CN102827157A - 一种制备鲁拉西酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备鲁拉西酮的方法。具体地说，本发明涉及制备非典型抗精神病的化合物鲁拉西酮，特别是其单盐酸盐的方法，该方法以化合物I为起始原料卤化羟基得到中间化合物II，然后在碱性条件下与化合物V反应生成中间体化合物VI，继续在碱性条件下与化合物III反应得到目标产物鲁拉西酮。本发明阐述的工艺路线简短，易于控制，操作方便，避免了杂质产生，反应收率明显提高，原料价廉易得，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种非典型抗精神病的化合物鲁拉西酮(Lurasidone，Latuda)的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR，4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，亦有文献称为：N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：
已有文献报道过的I的合成路线概括起来有两种，具体如下：
合成路线1
该路线的主要原料为化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)环境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能团的中间体化合物II*，然后在K2CO3碱性条件下与化合物III反应，生成中间体化合物IV，继续在K2CO3碱性条件下与化合物V反应得到目标产物鲁拉西酮(参见文献US5532372A)。
化合物I的英文化学名为(1R,2R)-cyclohexanedimethanol，分子式为C8H16O2，CAS号为65376-05-8，其化学结构式为：
化合物III的英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)4,7-Methano-1H-isoindole-1,3(2H)-dione，分子式为C9H11NO2，CAS号为14805-29-29，其化学结构式为：
式III
化合物V的英文化学名为N-(3-Benzisothiazolyl)piperazine，分子式为C11H13N3S，CAS号为87691-87-0，其化学结构式为：
合成路线1
合成路线1在中间体II*与中间体III的反应中，很难控制反应进度，中间体IV不容易得到纯品，得到的是原料、一取代和二取代的混合物，收率也得不到保证。可见，该工艺路线不适合工业化生产。
合成路线2
该路线的主要原料仍为化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)环境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能团的中间体化合物II*，然后在K2CO3碱性条件下与化合物V反应生成包含甲磺酰基官能团的中间体化合物VI*，继续在K2CO3碱性条件下与化合物III反应，得到目标产物游离型的鲁拉西酮。
合成路线2
合成路线2与合成路线1相比，设计更为合理，中间体II*与中间体V反应生成的中间体VI*，可以方便的从溶剂中析出，未反应的原料留在溶剂中，从而适合工业化生产。另一方面，该反应生成一取代后迅速发生分子内关环反应，从而避免二取代发生，有效的避免了工艺路线1的缺陷。
但是，合成路线2在制备中间体VI*的过程中，由于前步反应的产物中含有一个溶于溶剂乙腈的杂质(约占40-65%)，该杂质造成本工艺路线的收率很低，一般只能达到35-42%左右，即使更换不同溶剂、碱、反应温度、反应时间及惰性气体保护也不能够避免该杂质的减少。由于合成路线2产率严重偏低，造成鲁拉西酮最终生产成本很高。
可见，目前针对合成鲁拉西酮的工艺路线仍有改进的需求，现有方法存在的不足需要设法克服。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能够有效减少副反应的发生，中间体和最终产品收率显著提高，并且整体工艺易于操作实现的鲁拉西酮合成路线。
本发明人发现，以化合物I为起始原料卤化羟基得到包含卤素官能团的中间化合物II，然后在碱性条件下与化合物V反应，生成包含卤素官能团的中间体化合物VI，继续在碱性条件下与化合物III反应，得到目标产物游离型的鲁拉西酮。该合成路线完全可以实现本发明的上述至少一个目的。
发明概述
本发明第一方面提供了：
1.制备以下式VII化合物及其可药用盐的方法，
其包括以下步骤：
1)使以下式I化合物为起始原料进行卤化羟基反应
得到以下式II的中间化合物：
2)使式II化合物在碱性环境下与以下式V化合物反应
得到以下式VI的中间化合物：
3)使式VI化合物在碱性环境下继续与以下式III化合物反应
得到式VII所示(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮；
以及任选的步骤：
将式VII产物与酸反应制备得到其药学可接受盐，
其中：
X选自卤素，例如I、Br、Cl。
2、根据项目1的方法，其中所述步骤1)中式I化合物是与卤化盐、氢卤酸或卤素单质进行羟基卤化反应的，优选卤化盐选自卤化锂盐、卤化钠盐、卤化钾盐、卤化亚硫酰盐、卤化镁盐、卤化银盐、卤化氨盐等，优选氢卤酸选自HCl、HBr和HI，优选卤素单质选自Cl2、Br2和I2。
2’、根据项目1的方法，其中所述步骤1)中用于使羟基用卤素取代的卤化反应的卤化试剂选自：卤素单质(例如Cl2、Br2和I2)、烷基磺酰基卤化物(例如甲磺酰氯)、碱金属卤化物(例如卤化钠如碘化钠，例如卤化锂如溴化锂)、卤化氢(例如溴化氢)。
3、根据项目2或2’的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中进行，优选是在有机碱不存在的条件下进行，优选是在有机碱存在的条件下进行，优选有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷，优选有机碱选自三乙胺、三乙醇胺、三丙胺、三丁胺、三苯基膦和三苯基甲醇。可通过TLC显色法监控反应，显色剂例如为磷钼酸显色剂。
4、根据项目2的方法，其中所述步骤1)是一步反应，将式I化合物和有机碱溶于有机溶剂后，加含卤素的卤化试剂得到式II的中间化合物；
或是一步反应，将式I化合物溶于有机溶剂后，加含卤素的卤化试剂得到式II的中间化合物；
或是两步反应，第一步先将式I化合物和有机碱溶于有机溶剂后，加还原剂将羟基脱掉，第二步加入碱金属卤化物，反应得到式II的中间化合物。
5、根据项目4的方法，其中所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量，三苯基膦(PPh3)1~1.5当量(例如约1.2当量)，温室搅拌，加入单质碘(I2)1~1.5当量(例如约1.2当量)，至反应完毕(例如通过，TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕)，柱层析分离得到式II的碘中间化合物。该中间化合物为白色粉末；
或所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量，三乙胺(TEA)2~2.5当量(例如约2.2当量)，温度控制在0℃以下，加入甲磺酰氯(MsCl)2~2.5当量(例如约2.2当量)，至反应完毕(例如通过TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕)，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到固体，向该固体中加入碘化钠(NaI)2~3当量(例如约2.5当量)，用适量丙酮溶解，避光反应，加入水，淅出固体，过滤，得到式II的碘中间化合物。该中间化合物为白色粉末；
或所述步骤1)是以醋酸(AcOH)作为溶剂，加入式I化合物1当量，40%氢溴酸(HBr)5-10当量，硫酸约0.1当量，60-80℃反应，至反应完毕(例如通过TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕)，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得式II的溴中间化合物。该中间化合物为油状物；
或所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量,三乙胺(TEA)2~2.5当量(例如约2.2当量)，温度控制在0℃以下，加入甲磺酰氯(MsCl)2~2.5当量(例如约2.2当量)，使反应，至反应完毕(例如通过TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕)，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到固体，向该固体中加入溴化锂(LiBr)2~3当量(例如约2.5当量)，用适量丙酮溶解，避光反应，后处理得到式II的溴中间化合物。该中间化合物为油状物；
或所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量，温度控制在0℃以下，加入氯化亚砜(SOCl2)4~6当量(例如约5当量)使反应，至反应完毕(例如通过TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕)，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到式II的氯中间化合物。该中间化合物为油状物。
6.根据项目1的方法，其中所述步骤2)中碱性环境是通过添加氢氧化钠、碳酸钾或其它碱土金属的氢氧化物实现的，步骤2)所述反应完成后是通过萃取和/或过滤得到式VI的中间化合物，优选萃取剂选自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、***、石油醚和正己烷。
7.根据项目6的方法，其中步骤2)中反应使用的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
8.根据项目1的方法，其中所述步骤3)中碱性环境是通过添加氢氧化钠、碳酸钾或其它碱土金属的氢氧化物实现的，反应使用的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
9.根据项目8的方法，其中所述步骤3)中反应温度为80-150℃，反应时间为5-80小时。
10．本发明第二方面提供以上项目1至9任一项所述方法制备的以下式VII化合物：
11．本发明第二方面还提供了以下式VII化合物：
发明详述
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中进行的。在一个实施方案中，步骤1)中所述适宜的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种：乙腈、二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。在一个实施方案中，步骤1)在有机碱不存在的条件下进行。在一个实施方案中，步骤1)在有机碱存在的条件下进行。在一个实施方案中，步骤1)中所述有机碱可以是选自以下的一种或多种：三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺。在一个实施方案中，步骤1)是通过TLC显色法监控反应，优选显色剂为磷钼酸显色剂。在一个实施方案中，步骤1)可以是在-30至100°C的范围内进行，优选在室温条件下进行，优选在-30至0°C的范围内进行，优选在60-80℃的范围内进行。在一个实施方案中，步骤1)是式I化合物1当量，有机碱0.2-10当量，含卤素的反应物0.5-20当量，优选有机碱1.0-5当量，优选有机碱1.2当量，优选有机碱2.2当量，优选含卤素的反应物1-12当量，优选含卤素的反应物5-10当量。在一个实施方案中，步骤1)是将式I化合物和有机碱溶于有机溶剂后，加含卤素的反应物进行的一步反应。在一个实施方案中，步骤1)是一步反应，将式I化合物溶于有机溶剂后，加含卤素的反应物得到式II的中间化合物，优选含卤素的反应物为氯化亚砜(SOCl2)。在一个实施方案中，步骤1)是两步反应，第一步先将式I化合物和有机碱溶于有机溶剂后，加磺化剂将羟基变成磺酸酯，第二步加入卤化碱金属盐，反应得到式II的中间化合物，优选有机溶剂为二氯甲烷，有机碱为三乙胺，磺化剂为甲磺酰氯，优选卤化碱金属盐选自碘化钠、碘化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾和氯化锂。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤2)中碱性环境是通过添加氢氧化钠、碳酸钾或其它碱土金属的氢氧化物实现的。在一个实施方案中，步骤2)是式I化合物1当量，碱性环境添加物0.2-10当量，优选碱性环境添加物0.5-5当量，优选碱性环境添加物0.8-1.2当量，优选碱性环境添加物1当量。在一个实施方案中，步骤2)中反应使用的溶剂为可以是选自以下的一种或多种：二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。在一个实施方案中，步骤2)反应温度为40-100℃，优选反应温度为60-80℃。在一个实施方案中，步骤2)反应时间为1-100小时，优选2-10小时，优选4-8小时，优选5小时，优选40-90小时，优选60-80小时。在一个实施方案中，步骤2)所述反应完成后是通过萃取和/或过滤得到式VI的中间化合物，优选萃取剂选自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、***、石油醚和正己烷。在一个实施方案中，步骤2)反应得到式IV中间体化合物的卤代盐溶液，直接用于步骤3)反应。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤3)中碱性环境是通过添加氢氧化钠、碳酸钾或其它碱土金属的氢氧化物实现的。步骤3)中反应使用的溶剂为可以是选自以下的一种或多种：二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。在一个实施方案中，步骤3)是通过TLC显色法监控反应，优选显色剂为磷钼酸显色剂。在一个实施方案中，步骤3)反应温度为40-250℃，优选反应温度为80-150℃，优选反应温度为80-100℃。在一个实施方案中，步骤2)反应时间为1-100小时，优选5-90小时，优选5-80小时，优选60-80小时。
本发明第二方面提供了一种式VII化合物，其由本发明第一方面任一项所述的方法制得。
本发明使式I的起始原料卤化，得到含有卤素官能团的式II化合物，然后使该式II化合物与式V化合物反应得到含有卤素官能团的式VI化合物。出人意料地发现，式II化合物在乙腈中反应时，获得式VI化合物的收率要远高于式II*化合物在乙腈中反应获得式VI*化合物的收率。另外，尽管本发明终产物期待通过许多方法进行纯化，然而式VII终产物(包括其酸加成盐)中不可避免地可能会残余有微量的式II化合物和/或式VI化合物，当然期望的是，残余的微量式II化合物和式VI化合物的总量低于0.5%，例如低于0.25%，例如低于0.1%；只要存在，这些残余杂质是可以通过例如HPLC方法检测到的。
因此，根据本发明第二方面的化合物，其中所述式VII化合物或其药用盐中可以含有总量低于0.5%，例如低于0.25%，例如低于0.1%的残余式II化合物和式VI化合物。作为制药原料，式VII化合物或其药用盐中允许含有总量低于0.5%，例如低于0.25%，例如低于0.1%的残余式II化合物和式VI化合物。在本发明下文各实施例获得的式VII化合物或其药用盐中，经检测，其中含有总量低于0.05%的残余式II化合物和式VI化合物。理论上讲，基于本发明方法，本发明终产物式VII化合物或其药用盐中不可避免地、或多或少地会残留有式II化合物和/或式VI化合物。
在本发明的上下文中，提及式VII化合物以及在合成式VII化合物的过程中使用的某些原料或中间体例如式
化合物时，这些化合物中涉及手性碳原子，其中的键
表示指向书写纸张平面的下方，即与键
表示相反的方向；例如式化合物表示的是供应(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇。
本发明以(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇为起始原料，进行卤化羟基反应得到式II的中间化合物；使式II化合物在碱性环境下与式V化合物反应，得到式VI的中间化合物；使式VI化合物在碱性环境下继续与式III化合物反应，得到式VII产物(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮。本发明第一方面所述方法的一个示例性的合成路线如合成路线3所示。
合成路线3
在本发明中，在由式I化合物制备式II化合物的过程中，提及“卤化羟基”或者“羟基卤化”等类似术语，是指使式I化合物中的羟基用卤素取代，得到包含卤素官能团的式II化合物。
本发明具有如下优点：
(1)本发明和文献报道的合成路线1相比中间体反应易于控制，操作方便；和文献报道的合成路线2相比避免了杂质产生，反应收率明显提高
(2)本发明避免了文献中使用的昂贵及特殊试剂，原料价廉易得，有利于大规模生产。
附图说明
图1和图2分别显示了鲁拉西酮游离碱的核磁共振碳谱和氢谱。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：式II中间体的碘化物的制备
在二氯甲烷(DCM)中一次性加入式I化合物1当量，三苯基膦(PPh3)1.2当量，温室搅拌，分批加入单质碘(I2)1.2当量，TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕，柱层析分离，得到含碘官能团的式II中间体化合物，该中间化合物为白色粉末。收率约95%。
实施例2：式II中间体的碘化物的制备
在二氯甲烷(DCM)中一次性加入式I化合物1当量，三乙胺(TEA)2.2当量，温度控制在0℃以下，加入甲磺酰氯(MsCl)2.2当量，TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到固体，向该固体中加入碘化钠(NaI)2.5当量，适量丙酮(Acetone)溶解，避光反应10小时，加入水淅出固体，过滤，得到含碘官能团的式II中间体化合物，该中间化合物为白色粉末，收率约为87%。
实施例3：式II中间体的溴化物的制备
以醋酸(AcOH)作为溶剂，加入式I化合物1当量，40%氢溴酸(HBr)5-10当量，硫酸0.1当量，60-80℃反应，TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到含溴官能团的式II中间体化合物，该化合物为油状物，收率约为92-98%。
实施例4：式II中间体的溴化物的制备
在二氯甲烷(DCM)中一次性加入式I化合物1当量、三乙醇胺(TEA)2.2当量，温度控制在0℃以下，加入甲磺酰氯(MsCl)2.2当量，TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到固体，向该固体中加入溴化锂(LiBr)2.5当量，适量丙酮溶解，避光反应10小时，后处理得到含溴官能团的式II中间体化合物，该化合物为油状物，收率约为93%。
实施例5：式II中间体的氯化物的制备
在二氯甲烷(DCM)中一次性加入式I化合物1当量，温度控制在0℃以下，加入氯化亚砜(SOCl2)5.0当量，TLC显色法监控反应，显色剂为磷钼酸显色剂，至原料式I化合物反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到式II的氯中间化合物，该中间化合物为油状物，收率约为98%。
实施例6：式VI中间体的制备
取实施例1或2中得到的碘化物1当量、碳酸钾1当量、式V化合物1当量，乙腈为溶剂，60-80℃反应5小时，反应完毕，加入甲基叔丁基醚，得到式VI中间体为碘化物，为白色固体。
实施例7：式VI中间体的制备
取实施例3或4中得到的溴化物1当量、碳酸钾1当量、式V化合物1当量，乙腈为溶剂，60-80℃反应40小时，反应完毕，加入甲基叔丁基醚，得到式VI中间体为溴化物，为白色固体。
实施例8：式VI中间体的制备
实施例5中得到的氯化物1当量，碳酸钾1当量，式V化合物1当量，乙腈为溶剂，60-80度反应80小时，反应完毕，热过滤，滤液中加入甲基叔丁基醚，得到式VI中间体为氯化物，为白色固体。
实施例9：式VI中间体的制备
实施例1或2中得到的碘代物1当量，碳酸钾1当量，式V化合物1当量，DMF为溶剂，60-80℃反应5小时，反应完毕，过滤，得到式VI中间体碘化物，可以直接用于下一步。
实施例10：式VI中间体的制备
实施例3或4中得到的溴化物1当量，碳酸钾1当量，式V化合物1当量，DMF为溶剂，60-80℃反应40小时，反应完毕，过滤，得到式VI中间体溴化物，可以直接用于下一步。
实施例11：式VI中间体的制备
实施例5中得到的氯化物1当量，碳酸钾1当量，式V化合物1当量，乙腈为溶剂，60-80℃反应80小时，反应完毕，过滤，得到式VI中间体氯化物，可以直接用于下一步。
以上实施例6-11中，制备式VI化合物的单步反应的收率在85%~95%之间，例如实施例6的收率约91%。
本发明人发现，照本文背景技术部分所述的合成路线2，得到中间体II*。然后该中间体II*与式V在乙腈中反应得到包含甲磺酰基官能团的式VI*化合物，此制备式VI*化合物的单步反应的收率低于50%。
实施例12-17：鲁拉西酮游离碱的制备
将实施例6所得到的中间体或中间体溶液，加入1当量的碳酸钾，1当量的式III中间体化合物，DMF为溶剂，在80-150℃下反应5-80小时，TLC监控。反应完毕后加入水，搅拌1小时后过滤，得到鲁拉西酮游离碱，为土灰色固体(收率91%)，可以直接用于下一步成盐。该游离碱的核磁共振碳谱和氢谱分别见图1和图2，其中显示的信息表明产物与鲁拉西酮游离碱吻合。
另外，分别用实施例7-11的所得中间体或者中间体溶液，参考以上步骤制备鲁拉西酮游离碱，收率86~93%。
实施例18：鲁拉西酮双盐酸盐的制备
实施例12的鲁拉西酮游离碱粗品100克，加入无水丙酮1000ml，溶解后加入盐酸(2-3个当量浓盐酸)，搅拌，析出大量类白色固体，过滤，固体用少量丙酮洗涤，得白色固体，为鲁拉西酮双盐酸盐，HPLC纯度大于99.5%。
实施例19：鲁拉西酮游离碱纯品的制备
鲁拉西酮双盐酸盐100克，加入碳酸钾1当量，水500ml，二氯甲烷500ml，室温搅拌1小时，分液，有机层硫酸钠干燥，浓缩至干，得到鲁拉西酮游离碱纯品，为类白色固体。
实施例20：鲁拉西酮单盐酸盐的制备
鲁拉西酮游离碱纯品100克，加入无水丙酮1000ml，溶解后加入盐酸(1.05个当量浓盐酸)，搅拌，析出大量类白色固体，过滤，固体用少量丙酮洗涤，得白色固体，为鲁拉西酮单盐酸盐。
实施方案的其它变换型式：
以上实施例1至实施例20以式I化合物(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇作为起始原料卤化羟基得到中间化合物II，然后在碱性条件下与化合物V反应生成中间体化合物VI，继续在碱性条件下与化合物III反应得到目标产物鲁拉西酮。
发明人还发现，步骤1)中所用的有机溶剂、步骤2)和3)所用的溶剂以及碱性添加物在不同的取值情况下，在本发明的反应条件下，反应产率与实施例1至实施例20的产率基本上相同。
因此，申请本发明未在实施例部分详述合成式VII化合物的其它可选条件，但是本领域技术人员完全可以根据本发明的上述方法和精神而容易地实现本发明。
Claims (10)
1.制备以下式VII化合物及其可药用盐的方法，
该方法包括以下步骤：
1)使以下式I化合物为起始原料进行卤化羟基反应
得到以下式II的中间化合物：
2)使式II化合物在碱性环境下与以下式V化合物反应
得到以下式VI的中间化合物：
3)使式VI化合物在碱性环境下继续与以下式III化合物反应
得到式VII所示(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮；
以及任选的以下步骤：
将式VII产物与酸反应制备得到其药学可接受盐，
其中X选自卤素，例如I、Br、Cl。
2.根据权利要求1的方法，其中：
所述步骤1)中式I化合物是与卤化盐、氢卤酸或卤素单质进行羟基卤化反应的；优选卤化盐选自卤化锂盐、卤化钠盐、卤化钾盐、卤化亚硫酰盐、卤化镁盐、卤化银盐、卤化氨盐等，优选氢卤酸选自HCl、HBr、HI和HF，优选卤素单质选自Cl2、Br2和I2；或者
所述步骤1)中用于使羟基用卤素取代的卤化反应的卤化试剂选自：卤素单质(例如Cl2、Br2和I2)、烷基磺酰基卤化物(例如甲磺酰氯)、碱金属卤化物(例如卤化钠如碘化钠，例如卤化锂如溴化锂)、卤化氢(例如溴化氢)。
3.根据权利要求2的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中进行，优选是在有机碱不存在的条件下进行，优选是在有机碱存在的条件下进行，优选有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷，优选有机碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求2的方法，其中：
所述步骤1)是一步反应，将式I化合物和有机碱溶于有机溶剂后，加含卤素的卤化试剂得到式II的中间化合物；或者
所述步骤1)是一步反应，将式I化合物溶于有机溶剂后，加含卤素的卤化试剂得到式II的中间化合物；
所述步骤1)是两步反应，第一步先将式I化合物和有机碱溶于有机溶剂后，加还原剂将羟基脱掉，第二步加入碱金属卤化物，反应得到式II的中间化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中：
所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量，三苯基膦(PPh3)1~1.5当量(例如约1.2当量)，温室搅拌，加入单质碘(I2)1~1.5当量(例如约1.2当量)，至反应完毕，柱层析分离得到式II的碘中间化合物；或者
所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量，三乙胺(TEA)2~2.5当量(例如约2.2当量)，温度控制在0℃以下，加入甲磺酰氯(MsCl)2~2.5当量(例如约2.2当量)，至反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到固体，向该固体中加入碘化钠(NaI)2~3当量(例如约2.5当量)，用适量丙酮溶解，避光反应，加入水，淅出固体，过滤，得到式II的碘中间化合物；或者
所述步骤1)是以醋酸(AcOH)作为溶剂，加入式I化合物1当量，40%氢溴酸(HBr)5-10当量，硫酸约0.1当量，60-80℃反应，至反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得式II的溴中间化合物；或者
所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量,三乙醇胺(TEA)2~2.5当量(例如约2.2当量)，温度控制在0℃以下，加入甲磺酰氯(MsCl)2~2.5当量(例如约2.2当量)，使反应，至反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到固体，向该固体中加入溴化锂(LiBr)2~3当量(例如约2.5当量)，用适量丙酮溶解，避光反应，后处理得到式II的溴中间化合物；或者
或所述步骤1)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物1当量，温度控制在0℃以下，加入氯化亚砜(SOCl2)4~6当量(例如约5当量)使反应，至反应完毕，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，浓缩后得到式II的氯中间化合物。
6.根据权利要求1的方法，其中所述步骤2)中碱性环境是通过添加氢氧化钠、碳酸钾或其它碱土金属的氢氧化物实现的，步骤2)所述反应完成后是通过萃取和/或过滤得到式VI的中间化合物，优选萃取剂选自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、***、石油醚和正己烷。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤2)中反应使用的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
8.根据权利要求1的方法，其中所述步骤3)中碱性环境是通过添加氢氧化钠、碳酸钾或其它碱土金属的氢氧化物实现的，反应使用的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
9.根据权利要求8的方法，其中所述步骤3)中反应温度为80-150℃，反应时间为5-80小时。
10.以下式VII化合物：
其是如权利要求1至9任一项所述方法制备得到的；或者
其中包含低于0.5%的以下式II化合物和/或式VI化合物：
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