剤を使用する）キラルなク
ロマトグラフィーもまた、鏡像異性体混合物を直接分離するのに使用することが
できる。
【００５０】 式Ｂの化合物は、上述されたような酸での処理により製薬学的に許容できる酸
、例えば有機もしくは無機酸の塩の形態で単離することができる。
【００５１】 本発明は、さらに、以下： １）式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【００５２】
【化１９】
【００５３】 を、式ＩＩ
【００５４】
【化２０】
【００５５】 の化合物にアルキル化すること ２）上の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、塩化チオニル、クロ
ロスルホン酸、塩化オキザリル、五塩化リンのような塩素化剤、またはフルオロ
スルホン酸もしくは臭化チオニルのような他のハロゲン化剤と、式ＩＩＩ：
【００５６】
【化２１】
【００５７】 ここでＪはフッ素、臭素、塩素である、 の化合物に反応させること、 のような１種もしくはそれ以上の反応を必要とする構造Ｂの化合物の作成方法に
向けられる。
【００５８】 結果として生じる塩化、フッ化もしくは臭化スルホニルは、該化合物をそれぞ
れ１，２，４−トリアゾール、イミダゾールもしくはベンゾトリアゾールと反応
させることによりトリアゾリド、イミダゾリドもしくはベンゾチアゾリド誘導体
（ここで、Ｊは１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリルもしくはベンゾトリア
ゾリルである）にさらに転化することができる。Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上で定義
されたとおりである。
【００５９】 本発明は、なおさらに、以下： １） フェノールまたはその塩もしくは溶媒和物を式ＩＶ：
【００６０】
【化２２】
【００６１】 の化合物にアルキル化すること ２）上の式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物をクロロスルホン酸と反
応させて上の式ＩＩの化合物を製造すること のような１種もしくはそれ以上を必要とする構造Ｂの化合物の作成方法に向けら
れる。
【００６２】 とりわけ好ましい中間体は式ＩＩおよびＩＩＩの化合物であるが、但しＲ6は
水素でないことを条件とする。
【００６３】 発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の慣習的技術を使用して製造される
。本発明の化合物の製造で使用される出発原料は既知であるか、既知の方法によ
り作成されるか、もしくは商業的に入手可能である。
【００６４】 当業者は、ある種の反応が、該分子上の他の潜在的に反応性の官能性が遮蔽も
しくは保護されてそうして所望されない副反応を回避および／もしくは反応の収
量を増大させる場合に最良に実施されることを認識するであろう。この目標のた
め、当業者は保護基を使用することができる。これらの保護基部分の例は、グリ
ーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、ヴッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）“Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第
２版、１９９１、ワイリー アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニ
ューヨークに見出すことができる。好ましくは、アミノ酸出発原料上の反応性の
側鎖の官能性を保護する。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業
者に既知であり、そして保護されるべき官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シ、など）の性質、その置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反
応条件に依存する。
【００６５】 アリール、ヘテロアリールもしくは複素環を含有する本発明の化合物を製造も
しくは合成する場合に、当業者は、その環上の置換基を環の構築の前、後もしく
はそれと付随して製造してよいことを認識している。明確さのため、こうした環
上の置換基は下の本明細書のスキームから省かれている。
【００６６】 当業者は、提示される合成段階の性質および順序が本発明の化合物の形成を至
適化するという目的上変動されてよいことを認識するであろう。
【００６７】 本発明のヒドロキサム酸化合物１は、カルボン酸２（ここで、Ａ＝Ｒ11および
Ｒ12）を対応する酸塩化物もしくは無水物に転化すること、またはそれを適する
ペプチド結合剤と反応させること、次いで１を生じさせるためのヒドロキシルア
ミンとの、もしくは３を生じさせるための保護されたヒドロキシルアミン誘導体
との反応により、スキーム１に従って製造する。その後、化合物３（ここでＲ30 はｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリルもしくは他の適する遮蔽基である
）を既知の方法により脱保護してヒドロキサム酸１を提供することができる。
【００６８】
【化２３】
【００６９】 カルボン酸２はスキーム２に示されるとおり製造することができる。アミノ酸
誘導体４（ここでＲ40は水素もしくは適するカルボン酸保護基である）を、化合
物５（ここでＪは限定されるものでないが塩素を挙げることができる適する脱離
基である）と反応させることによりスルホニル化もしくはリン酸化することがで
きる。その後、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性の非プロトン性溶媒中で、Ｒ3Ｊおよ
び炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基を用いてＮ−Ｈ化合物６
をアルキル化してスルホンアミド７を提供する。化合物７は、Ｎ−置換アミノ酸
誘導体８との５の直接の反応によってもまた入手可能である。７のカルボン酸へ
の転化は、酸、塩基加水分解、もしくは保護基Ｒ40の選択および炭素−炭素三重
結合の存在に矛盾しない他の方法により実施する。
【００７０】
【化２４】
【００７１】 スルホニル化剤５の製造方法をスキーム３に示す。従って、スルホン酸塩９（
ここでＺＲ50はヒドロキシ、チオールもしくは置換アミノ部分である）をアセチ
レン１０（ここでＪはハロゲン、メシル酸エステル、トシル酸エステルもしくは
トリフラートのような適する脱離基である）でアルキル化して１１を生じさせる
ことができる。アセチレン１０は商業的に入手可能であるかもしくは既知化合物
であるか、またはそれらは当業者により既知の方法により合成することができる
。スルホン酸塩１１は、塩化オキザリルもしくは置換基Ｒ6、Ｒ7およびＲ8と適
合性の他の試薬ならびにアセチレンとの反応のような既知の方法により対応する
塩化スルホニルもしくは他のスルホニル化剤５に転化することができる。あるい
は、ジスルフィド１２を、化合物１０との反応、次いでジスルフィド結合の還元
によりジアセチレン１３に転化して類似のチオールを提供することができ、これ
を既知の方法により５に転化することができる。１５を生じさせるフェノール、
チオフェノール、アニリンもしくは保護されたアニリン１４の１０でのアルキル
化、次いでクロロスルホン酸との反応はスルホン酸１６を提供し、これは塩化オ
キザリルもしくは類似の試薬を用いて５に容易に転化される。チオフェノール１
７はまた、チオールの保護、ＺＨ（式中ＺはＯ、ＮもしくはＳである）のアルキ
ル化、およびイオウの脱保護、次いでスルホン酸１６への酸化を介する５への前
駆体でもある。
【００７２】
【化２５】
【００７３】 ８のリン含有類似物は、スキーム４に示されるような類似の方法論を使用して
製造することができる。
【００７４】
【化２６】
【００７５】 アセチレン側鎖は、スキーム５に示されるとおり、アミノ酸誘導体のスルホニ
ル化もしくはリン酸化の後に付属してもまたよい。従って、アミノ酸誘導体４お
よび８を化合物２０（ここでＺＲ50はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、
チオールもしくはアミンである）でスルホニル化もしくはリン酸化することがで
き、そして、必要な場合はスキーム２でのようにＲ7Ｊでアルキル化して２１を
生じる。２２を生じさせるためのＲ50遮蔽基の除去および生じるフェノール、チ
オールもしくはアミンの１０でのその後のアルキル化は７を提供する。ＺＲ50が
ＯＨに同等である場合には、２２を生じさせるのに脱保護段階は必要とされない
。
【００７６】
【化２７】
【００７７】 ７のプロパルギル性アミン類似物は、アミノ酸誘導体４および／もしくは８か
ら出発してスキーム６に示されるとおり合成することができる。パラニトロアリ
ール化合物２３、例えば塩化４−ニトロベンゼンスルホニルでのスルホニル化も
しくはリン酸化、次いでＤＭＦ中での炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムの
ような塩基を使用するＲ5Ｊ（４について）でのアルキル化は２４を提供する。
その後、アニリン２５を生じさせる水素および炭上パラジウム、塩化スズもしく
は他の既知の方法でのニトロ部分の還元、ならびに１０でのその後のアルキル化
は７を提供する。アニリン２５は、アルキル化段階後の１０でのアルキル化、そ
の後の脱保護に先立ちｔ−ブトキシカルボニルのような適する窒素保護基を用い
て誘導体化して２６を生じることができる。
【００７８】
【化２８】
【００７９】 アセチレン誘導体７は、スキーム７に示されるようなフルオルアリール２６と
の反応によりアミノ酸誘導体４および／もしくは８から容易に製造されるフルオ
ロ化合物２７を介してもまた到達可能である。ＤＭＦのような極性の非プロトン
性溶媒中での遮蔽されたヒドロキシ、チオールもしくはアミノ基（ＨＺＲ70、式
中Ｒ70は適する保護基である）での水素化ナトリウムのような塩基の存在下での
２７のフッ素の置換、次いで脱保護は２８を生じさせ、その後これを１０でアル
キル化して７を提供することができる。２７の２８（ここでＺはイオウである）
への転化は、Ｎａ2Ｓ、Ｋ2Ｓ、ＮａＳＨもしくはＫＳ（Ｃ＝Ｓ）ＯＥｔを用いて
達成することもまたできる。２７のフッ素を、水素化ナトリウムのような塩基の
存在下に極性の非プロトン性溶媒中でプロパルギル性誘導体２９（ここでＺはＯ
、ＳもしくはＮＨである）で置換して直接７を生じさせることもまたできる。
【００８０】
【化２９】
【００８１】 化合物７（ここでＺはメチレン基である）はスキーム８に示されるとおり３０
を介して入手可能である。塩素化炭化水素溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミド
での３０のベンジルの臭素化は臭化物３１を提供する。次いで適切な銅プロピニ
ル（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｃｕｐｒａｔｅ）での臭化物の置換が続いてスルホンア
ミド８を提供する。
【００８２】
【化３０】
【００８３】 本発明の化合物は、出発するアミノ酸誘導体４もしくは８のスルホニル化もし
くはリン酸化後のいずれかの段階でアセチレン側鎖上の置換基を修飾することに
よってもまた製造することができる。ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒ
ド、エステル、ケトンなどのような官能基を標準的方法により操作して、化合物
１のＲ1−Ｒ8により定義される部分を形成することができる。これらの方法の成
功裏の使用は該分子の他の部分の置換基の適合性に依存することが、有機合成の
当業者により認識される。本明細書に記述される保護基および／もしくは段階の
順序の変更が必要とされるかも知れない。
【００８４】 構造３２の化合物（Ｒ12が水素である化合物７の同等物）の誘導体化に利用可
能な方法のいくつかをスキーム９に示す。末端アセチレン３２の金属化（ｍｅｔ
ａｌｌａｔｉｏｎ）、次いでアルデヒドもしくはアルキルハロゲン化物、スルホ
ン酸エステルまたはトリフラートの付加は誘導体３３および３４を提供する。ホ
ルムアルデヒドおよびアミンとの３２の反応はマンニッヒ付加生成物３５を提供
する。３５への臭化シアンの付加はプロパルギル性臭化物（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ
ｉｃ ｂｒｏｍｉｄｅ）３６を生じさせ、これを多様な求核体で置換して例えば
エーテル、チオエーテルおよびアミン３７を生じさせることができる。３２のパ
ラジウムに触媒されるカップリング反応はアリールもしくはヘテロアリールアセ
チレン３８を提供する。これらの方法の成功裏の使用が該分子の他の部分の置換
基の適合性に依存することが、有機合成の当業者により認識される。本明細書に
記述される保護基および／もしくは段階の順序の変更が必要とされるかも知れず
、そして、Ｒ35、Ｒ45、Ｒ55、Ｒ65およびＲ75はアルキル、例えばメチルである
；
【００８５】
【化３１】
【００８６】 以下の特定の実施例は本発明の代表的化合物の製造法を具体的に説明する。出
発原料、中間体および試薬は、商業的に入手可能であるか、もしくは有機合成の
当業者により標準的な文献の手順に従って容易に合成することができるかのいず
れかである。 実施例１ （ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸 １．７ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含有する５０ｍｌのジ
オキサン：Ｈ2Ｏ（１：１）中の１ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシルカルボン酸の室温の溶液に、１．５４ｇ（７．４６ｍ
ｍｏｌ）の塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを添加した。混合物を２５℃で
１８時間攪拌した。生じる混合物をペンタンで希釈して、１．１１９ｇ（５１％
）の所望のスルホンアミド生成物を白色固形物として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）：７．７ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ）、７．４ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ
、ＮＨ）、７．０ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ）、３．８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭ
ｅ）、３．５ｐｐｍ（ｍ、１Ｎ、Ｎ−ＣＨ）、１．０−１．７ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ
、炭化水素）。 実施例２ （ｃｉｓ）−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸 実施例１に記述されたと同一の様式で、２．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−
２−アミノ−１−シクロヘキシルカルボン酸が３．２８３ｇ（６０％）の所望の
カルボン酸を提供した。電子スプレー質量分析３１４．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３ （ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸ｔ−ブチルエステル ５．０ｍＬのトルエン中の実施例１からの生成物０．３１３ｇ（１ｍｍｏｌ）
の溶液に、１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ
−ブチルアセタールを添加した。生じる混合物を窒素下に１１０℃で４時間加熱
し、そしてその後室温に冷まさせた。その後、該溶液をシリカゲルカラムの上部
に注いだ。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーは、３５３ｍｇ（９６％）の所望のエステルを白色固形物として生
じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ）、７．０
ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ）、５．７ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、３．９ｐｐｍ
（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、２．５ｐｐｍ（
ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＯ2−）、１．０−２．０ｐｐｍ（ｍ、１７Ｈ、炭化水素）
。 実施例４ （ｃｉｓ）−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロヘキサンカ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例３に記述されたと同一の様式で、１．４３８ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）の
実施例２からの生成物が、０．７３９ｇ（４４％）の所望のｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを無色油状物として提供した。電子スプレー質量分析３７０．１（Ｍ＋Ｈ
）+。 実施例５ （ｔｒａｎｓ）−２−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ
］シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル ３１ｍＬのＤＭＦ中の実施例３からの生成物１．１４６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）
の溶液に、０．１３７ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加
した。生じる混合物を２５℃で３０分間攪拌し、そしてその後、０．４２ｍＬ（
３．５０ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを全部一度に添加した。この反応混合物を５
５℃で１０時間攪拌し、そしてその後水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。
合わせられた有機層（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して白色固形物を提供し、これを酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して１．３６４ｇ（９５％）の所望の生成物を提供した
。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ）、７．１−７
．４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、６．９ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ）、４．５−４．７
ｐｐｍ（ＡＢ四重項、２Ｈ、ＣＨ2−Ａｒ）、３．９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ
）、４．０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、２．９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−Ｃ
Ｏ2−）、１．０−２．３ｐｐｍ（ｍ、１７Ｈ、炭化水素プロトン）。 実施例６ （ｃｉｓ）−２−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例５に記述されたと同一の様式で、０．６００ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の
実施例４からの生成物が、０．３１０ｇ（４２％）の所望のベンジル化エステル
を無色油状物として提供した。電子スプレー質量分析４６０．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７ （ｔｒａｎｓ）−２−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ
］シクロヘキサンカルボン酸 １０ｍＬのジクロロメタン中の実施例５からの生成物１．３６４ｇ（２．９７
ｍｍｏｌ）の溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温
で４時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で濃縮し、そして、１０〜１００％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして１．
０９２ｇ（７３％）の所望の生成物を白色固形物として提供した。電子スプレー
質量分析４０４．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例８ （ｃｉｓ）−２−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸 実施例７に記述されたと同一の様式で、０．２４０ｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）
の実施例６からの生成物が、０．２０７ｇ（９８％）の所望のカルボン酸を白色
固形物として提供した。電子スプレー質量分析４０４．０（Ｍ−Ｈ）-。 実施例９ ４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 １Ｌのイソプロパノールおよび２２５ｍＬの水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液
中の５２．３５ｇ（０．２２５ｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナ
トリウム塩の溶液に、５９．９６ｇ（０．４５ｍｏｌ）の１−ブロモ−２−ブチ
ンを添加した。生じる混合物を７０℃に１５時間加熱し、そしてその後真空中で
の蒸発によりイソプロパノールを除去した。生じる白色沈殿物を濾過により収集
し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して５６．
０ｇ（１００％）のブチニルエーテルを白色固形物として生じた。 実施例１０ 塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル ２９ｍＬのジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキザリル／ジクロロメタン溶液４３
．８ｍＬ（０．０８７ｍｏｌ）の０°の溶液に６．７７ｍＬ（０．０８７ｍｏｌ
）のＤＭＦを一滴ずつ、次いで７．２４ｇ（０．０２９ｍｏｌ）の実施例９の生
成物を添加した。反応混合物を０°で１０分間攪拌し、その後室温に温まらせ、
そして２日間攪拌した。その後、反応を氷中に注ぎ、そして１５０ｍＬのヘキサ
ンで抽出した。有機物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しそ
して真空中で濃縮して６．２３ｇ（８８％）の塩化スルホニルを黄色固形物とし
て提供した；ｍ．ｐ．６３−６５℃。ＥＩ質量分析：２４３．９（Ｍ+）。 実施例１１ ブト−２−イニルオキシベンゼン １００ｍＬのベンゼンおよび４０ｍＬのＴＨＦに溶解された６．１４ｇ（０．
０２３ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に１．７５ｍＬ（０．０２３ｍ
ｏｌ）の２−ブチン−１−オールを添加した。５分後に、１０ｍＬのＴＨＦに溶
解された２．００（０．０２３ｍｏｌ）のフェノール、次いで３．６９ｍＬ（０
．０２３ｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを反応に添加した。生じる反応混
合物を室温で１８時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、２
．１８ｇ（７０％）のブチニルエーテルを透明な液体として提供した。ＥＩ質量
分析：１４６．０ＭＨ＋。 実施例１２ 塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル Ｎ2下アセトン／氷浴中の０．３ｍＬのジクロロメタン中の実施例１１の生成
物０．１４６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３ｍＬのジクロロメタン中の
０．０７３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸の溶液を一滴ずつ添加し
た。添加が完了した後に氷浴を除去し、そして反応を室温で２時間攪拌した。そ
の後、該反応に０．１１３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）の塩化オキザリル、次いで０
．０１５ｍＬのＤＭＦを一滴ずつ添加した。反応を２時間還流に加熱し、そして
その後ヘキサンで希釈し、そして氷水中に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して０．１３０ｍｇ（５３％）の所望
の生成物を淡褐色固形物として提供した。 実施例１３ （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸 ２．５５ｍｌ（１８．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含有する７５ｍｌの
ジオキサン：Ｈ2Ｏ（１：１）中の１．５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ
−２−アミノ−１−シクロヘキシルカルボン酸の室温溶液に、３．０ｇ（１１．
２ｍｍｏｌ）の塩化４−ブチニルオキシベンゼンスルホニルを添加した。混合物
を２５℃で１８時間攪拌した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ
水性塩酸（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フ
ェニル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として生
じた。電子スプレー質量分析３５２．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４ （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３０ｍＬのトルエン中の２．１ｇ（６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛
［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキサン
カルボン酸の溶液に、６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを添加した。生じる混合物を窒素下に１１０℃
で４時間加熱し、そしてその後室温に冷まさせた。その後、該溶液をシリカゲル
カラムの上部に注いだ。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーは、１．７ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２
−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルを白色固形物として生じた。電子スプレー質量分析４０８．３
（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５ （１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ２０ｍＬのＤＭＦ中の１．３８ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキ
サンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、０．１６４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の
６０％水素化ナトリウムを添加した。生じる混合物を２５℃で３０分間攪拌し、
そしてその後０．２６ｍＬ（４．１ｍｍｏｌ）のヨウ化メタンを全部一度に添加
した。この反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、そしてその後水および酢酸
エチルを添加した。有機物を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、そして真
空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェ
ニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを白色固形物として提供した。電子スプレー質量分析４２２．２（Ｍ＋Ｈ） + 。 実施例１６ （１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２０ｍＬのジクロロメタン中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニ
ルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物
を室温で３時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして、メタノール／
ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーした。酢酸エ
チル／ヘキサンとの摩砕は１．０４ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−
ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカ
ルボン酸を白色固形物として提供した。電子スプレー質量分析３６４．３（Ｍ−
Ｈ）-。 実施例１７ （１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド ０℃のジクロロメタン中の塩化オキザリル（ジクロロメタン中２Ｍ溶液１．４
２ｍＬ）にジメチルホルムアミド（０．２２ｍＬ）を添加した。１５分後に、ジ
メチルホルムアミド中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ
）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の溶液
を添加し、そして生じる反応混合物を室温で１時間攪拌した。
【００８７】 別個のフラスコ中で、７．６ｍＬのＴＨＦおよび３．２ｍＬの水中の０．９８
７ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の０℃の混合物に３ｍＬのトリエチルアミンを
添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌した後に、酸塩化物溶液をそれに一
部分で添加し、そして生じる溶液を室温に温まらせ、そして別の１８時間攪拌し
た。その後、酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを反応フラスコに添加した
。有機層を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した
。真空中での濃縮およびジエチルエーテルとの摩砕は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［
｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−
Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを白色粉末として生じた（４８５
ｍｇ）。電子スプレー質量分析３８１．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１８ （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド 実施例１７に記述されたと同一の様式で、０．５０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸が、０．３２ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（
｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロ
キシシクロヘキサンカルボキサミドを白色固形物として提供した。電子スプレー
質量分析３６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１９ ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル ０℃の２０ｍＬのジクロロメタン中の２−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（６．７５ｍＬ、４８．
４ｍｍｏｌ）次いで塩化４−（２−ブチニルオキシ）フェニルスルホニル（２．
９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。濃厚なスラリーに追加の１０ｍＬのジ
クロロメタンを添加した。混合物を一夜攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し
そして水、２Ｎ水性クエン酸および塩水で連続的に洗浄し、その後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過および真空中での濃縮が固形物を生じ、それをヘキサン
／酢酸エチルとともに摩砕して３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル
］スルホニル｝アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８８ｇ）を灰白色固
形物、ｍｐ６３−６５℃として生じた。Ｃ17Ｈ23ＮＯ5Ｓの分析：計算値：Ｃ、
５７．７７；Ｈ、６．５６；Ｎ、３．９６。実測値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、６．
４２；Ｎ、３．９０。電子スプレー質量分析３５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２０ Ｎ−｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝−β−アラニン 実施例１６に記述されたと同一の様式で、３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、
２．８３ｍｍｏｌ）が、Ｎ−｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホ
ニル｝−β−アラニン（１．１２ｇ）を白色固形物として生じた。電子スプレー
質量分析２９６．２（Ｍ−Ｈ）-。 実施例２１ ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−
ヒドロキシプロパンアミド ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−｛［４−（２−ブチニルオキシ）フ
ェニル］スルホニル｝−β−アラニン（０．８０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）に、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．６７ｇ、
３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に水中５０％ヒドロキシルアミン（１．
３ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチ
ルを添加しそして有機層を水（２×）および塩水で洗浄し、その後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過および真空中での濃縮が白色固形物を生じ、それを酢酸
エチルとともに摩砕して３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スル
ホニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（０．３０ｇ）を白色固形物
、ｍｐ１１８−１２８℃として生じた。電子スプレー質量分析３１３．３（Ｍ＋
Ｈ）+。 実施例２２ ３−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミ
ノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル ０℃のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ
、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．３９ｍｍｏｌ）次いで
ヨウ化メタン（２１１μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後に反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水および塩水で洗浄しかつ無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濾過および真空中での濃縮が３−［｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．０ｇ）を無色油状物として生じた。電子スプレー質量分析３６８．２（Ｍ
＋Ｈ）+。 実施例２３ Ｎ−｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−β
−アラニン 実施例１６に記述されたと同一の様式で、３−［｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
０．８６３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）がＮ−｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェ
ニル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（０．７６０ｇ）を白色固形物
、ｍｐ９０−１１０℃として生じた。電子スプレー質量分析３１２．１（Ｍ＋Ｈ
）+。 実施例２４ ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド Ｎ−｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−
β−アラニン（０．７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、実施例２１に記述されたとお
り３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）ア
ミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（０．５２５ｇの白色固形物）に転化し
た。Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓの分析：計算値：Ｃ、５１．５２；Ｈ、５．５６；Ｎ、８
．５８。実測値：Ｃ、５１．３８；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．２８。電子スプレー
質量分析３２７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２５ （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノシクロペンタンカルボン酸 ０℃の１：１ 水：ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−アミ
ノ−１−シクロペンタン（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリ
ウム（２．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）次いで塩化４−（２−ブチニルオキシ）フ
ェニルスルホニル（２．０８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温に温まらせた。一夜攪拌した後、水および酢酸エチルを添加し、そして６Ｎ水
性塩酸を用いて混合物をｐＨ＝１に酸性化した。有機層を水および塩水で洗浄し
かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および真空中での濃縮が、（１Ｒ，２
Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノシ
クロペンタンカルボン酸（１．５８ｇ）を白色固形物、ｍｐ１０５−１３５℃と
して生じた。電子スプレー質量分析３３６．４（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２６ （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニ
ル｝アミノシクロペンタンカルボン酸（０．５０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実
施例２１に記述されたとおり（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボ
キサミド（０．２８ｇ）に転化して灰白色固形物（０．１８５ｇ）、ｍｐ１４０
−１４５℃を生じた。電子スプレー質量分析３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２７ （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニ
ル｝アミノシクロペンタンカルボン酸（０．８０ｇ）を、実施例１４に記述され
たとおり（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］ス
ルホニル｝アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化して白色結
晶（０．６０ｇ）、ｍｐ９７−１００℃を生じた。Ｃ20Ｈ27ＮＯ5の分析：計算
値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、６．９２；Ｎ、３．５６。実測値：Ｃ、６１．０４；
Ｈ、６．７９；Ｎ、３．７２。電子スプレー質量分析３９４．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２８ （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−
ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．５２７ｇ
、３．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メタン（９５μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）で処
理した。１８時間後に反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そし
て水および塩水で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および真
空中での濃縮が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェ
ニル］スルホニル｝（メチル）アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを白色固形物（０．４９５ｇ）、ｍｐ１３１−１３３℃として生じた。電子ス
プレー質量分析４０８．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２９ （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸 （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニ
ル｝アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ）を、実施
例１６に記述されたとおり（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸に転
化して白色固形物（０．３７５ｇ）を生じた。電子スプレー質量分析３５２．２
（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３０ （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニ
ル｝（メチル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（０．３２０ｇ）を、実施例
２１に記述されたとおり（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ
）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタン
カルボキサミドに転化して白色結晶（０．１０５ｇ）、ｍｐ１６０−１６４℃を
生じた。Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓの分析：計算値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、６．０５；Ｎ
、７．６４。実測値：Ｃ、５５．４０；Ｈ、６．１５；Ｎ、７．５０。電子スプ
レー質量分析３６７．２５（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３１ （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝ア
ミノシクロヘキサンカルボン酸 ｃｉｓ−２−アミノ−１−シクロヘキサン（１．２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を
、実施例２５に記述されたとおり（ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝アミノシクロヘキサンカルボン酸に転化して白色
固形物（０．８２５ｇ）、ｍｐ１７２−１７５℃を生じた。Ｃ17Ｈ21ＮＯ5Ｓの
分析：計算値：Ｃ、５８．１０；Ｈ、６．０２；Ｎ、３．９９。実測値：Ｃ、５
８．３２；Ｈ、５．９２；Ｎ、３．８７。電子スプレー質量分析３５０．１（Ｍ
＋Ｈ）-。 実施例３２ （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝ア
ミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
アミノシクロヘキサンカルボン酸（０．３００ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を、実
施例２１に記述されたとおり（ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ
）フェニル］スルホニル｝アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサ
ミドに転化して灰白色泡状物（０．２１０ｇ）を生じた。電子スプレー質量分析
３６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３３ （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝ア
ミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
アミノシクロヘキサンカルボン酸（０．３８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、実施例
１４に記述されたとおり（ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フ
ェニル］スルホニル｝アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転
化して白色固形物（０．４５０ｇ）を生じた。電子スプレー質量分析４０８．２
（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３４ （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（
メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９０ｇ、０．９５
６ｍｍｏｌ）を、実施例２８に記述されたとおり（ｃｉｓ）−２−［｛［４−（
２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化して無色油状物（０．２６０ｇ）を生じた
。電子スプレー質量分析４２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３５ （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（
メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ
、０．５２２ｍｍｏｌ）を、実施例１６に記述されたとおり（ｃｉｓ）−２−［
｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸に転化して白色固形物（０．１９０ｇ）を生じた。電子
スプレー質量分析３６６．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３６ （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（
メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（０．１６５ｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を、実施例２１に記述されたとおり（ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチ
ニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシク
ロヘキサンカルボキサミドに転化して灰白色固形物（０．５０ｇ）を生じた。電
子スプレー質量分析３８１．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３７ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カ
ルボン酸 ３−エキソアミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソカルボン酸（
１．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、実施例２５に記述されたとおり（１Ｒ，２Ｒ
，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル
］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸に転
化して白色固形物（１．３２ｇ）、ｍｐ１９５−２１５℃を生じた。電子スプレ
ー質量分析３６４．３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３８ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−カルボキサミド （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−
カルボン酸（０．３６３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例２１に記述されたとおり（
１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ
）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−カルボキサミドに転化して白色固形物（０．３０ｇ）を生じた。Ｃ 18 Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓの分析：計算値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、５．８６；Ｎ、７．４。
実測値：Ｃ、５７．７６；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．６。電子スプレー質量分析３
７９．３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３９ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−
カルボン酸（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、実施例１４に記述されたとおり
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化して白色固形物（０．６９ｇ）、ｍｐ９４−９
９℃を生じた。Ｃ22Ｈ29ＮＯ5Ｓの分析：計算値：Ｃ、６２．９８；Ｈ、６．９
７；Ｎ、３．３４。実測値：Ｃ、６２．６５；Ｈ、６．９５；Ｎ、３．７。電子
スプレー質量分析４２０．３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４０ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、実施例２８
に記述されたとおり（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−
（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）ビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化して白色固形物
（０．５４ｇ）、ｍｐ１２０−１２５℃を生じた。Ｃ23Ｈ31ＮＯ5Ｓの分析：計
算値：Ｃ、６３．７２；Ｈ、７．２１；Ｎ、３．２３。実測値：Ｃ、６３．３４
；Ｈ、７．１１；Ｎ、３．５５。電子スプレー質量分析４３４．２（Ｍ＋Ｈ）+
。 実施例４１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボン酸 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、
実施例１６に記述されたとおり（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−
（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸に転化して白色固形物（０．
３７ｇ）、ｍｐ１５３−１５８℃を生じた。Ｃ19Ｈ23ＮＯ5Ｓの分析：計算値：
Ｃ、６０．４６；Ｈ、６．１４；Ｎ、３．７１。実測値：Ｃ、６０．７１；Ｈ、
５．９４；Ｎ、３．９７。電子スプレー質量分析３７８．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４２ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオ
キシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−カルボン酸（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、実施例２１に記述
されたとおり（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−
ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（０．１３７ｇ）に転化
した。電子スプレー質量分析３９３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８８】 薬理学 本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の、マトリックスメ
タロプロテイナーゼもしくはＴＡＣＥを阻害する能力、そして結果としてマトリ
ックスメタロプロテイナーゼもしくはＴＡＣＥにより調節される疾患を治療する
ためのそれらの有効性を立証する能力を、以下のインビトロアッセイにより示す
。
【００８９】 MMP-1、MMP-9およびMMP-13阻害を測定するための試験手順 これらの標準的な薬理学的試験手順は、マトリックスメタロプロテイナーゼMM
P-1、MMP-13(コラゲナーゼ)もしくはMMP-9(ゼラチナーゼ)によるAc-Pro-Leu-Gly
(2-メルカプト-4-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEtのようなチオペプチド基質
の開裂に基づき、これはDTNB(5,5'-ジチオビス(2-ニトロ-安息香酸))と比色的に
反応する基質生成物の放出をもたらす。酵素活性は色の増加速度により測定する
。チオペプチド基質は、20mM ストック(100％のDMSO中)として新しく作成し、そ
してDTNBを100mM ストックとして100％DMSOに溶解しかつ室温で暗中に保存する
。基質およびDTNBは両方とも使用前に基質バッファー（50mM HEPES、pH 7.5、5m
M CaCl2）で一緒に１mMに希釈する。酵素のストックはバッファー（50mM HEPES
、pH 7.5、5mM CaCl2、0.02％ Brij）を用いて所望の最終濃度に希釈する。バッ
ファー、酵素、ベヒクルまたは阻害剤、およびDTNB／基質をこの順序で96ウェル
プレートに加え（200μlの総反応容量）、そして色の増加をプレートリーダー上
にて405nmで５分間、分光光度的にモニターし、そしてその時間にわたる色の増
加を直線としてプロットする。
【００９０】 あるいは、蛍光ペプチド基質を使用する。この試験手順では、ペプチド基質は
蛍光基および消光基を含む。MMPによる基質の開裂に際して、生成される蛍光を
蛍光プレートリーダー上で定量する。該アッセイは、ヒトの組換えMMP-1、MMP-9
またはMMP-13を含むHCBCアッセイバッファー(50mM HEPES、pH 7.0、5mM Ca+2、0
.02％ Brij、0.5％ システイン)中で実施する。基質はメタノールに溶解し、そ
して１mM アリコートにて凍結保存する。アッセイについては、基質および酵素
をHCBCバッファー中で所望の濃度に希釈する。酵素を含有する96ウェルプレート
に化合物を加え、そして基質の添加により反応を開始する。反応は10分間読み（
励起340nm、発光444nm）、そしてその時間にわたる蛍光の増加を直線としてプロ
ットする。
【００９１】 チオペプチドもしくは蛍光ペプチドのいずれの試験手順についても、直線の傾
斜を計算し、そして反応速度を表す。反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.8
5）。対照速度の平均（ｘ±sem）を計算し、そしてドネットの多比較試験（Dunn
ett's multiple comparison test）を使用して薬物処理された速度との統計学的
有意性(ｐ＜0.05)を比較する。複数用量の薬物を使用して用量−応答の関係を作
成することができ、そして95％CIを伴うIC50値を直線回帰を使用して推定する。
【００９２】 TACE阻害を測定するための試験手順 96ウェルのブラックマイクロタイタープレートを使用する場合、各ウェルは10
μLのTACE（最終濃度１μg/mL）、10％グリセロール（最終濃度10mM）を含有す
る70μLのTrisバッファー、pH7.4およびDMSO中の試験化合物溶液（最終濃度１μ
M、DMSO濃度＜１％）１０μＬから構成される溶液を受領し、そして室温で10分
間インキュベーションする。反応は蛍光ペプチジル基質（最終濃度100μM）の各
ウェルへの添加により開始し、そしてその後シェーカー上で５秒間振とうする。
【００９３】 反応は10分間読み（励起340nm、発光420nm）、そしてこの時間にわたる蛍光の
増加を直線としてプロットする。直線の傾斜を計算し、そして反応速度を表す。
【００９４】 反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）。対照速度の平均（ｘ±sem）を
計算し、そしてドネットの多比較試験を使用して薬物処理された速度との統計学
的有意性(ｐ＜0.05)を比較する。用量−応答の関係は複数用量の薬物を使用して
作成することができ、そして95％CIを伴うIC50値を直線回帰を使用して推定する
。
【００９５】 可溶性タンパク質に関するヒト単球THP-1細胞分化アッセイ （THP-1可溶性タンパク質アッセイ） THP-1細胞のマイトジェン刺激はマクロファージ様細胞への分化を引き起こし
、タンパク質の中でも腫瘍壊死因子（TNF-α）ならびにTNFレセプター（TNF-R p
75/80およびTNF-R p55/60）、ならびにインターロイキン-８（IL-8）の分泌を伴
う。さらに刺激されないTHP-1細胞はp75/80およびp55/60双方のレセプターを期
間中に脱落させる。IL-8ではなく膜に結合されたTNF-αならびにおそらくTNF-R
p75/80およびTNF-R p55/60の放出は、TNF-α変換酵素もしくはTACEと呼ばれる酵
素により媒介される。このアッセイを使用して、このＴＡＣＥ酵素に対する阻害
または刺激性化合物の効果のいずれか、およびこうした化合物のいかなる細胞傷
害性の結果も立証することができる。
【００９６】 THP-1細胞（ATCCから）は、急性単球性白血病の１歳の男児の末梢血から得た
ヒト単球細胞系である。それらは培養で成長させ、そしてマイトジェンを用いた
刺激によりマクロファージ様細胞に分化させることができる。
【００９７】 アッセイには、THP-1細胞を、事前に成長させ、そして５×106/ml/バイアルで
凍結に戻したATCCストックからまく。１つのバイアルを、10％ウシ胎児血清、10
0単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび５×10-5M 2-メルカ
プトエタノールを含有するグルタマックス(ギブコ:Gibco)培地を含むRPMI-1640
（THP-1培地）16mlを含むT25-フラスコにまく。細胞の各バイアルはアッセイに
使用する前に約２週間培養し、そしてその後化合物をスクリーニングするために
４ないし６週間だけ使用する。細胞は月曜日および木曜日に１×105／mlの濃度
に継代培養する。
【００９８】 アッセイを実施するためには、THP-1細胞を、24ウェルプレート中で50ml/ウェ
ルのリポ多糖(LPS)(カルビオケム:Calbiochem、ロット# B13189)(24mg/mlストッ
ク)と、５％CO2中にて37℃で1.091×106細胞/ml(1.1ml/ウェル)の濃度で全24時
間、同時インキュベートする。同時に、50ml/ウェルの薬物、ベヒクルもしくはT
HP-1培地を適切なウェル中に入れて、1.2ml/ウェルの最終容量とする。標準およ
び試験化合物をDMSO中に36mMの濃度で溶解し、そしてここからTHP-1培地中で適
切な濃度に希釈し、そしてインキュベーション期間の開始時にウェルに添加して
、100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nMおよび100nMの最終濃度とする。DMSOへ
の細胞の曝露は0.1％の最終濃度に限定した。マイトジェンは添加したがしかし
薬物は添加しなかった陽性対照ウェルを実験に包含した。ベヒクル対照ウェルも
同様に包含し、これはDMSOを添加して0.083％の最終濃度とすることを除き、陽
性対照ウェルと同一であった。ベヒクルを有したがしかしマイトジェンもしくは
薬物が細胞に添加されない陰性対照ウェルを実験に包含した。化合物は、LPSを5
0ml/ウェルのTHP-1培地で置き換えることによりレセプターの基礎（刺激されな
い）の脱落に対するそれらの効果を評価することができる。プレートは、５％CO 2 および37℃に設定されたインキュベーター中に置く。４時間のインキュベーシ
ョン後、300ml/ウェルの組織培養上清(TCS)をTNF-α ELISAでの使用のため取り
出す。24時間のインキュベーション後、700ml/ウェルのTCSを取り出し、そしてT
NF-R p75/80、TNF-R p55/60およびIL-８のELISAでの分析に使用する。
【００９９】 加えて、24時間の時点で、そして各処理群の細胞を、500μl/ウェルのTHP-1培
地中への再懸濁により収集し、そしてFACSチューブに移す。チューブあたり２ｍ
ｌの0.5mg/mlストックのヨウ化プロピジウム(PI)(ベーリンガー マンハイム:Boe
rhinger Mannheim、cat.#1348639)を添加する。サンプルをベクトン デッキンソ
ン(Becton Dｉckinson)のFaxCaliber FLOWサイトメトリー装置にかけ、そして各
細胞により取り込まれた色素の量を高赤色波長（FL3）で測定する。欠陥を生じ
た（compromised）膜を持つ細胞（死んだか、もしくは死につつある）だけがPI
を取り込むことができる。生きている細胞のパーセントを、PIで染色されない細
胞数より計算し、サンプル中の全細胞数により除算する。薬物処理された群につ
いて計算された生存率値を、ベヒクル処理されたマイトジェン刺激された群（「
ベヒクル陽性対照」）について計算された生存率値と比較して、「対照からの変
化パーセント」を決定する。この「対照からの変化パーセント」の値は薬物毒性
の指標である。
【０１００】 THP-1細胞培養物のTCS中の可溶性のTNF-α、TNF-R p75/80およびTNF-R p55/60
ならびにIL-８の量を、R&D Systemsから商業的に入手可能なELISAを用いて、キ
ット標準で作成された標準曲線からの外挿により得る。PIを取り込むかもしくは
排除するかのいずれかの細胞数をFLOWサイトメトリー装置により測定し、そして
全対照群を包含する各処理群について、商業的に入手可能なCytologicソフトウ
ェアを使用したヒストグラムにより視覚化する。
【０１０１】 THP-1細胞培養物の応答の規模における生物学的変動性は、各薬物濃度の「ベ
ヒクル陽性対照」からの変化パーセントに基づき実験を比較することを必要とす
る。「ベヒクル陽性対照」から評価された各可溶性タンパク質の変化パーセント
を、以下の式を用いて各化合物濃度について計算した：
【０１０２】
【数１】
【０１０３】 刺激された条件下での可溶性タンパク質（TNF-α、p75/80、p55/60、IL-８）
実験について、２重のウェルの平均pg/mlを測定し、そして結果を「ベヒクル陽
性対照」からの変化パーセントとして表現した。刺激されない条件下での可溶性
タンパク質（p75/80およびp55/60レセプター）実験について、２重のウェルの平
均pg/mlを測定し、そして結果は以下の式を利用して「ベヒクル陽性対照」から
の変化パーセントとして表現した：
【０１０４】
【数２】
【０１０５】 各化合物のIC50値は、JUMP統計学的パッケージを利用するカスタマイズされた
ソフトウェアを使用した非直線回帰分析により計算する。
【０１０６】 細胞の生存率実験には、プールされた２重のウェルの生存率（PI排除）を測定
し、そして結果を「ベヒクル陽性対照」からの％変化として表現した。化合物処
理された群について算出された生存率値を、「ベヒクル陽性対照」について算出
された生存率値と比較して、下のように「対照からの変化パーセント」を決定し
た。この値「対照からの変化パーセント」は、薬物毒性の指標である。
【０１０７】
【数３】
【０１０８】
【表１】
【０１０９】 上のインビトロのマトリックス メタロプロテイナーゼ阻害、TACE阻害およびT
HPの標準的な薬理学的試験処置の結果を表１に示す。
【０１１０】
【表２】
【０１１１】 上述された標準的薬理学的試験手順に基づけば、本発明の化合物は、関節炎、
腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な外傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵
抗性、骨疾患およびＨＩＶ感染症のような障害の治療で有用である。
【０１１２】 本発明の化合物は、アテローム硬化症、粥状斑形成、粥状斑破裂からの冠動脈
血栓症の低減、再狭窄、ＭＭＰ媒介性のオステオペニア、中枢神経系の炎症性疾
患、皮膚の老化、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍の成長、骨関節炎、リウマチ性関節
炎、敗血性関節炎、角膜潰瘍形成、蛋白尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節傷
害後の変性性軟骨喪失、神経系の脱髄性疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚膜の早
熟破裂、炎症性腸疾患、年齢に関連する黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子
体網膜症、早熟網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼の
腫瘍、眼の脈管形成／新生血管形成および角膜移植片拒絶のようなマトリックス
メタロプロテイナーゼにより媒介される病理学的変化の治療もしくは阻害でもま
た有用である。
【０１１３】 本発明の化合物はそれの必要な患者にそのまま（ｎｅａｔ）もしくは製薬学的
担体とともに投与してよい。製薬学的担体は固体もしくは液体であってよい。
【０１１４】 適用可能な固体担体は、着香料、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、可溶化剤、
懸濁化剤、増量剤、滑走剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠
剤崩壊剤または被包化物質としてもまた作用することができる１種もしくはそれ
以上の物質を包含することができる。散剤では、担体は微細に分割された有効成
分と混合状態にある微細に分割された固形物である。錠剤では、有効成分を必要
な圧縮特性を有する担体と適する比率で混合し、そして所望の形状および大きさ
に圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適
する固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融
解蝋およびイオン交換樹脂を包含する。
【０１１５】 液体担体は溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の製造で使用
してよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、双方の混合物または製薬学的に
許容できる油脂もしくは脂肪のような製薬学的に許容できる液体担体に溶解もし
くは懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味料、着香料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定剤もしくは浸透圧
調整剤のような他の適する製薬学的添加物を含有することができる。経口および
非経口投与のための液体担体の適する例は、水（とりわけ上のような添加物（例
えばセルロース誘導体）を含有する、好ましいカルボキシメチルセルロースナト
リウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えばグリ
コール）を包含する）ならびにそれらの誘導体、ならびに油脂（例えば分画され
たココナッツ油およびラッカセイ油）を包含する。非経口投与のためには、担体
はエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートのような油状エステルであ
ることもまたできる。滅菌の液体担体は非経口投与のための滅菌の液体形態の組
成物で使用する。
【０１１６】 滅菌の溶液もしくは懸濁液である液体の製薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹
腔内もしくは皮下注入により利用することができる。滅菌の溶液は静脈内にもま
た投与することができる。経口投与は液体もしくは固体のいずれの組成物形態で
あってもよい。
【０１１７】 本発明の化合物は慣習的坐剤の形態で直腸に投与することができる。鼻内もし
くは気管内の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔ
ｉｏｎ）による投与のためには、本発明の化合物を水性もしくは部分的に水性の
溶液に処方することができ、これをその後エアゾルの形態で利用することができ
る。本発明の化合物は、有効成分、および有効成分に挿入され、皮膚に対し非毒
性であり、かつ皮膚を介する血流への全身的吸収のための有効成分の送達を可能
にする担体を含有する経皮貼付物の使用により経皮的に投与してもまたよい。担
体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤ならびに閉鎖性装置のような
いずれかの数の形態をとってよい。クリーム剤および軟膏剤は、水中油もしくは
油中水のいずれかの型の粘性の液体もしくは半固形乳剤であることができる。有
効成分を含有する石油もしくは親水性石油に分散された吸収性粉末より構成され
るパスタ剤もまた適することができる。担体を伴いもしくは伴わずに有効成分を
含有する液溜めを覆う半浸透性の膜または有効成分を含有するマトリックスのよ
うな、血流中に有効成分を放出する多様な閉鎖性装置を使用することができる。
他の閉鎖性装置は文献中で既知である。
【０１１８】 ＭＭＰもしくはＴＡＣＥに依存する病状に苦しむ特定の患者の治療に使用され
るべき投薬量は主治医により主観的に決定されなければならない。関連する変数
は、機能不全の重症度ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを包含す
る。治療は、一般に該化合物の至適用量より少ない小投薬量で開始することがで
きる。その後、該環境下で至適の効果が達せられるまで投薬量を増大する。経口
、非経口、鼻もしくは気管内投与のための正確な投薬量は、治療される個々の被
験者での経験および標準的な医学の原則に基づいて投与する医師により決定する
ことができる。
【０１１９】 好ましくは、製薬学的組成物は例えば錠剤もしくはカプセル剤のような単位投
与剤形にある。こうした剤形において、組成物は、適切な量の有効成分を含有す
る単位用量に細分され；単位投与剤形は包装された組成物、例えば包装された散
剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジもしくは液体を含有するサシ
ェであることができる。単位投与剤形は、例えばカプセルもしくは錠剤それ自身
であることができるか、または、それは包装形態にある適切な数のいずれかのこ
うした組成物であることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 1/06 1/06 1/16 1/16 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 9/14 9/14 13/12 13/12 15/06 15/06 17/00 17/00 19/00 19/00 19/02 19/02 19/04 19/04 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 309/42 309/42 309/87 309/87 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チエン，ジエイムズ・ミング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07921 ベドミンスター・サージヤントデイビツド ストツダードコート７ (72)発明者 ザスク，アリー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10128ニユ ーヨーク・イースト90ストリート21 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA13 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA07 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 ZC51 ZC52 ZC54 ZC55 4H006 AA01 AB20 AB21 AB23 AC59

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は隣接炭素に結合され； ここで ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； ＹはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−
    １０員のヘテロアリール環、フェニルもしくはナフチルであるが；但し、Ｘおよ
    びＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素もしくはメチルであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｎ
    、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の
    ヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり； Ｒ9は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアル
    キルもしくはフェニルであり； Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、
    フェニル、もしくはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原
    子を有する５−７員のヘテロアリールであり； Ｒ11およびＲ12は、独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の
    炭素原子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個の
    ヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選
    択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル
    またはフェニルであり、そして点線により表される任意の二重結合が存在するか
    ；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、５ないし７員の飽
    和もしくは不飽和のシクロアルキル環の１つに場合によっては縮合される５−１
    ０員の飽和もしくは不飽和の一もしくは二環性シクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、Ｓ
    およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリー
    ル、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有す
    る５−７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチル環を形成するか；
    あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｎ、ＮＲ9、Ｓお
    よびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の一もしくは二環
    性のヘテロアリールの１つに場合によっては縮合される、Ｎ、ＮＲ9、Ｓおよび
    Ｏから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−１０員の飽和もしくは不飽
    和の一もしくは二環性のヘテロシクロアルキル、５−７個の飽和もしくは不飽和
    のシクロアルキル環、あるいはフェニルまたはナフチル環を形成し； 点線は任意の二重結合を表し； そしてｎは０−２である、 のヒドロキサミド酸；もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＳＯ2である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＹがそれぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されてい
    るフェニル環である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが酸素である、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ6およびＲ7が水素である、請求項１ないし４のいずれか１
    つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ8が−ＣＨ2ＯＨもしくはメチルである、請求項１ないし５
    のいずれか１つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フ
    ェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカル
    ボキサミド； （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
    ｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−
    ヒドロキシプロパンアミド； ３−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミ
    ノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド； （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
    ｝アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド； （１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル
    ｝（メチル）アミノ］Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド； （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝ア
    ミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； （ｃｉｓ）−２−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（
    メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
    シ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］
    ヘプタン−２−カルボキサミド；および （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（ｃｉｓ）−３−（｛［４−（２−ブチニルオキ
    シ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２
    ．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドより成る群から選択される、請求項１
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ａ）式Ｖ： 【化２】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｚならびに点線は請求項
    １で定義され、また、ＱはＯＨもしくはその反応性誘導体である、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｂの対応する化合物を生じること
    ； ｂ）式ＶＩ： 【化３】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび点線は請求項１で定
    義され、また、Ｒ30は適する保護基である、 の化合物を脱保護して式Ｂの対応する化合物を生じること； ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
    割して、他方の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない一方の
    鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離すること； ｄ）式Ｂの塩基性化合物を製薬学的に許容できる酸で酸性化して製薬学的に許容
    できる塩を生じさせること、 の１つを含んで成る、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 式 【化４】 式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−
    ＣＮ、−ＣＣＨであり； また、Ｒ8は１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フ
    ェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ9、ＯもしくはＳから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9，Ｏも
    しくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘ
    テロシクロアルキルである、 の化合物。
  10. 【請求項１０】 式 【化５】 式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−
    ＣＮ、−ＣＣＨであり； Ｒ8は、１−６個の炭素原子の、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の
    炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフ
    チル、Ｎ、ＮＲ9、ＯもしくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を
    有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＯもしくはＳから
    選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロア
    ルキルであり；そして Ｊはフッ素、臭素、塩素、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルもし
    くはイミダゾリルである、 の化合物。
  11. 【請求項１１】 治療上有効な量の以下の式を有する化合物；もしくはその
    製薬学的に許容できる塩を、それの必要な哺乳動物に投与することを含んで成る
    、前記哺乳動物におけるＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）により媒介される病理
    学的変化の阻害方法。 【化６】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は隣接炭素に結合され； ここで ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； ＹはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子からを有する
    ５−１０員のヘテロアリール環、フェニルもしくはナフチルであるが；但し、Ｘ
    およびＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素もしくはメチルであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｎ
    、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の
    ヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり； Ｒ9は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアル
    キルもしくはフェニルであり； Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、
    フェニル、もしくはＬであり； Ｒ11およびＲ12は、独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の
    炭素原子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個の
    ヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選
    択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル
    またはフェニルであり、そして点線により表される任意の二重結合が存在するか
    ；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、５ないし７員の飽
    和もしくは不飽和のシクロアルキル環に場合によっては縮合される５−１０員の
    飽和もしくは不飽和の一もしくは二環性シクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、Ｓおよび
    Ｏから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、Ｎ
    、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−
    ７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチル環を形成するか；あるい
    は Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｎ、ＮＲ9、Ｓお
    よびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の一もしくは二環
    性のヘテロアリールに場合によっては縮合される、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから
    選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−１０員の飽和もしくは不飽和の一
    もしくは二環性のヘテロシクロアルキル、５−７員の飽和もしくは不飽和のシク
    ロアルキル環、あるいはフェニルまたはナフチル環を形成し； 点線は任意の二重結合を表し； そしてｎは０−２である。
  12. 【請求項１２】 治療される病状が、慢性関節リウマチ、移植片拒絶、悪液
    質、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症ショック、うっ血性心不全、中枢神
    経系の炎症性疾患、過敏性腸疾患もしくはＨＩＶ感染症である、請求項１１に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 以下の式を有する化合物；もしくはその製薬学的に許容で
    きる塩；および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。 【化７】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は隣接炭素に結合され； ここで ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； ＹはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子からを有する
    ５−１０員のヘテロアリール環、フェニルもしくはナフチルであるが；但し、Ｘ
    およびＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素もしくはメチルであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｎ
    、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の
    ヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり； Ｒ9は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアル
    キルもしくはフェニルであり； Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、
    フェニル、もしくはＬであり； Ｒ11およびＲ12は、独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の
    炭素原子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１−３個の
    ヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選
    択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル
    またはフェニルであり、そして点線により表される任意の二重結合が存在するか
    ；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、５ないし７員の飽
    和もしくは不飽和のシクロアルキル環に場合によっては縮合される５−１０員の
    飽和もしくは不飽和の一もしくは二環性シクロアルキル、Ｎ、ＮＲ9、Ｓおよび
    Ｏから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロアリール、Ｎ
    、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５−
    ７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチル環を形成するか；あるい
    は Ｒ11およびＲ12は、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｎ、ＮＲ9、Ｓお
    よびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の一もしくは二環
    性のヘテロアリールに場合によっては縮合される、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから
    選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−１０員の飽和もしくは不飽和の一
    もしくは二環性のヘテロシクロアルキル、５−７員の飽和もしくは不飽和のシク
    ロアルキル環、あるいはフェニルまたはナフチル環を形成し； 点線は任意の二重結合を表し； そしてｎは０−２である。
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