JP4672143B2 - 医薬用エーロゾル製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、医薬用懸濁エーロゾル製剤およびクロモグリク酸（cromoglycic acid）およびネドクロミル（nedocromil）塩の新規使用に関する。
【０００２】
（先行技術の説明）
医薬用計量エーロゾルの調製に使用され得る推進剤は、室温で液化され、いずれの場合でも内容物が噴霧で徐々になくなっていったときに内圧がわずかしか低下しないような推進剤のみである。いままで、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、トリクロロフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、１,２−ジクロロ−１,１,２,２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）がよく使用され、短鎖アルカン、例えば、プロパン、ブタン、イソブタンが時に使用されている。
【０００３】
ＣＦＣからの遊離基の塩素原子の放出によって起きるオゾン問題について、モントリオール議定書で多数の国が、今後もはやＣＦＣを使用できないことを認識するに至った。二酸化炭素や窒素などの気体は、加圧でかなり液化するが、計量エーロゾルの推進剤としては使用できない。容器が空になるにつれて、その内圧が非常に大きく下がるからである。しかし、フッ素化アルカン、特にヒドロフルオロアルアカン（本明細書中ではＨＦＡとも言う）、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、不活性であり、毒性が非常に低いので、医薬の領域での適当なＣＦＣ代替品とされている。圧や密度などの物理的性質からして、これらの化合物は、計量エーロゾルにおける推進剤としてＦ１１、Ｆ１２、Ｆ１１４などのＣＦＣの代替に特に適当である。
【０００４】
しかし、ＣＦＣ含有の計量エーロゾルで使用される通常の補助剤、例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンに適切に溶解しない。エタノールなどの共溶媒の使用により方法自体は公知の方法で溶解性を改善するか、表面活性剤で活性化合物の粒子を被覆するか、または、その代わりに、表面活性剤で分散せしめるか、または特殊な推進剤可溶性表面活性剤を使用する。これらの推進剤は、例えば、ＵＳ−Ａ−２８６８６９１、ＵＳ−Ａ−３０１４８４４、ＤＥ−Ａ−２７３６５００、ＥＰ−Ａ−０３７２７７７、ＷＯ−Ａ−９１／１１４９５、ＥＰ−Ａ−０５０４１１２、ＥＰ−Ｂ−０５５００３１、ＷＯ−Ａ−９１／０４０１１、ＥＰ−Ａ−０５０４１１２、ＷＯ−Ａ−９２／０００６１に記載されている。
【０００５】
一般的に知られているように、懸濁製剤において、６μｍ以下の粒子の活性化合物のみが吸入可能である。肺での望ましい沈着のためには、使用の前に特別の手段、例えば、ピン留めディスク、ボール、エアジェットミルを使用するなどして細粒化しなければならない。概して粉砕過程によって表面が増大し、細粒化された活性化合物の静電荷が増し、そのために、流動態および活性化合物の分散が通常損なわれる。表面間の電荷活性の結果として、活性化合物粒子の凝集および表面間の活性化合物の吸収が起きる。これは、例えば、機器や容器の表面に蓄積を生じることとなる。
【０００６】
活性化合物が液化された推進剤中に懸濁されて存在するエーロゾル製剤において、容器中の吸収および輪が、液相が気相に変化した個所で形成することがある。微細化された活性化合物粒子を湿潤することまたは電荷を取り除くことおよび表面の性質を変更することがないと、懸濁液は分散状態で安定に保持されない。活性化合物粒子の湿潤または分散を欠くと、多くの場合、容器内壁やバルブなどの表面に高度の吸収および接着が生じ、噴霧するにつれて、用量の低下や用量正確性の減少となる。従って、懸濁液の場合、表面間の吸収を下げ、用量の正確性を保持するために、界面活性剤または滑走剤を添加することが原則的に必要である。吸入できる粒子、すなわち細粒用量（ＦＰＤ）の割合に変化または減少があると（貯蔵中に起こり得る）、エーロゾル製剤の活性が低下する。これは特に問題である。
【０００７】
この問題を解消するために、ＣＦＣ含有製剤ですでに前から行われているように、界面活性剤を加える。あるいは、ある場合には、種々の手段で表面の性質を変えると（例えば、コーティング）、これらの望ましくない作用を少なくするのに役立ち得る。しかし、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチンなどの界面活性剤は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンと適切に溶解しないので、多くの場合、製薬技術上の問題をよりよく制御できるように、極性共溶媒として、例えばエタノールを加えるか、または加えねばならない。
【０００８】
しかし、エタノールを高い濃度で加えると、推進混合物の密度が低下し、活性化合物の望ましくない沈降が、特に懸濁液の場合に起きることがある。さらに、推進剤がエタノールよりも非常に速く放出されて、望ましくない「湿った噴霧」が生じ得る。しかし、さらに、貯蔵中における溶解性の増加の結果として,活性化合物も溶解し始め、結晶が成長し、もって、吸入可能粒子、いわゆる細粒子用量（ＦＰＤ）の減少となる。
【０００９】
別の不都合として、例えば、１０％以上のエタノール濃度の場合、吸入可能粒子（＜６μｍ）の割合が下がる。エタノールと推進剤の蒸発性が異なるので、噴霧によって大きいエアロ動的直径を有する粒子がつくられるからである。その結果、活性にとって重要である細粒子量（ＦＰＤ）が減少する。このことのために、ほとんどの市販の計量エーロゾルが懸濁液となっている。
【００１０】
エタノール含有エーロゾルの場合、さらに、懸濁製剤では活性化合物の安定性に問題が起きることがある。活性化合物の安定性に加えて、活性化合物の分散および細粒子が湿気により不都合な影響を受けることがある。
【００１１】
エアロ動的粒子サイズ分布または細粒子用量（ＦＰＤ）または細粒子フラクション（ＦＰＦ）を測定するために、インパクター（衝突器）が好都合である。インパクターは、５段階多重液体インピンガー（ＭＳＬＩ）または８段階アンデルセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）などであり、米国薬局方（ＵＳＰ）の６０１章またはヨーロッパ薬局方（Ｐh. Ｅur）の吸入剤の章に記載されている。エアロ動的粒子分布によって、いわゆる「対数確率プロット」（確率分布の対数表示）によって、エーロゾル製剤の平均エアロ動的粒子直径（Mass Median Aerodynamic particle diameter (MMAD)）を計算できる。これから、活性化合物が肺の上部または下部に沈着しやすいかどうかを推定することができる。
【００１２】
上記に続いて、毎回の噴霧ごとの高い正確性の用量、すなわち活性化合物の一定放出を維持することは、懸濁計量エーロゾルについて基本的な問題であり、ＣＦＣ置換で達成が困難である。バルブおよび起動器に加えて、用量の正確性は、いかに活性化合物が容易に均質に推進剤中に分散するか、いかに長く懸濁液が物理的性質を変えないでこの反応活性平衡状態に留まり得るか、などの懸濁液の性質に基本的に依存する。強い低用量の活性化合物の場合、高い用量の正確性を維持することは特に難しい。例えば、長時間作用のβ−アゴニストのホルモテロール・フマル酸塩は非常に低量（６μｇ／ストローク）で医療活性があるが、その製剤には、異なる温度や湿度の条件下での保存中に面間に付着しない、変化しないような安定な懸濁液が必要である。市場にある製品を概観したところ、今日まで、ストローク当り（すなわち、１回の噴霧につき）１０μｇ以下の量の活性化合物を±２５％より優れた平均偏差をもって、計量できる計量エーロゾルは存在していない。
【００１３】
このように、本発明は、懸濁計量エーロゾルについての上記の問題を最大限なくすることを目的としている。特に、懸濁性および保存期間が改善され、活性化合物の安定性および分散性に対する水の不都合な作用を最大限抑制し、低量活性化合物の場合でも高用量の正確性を可能にする医薬用懸濁エーロゾル製剤を使用できるようにすることを目的とする。
【００１４】
本発明による目的の達成は、治療的または予防的に有効でない量のクロモグリク酸および／またはネドクロミルの固体の薬学的に許容される塩、有効量の細粉の別の医薬活性化合物（平均粒子直径が６μｍ以下）、非毒性の液体推進剤（この中に活性化合物が懸濁状態で存在する）を含む医薬用エーロゾル製剤によってなされる。
【００１５】
驚くべきことに、クロモグリク酸および／またはネドクロミル塩を治療量以下の濃度、例えば、５−１００μｇ／ストロークで加えることは、ヒドロフルオロアルカンなどの推進剤中で医薬活性化合物を懸濁するのに非常に有用である。これらの物質は、いわゆるマスト細胞阻害剤であり、今日まで、それらのナトリウム塩の形で局所製剤に、抗アレルギー剤として吸入製品に用いられている。例えば、ＦＲ−Ａ−２３３９６０４は、水分含量５重量％以下のクロモグリク酸二ナトリウム、水分含量１重量％以下のエーロゾル製剤を開示している。この製剤は、１−２０重量％の細粉砕されたクロモグリク酸二ナトリウム、および推進剤として、好ましくはＦ１１、Ｆ１２、Ｆ１１４などのＣＦＣを含有する。ＷＯ−Ａ−９１／１１４９５に、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１２５、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ１５２ａなどの部分的フッ化低級アルカンを含有する推進混合物およびその混合物を基にした粉末エーロゾルが記載されている。そこでは、医薬として、とりわけクロモグリク酸二ナトリウムやネドクロミルなどの抗アレルギー薬、およびベータ模倣薬やＰＡＦアンタゴニストとクロモグリク酸二ナトリウムとの活性化合物の組合せの例が挙げられている。ＷＯ−Ａ−９２／０００６１には、フルオロ炭素推進剤、ポリエトキシル化界面活性剤および医薬を含むエーロゾル製剤が開示されている。使用される医薬は、ジカルボン酸の塩、例えば、ネドクロミルやクロモグリク酸の塩が好ましいとされている。しかし、これらの既知の製剤において、ネドクロミルやクロモグリシル酸の塩は、吸入可能な形態で治療的および／または予防的に活性の濃度で使用されている。
【００１６】
実際の適用において、クロモグリク酸二ナトリウムは、計量エーロゾルおいて濃度１ｍｇおよび５ｍｇ／ストローク、吸入の溶液および粉末おいて濃度２０ｍｇ使用毎で用いられている。このような製品は、販売名Intal(商標）(Fisons)で市販されており、またジェネリック品としても多くの会社から市販されている。ネドクロミルナトリウムは、医薬としてTilade(商標）計量エーロゾル(Fisons)に濃度２ｍｇ／ストロークで使用されている。さらに、抗アレルギー性のクロモグリク酸二ナトリウムとβアゴニストとの配合製品があり、１回の噴霧に１ｍｇのクロモグリク酸二ナトリウムと、例えば、０.５ｍｇのレプロテロール塩酸塩（FisonsのAarane(商標）、Asta MedicaのAllergospasmin(商標））または０.０５ｍｇのフェテロール臭化水素酸塩（ThomaeのDitec(商標））とを含有する。
【００１７】
驚くべきことに、吸入に使用される既知の担体、例えばラクトースまたはグルコースの代わりに、高用量活性化合物、クロモグリク酸およびネドクロミルは、塩形態において治療量以下で用いると、担体となり得ることが分かった。両物質の薬学的に許容される塩が、別の活性化合物を保護し、有利な製品特性をもつ計量エーロゾルを得るのに適している。フマル酸ホルモテロールなどの医薬活性化合物を担体として、クロモグリク酸および／またはネドクロミルの薬学的に許容される塩と混合すると、通常の推進剤中に界面活性剤なしで容易に懸濁し得る粉末混合物も得ることができる。本発明のアニオン性担体物質は、ナトリウム塩の形で存在し、化学的電荷からして、フマル酸ホルモテロールや硫酸レバルブテロールなどの活性化合物との組合せをつくる。このものは、非常に低量で正確に計量できる。
【００１８】
驚くべきことに、クロモグリク酸二ナトリウムやネドクロミルナトリウムなどのクロモグリク酸およびネドクロミルの塩が、ホルモテロール・フマル酸塩やレバルブテロール硫酸塩などの湿気に敏感な活性化合物の化学的および物理的性質を改善することがわかった。これは、おそらくクロモグリク酸二ナトリウムなどの吸湿性によるものであって、湿気に敏感な活性化合物に対する水の好ましくない影響を一定の程度除くのであろう。
【００１９】
細粉化されたコルチコイドステロイドなどの静電荷活性化合物の付着性が、クロモグリク酸二ナトリウムやネドクロミルナトリウムなどのクロモグリク酸およびネドクロミルの塩の混合のより低下し、その分散性が改善される。
【００２０】
本発明でもって、クロモグリク酸およびネドクロミルの薬学的に許容される塩を担体として治療的および予防的に有効でない量で使用すると、改善された懸濁エーロゾル製剤の調製が可能となる。さらに所望によりオレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、ラクトース、グルコースなどの賦形剤を完全にまたは大部分分散せしめることができる。これらのものは、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンに少ししか、またはまったく溶けない。本発明に使用する担体材の別の利点は、そのナトリウム塩が活性化合物として比較的高量ですでに認められており、その無害性を明かにするために費用のかかる安全性試験が不必要なことである。
【００２１】
本発明のエーロゾル製剤は、基本的に、所望のいかなる医薬活性化合物についても適切であり、治療的または予防的にそれぞれの場合に有効な量を懸濁液エーロゾルとして投与できる。好ましい活性化合物の例は、ベータ模倣性、抗コリン作動性、抗アレルギー性および抗炎症性活性化合物（例えば、コルチコステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シトキニン阻害剤、カルシウムチャネルオープナーなど)である。医薬活性化合物として、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レバルブテロ−ル、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、またはこれらの活性化合物の薬学的に許容し得る塩または誘導体、例えばホルモテロールフマル酸塩、ホルモテロール酒石酸塩、サルメテロールキシナホエート、フェノテロール臭化水素酸塩、クレンブテロール塩酸塩、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、モメタゾンフロアート、フルチカゾンジプロピオン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩またはフルニソリド酢酸塩など、を含む製剤が特に好ましく、それらの光学活性を有する活性化合物は、その活性異性体の形態において、もしくは異性体混合物(例えばラセミ混合物)として使用できる。
【００２２】
本発明のエーロゾル製剤はまた、所望によって、２つ以上の医薬活性化合物、すなわち、フルチカゾン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、またはその薬学的に許容される塩または誘導体を、レバルブテロール、ホルモテロールおよび／またはサルメテロールまたはその薬学的に許容し得る誘導体と組み合せて好ましくは含み得る。
【００２３】
本発明のエーロゾル製剤はまた、所望によって溶解活性化合物を含むことができるが、本発明にとって必須なのは、少なくとも１つの医薬活性化合物が懸濁液の形態で存在することだけである。しかしながら、下記の説明に従って、本発明の薬学的に許容し得るクロモグリク酸およびネドクロミル塩は担体としてのみ使用する。いいかえると、本明細書における“医薬活性化合物”は、クロモグリク酸またはネドクロミルの薬学的に許容し得る塩ではない。
【００２４】
本発明のエーロゾル製剤は、低用量活性化合物の投与について特に有利である。したがって、本発明はまた、特に活性化合物のエーロゾル製剤に関し、その製剤を１噴霧あたり約０.１〜１００μｇの効果的な用量として投与できる。好ましい用量はせいぜい約５０μｇであり、特に好ましい用量は０.１〜２０μｇである。市販されているＭＤＩ(定量噴霧型吸入器)のストローク量は、通常は約３０〜１３０ｍｇの範囲である(バルブ対応で約２５〜１００μｌである)。典型的には、その用量は１噴霧あたり約７０ｍｇである。したがって、低用量活性化合物のエーロゾル製剤は、懸濁活性化合物を約０.０００１〜０.２重量％、特にせいぜい０.１重量％含むのが原則として好ましく、約０.０００１〜０.０４重量％が特に好ましい。
【００２５】
１つ以上の懸濁化活性化合物の微粉化は、それ自体既知の方法、すなわちピン留めディスク、ボールまたはエアジェットミルにより実施でき、あるいは推進剤中で微結晶化、沈殿、懸濁を操作して得られる。便宜的に、活性化合物の粒子の平均粒子直径は少なくとも６μｍであるべきで、少なくとも約１μｍが好ましい。本明細書における“平均粒子直径”は、平均エアロ動的マス直径(ＭＭＡＤ)として知られる平均(マス平均)エアロ動的粒子直径を示す。
【００２６】
担体として使用するクロモグリク酸あるいはネドクロミルの塩は、同様に本発明のエーロゾル製剤中で懸濁の形態で好ましく存在し、その平均粒子直径は６μｍ以下である(少なくとも約１μｍが好ましい)。それらの塩は、塩自体または医薬活性化合物とともに、あるいは医薬活性化合物について、所望の粒子サイズにそれ自体既知の方法で微粉化し、推進剤中に懸濁できる。しかしながら、クロモグリク酸およびネドクロミル塩は、肺に噴霧または到達させないときは所望の比較的大きい粒子サイズでも使用できる。
【００２７】
適切な担体は、原則的に、クロモグリク酸またはネドクロミルのすべての薬学的に許容し得る塩である。その塩の１または２のカルボキシル基は、陽子除去、すなわち陰イオンの状態で存在する。アルカリ金属塩およびアルカリ土金属塩を使用するのが好ましく、なかでもナトリウム塩、カリウム塩、クロモグリク酸二ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムが特に好ましい。
【００２８】
クロモグリク酸二ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムは、上記の通り既知の計量エーロゾルとして、治療的または予防的に有効な１噴霧あたり通常１ｍｇまたは２ｍｇの用量で使用されている。これに反し、本発明において、クロモグリク酸またはネドクロミルの薬学的に許容し得る塩は、治療的または予防的活性化合物として使用しない、つまり担体としてのみに使用し、治療的または予防的に有意な作用を有しない。したがって、本発明において使用するクロモグリク酸塩あるいはネドクロミル塩の量は、原則的に、１噴霧あたり５００μｇを超えない。１噴霧あたり、通常は約５〜２５０μｇ、特に約１０〜１００μｇが好ましい。本発明のエーロゾル製剤中におけるクロモグリク酸塩またはネドクロミル塩の割合は、全製剤に基づいて、原則的に約０.７重量％を超えない。約０.００７〜０.３６重量％が好ましく、特に約０.０１５〜０.１５重量％が好ましい。
【００２９】
懸濁活性化合物に基づくクロモグリク酸およびネドクロミル塩の割合は、比較的広い範囲内で変え得る。しかしながら、一般的に、クロモグリク酸塩および／またはネドクロミル塩と、１つ以上の懸濁医薬活性化合物との重量比は約１０：１〜約１：１０で、約５：１〜約１：５が好ましい。
【００３０】
クロモグリク酸および／またはネドクロミルの塩は、医薬活性化合物と比較して好ましい方を選択でき、それらの物質の密度は、推進剤の密度と総体的に類似である。例えば、ＨＦＡ ２２７中に浮遊し易い微粉化ホルモテロールフマル酸塩を、ＨＦＡ ２２７中に沈殿し易いクロモグリク酸二ナトリウムと組み合せて、懸濁物質を懸濁液中においてよく保持し、浮揚性や沈降性を最低限にすることができる。
【００３１】
本発明のエーロゾル製剤にとって適切な無毒性液体推進剤は、原則的にすべて加圧液化推進剤であり、通常、計量エーロゾルとして使用できるものである：それらは例えば、トリクロロモノフルオロメタン(Ｆ１１)、ジクロロジフルオロメタン(Ｆ１２)、モノクロロトリフルオロメタン(Ｆ１３)、ジクロロモノフルオロメタン(Ｆ２１)、モノクロロジフルオロメタン(Ｆ２２)、モノクロロモノフルオロメタン(Ｆ３１)、１,１,２-トリクロロ-１,２,２-トリフルオロエタン(Ｆ１１３)、１,２-ジクロロ-１,１,２,２-テトラフルオロエタン(Ｆ１１４)、１-クロロ-１,１,２,２,２-ペンタフルオロエタン(Ｆ１１５)、２,２-ジクロロ-１,１,１-トリフルオロエタン(Ｆ１２３)、１,２-ジクロロ-１,１,２-トリフルオロエタン(Ｆ１２３ａ)、２-クロロ-１,１,１,２-テトラフルオロエタン(Ｆ１２４)、２-クロロ-１,１,２,２-テトラフルオロエタン(Ｆ１２４ａ)、１,２−ジクロロ-１,１-ジフルオロエタン(Ｆ１３２ｂ)、１-クロロ-１,２,２-トリフルオロエタン(Ｆ１１３)、２-クロロ-１,１,１-トリフルオロエタン(Ｆ１３３ａ)、１,１-ジクロロ-１-フルオロエタン(F１４１ｂ)および１-クロロ-１,１-ジフルオロエタン(Ｆ１４２ｂ)などのフルオロクロロカーボン；プロパン、ブタンおよびイソブタンのなどアルカン；オクタフルオロプロパンなどのフッ素化アルカン；そして特に、ジフルオロメタン(ＨＦＡ ３２)、ペンタフルオロエタン(ＨＦＡ １２５)，１,１,２,２-テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４)，１,１,１,２-テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４ａ)、１,１,２-トリフルオロエタン(ＨＦＡ １４３)、１,１,１-トリフルオロエタン(ＨＦＡ １４３ａ)、ジフルオロエタン(ＨＦＡ １５２ａ)、１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２２７)などのヒドロフロオロアルカンなどである。
【００３２】
好ましい推進剤は、一般式、
Ｃ_ｘＨ_ｙＦ_ｚ (Ｉ)
(式中、ｘは１，２または３であり、ｙおよびｚは各々≧１の整数であり、ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である)のヒドロフルオロアルカンである。
原則として、式Ｉのヒドロフルオロアルカンにおいて、ｘが２または３の数であることが特に好適である。
【００３３】
特に好ましいエーロゾル製剤は、ＨＦＡ １３４またはＨＦＡ ２２７あるいはこれら２つの推進剤の混合物を含む。ＨＦＡ １３４およびＨＦＡ ２２７は、それぞれ２０℃において、約６バールおよび約４.２バールの蒸気圧を有する。両方の推進剤は、それらの密度に関して相異し(ＨＦＡ １３４ａが約１.２ｇ/ｍｌ、ＨＦＡ ２２７が約１.４ｇ/ｍｌ)、推進剤または推進剤混合物を適切に選択して、その密度を懸濁物質の密度によく適合させ、かくして懸濁物質を懸濁液中でよく保持できる限りにおいて、密度の相異は重要である。所望により、エタノール、ジエチルエーテル、プロパン、n-ブタンまたはイソブタンのような共溶媒あるいは他の推進剤を加えて、推進剤の密度をさらに減じることができる。
【００３４】
本発明のエーロゾル製剤は、式Ｉのヒドロフルオロアルカンを１つ以上含むことが好ましく、１,１,１,２-テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４ａ)および/または１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２２７)を含むのが特に好ましく、全製剤中におけるそれらの割合は少なくとも約５０重量％が好ましく、少なくとも約８０重量％が特に好ましい。原則的に、これらの推進剤を９０重量％以上の量で採用するのが有利である。
【００３５】
本発明のエーロゾル製剤は、所望により、窒素あるいは特に一酸化二窒素(笑気)および/または二酸化炭素を含むことができ、その量は、追加の推進剤として、約０.０００１〜１０重量％である。約０.０１〜３重量％の濃度が一般的に好ましく、特に好ましい濃度は、約０.１〜１.０重量％である。原則的に、より高い濃度は、製剤が比較的高い割合で共溶媒を含む場合にのみ有用である。まことに驚くべきことに、少量の一酸化二窒素および/または二酸化炭素を通常の推進剤、特に上記のヒドロフルオロアルカンに加えると、より有利な性質を有する推進剤が得られることがわかった。この型の推進剤混合物は、単一の推進剤としての一酸化二窒素および二酸化炭素と異なり、容器が空になるにつれても、その内圧が少ししか低下せず、計量エーロゾルのための推進剤としての使用が可能である。さらに驚くべきことに、一酸化二窒素および/または二酸化炭素を加えると、医薬活性化合物の懸濁が容易になり、それによって界面活性剤および/または共溶媒の添加を無くし得るか、少なくともその割合を減じ得ることがわかった。さらに、一酸化二窒素および/または二酸化炭素を加えて、口腔咽頭における活性化合物の好ましくない沈着を減じ、同時に細粒子用量を増加できる。さらにまた、これらの推進剤を加えると、酸素をヒドロフルオロアルカンまたはその他の推進剤から排除でき、それで酸化されやすい活性化合物の貯蔵安定性を改善でき、一酸化二窒素および/または二酸化炭素の量に依存して、エーロゾル容器の内圧を特別な適用にもっとも有用な方法で調節できる。
【００３６】
一般的に、エーロゾル製剤は、約３〜１０バールの圧力を有するのが好ましく、２０℃で約３.５〜６バールが特に好ましい。低蒸気圧を有する共溶媒または推進剤を使用するにあたって、常に圧力が所望より低い場合に一酸化二窒素および/または二酸化炭素を加えると、それに相応して好ましく増圧できる。
【００３７】
本発明の製剤は、微粉化した医薬活性化合物およびクロモグリク酸および/またはネドクロミルの薬学的に許容し得る塩に推進剤を加えて、それ自体既知の方法で調製できる。所望により、加圧下でその推進剤に一酸化二窒素および/または二酸化炭素を導入する。これらの工程は、原則的に所望の順序で実施できる。しかしながら、一酸化二窒素および/または二酸化炭素を使用する場合、一般的に、最初にこれ／これらのものを推進剤に導入し、次いで微粉化活性化合物およびクロモグリク酸および/またはネドクロミル塩を加えるのが好ましい。製剤は通常の攪拌器とホモジナイザーで調製できる。分けるには、冷却充填技術または加圧充填技術、あるいはこれらの技術の修正などの既知の方法を採用する。適切な容器は、例えば、ガラス、プラスティック、アルミニウム製の耐圧容器であって、例えば１０〜１４０μｌの計量バルブを装備し、市販の吸気誘導用口管アダプターを備え得る耐圧容器である。
【００３８】
クロモグリク酸および/またはネドクロミル塩の使用の結果として、また、すべての場合における一酸化二窒素および/または二酸化炭素の使用の結果として、共溶媒および界面活性剤の付加は通常不必要であるが、少量の共溶媒の付加がしばしば有利であり得る。例えば、１〜３個の炭素原子を有する水およびアルコール、３〜６個の炭素原子を有するアルカン、２〜４個の炭素原子を有するジアルキルエーテルが適切な共溶媒である。好ましい共溶媒の例として；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、ジメチルエーテルおよびジエチルエーテル、それに加えてエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびジエチルエーテル含有物またはその混合物がある。原則的にエタノールが特に好ましい。流動促進作用が同時に達成できる好ましい使用共溶媒混合物は、エタノールならびにグリセロールおよび/またはプロピレングリコール；そしてまた、ジエチルエーテルならびにグリセロールおよび/またはプロピレングリコールである。一般的に、共溶媒の割合は、存在する場合、全製剤を基準にして、約１５重量％以下であり、好ましくは約１０重量％以下で、通常は約５重量％以下である。
【００３９】
本発明のエーロゾル製剤は、本質的に界面活性剤を含まないのが好ましく、いいかえると、含まれるとしても、その界面活性剤は多くて約０.０００１重量％が好ましい。しかしながら、本発明のエーロゾル製剤は、オレイン酸、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウリン酸塩、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアリン酸塩、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレン/ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレン/エチレンジアミンブロックコポリマー、エトキシレート化ヒマシ油のような界面活性剤を含有し得て、その界面活性剤の割合は、存在する場合、全製剤に基づいて約０.０００１〜１重量％が好ましく、特に約０.００１〜０.１重量％が好ましい。
【００４０】
さらに、所望により本発明のエーロゾル製剤は、クエン酸、アスコルビン酸、ＥＤＴＡナトリウム、ビタミンＥ、Ｎ-アセチルシステインのような緩衝物質または安定剤を含み得る。一般的に、それらの物質は、存在する場合、全製剤に基づいて、多くて１重量％を使用すべきで、例えば、約０.０００１〜１重量％を使用する。
【００４１】
本発明によるクロモグリク酸および/またはネドクロミル塩の使用は、医薬活性化合物の改良型懸濁エーロゾル製剤、特に低用量活性化物の調製を可能にする。したがって、本発明はまた、クロモグリク酸および/またはネドクロミルの固体の薬学的に許容し得る塩を治療的および予防的に無効果な量で懸濁エーロゾル医薬製剤において使用することに関する。その目的は、懸濁医薬活性化合物について、望ましくない吸収の減少、用量正確性の改善、および/または湿度感受性の減少である。
【００４２】
本発明の製剤技術を使用して、有利な性質を有する計量エーロゾルとして活性化合物またはその組合わせを調製することができる。いくつかの実施例を次に示す。
【００４３】
実施例１：
微紛化したフマル酸ホルモテロール（６ｇ）と微紛化したクロモグリク酸二ナトリウム（１２ｇ）を、加圧管に量り入れた。加圧管を閉鎖し真空にした後、別の加圧管中で、エタノール３重量％を、あらかじめ処理したＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７の各々３５ｋｇを、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を、加圧充填技術を用いて計量バルブで密封したアルミニウム容器に分配した。
【００４４】
実施例２：
微紛化した臭化イプラトロピウム（２ｇ）と微紛化したクロモグリク酸二ナトリウム（２ｇ）を混合し、加圧管に量り入れた。加圧管を閉鎖し真空にした後、別の加圧管中において、ＨＦＡ２２７（１０ｋｇ）を、あらかじめ二酸化炭素を用いて曝気し、２０℃で圧力を５バールに調整してから、添加する。この混合物を均質化した後、得た該懸濁液を、加圧充填技術を用いて計量バルブで密封したアルミニウム容器に分配した。
【００４５】
実施例３：
微紛化した臭化グリコピロニウム（２.５ｇ）と微紛化したネドクロミルナトリウム（２.５ｇ）を混合し、加圧管に量り入れた。加圧管を閉鎖し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ２２７（１０ｋｇ）およびＨＦＡ１３４ａ（１０ｋｇ）の推進混合物（１０.５ｋｇ）（重量比９０：１０）を、あらかじめエタノール１重量％で処理し、一酸化二窒素を用いて曝気し、２０℃で圧力を５.５バールに調整してから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を、加圧充填技術を用いて計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配した。
【００４６】
実施例４：
微紛化したフマル酸ホルモテロール（５ｇ）と微紛化した臭化グリコピロニウム（２０ｇ）と微紛化した臭化クロモグリケート（２５ｇ）からなる粉末混合物を、加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７（７０ｋｇ）を、あらかじめエタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、２０℃で、圧力を５バールに調整してから、攪拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【００４７】
実施例５：
微紛化した臭化グリコピロニウム（２.５ｇ）と微紛化したレバルブテロール（５ｇ）と微紛化したネドクロミルナトリウムを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａ（重量比８０：２０）との推進混合物（１０.５ｋｇ）を、あらかじめ一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５.２５バールに調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【００４８】
実施例６：
微紛化したフマル酸ホルモテロール（５ｇ）と微紛化したプロピオン酸フルチカゾン（３０ｇ）と微紛化したクロモグリク酸二ナトリウム（１０ｇ）を、加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７（７０ｋｇ）を、あらかじめエタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５バールに調整しておいて、攪拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【００４９】
実施例７：
微紛化した臭化チオトロピウム（２０ｇ）と微紛化したネドクロミルナトリウム（１０ｇ）を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの推進混合物７０kg(重量比７０：３０)を、あらかじめ別の加圧管において、エタノール０.５重量％で処理してから、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た該懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉した容器に分配する。
【００５０】
実施例８：
微粉化した臭化グリコピロニウム（３g）と微粉化したサルメテロールキシナホエート（３g）と微粉化したクロモグリク酸二ナトリウム（３g）を混合し、加圧管に量り入れた。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａ（重量比７５：２５）との推進混合物（１０.５ｋｇ）を、あらかじめ一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.２５バールに調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密封したアルミニウム容器に分配する。
【００５１】
実施例９：
微紛化したブデソニド (１０g)と微紛化したクロモグリク酸二ナトリウム（１g）からなる粉末混合物を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａ（重量比６５：３５）との推進混合物（７kg）を、あらかじめエタノール１重量％で処理してから、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密封したアルミニウム容器に分配する。
【００５２】
実施例１０：
微紛化したフマル酸ホルモテロール（０.５ｇ）とクロモグリク酸二ナトリウム（２.０g）を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、ＨＦＡ２２７（７kg）を、あらかじめエタノール３重量％とグリセロール０.０２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において２０℃で圧力を５バールに調整しておいてから、添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密封したアルミニウム容器に分配する。
【００５３】
実施例１１：
微紛化したブデソニド（１０.０ｇ）と微紛化したフマル酸ホルモテロール（０.５ｇ）とクロモグリク酸二ナトリウム（１g）の粉末混合物を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７（７０kg）を、あらかじめエタノール２重量％とプロピレングリコール０.２重量％で処理しておいてから、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【００５４】
実施例１２：
微紛化した酒石酸ホルモテロール（０.５ｇ）と微紛化した二プロピオン酸フルチカゾン（１０ｇ）とクロモグリク酸二ナトリウム（１g）からなる粉末混合物を加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、ＨＦＡ ２２７（７kg）を、別の真空管において、あらかじめ２重量％のジエチルエーテル、各々０.０２重量％の塩化ベンズアルコニウム、クエン酸およびプロピレングリコールで処理しておいてから、撹拌しながら添加する。均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉したアルミニウム容器に分配する。
【００５５】
実施例１３：
微紛化した臭化グリコピロニウム（３ｇ）と微紛化したサルメテロール・キシナフォエート（３ｇ）とクロモグリク酸二ナトリウム（３g）、ＥＤＴＡ ナトリウム塩（０.０３g）およびグリセロール（０.０３g）を混合し、加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し真空にした後、別の加圧管において、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａ（重量比７５：２５）との推進混合物（１０.５kg）を、あらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５.２５バールに調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密封したアルミニウム容器に分配する。

Claims (16)

1. 全製剤を基にして０．１５％までの量のクロモグリク酸および／またはネドクロミルの固体の薬学的に許容される塩、平均粒子直径が６μｍ未満である、ホルモテロール、サルメテロール、クレンブテロール、レバルブテロ−ル、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、またはその薬学的に許容される塩または誘導体から選択される少なくとも一つの細粉医薬活性化合物または該医薬活性化合物の２以上の混合物、ならびに１,１,１,２−テトラフルオロエタンおよび／または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンから選択される非毒性の液体推進剤を含んでおり、ここで該少なくとも一つの活性化合物が懸濁形態中に存在している、医薬用エーロゾル製剤。
2. ０．００７−０．１５％のクロモグリク酸および／またはネドクロミルの固体の薬学的に許容される塩を含む、請求項１のエーロゾル製剤。
3. ０．０１５−０．１５％のクロモグリク酸および／またはネドクロミルの固体の薬学的に許容される塩を含む、請求項１のエーロゾル製剤。
4. クロモグリク酸および／またはネドクロミルの塩がクロモグリク酸ニナトリウムまたはネドクロミルナトリウムである、請求項１−３いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
5. クロモグリク酸および／またはネドクロミルの塩が、６μｍ未満の粒子サイズを有する懸濁形態中で存在する、請求項１−４いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
6. クロモグリク酸および／またはネドクロミルの塩が、クロモグリク酸の塩である、請求項１−５いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
7. フマル酸ホルモテロール、クロモグリク酸二ナトリウムおよび１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを含む、請求項１−６いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
8. 医薬活性化合物としてフルチカゾン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、またはその薬学的に許容される塩または誘導体を、レバブテロール、ホルモテロールおよび／またはサルメテロール、またはその薬学的に許容し得る誘導体と組み合せて含有する、請求項１−７いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
9. 医薬活性化合物としてフルチカゾンまたはその薬学的に許容される塩とホルモテロールまたはその薬学的に許容される塩と組み合せて、ならびに非毒性液体プロペラントとして１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを含有する、請求項８記載のエーロゾル製剤。
10. ０．０００１−１０重量％の一酸素二窒素および／または二酸化炭素を含有する、請求項１−９いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
11. 全組成物を基にして０．０００１−０．２重量％の医薬活性化合物を含有する、請求項１−１０いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
12. ０−１５重量％の共溶媒を含有する、請求項１−１１いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
13. 共溶媒が、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび／またはジエチルエーテルである、
    請求項１２記載のエーロゾル製剤。
14. 共溶媒が、エタノールであり、全製剤を基にして５重量％を超えない量で存在する、請求項１２または１３記載のエーロゾル製剤。
15. ０．０００１重量％未満の界面活性剤を含む、請求項１−１４いずれか一項記載のエーロゾル製剤。
16. クロモグリク酸またはネドクロミルの塩がスプレーの一噴射あたり５−２５０μｇの量で存在する、請求項１−１５いずれか一項記載のエーロゾル製剤。