KR100423188B1 - 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식의 엔아민 화합물과 일반식또는 일반식

Description

1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 1,4-DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 1,4-디하이드로피리딘 구조를 갖는 화합물은 약학 산업에서 널리 사용된다. 상기 화합물은 심장혈관 질환 및 염증성 질환과 같은 질병을 치료하거나 예방하는데 사용되어 왔다.
니페디핀 및 암로디핀은 칼슘 통로 차단약물로서 공지된 1,4-디하이드로피리딘 화합물이다.
최근에, 특정 1,4-디하이드로피리딘 화합물은 브라디키닌 길항 활성(bradykinin antagonistic activity)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 96/06082 호 및 제 WO 97/30048 호, 및 미국 특허 제 5,861,402 호는 브라디키닌 길항 활성을 갖는 1,4-디하이드로피리딘 화합물이 염증성 질환, 심장혈관 질환 및 동통을 일으키는 외상을 포함한 질병 또는 증상을 치료하는데 유용함을 개시하고 있다. 상기 브라디키닌-길항 화합물은 2-위치에 카보닐, 에스테르, 아미드 또는 이미드 잔기를 포함하는 치환체를 가짐을 특징으로 한다.
다양한 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법이 개시되어 있다. 예를 들어, 한츠슈(Hantzsch) 합성은 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-피리딘의 제조방법으로서 널리 사용되어왔다. 상기 방법은 암모니아의 존재하에 2 몰의 β-디카보네이트와 1 몰의 알데히드를 축합함으로써 수행될 수 있다. 세이나니(J. B. Sainani)는 3 및 5 위치에 비대칭성 치환체를 갖는 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-피리딘 화합물의 합성을 보고하였다(Org. Chem. Incl. Med. Chem.(1994), 33b(6), 573-575).
본 발명은 일반식의 구조를 갖는 엔아민 화합물과 일반식또는 일반식의 구조를 갖는 화합물을 염기의 존재하에 접촉시키는 단계(a), 및 상기 수득된 반응 혼합물을 산 또는 산들의 조합의 존재하에서 처리하는 단계(b)를 포함하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 엔아민을 하기 화학식 3의 화합물에 이들 화합물들을 커플링시키기에 충분한 반응조건으로 염기의 존재하에 첨가 반응시키는 단계, 및 (b) 상기 단계(a)에서 생성된 화합물을 양성자성 산 및 양성자성 산과 비-양성자성 루이스 산의 조합물로부터 선택된 산 촉매의 존재하에서 고리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 및 (C1-C4) 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 니트릴, -SO3H, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -PO[O(C1-C4)알킬]2, 및 -C(=O)-R7(여기서, R7은 히드록시 또는 그의 염, (C1-C6)알킬-O-, 아미노, (C1-C6)알킬-NH- 및 디[(C1-C6)알킬]-N-으로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
R3및 R5는 니트릴 및 (C1-C5)알콕시-C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R4는 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환된 페닐이고, 상기 치환체는 독립적으로 할로, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시, 니트로, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노, 및 디[(C1-C4)알킬]아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R6은 수소; (C1-C10)알킬; 할로, (C1-C4)알킬, 트리-할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 -O-, -S-, -NH- 및 -N[(C1-C4)알킬]-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 잔기를 함유한 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 한 개의 할로 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 비치환된다)으로 구성된 군에서 선택되고;
Y는 공유결합, 메틸렌, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 기술된 방법에서, R2가 카복실 기의 염(즉, R2는 -C(=O)-R7이고, 이때 R7는 히드록시염이다)인 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 카복실산의 무기염 또는 유기염이다. 상기 염은, 물 또는 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 유기 용매중의 알칼리 또는 알칼리 토금속(즉, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 양이온, 수산화물 또는 알콕사이드로 형성된다.
본 발명에 따르면, 일반적으로 목적하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물을 온화한 조건하에서, 원-팟(one-pot) 합성으로 높은 수율로 제조할 수 있다.
상기 방법에서, 화학식 2의 바람직한 물질 및 화학식 1의 생성된 화합물은 각각 R1이 수소인 화학식의 화합물들이다.
본원에 사용된 "(C1-C4)알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸,sec-부틸 및tert-부틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "(C1-C4)알콕시"라는 용어는, 달리 언급되지 않는한, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시,sec-부톡시 및tert부톡시로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬-O 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릭 환"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는다면, 환내에 한 개 이상의 헤테로원자를 갖고, 바람직하게는 6 내지 9 개의 탄소원자 및 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 -O-, -S-, -NH- 및 -N[(C1-C4)알킬]-로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하고, 상기 헤테로사이클릭은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 방향족이다. 상기 그룹의 예는 피페리디노, 모폴리노, 티아모폴리노, 피롤리디노, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피라졸릴, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라조릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 피롤리디닐, 퀴놀일 및 퀴누클리디닐을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "할로"라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 말하고, F 또는 Cl이 바람직하다.
본 발명의 반응 단계(a)에서 사용된 바람직한 염기는 마이클-유형(Michael-type) 반응을 촉진시킬 수 있는 염기를 포함한다.
"단계(a)에서의 염기" 및 "단계(b)에서의 산 촉매"의 바람직한 조합은 "단계(a)에서의 마그네슘(II) 염기" 및 "단계(b)에서의 양성자성 산"일 수 있다.
바람직하게는, 염기의 양은 1 당량 이상이다.
"단계(a)에서의 염기" 및 "단계(b)에서의 산 촉매"의 다른 바람직한 조합은 "단계(a)에서의 마이클-유형 반응을 촉진시킬 수 있는 마그네슘(II) 염기와는 다른 염기(예: 알킬-마그네슘-할라이드, 할로-마그네슘-알콕사이드 및 마그네슘-디알콕사이드)" 및 "양성자성 산 및 비-양성자성 루이스 산"의 조합일 수 있다. 금속 할라이드, 금속 트리플레이트(즉, 금속 트리플루오로메탄설포네이트) 등과 같은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 비-양자성 루이스 산이 단계(b)에서 사용될 수 있다. 루이스 산의 예는 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 클로라이드, 아연 브로마이드, 아연 클로라이드, 아연 요오다이드, 주석(IV) 클로라이드, 티타늄(IV) 클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 에틸알루미늄 디클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드, 붕소 플루오라이드, 구리(II) 트리플레이트, 스캔듐(III) 트리플레이트, 란타늄 트리플레이트, 이테븀 트리플레이트, 란타늄 클로라이드, 세륨(III) 클로라이드 및 철(III) 클로라이드를 포함한다. 바람직한 각각의 루이스 산은 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트와 같은 마그네슘 브로마이드와 그의 에테르 착체, 마그네슘 클로라이드 디에틸 에테레이트와 같은 마그네슘 클로라이드와 그의 에테르 착체, 아연 클로라이드, 아연 브로마이드 및 스캔듐(III) 트리플레이트를 포함한다. 루이스 산중에 바람직한 루이스 산은 마그네슘 할라이드와 같은 마그네슘(II) 염, 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트와 같은 마그네슘 브로마이드와 그의 에테르 착체를 포함한다. 또 다른 바람직한 루이스 산은 마그네슘 설페이트와 같은 마그네슘(II) 염, 마그네슘 아세테이트, 할로마그네슘 아세테이트 및 할로마그네슘 설페이트를 포함한다.
MgCl2와 같은 비-양성자성 루이스 산은 먼저 단계(a)에 첨가될 수 있다.
출발물질이 N 및 O와 같은 루이스 염기 원자(들)을 포함할 경우, 첨가된 루이스 산의 양은 단계(b)의 성공을 위해 증가시킬 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 단계(a)를 -150oC 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 3 분 내지 2 일동안 반응 불활성 용매에서 수행하고, 반응 단계(b)를 -150oC 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 1 초 내지 5 일동안 반응 불활성 용매에서 수행하는 반응 조건에서 수행될 수 있다.
더욱 바람직하게, 본 발명의 방법은 반응 단계(a)를 -40oC 내지 80oC 온도에서 1 분 내지 40 시간동안 반응 불활성 용매에서 수행하고, 반응 단계(b)를 -40oC 내지 80oC 온도에서 1 분 내지 5 일동안 반응 불활성 용매에서 수행하는 반응 조건에서 수행될 수 있다.
본 발명의 반응 단계(a)에서 사용된 바람직한 염기는 (C1-C4)알킬리튬, 할로마그네슘 (C1-C4)알콕사이드, (C1-C6)알킬마그네슘 할라이드, 금속 하이드라이드, 금속 (C1-C3)알콕사이드, 금속-n-부톡사이드, 금속-sec-부톡사이드, 금속-tert-부톡사이드, 금속 카보네이트 및 금속 플루오라이드를 포함한다.
본 발명의 반응 단계(b)에서 사용된 바람직한 산은 염산, 톨루엔(p-,m-또는o-톨루엔) 술폰산, 인산, 황산, 질산 및 (C1-C6)알카노산을 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법은 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 1의 화합물을 포함한다:
R1은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
R2는 -C(=O)-R7(R7은 히드록시 또는 그의 염, (C1-C6)알킬-O-, 아미노, (C1-C6)알킬-NH- 및 디[(C1-C6)알킬]-N-으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,
R3및 R5는 독립적으로 (C1-C3)알콕시-C(=O)-이고,
R4는 할로, 한 개 또는 두 개의 할로로 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 이-치환된 페닐이고,
R6은 수소; (C1-C5)알킬; 할로, (C1-C4)알킬, CF3및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; 및 한 개의 할로 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 비치환된, 피페리디노, 모폴리노, 티아모폴리노, 피롤리디노, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피라조릴, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 피롤리디닐, 퀴놀일 및 퀴누클리디닐로부터 선택된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고,
Y는 공유결합, 메틸렌, 산소 및 황으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 방법은 치환기 정의가 다음과 같은 화학식 1의 화합물을 포함한다:
R1은 수소이고,
R2는 COOH, COOCH3또는 COOC2H5이고,
R3및 R5는 독립적으로 COOH, COOCH3또는 COOC2H5이고,
R4는 치환체가 플루오로, 클로로 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 단일- 또는 이치환된 페닐이고,
R6은 수소; (C1-C3)알킬; 할로, (C1-C3)알킬, CF3및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; 및 한 개의 할로 또는 (C1-C3)알킬로 치환되거나 비치환된, 피페리디노, 모폴리노, 티아모폴리노, 피롤리디노, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피라조릴, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 피롤리디닐, 퀴놀일 및 퀴누클리디닐로부터 선택된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고,
Y는 공유결합 또는 메틸렌이다.
하기 반응식 및 그 내용은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 설명한다. 달리 언급되지 않는 한, R1내지 R8, Y, 및 반응식에서 p, q 및 r, 및 하기 기술할 내용은 상기에서 정의된 바와 같다. 하기 기술된 각각의 반응에서, 달리 언급되지 않는다면, 반응 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게 주변 압력(약 1 기압)에서 수행될 것이다. 또한,달리 언급되지 않는다면, 반응은 대략 실온(즉, 약 20 내지 25oC)에서 진행된다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라, 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 1은 화학식 2의 엔아민 화합물을 화학식 3의 알킬렌 화합물에 첨가하는 단계(a) 및 이어서 단계(a)에서 생성된 화합물을 산 촉매하에서 고리화 반응시키는 단계(b)를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 기술한다.
전자의 첨가 단계(a)는 반응 불활성 용매에서 적합한 염기를 사용하여 친핵성 첨가 반응에 적용되는 조건하에서 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 반응은 마이클-유형 첨가반응에 사용된 종래의 조건에서도 수행될 수 있다. 상기 반응에 바람직한 염기는 마이클-유형 반응에 사용된 염기이다. 바람직한 염기의 예는 그리나드(Grignard) 시약으로 공지된 알킬마그네슘 할라이드 및 할로마그네슘 알콕사이드를 포함한다. 더욱 바람직한 염기는 (C1-C6)알킬마그네슘 브로마이드 및tert-부톡시-마그네슘 브로마이드를 포함한다. 상기 반응에 사용된 바람직한 용매는 (C1-C4)알칸올, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산, 헥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시 에탄(DME) 등을 포함한다. 상기 반응은 약 -150oC 내지 환류온도, 바람직하게 약 -100oC 내지 100oC에서 수행될 수 있다. 편의상, 상기 반응은 대략 실온에서, 예를 들어 할로마그네슘 (C1-C4)알콕사이드, (C1-C6)알킬마그네슘 할라이드, 금속 하이드라이드, 금속 (C1-C3)알콕사이드, 마그네슘-디[(C1-C3)알콕사이드], 금속-n-부톡사이드, 금속-sec-부톡사이드, 금속-tert-부톡사이드, K2CO3과 같은 금속 카보네이트 또는 R2N-M과 같은 금속 아미드(여기서, R은 C1-4알킬 또는 -Si(C1-3알킬)3이고, M은 Li, Na, Mg 또는 K이다)를 사용하여 수행될 수 있다(바람직하게, 할로마그네슘 (C1-C4)알콕사이드 또는 (C1-C6)알킬마그네슘 할라이드이다). 염기가 K2CO3인 경우, 반응은 THF에서 효과적으로 진행된다. 염기가 CsF 또는 KF인 경우, 반응은 약 60oC와 같은 승온에서 THF 또는 메탄올(MeOH)에서 효과적으로 진행된다. 부틸리튬(BuLi)을 사용한 경우, 반응은 약 -78oC 내지 약 -30oC에서, THF중에 효과적으로 진행된다. 할로마그네슘 (C1-C4)알콕사이드 또는 (C1-C6)알킬마그네슘 할라이드를 사용한 경우, 바람직한 용매는 THF이다. 적합한 반응 시간은 약 3 분에서 약 2 일, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 40 시간이다.
연속 고리화 반응 단계(b)는 양성자성 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 양성자성 산은 아세트산과 같은 (C1-C6)알카노산, 염산(HCl) 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 포함한다. 단계(a)에서 사용된 염기가 마그네슘(II) 염기와 다른 염기일 때, 양성자성 산과의 조합으로 비-양성자성 루이스 산을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 약 -150oC 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 -100 내지 100oC에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 약 1 초 내지 5일, 바람직하게는 5 분 내지 20 시간이다.
일반적으로, 반응식 1에 기술된 반응은 드라이아이스/아세톤 또는 드라이아이스/메탄올을 사용하여 약 -78oC에서, 아이스-욕조를 사용하여 약 0oC에서, 실온에서 또는 100oC에서, 바람직하게는 약 0oC 내지 약 실온에서 수행될 수 있다.
반응 단계(a) 및 (b)는 높은 수율로 온화한 조건하에 동일한 반응 용기에서 수행된다.
화학식 2의 엔아민 화합물은 하기 반응식 2에 기술된 바와 같이, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
전형적으로, 화학식 4의 β-케토 에스테르 화합물은 화학식 2의 화합물(R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음)로 변환될 수 있다. 상기 환원 반응은 암모니아 기체가 용해된 반응 불활성 용매에서 약 0 내지 60oC 온도에서 수행될 수 있다. 적합한 반응 불활성 용매는 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알칸올을 포함한다. 선택적으로, 상기 주어진 암모니아 기체를 함유한 용액을 β-케토 에스테르 화합물(4)을 함유한 용액에 첨가할 수 있다. 상기 혼합물을 약 0 내지 60oC 온도에서 반응시켜, 엔아민 화합물(2)를 수득하였다.
화학식 3의 알킬렌 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3은 상기 제조방법의 한 실시태양을 기술한다.
화학식 5의 카보닐 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 6의 알데히드 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 3의 알킬렌 화합물로 수득될 수 있다. 예를 들어, R6-Y-가 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭-(CH2)2-인 화학식 5의 화합물은 티체(L. Tietze) 등에 의해 보고된 방법(Liebigs Ann. Chem., pp. 321-329, 1988)에 따라 화학식 6의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 에테르, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 및 아세토니트릴과 같은 니트릴과 같은 적합한 반응 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간 동안 약 0oC 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 약 80 내지 120oC의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기 또는 산 촉매의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 염기 촉매는 피페리딘, 피리딘 및 알콕사이드이고, 적합한 산 촉매는 아세트산, TiCl4및 p-톨루엔술폰산이다.
화학식 5의 중간 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 공지된 화합물을 출발물질로 하여 제조될 수 있다. 예를 들어, R6이 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭(헤테로아릴 포함)이고, R3이 (C1-C5)알콕시-C(=O)-인 화학식 5의 화합물은 반응식 4에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 7의 알데히드 화합물(R6은 상기 정의된 바와 같음)은 염기성 조건하에 말론산과 반응시킨다. 예를 들어, 상기 반응은 피페리딘과 같은 약염기의 존재하에 피리딘과 같은 반응 불활성 용매에서 수행되어, 화학식 8의 카복실산 화합물을 수득할 수 있다. 수득된 화합물 8에 지방족 친핵성 치환 반응을 커플링제의 존재하에 실시하여 화학식 9의 펜테노에이트 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 화학식 7의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매에서 N,N'-카보닐디이미다졸과 같은 커플링제로 제일 먼저 처리하고, 이어서 마그네슘 클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 CH3O2CCH2K와 같은 친핵성 물질과 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다. 전자의 처리는 약 1 분 내지 12 시간동안 약 0 내지 60oC, 바람직하게는 대략 실온에서 수행될 수 있다. 후자의 반응은 약 1 분 내지 12 시간동안 약 0 내지 100oC, 바람직하게는 대략 실온 내지 60oC 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 9의 화합물은 공지된 방법에 따라 수소 기체하에 금속 촉매로 환원되어 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 촉매는 탄소상 팔라듐 및 팔라듐 하이드록사이드를 포함하는 래니(Raney) 니켈 촉매 및 귀금속 촉매이다. 상기 반응은 대략 실온에서, 예를 들어 풍선을 사용하여 적합한 압력에서 수소하에, 약 1 분 내지 12 시간동안 메탄올과 같은 반응 불활성 용매에서 수행될 수 있다.
또한 화학식 5의 케톤 화합물 및 화학식 6의 치환된 벤즈알데히드 화합물은 공지된 방법(예를 들어, (1) 쉐링(D. Scherling)의 문헌[J. Labelled Compds. Radiopharm., Vol. 27, pp. 599-, 1989], (2) 홀름퀴스트(C. R. Holmquist) 등의 문헌[J. Org. Chem., Vol. 54, pp. 3528-, 1989], (3) 헉킨(S. N. Huckin) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., Vol. 96, pp. 1082-, 1974], (4) [J. C. S. Perkin I.pp. 529-, 1979], (5) [Synthesispp. 37, 1986] 및 (6) [J. C. S. Chem. Commun., pp. 932-, 1977] 참조)에 따라 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 갖고, 필요하다면, 화합물의 거울상이성질체 혼합물을 당해 기술분야에 공지된 방법(예를 들어, H.P.L.C. 또는 분리 결정화)에 의해 분리할 수 있다. 또한, 화학식 3의 화합물의 거울상이성질체 혼합물은 본 발명의 제조방법을 실시하기 이전에 유사한 방법에 의해 광학적으로 분리할 수 있다.
상기 기술된 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 재결정화 또는 크로마토그래픽 정제와 같은 종래의 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
수득된 화학식 1의 화합물에 추가로 바람직한 반응을 실시할 수 있다. 예를 들어, R2가 -COOH인 화합물을 바람직한 아민 또는 이민 화합물과 커플링 반응시켜 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 96/06082 호, 제 WO 97/30048 호, 미국 특허 제 5,861,402 호 등에 기술된 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여, 1,4-디하이드로피리딘 화합물을 온화한 조건에서 효과적으로 제조할 수 있다. 특히, 한츠슈 방법(온화한 조건이 아님)에 의해 합성하기 어려운 1,4-디하이드로피리딘 화합물을 본 발명의 온화한 조건에서 합성할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에서 설명되고, 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 실온 또는 주변 온도 즉, 18 내지 25oC에서 수행되고, 용매의 증발은 감압하에 60oC 미만의 욕조 온도에서 회전 증발기를 사용하여 수행되고, 반응은 박층 크로마토그래피(tlc)로 모니터링되고, 반응 시간은 실례에 따라 주어지고, 융점(m.p.)은 정확하지 않고(다형체는 다른 융점을 갖는다), 분리된 모든 화합물의 구조 및 순도는 하나 이상의 하기 방법에 의해 확인된다: tlc(TLC 판에 머크(Merck) 실리카 겔 60 F254로 예비코팅되거나, HPTLC 판에 머크 NH2F254s로 예비코팅됨), 질량분석법, 핵 자기 공명(NMR), 적외선 적색 흡수 스펙트럼(IR) 또는 미량분석. 수율은 실례의 목적 위해서만 주어진다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230 내지 400 메쉬 ASTM) 또는 후지 실리시아 크로마토렉스(등록상표, Fuji Silysia Chromatorex) DU3050(아미노 유형(Amino Type, 30 내지 50 μm)를 사용하여 수행되었다. 저-분해능 질량 스펙트럼 데이터(EI)는 오토매스(Automass) 20 (JEOL) 질량 분광계에서 수득되었다. 저-분해능 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 콰트로(Quattro) II(마이트로매스) 질량 분광계상에서 수득되었다. NMR 데이터는 100만당부(ppm)로서, 내부 표준물질로 테트라메틸실란(TMS)에 대해서, 달리 언급되지 않는다면 용매로서 중수소화된 클로로포름(99.8 % D) 또는 디메틸설폭사이드(99.9 % D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계)에서 측정되었다; 사용된 종래의 약자는 s=단일선, d= 이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, br.=브로드 등이다. IR 스펙트럼은 심마주(Shimazu) 적외선 분광계(IR-470)에 의해 측정되었다. 광회전은 자스코 DIP-370 디지털 폴라리미터(FASCO DIP-370 Digital Polarimeter)[일본 스펙트로스코픽 코포레이션, 리미티드(Japan Spectroscopic CO, Ltd.) 제품]를 사용하여 측정되었다. 화학 부호는 통상의 의미를 갖는다; b.p.(비등점), m.p.(융점), L(리터), ml(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(당량).
A. 메틸 3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)-4-펜테노에이트
메틸 3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)-4-펜테노에이트는 문헌[Heterocycles1994, 38, 751]에 따라 3-(1,3-타졸-2-일)-2-프로페노산(Bull. Chem. Soc. Jap. 1974, 47, 151)으로부터 제조되었다. DMF(1000 ml) 중 3-(1,3-티아졸-2-일)-2-프로페노산(100.0 g, 644.4 mmol)의 교반된 용액에, 1,1'-카보닐디이미다졸(115.0 g, 708.9 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 무수 마그네슘 클로라이드(73.6 g, 773.0 mmol) 및 모노메틸 말로네이트 칼륨 염(120.8 g, 773 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 55oC에서 14 시간동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2NHCl 1500 ml에 붓고 EtOAc(1500 ml) 및 톨루엔(500 ml)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 및 톨루엔의 3:1 혼합물(2000 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 H2O(1000 ml) 및 염수(1000 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 메틸 3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)-4-펜테노에이트(1/2의 케토/에놀 형태) 132.0 g을 수득하였다.
B. 메틸-3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)펜타노에이트
메탄올(2600 ml) 중 메틸 3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)-4-펜테노에이트(132.0 g) 및 탄소(13 g)상 20 중량% 팔라듐 하이드록사이드를 실온에서 4 시간동안 풍선에 의해 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜, 갈색 액체로서 메틸 3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)펜타노에이트 130.0 g을 수득하였다.
C. 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-2-[(1,3-티아졸-2-일)프로파노일]-2-프로페노에이트
톨루엔(600 ml) 중 메틸 3-옥소-5-(1,3-티아졸-2-일)펜타노에이트(130 g) 용액에 2,6-디클로로벤즈알데히드(113.0 g, 644 mmol), 아세트산(5 ml) 및 피페리딘(5 ml)을 첨가하였다. 초기 증류액(약 100 ml)을 제거하기 위해 상기 혼합물을 증류시키고, 이어서 증류 장치를 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩으로 교체하고, 4 시간동안 환류온도로 가열하면서 H2O를 공비 제거하였다. 혼합물을 H2O(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 조질 혼합물을 수득하였다. 이를 실리카 겔(1800 g, 용리액으로서 헥산/EtOAc=3/1)상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 갈색 오일로서 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-2-[(1,3-티아졸-2-일)프로파노일]-2-프로페노에이트 165.3 g(69 %, 3 단계)을 수득하였다. 이는 이중 결합 이성질체의 1:1 혼합물이다.
1H NMR(CDCl3) δ:7.70-7.15(m, 6H), 3.91 및 3.66(분명한 두 개의 단일선, 3H), 3,44 및 3.28(분명한 두 개의 단일선, 4H).
D. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트
무수 THF(1100 ml) 중 2-메틸-2-프로파놀(92.8 g, 1252 mmol, 2.1 eq.)의 교반된 용액에, THF(1192 ml, 1192 mmol, 2 eq.) 중 EtMgBr 1.0 M 용액을 0oC에서 질소 대기하에 2 시간동안 천천히 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 무수 THF(550 ml) 중 디메틸 3-아미노-2-펜텐디오에이트(113.5 g, 655 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 0oC에서 20 분동안 천천히 적가하였다. 생성된 엷은 황색 용액을 1 시간동안 같은 온도에서 교반하고, 이어서 무수 THF(550 ml) 중 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-2-[(1,3-트리아졸-2-일)프로파노일]-2-프로페노에이트(219.9 g, 594 mmol, 1.0 eq.) 용액을 0oC에서 30 분동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 16 시간동안 질소 분위기하에 실온에서 교반하고, 이어서 아세트산(170 ml, 5.0 eq.)을 0oC에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 2NNaOH 수용액(1000 ml)에 붓고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2000 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 H2O(1000 ml) 및 염수(1000 ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 조질 혼합물을 수득하였다. 헥산/EtOAc(2/1 내지 1/2)으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1700 g의 3배)상에서 정제하여 갈색 오일로서 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-메톡시-2-옥소에틸)-6-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 246.0 g(85 %)을 수득하였다.
상기 수행된 실시예 중 단계 D에서, 마그네슘 염기의 존재하의 커플링 반응 및 산의 존재하의 연속 고리화 반응은 원-팟 합성으로서 수행되었다.
본 발명에 의해, 심장혈관 질환 및 염증성 질환과 같은 질병을 치료하거나 예방하는데 효과적인 1,4-디하이드로피리딘 화합물을 온화한 조건에서 제조할 수 있다.

Claims (13)

  1. (a) 하기 화학식 2의 엔아민 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 α-β 불포화 카보닐 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (b) 상기 단계(a)에서 수득된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계를 포함하는, 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1은 수소 및 (C1-C4) 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 니트릴, -SO3H, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -PO[O(C1-C4)알킬]2, 및 -C(=O)-R7(여기서, R7은 히드록시 및 그의 염, (C1-C6)알킬-O-, 아미노, (C1-C6)알킬-NH- 및 디[(C1-C6)알킬]-N-으로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
    R3및 R5는 니트릴 및 (C1-C5)알콕시-C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R4는 할로, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시, 니트로, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노, 및 디[(C1-C4)알킬]아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R6은 수소; (C1-C10)알킬; 할로, (C1-C4)알킬, 트리-할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 -O-, -S-, -NH- 및 -N[(C1-C4)알킬]-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 잔기를 함유한 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환(이는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족이고, 한 개의 할로 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 공유결합, 메틸렌, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 2의 엔아민 화합물을 염기 및 충분한 반응조건하에 하기 화학식 3의 화합물에 첨가 반응시키는 단계; 및
    (b) 상기 단계(a)에서 생성된 화합물을 양성자성 산 및 양성자성 산과 비-양성자성 루이스 산의 조합물로부터 선택된 산 촉매의 존재하에서 고리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1은 수소 및 (C1-C4) 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 니트릴, -SO3H, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -PO[O(C1-C4)알킬]2, 및 -C(=O)-R7(여기서, R7은 히드록시 및 그의 염, (C1-C6)알킬-O-, 아미노, (C1-C6)알킬-NH- 및 디[(C1-C6)알킬]-N-으로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
    R3및 R5는 니트릴 및 (C1-C5)알콕시-C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R4는 할로, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시, 니트로, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노, 및 디[(C1-C4)알킬]아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R6은 수소; (C1-C10)알킬; 할로, (C1-C4)알킬, 트리-할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 -O-, -S-, -NH- 및 -N[(C1-C4)알킬]-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 잔기를 함유한 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환(이는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족이고, 한 개의 할로 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 공유결합, 메틸렌, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    반응 단계(a)에서의 염기가 마이클-유형(Michael-type) 반응을 촉진시키는 염기인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    반응 단계(a)에서의 염기가 마그네슘(II) 염기이고, 반응 단계(b)에서의 산 촉매가 양성자성 산인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    반응 단계(a)에서의 염기가 마그네슘(II) 염기와 다른 염기이고, 반응 단계(b)에서의 산 촉매가 양성자성 산과 비-양성자성 루이스 산의 조합물인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    반응 단계(a)를 -150oC 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 3 분 내지 2 일 동안 반응 불활성 용매중에서 수행하고, 반응 단계(b)를 -150oC 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 1 초 내지 5 일 동안 반응 불활성 용매중에서 수행하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    반응 단계(a)를 -40 내지 80oC의 온도에서 1 분 내지 40 시간 동안 반응 불활성 용매중에서 수행하고, 반응 단계(b)를 -40 내지 80oC의 온도에서 1 분 내지 5 일 동안 반응 불활성 용매중에서 수행하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    반응 단계(a)에서의 염기가 (C1-C4)알킬리튬, 할로마그네슘 (C1-C4)알콕사이드, (C1-C6)알킬마그네슘 할라이드, 금속 하이드라이드, 금속 (C1-C3)알콕사이드, 마그네슘-디[(C1-C3)알콕사이드], 금속-n-부톡사이드, 금속-sec-부톡사이드, 금속-tert-부톡사이드, 금속 카보네이트 및 금속 플루오라이드로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    반응 단계(b)에서의 산 촉매가 염산,p-톨루엔 술폰산, 인산, 황산, 질산 및 (C1-C6)알카노산으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택되고;
    R2가 -C(=O)-R7(여기서, R7은 히드록시 및 그의 염, (C1-C6)알킬-O-, 아미노, (C1-C6)알킬-NH- 및 디[(C1-C6)알킬]-N-으로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
    R3및 R5가 독립적으로 (C1-C3)알콕시-C(=O)-이고;
    R4가 할로, 한 개 또는 두 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 이-치환된 페닐이고;
    R6이 수소; (C1-C5)알킬; 할로, (C1-C4)알킬, CF3및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 한 개의 할로 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 피페리디노, 모폴리노, 티아모폴리노, 피롤리디노, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피라조릴, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 피롤리디닐, 퀴놀일 및 퀴누클리디닐로부터 선택된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y가 공유결합, 메틸렌, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 COOH, COOCH3또는 COOC2H5이고;
    R3및 R5가 독립적으로 COOH, COOCH3또는 COOC2H5이고;
    R4가 플루오로, 클로로 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐이고;
    R6이 수소; (C1-C3)알킬; 할로, (C1-C3)알킬, CF3및 (C1-C3)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 한 개의 할로 또는 (C1-C3)알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 피페리디노, 모폴리노, 티아모폴리노, 피롤리디노, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피라조릴, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 피롤리디닐, 퀴놀일 및 퀴누클리디닐로부터 선택된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y가 공유결합 또는 메틸렌인 방법.
  12. 제 5 항에 있어서,
    비-양성자성 루이스 산이 금속 할라이드 또는 금속 트리플레이트인 방법.
  13. 제 5 항에 있어서,
    비-양성자성 루이스 산이 마그네슘(II) 염인 방법.
KR10-2000-0074865A 1999-12-10 2000-12-09 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 KR100423188B1 (ko)

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