CN102863437A - 一种鲁拉西酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种鲁拉西酮的制备方法,本发明在现有鲁拉西酮的制备方法的基础上把多个步骤通过一锅煮的方法一次性的得到目标产物,其包括以下步骤,将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中,搅拌溶解,加入(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和无机碱,升温回流反应12~36h,加入(3αR,4S,7R,7αS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,升温回流,减压回收甲苯,残余物加入乙酸乙酯,搅拌溶解,用5%盐酸溶液洗涤2~3次,分离有机层,干燥20~120分钟,滤除干燥剂,浓缩乙酸乙酯溶液,滴加浓盐酸,固体析出,抽滤,得到鲁拉西酮粗品,后精致粗品得纯品;本发明可方便溶剂的回收,操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法,具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮为一新型非典型抗精神病药,2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市,商品名为Latuda,用于治疗精神***症。
日本专利JP2800953最早报道了以盐为中间体的合成路线:
该路线先将(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷(A)和3-(哌嗪-1-基)苯骈[d]异噻唑(B)以乙腈做溶剂回流,然后加入水得到中间体盐D,最后以DMF做溶剂与(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(C)反应得到鲁拉西酮。该路线需要中间体的分离,包括最后的萃取共用到乙腈、DMF、***3种溶剂和相转移催化剂苯并18冠6醚(dibenzo-18-crown-6-ether),整条路线溶剂用量大,种类多,操作繁琐,成本高,而且也不环保。
专利US20110263848报道了类似的路线,成盐的方法是以甲苯和水为混合溶剂,加入相转移剂四丁基硫酸氢铵,该路线有着操作步骤复杂,劳动强度大的缺点,还有含四丁基硫酸氢铵废水不必要的排放。
专利US20110063994也是分步法。首先用DMF作溶剂150℃回流3小时制得盐D,分出盐后进一步以DMF为溶剂与C反应。该方法的优点是溶剂单一,缺点是反应温度高,DMF往往会分解,需要柱层析。
以上制备鲁拉西酮的方法基本上是经过分离中间体的盐、形成鲁拉西酮、最后成鲁拉西酮盐酸盐等步骤完成的。其工艺步骤繁琐,操作复杂,浪费人力物力。
鲁拉西酮在制备过程中用到原料(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,现有技术是通过以下的路径实现的:
比如:Journal of Organic Chemistry,1982,47(20):P3953-3959和WO2012016569等均是采用钯碳催化加氢还原双键的方法得到饱和的酸酐,后者与氨水130℃回流2小时制得(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,产率75.54%;文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1991,39(9)P2288-2300给出的收率也只有80.5%,LC-MS的结果显示酸酐不稳定,极易于开环,在氢化的条件下产生副产物,这是该工艺收率低的原因。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种操作简单的鲁拉西酮的制备方法。
本发明还提供了一种(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮简便、高产率的合成方法。
本发明的技术方案如下:
一种鲁拉西酮的制备方法,包括以下步骤:将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中,搅拌溶解,加入(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和无机碱,升温110~130℃,回流反应12~36h,至采用TLC检测至3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑原料斑点消失。然后加入 (3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,搅拌升温110~130℃,回流反应4~12h,冷却,减压回收甲苯,残余物加入乙酸乙酯,搅拌溶解,用5%盐酸溶液洗涤2~3次,分离有机层,干燥20~120分钟,滤除干燥剂,浓缩乙酸乙酯溶液,滴加浓盐酸,固体析出,抽滤,得到鲁拉西酮粗品。将鲁拉西酮粗品溶于水中,搅拌,滴加饱和氢氧化钠水溶液调PH至9~10,用乙酸乙酯萃取两次,合并乙酸乙酯层,加入无水硫酸镁干燥2h,减压蒸馏浓缩并滴加浓盐酸固体析出,抽滤至干,得到鲁拉西酮纯品。
所用原料的摩尔比为:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1:0.8-1.5:0.8-1.5。
优选的,原料的摩尔比为:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1:1.05:1.05。
每克底物(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷所需甲苯8-50ml。
所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸氢二钠中的一种,使用摩尔量为(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷的2-10倍摩尔量,优选4-5倍摩尔量。
本发明提供的(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法的合成步骤如下:每摩尔顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐加入200-400ml四氢呋喃中,室温搅拌,滴加氨水1-3摩尔,待体系澄清后,升温至80-100℃回流2-3h,减压蒸馏至无液体滴出,得固体,加入无水乙醇精制重析晶,得到诺瑞昔胺;将每摩尔诺瑞昔胺加入0.5-2L氢化反应溶剂,加入1-10倍摩尔量环己烯和2.5-10%的Pd-C,加热回流4-24小时,至HPLC分析反应完全。取少量样品,过滤,除去溶剂,以诺瑞昔胺为对照样品采用HPLC分析,转化率98.5%左右即可认为反应完全,有大于1%的杂质与原料诺瑞昔胺保留时间一致。停止反应,滤除Pd-C,滤液旋干,得到目标产物。
优选的,环己烯的使用量为1.5倍摩尔量。
氢化反应溶剂可以是乙醇、甲醇、四氢呋喃,优选四氢呋喃。
本发明提供的鲁拉西酮的制备方法,可以把现有技术的制备方法的多个步骤通过一锅煮的方法一次性的得到目标产物,反应过程中的溶剂也可以方便的回收,操作简单。本发明提供的(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法中,采用先氨解,然后氢化的方法,显然酰亚胺要比酸酐稳定的多,对水、醇之类的溶剂惰性,氢化产品单一,几乎没有副产物的产生。同时由于氢化反应中采用液态环己烯替代氢气,产品的纯化简单,反应也不需要耐高压设备,可以用普通反应釜进行任意规模的放大。
具体实施方式
实施例1
将3.8g (17.4mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入150ml甲苯中,搅拌溶解,加入5.7g(19.0mmol)(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷,和7.2g(52mmol)碳酸钾,升温,110-130℃回流反应30h,至TLC检测中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑基本消失(主峰LC-MS: M+=328.2),加入3.1g(18.7mmol)(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,搅拌升温,110-130℃回流反应8h,冷却,减压回收甲苯,残余物加入200ml乙酸乙酯,搅拌溶解,用5%盐酸溶液洗涤三次,分出有机层,加入无水硫酸镁干燥2h,滤除干燥剂,得乙酸乙酯溶液。将以上乙酸乙酯溶液减蒸浓缩至约80ml,滴加浓盐酸,有大量白色固体析出,抽滤,得到鲁拉西酮粗品5.95g,收率74.3%。将5.27g鲁拉西酮粗品加入150ml水中,搅拌,滴加饱和氢氧化钠水溶液调PH至9-10,用乙酸乙酯萃取两次,每次用乙酸乙酯150ml,合并乙酸乙酯层,加入无水硫酸镁干燥2h,减压蒸馏浓缩至剩余体积约50ml,滴加浓盐酸10ml,有大量固体析出,抽滤至干,得到鲁拉西酮纯品4.9g,收率:93.0%。
实施例 2
将3.8g (17.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入150ml甲苯中,搅拌溶解,加入7.84g(26.10mmol)(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷,和7.2g(52mmol)碳酸钾,升温,110-130℃回流反应24h,至TLC检测中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑基本消失,加入4.3g(26.1mmol)(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,搅拌升温,110-130℃回流反应4h,冷却,减压回收甲苯,残余物加入200ml乙酸乙酯,搅拌溶解,用5%盐酸溶液洗涤三次,分出有机层,加入无水硫酸镁干燥2h,滤除干燥剂,得乙酸乙酯溶液。将以上乙酸乙酯溶液减蒸浓缩至约80ml,滴加浓盐酸,有大量白色固体析出,抽滤,得到鲁拉西酮粗品6.12g,收率66.9%。其余同实施例1制得鲁拉西酮纯品。
实施例 3
将3.8g (17.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入120ml甲苯中,搅拌溶解,加入4.2g(13.8mmol)(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷,和7.2g(52mmol)碳酸钾,升温,110-130℃回流反应30h,至TLC检测中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑基本消失,加入2.8g(13.9mmol)(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,搅拌升温,110-130℃回流反应8h,冷却,减压回收甲苯,残余物加入150ml乙酸乙酯,搅拌溶解,用5%盐酸溶液洗涤三次,分出有机层,加入无水硫酸镁干燥2h,滤除干燥剂,得乙酸乙酯溶液。将以上乙酸乙酯溶液减蒸浓缩至约60ml,滴加浓盐酸,有大量白色固体析出,抽滤,得到鲁拉西酮粗品5.24g,收率57.3%。其余同实施例1制得鲁拉西酮纯品。
实施例4
将顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐150g(914mmol)加入270ml四氢呋喃中,室温搅拌,滴加7%氨水450ml(914mmol),体系澄清,然后升温至100℃回流2-3h,减压蒸馏至无液体滴出,得固体145.7g,加入650ml无水乙醇精制重析晶,得138g诺瑞昔胺,为白色固体,收率90.7%。诺瑞昔胺(69克,423mmol)(按照文献方法Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1991,39,9,2288-2300制备)溶于400毫升四氢呋喃,加入环己烯(10克,123mmol)和10%的Pd-C(3.5克)加热回流12小时,取少量样品,过滤,除去溶剂,得样品经HPLC分析,产物纯度为98.34%,未反应原料和杂质含量为1.66%。停止反应,滤除Pd-C,滤液旋干,得到(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮68克,产率为97.3%。
Claims (10)
1.一种鲁拉西酮的制备方法,包括以下步骤:将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中,搅拌溶解,加入(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和无机碱,升温110~130℃,回流反应12~36h,至采用TLC检测至3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑原料斑点消失;然后加入 (3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,搅拌升温110~130℃,回流反应4~12h,冷却,减压回收甲苯,残余物加入乙酸乙酯,搅拌溶解,用5%盐酸溶液洗涤2~3次,分离有机层,干燥20~120分钟,滤除干燥剂,浓缩乙酸乙酯溶液,滴加浓盐酸,固体析出,抽滤,得到鲁拉西酮粗品;将鲁拉西酮粗品溶于水中,搅拌,滴加饱和氢氧化钠水溶液调PH至9~10,用乙酸乙酯萃取两次,合并乙酸乙酯层,加入无水硫酸镁干燥2h,减压蒸馏浓缩并滴加浓盐酸固体析出,抽滤至干,得到鲁拉西酮纯品。
2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,所用原料的摩尔比为:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1:0.8-1.5:0.8-1.5。
3.根据权利要求2所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,原料的摩尔比为:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1:1.05:1.05。
4.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,每克(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷所需甲苯8-50ml。
5.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸氢二钠中的一种,使用摩尔量为(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷的2-10倍摩尔量。
6.根据权利要求5所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,所述的无机盐的使用摩尔量为(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷的4-5倍摩尔量。
7.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,所述的(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法的合成步骤如下:每摩尔顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐加入200-400ml四氢呋喃中,室温搅拌,滴加氨水1-3摩尔,待体系澄清后,升温至80-100℃回流2-3h,减压蒸馏至无液体滴出,得固体,加入无水乙醇精制重析晶,得到诺瑞昔胺;将每摩尔诺瑞昔胺加入0.5-2L氢化反应溶剂,加入1-10摩尔环己烯和2.5-10%的Pd-C,加热回流4-24小时,至HPLC分析反应完全;取少量样品,过滤,除去溶剂,以诺瑞昔胺为对照样品采用HPLC分析,转化率98.5%左右即可认为反应完全,有大于1%的杂质与原料诺瑞昔胺保留时间一致;停止反应,滤除Pd-C,滤液旋干,得到目标产物。
8.根据权利要求7所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于, 所述环己烯的使用量为1.5摩尔。
9.根据权利要求7所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,所述的氢化反应溶剂是乙醇、甲醇或四氢呋喃中的一种。
10.根据权利要求9所述的鲁拉西酮的制备方法,其特征在于,所述的氢化反应溶剂为四氢呋喃。
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---|---|
CN (1) | CN102863437A (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102936243A (zh) * | 2012-11-16 | 2013-02-20 | 上海伯倚化工科技有限公司 | 一种鲁拉西酮的合成方法 |
CN105985304A (zh) * | 2015-03-04 | 2016-10-05 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法 |
US10196400B2 (en) | 2015-01-08 | 2019-02-05 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of lurasidone and its intermediate |
CN109705112A (zh) * | 2013-03-06 | 2019-05-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法 |
US10426770B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-10-01 | Jubilant Generics Limited | Process for the preparation of Lurasidone hydrochloride |
CN110734434A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-31 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备鲁拉西酮及其盐的方法 |
CN115611866A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-17 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006169155A (ja) * | 2004-12-15 | 2006-06-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 第四級アンモニウム塩の製造法 |
CN1832946A (zh) * | 2003-07-29 | 2006-09-13 | 大日本住友制药株式会社 | 生产酰亚胺化合物的方法 |
CN101362751A (zh) * | 2007-08-10 | 2009-02-11 | 成都市律凯医药科技有限公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
US20110263848A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process of a quaternary ammonium salt using phosphate |
US20110263847A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co, Ltd. | Process of a quaternary ammonium salt |
WO2012107890A2 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of lurasidone hydrochloride |
-
2012
- 2012-09-04 CN CN2012103220362A patent/CN102863437A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1832946A (zh) * | 2003-07-29 | 2006-09-13 | 大日本住友制药株式会社 | 生产酰亚胺化合物的方法 |
JP2006169155A (ja) * | 2004-12-15 | 2006-06-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 第四級アンモニウム塩の製造法 |
CN101362751A (zh) * | 2007-08-10 | 2009-02-11 | 成都市律凯医药科技有限公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
US20110263848A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process of a quaternary ammonium salt using phosphate |
US20110263847A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co, Ltd. | Process of a quaternary ammonium salt |
WO2012107890A2 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of lurasidone hydrochloride |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KIKUO ISHIZUMI,ET AL: ""Synthesis and anxiolytic activity of N-substituted cyclic imides (1R*,2S*,3R*,4S*)-N-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,3-bicyclo[2.2.1]heptanedicarboximide (Tandospirone) and related compounds"", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 * |
汪超: ""盐酸鲁拉西酮( lurasidone hydrochloride)"", 《中国药物化学杂志》 * |
郑纯智,等: ""催化转移加氢及其在有机合成中的应用"", 《工业催化》 * |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102936243A (zh) * | 2012-11-16 | 2013-02-20 | 上海伯倚化工科技有限公司 | 一种鲁拉西酮的合成方法 |
CN102936243B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-08-05 | 上海伯倚化工科技有限公司 | 一种鲁拉西酮的合成方法 |
CN109705112A (zh) * | 2013-03-06 | 2019-05-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法 |
US10426770B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-10-01 | Jubilant Generics Limited | Process for the preparation of Lurasidone hydrochloride |
US10196400B2 (en) | 2015-01-08 | 2019-02-05 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of lurasidone and its intermediate |
CN105985304A (zh) * | 2015-03-04 | 2016-10-05 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法 |
CN105985304B (zh) * | 2015-03-04 | 2018-05-08 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法 |
CN110734434A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-31 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备鲁拉西酮及其盐的方法 |
CN110734434B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-11-11 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备鲁拉西酮及其盐的方法 |
CN115611866A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-17 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法 |
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