JP4680997B2 - 血管新生を阻害するキメラタンパク質およびその利用 - Google Patents
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Description
本発明は、遺伝子工学技術に関するものであって、より具体的には、血管新生を阻害する組み換えキメラタンパク質をコードするDNA配列、該DNAにコードされるキメラタンパク質、該キメラタンパク質の治療への利用、並びに、該キメラタンパク質を含む医療用組成物および製剤に関するものである。
血管新生は、現存の血管から新しい血管を形成させる過程である。たいていの成人の血管システムは、無活動な状態であり、血管新生は、ある生理的機構および病的機構においてのみ起こる。上記生理的機構および病的機構としては、腫瘍、糖尿病性網膜症、関節炎、貧血器官、子宮内膜増殖症などを挙げることができる。血管新生は、腫瘍の分化過程で、腫瘍細胞が急激に増殖するのに重要な役割を果たす(Hanahan and Folkman: Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis, Cell, 1996, 86:353-364)。動物の癌モデルおよびヒトの臨床試験の研究によって、腫瘍の血管新生を阻害すると、腫瘍の成長および分化が効果的に阻害され、その結果、患者の寿命を延ばせることが、すでに知られている。血管新生は、多くの生物学的因子によって、影響され、かつ制御される。血管新生に影響を与える主な細胞は、血管内皮細胞である。血管内皮細胞は、血管壁の内側を形成する細胞である。様々な増殖因子は、血管内皮細胞の表面上にある適切な受容体に結合することができる。そして、細胞内情報伝達を介する細胞プロセスを制御し、結果として、血管新生に影響を与えることができる。
本発明の第1の形態として、VEGFの生物学的な活性を阻止し、血管新生を阻害する新規な組み換えキメラタンパク質を提供する。
図1は、本発明の好ましい実施形態にかかる5つのキメラタンパク質および従来技術のFP1の構造を示す。これらは、遺伝子工学技術により、FLT−1、KDR、および免疫グロブリンのFc領域に由来する様々な断片を用いて作製される。
免疫グロブリンのFcをコードするDNA配列を除いて、本発明の様々なキメラタンパク質をコードするDNA配列は、FLT−1およびKDRのcDNAに由来するものである。FLT−1およびKDRは、主に、血管内皮細胞で発現されるため、ヒトの臍静脈内皮細胞(HUVEC)から、RNA精製キット(QIAGEN)を用いて、全RNAを抽出した。その後、AMV逆転写酵素(Promega)を用いて、RNAからcDNAを合成した。そして、様々なプライマーを用いて、様々なFLT−1断片およびKDR断片をPCRにて増幅させた。最終的に、FLT−1、KDR、およびヒト免疫グロブリンのFc(IgG1 Fc)の配列をPCRによって、融合し、様々なキメラタンパク質をコードする組み換えDNA配列を構築した。従来技術のFP1を含む、6つ全てのキメラタンパク質の構造を図1に示す。
EGM−2培地(Clonetics)を用いて、T−175フラスコ内で、HUVEC細胞(Clonetics)を培養した。1×107個の細胞を収集し、RNA精製キット(QIAGEN)を用いて、全RNAを抽出した。その後、cDNAキット(Invitrogen)を用いて、cDNAを合成した。そのcDNA産物は、使用するまで−80℃で保存した。上記のHUVEC由来のcDNAから、FLT−1およびKDRの様々なドメインをPCRにより増幅させるために、以下の特異的なプライマーを用いた。また、リンパ節cDNA(BD Clontech)から、ヒトIgG1 FcをPCRにより増幅させるために、以下の特異的なプライマーを用いた。
FLT-1 d2 forward: 5’-cctttcgtagagatgtacagtga-3’
FLT-1d2 reverse: 5’-tatgattgtattggtttgtccat-3’
KDR d3-4 forward: 5’-gatgtggttctgagtccgtctca-3’
KDR d3-4 reverse: 5’-cggtgggacatacacaaccaga-3’
ヒトIgG1 Fc forward: 5’-gacaaaactcacacatgcccact-3’
ヒトIgG1 Fc reverse: 5’-tcatttacccggagacagggagag-3’
Ig様ドメインおよびヒトIgG1 Fcの断片は、以下の条件のPCRにより増幅された。
変性:95℃で30秒間
アニーリング:56℃で45秒間
伸長:72℃で2分間
サイクル数:30サイクル。
FP1は、FLT−1の第2Ig様ドメイン、KDRの第3Ig様ドメイン、および実施例1と同一のヒトIgG1 Fcを融合させて目的の組み換えDNAを構築したことを除いて、実施例1と同様にして作製した。
FP2は、KDRの第1Ig様ドメイン、FLT−1の第2Ig様ドメイン、KDRの第3Ig様ドメイン、および実施例1と同一のヒトIgG1 Fcを融合させて目的の組み換えDNAを構築したことを除いて、実施例1と同様にして作製した。
FP4は、FLT−1の第2Ig様ドメイン、KDRの第3Ig様ドメイン、FLT−1の第4Ig様ドメイン、および実施例1と同一のヒトIgG1 Fcを融合させて目的の組み換えDNAを構築したことを除いて、実施例1と同様にして作製した。
FP5は、FLT−1の第2Ig様ドメイン、KDRの第3、第4、および第5Ig様ドメイン、並びに実施例1と同一のヒトIgG1 Fcを融合させて目的の組み換えDNAを構築したことを除いて、実施例1と同様にして作製した。
FP6は、FLT−1の第2Ig様ドメイン、KDRの第3Ig様ドメイン、FLT−1の第4および第5Ig様ドメイン、並びに実施例1と同一のヒトIgG1 Fcを融合させて目的の組み換えDNAを構築したことを除いて、実施例1と同様にして作製した。
〔実施例7:キメラタンパク質FP3の発現〕
上述した組み換えプラスミドの構築の後、Qiagenのプラスミドキットを用いて高品質のプラスミドDNAを取得した。その後、FUGEN6トランスフェクションキット(Roche)を用いて、293細胞(ATCC)に形質移入した。キメラタンパク質の発現させるために、必要とされるタンパク質の量に応じて異なる2つの方法を用いた。
キメラタンパク質FP1、FP2、FP4、およびFP5を、実施例7の方法に従って、取得した。
本発明において、キメラタンパク質のVEGFに対する親和性は、VEGF結合アッセイによって調べた。まず、組み換えVEGFタンパク質(Chemicom)を、96穴ELISAプレートにコートした。その後、該プレートにおいて、タンパク質が非特異的に結合する部分を、5%ミルク溶液を用いてマスクした。次に、様々なキメラタンパク質を、様々な濃度で、各ウェルに添加した。そして、37℃で2時間インキュベートした。洗浄後、ウサギ抗ヒトIg−HRP(Sigma)を各ウェルに添加した。最終的に、発色させるための酵素の基質を上記プレートに添加した。吸光度ODの読取値は、ELISAプレートリーダーを用いて、記録した。より高いOD値は、該キメラタンパク質のVEGFに対する結合親和性がより高いことを示した。
本発明のこの好ましい実施形態は、上記キメラタンパク質が、血管内皮細胞のVEGFによって誘導される増殖を効果的に阻止することを立証することである。実験では、HUVEC細胞(Clonetics)を、2%FBSおよび15ng/mlのVEGFを含むEBM培地を入れた96穴組織培養プレートに移した。キメラタンパク質を含む293細胞の上清を、様々な量で上記プレートに添加した。ネガティブコントロールとして、キメラタンパク質を含まない非形質移入293細胞の培地を用いた。HUVEC細胞は全て、37℃で3日間培養した。その後、細胞密度を、細胞計測により測定した。
〔実施例9:上記キメラタンパク質を含む注射剤の調製〕
24mg/mlのFP3、5mMのPB、100mMのNaCl、および20%ショ糖を用いた注射剤を、従来のありふれた方法を用いて調製した。
本発明のキメラタンパク質の用途の1つは、VEGF阻害剤として、抗癌治療に用いることである。VEGFに対して、非常に効果的な遮断効果を有するため、FP3を、モデル動物における抗腫瘍実験を行うために選択した。
ヌードマウスにおいて成長するヒト腫瘍細胞の異種移植モデルは、動物モデルの一つである。それは、ヒトの腫瘍と最も類似している。ヌードマウスは免疫拒絶を欠くので、ヌードマウス内で多くのヒト腫瘍細胞を成長させることができる。キメラタンパク質FP3が、BALB/Cヌードマウスにおけるヒト前立腺腫瘍PC−3細胞(ATCC)の増殖を阻害することを調べた。このモデルでは、まず、1×105個の細胞(0.05ml)をマウスの背中に皮下注射した。その後、精製キメラタンパク質をマウス1匹当たり400μgずつ、週に2回、腹腔内注射した。同量の精製ヒト免疫グロブリンのFcをネガティブコントロールのマウスに注射した。上記実験の結果を図5に示した。コントロールのマウスでは、腫瘍は、移植後、45日目で、1000mm3よりも大きく成長した。しかし、上記キメラタンパク質を投与したマウスでは、FP3は上記腫瘍の成長をほぼ完全に阻害した(P<0.01)。このことは、FP3の治療上の著しい抗腫瘍効果を示すものである。
FP3の非常に優れた抗癌活性をさらに実証するために、腫瘍の成長実験において、FP1およびFP3の効果を比較した。健常なBALB/Cヌードマウスを10匹選択し、それぞれの背中に、1×105個のラット膠芽細胞腫C6細胞(0.05ml)を皮下注射した。その後、2.5mg/kgの精製PF1またはPF3を、それぞれ、週に2回、31日目まで腹腔内注射した。同量の精製ヒト免疫グロブリンのFcを、ネガティブコントロールのマウスに注射した。上記実験の結果を図6に示した。FP1およびFP3は共に、上記腫瘍に対して著しい治療効果を示した。35日目のFP1およびFP3を投与されたマウスの腫瘍容積は、それぞれ、1167.3および557.6であった。一方、Fcで処理をしたコントロールマウスの腫瘍容積は、24日目で、すでに1312.3に達した。したがって、FP3は、従来技術のFP1よりも著しい効果を示した(P<0.05)。
Claims (12)
- VEGF受容体であるFLT−1およびKDRの様々な断片からなる一種のキメラタンパク質であって、以下の(b)および(d)からなる群より選択されることを特徴とするキメラタンパク質。
(b)FLT−1の第2Ig様ドメインと、KDRの第3および第4Ig様ドメインとからなり、FLTd2-KDRd3,4と称されるキメラタンパク質
(d)FLT−1の第2Ig様ドメインと、KDRの第3、第4、および第5Ig様ドメインとからなり、FLTd2-KDRd3,4,5と称されるキメラタンパク質 - 請求項1に記載のキメラタンパク質とヒト免疫グロブリンのFcとからなる一種のキメラタンパク質であって、以下の(g)および(i)からなる群より選択されるキメラタンパク質。
(g)FLTd2-KDRd3,4-Fcと称されるFP3’
(i)FLTd2-KDRd3,4,5-Fcと称されるFP5’ - 上記ヒト免疫グロブリンのFcは、ヒト免疫グロブリンのクラスまたはサブクラスに由来する請求項2に記載のキメラタンパク質。
- 上記免疫グロブリンのFcは、全長のFcである請求項3に記載のキメラタンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号7で表される請求項2に記載のキメラタンパク質FP3’。
- 請求項1〜4のキメラタンパク質をコードする組み換えDNA。
- 請求項5に記載のキメラタンパク質をコードする組み換えDNAであって、DNA配列が、配列番号6で表される組み換えDNA。
- 請求項6または7に記載の組み換えDNAの配列を含み、
プラスミドまたはウィルスから選択されるベクター。 - 請求項8に記載の組み換えベクターを含み、
真核細胞または原核細胞である組み換え宿主。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載のキメラタンパク質の使用方法であって、
該キメラタンパク質を抗血管新生の薬剤の調製に用いる使用方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載のキメラタンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
- 注射溶液である請求項11に記載の薬学的組成物。
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