CN1292748C

CN1292748C - 噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺

Info

Publication number: CN1292748C
Application number: CNB031051227A
Authority: CN
Inventors: 彭红; 许军; 钱进; 李平; 刘智; 陶腾峰; 刘孝乐
Original assignee: Nanchang Hongyi Technology Co Ltd
Current assignee: Nanchang Hongyi Technology Co Ltd
Priority date: 2003-03-05
Filing date: 2003-03-05
Publication date: 2007-01-03
Anticipated expiration: 2023-03-05
Also published as: CN1439362A

Abstract

本发明涉及噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺，该制剂是以单剂量含量为10μg至30μg、粒径为1μm至5μm的噻托溴铵无水物超微粉与10mg至30mg、平均粒径为30μm至80μm的氨基酸类药用载体微粉，例如甘氨酸充分混匀后填充胶囊制备而成的须经专用给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道的粘膜吸收制剂，可使药物发挥靶向、高效、速效、安全的治疗作用同时又具有使用、携带方便，患者依从性好，剂量准确，无超剂量给药危险，对粘膜无刺激性，不含防腐剂及有机溶媒，无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应等优点。

Description

噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种医药配制品及制备工艺，具体地说，是一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺。

技术背景

慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种常见的、慢性渐进性的具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或肺气肿的呼吸道疾病，常引起肺功能的严重恶化，最终导致残疾和死亡，严重危害人类健康，是世界第四位死亡原因，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染。

据1997年Lancet报道，COPD是世界上第六位死因，据1998年Inpharma报道，COPD是世界上第五位死亡原因，在美国为第四位死亡原因(每年有11.2万人死于该病)，世界卫生组织(WHO)预测今后30年全球死亡率会增加一倍多，预期到2020年将成为全世界第三位死亡原因。据Decision Resources(DR)公司最新研究显示，世界7个国家(美、法、德、意、西、英、日)45岁以上人口中的COPD发病率约为4％～6％(COPD病人数从1999年3500万将增加至2009年的3800多万)。我国目前COPD的发病率为3.3％～5.1％，因COPD并发其他病症的死亡率甚高。

研究结果显示，全球患哮喘病人数与日俱增，其年发病率以5％的速度增长，哮喘发病率在4％～32％。全球约有1.53亿人被诊断患有哮喘。在西方国家，约有5％成人和儿童患有哮喘。例如在英国，儿童中哮喘患者占13％，成人中占6％。美国哮喘患者人数从1980年至1996年翻了一番，近1500万人。特别是5岁以下的儿童发病率最高，从1980年～1994年增加160％，每30个学龄儿童中至少有2个患哮喘。据WHO统计，每年18万人以上死于哮喘。美国1998年哮喘死亡人数为14万人。据我国最新调查确认，目前哮喘病患者约有2500万，其中儿童和老年人的发病率分别是2％～3％和1％。随着生活条件的“现代化”、“西方化”、“工业化”，我国哮喘的发病率将进一步增高。哮喘已成为人们关心的公共健康问题，其防治已在世界范围内引起广泛关注。

噻托溴铵(Tiotropium Bromide)是继异丙托溴铵之后研制开发的新一代抗胆碱能药物，它是第一个通过每日一次吸入可选择性地作用于M₁、M₃受体，使COPD病人的支气管扩张长达24小时，有效发挥药物的治疗作用，而显著持久地改善肺功能和呼吸困难症状。因此，使噻托溴铵发挥靶向、高效、速效、安全的治疗作用，特别是在肺部阻塞性疾病的急救时即时使用便是本发明的目的。

发明目的

本发明就是通过制备吸入粉雾剂(呼吸道粘膜吸收制剂)的方法，使噻托溴铵经专用给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收而达到靶向、高效、速效、安全的治疗目的。

由于吸入粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的缺点，而应用综合粉体工程学的研究成果发展起来的一种新剂型。由于它使用方便，不含抛射剂，药物呈粉状，稳定性好，干扰因素少，而日益受到人们的重视。粉雾剂的最大优点在于使用时，病人的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用；而气雾剂吸入给药时，即使经过指导，也约有30％的病人不能正确使用。与气雾剂及喷雾剂相比，粉雾剂具有以下一些特点：(1)患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；(2)无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激。(3)药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；(4)不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性。(5)无胃肠道降解作用；(6)无肝脏首过效应；(7)药物吸收迅速，给药后起效快；(8)药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；(9)患者依从性好，特别适用于需进行长期治疗的病人；(10)起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小，安全性好。

发明内容

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：可吸入形式是干粉，活性成份为噻托溴铵无水物，其结构式为

本发明是将活性成分的超微粉与可药用的载体微粉均匀混合的干粉形式，优选含有可药用载体，并且所述可药用载体选自已知可用作干粉吸入组合物的载体的物质，例如氨基酸，包括甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、缬氨酸等。特别优选的载体是甘氨酸。干粉可以以单剂量的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内，优选10μg至30μg噻托溴铵单位剂量。或者，干粉可以以储库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中。

干粉中的活性成分噻托溴铵可以具有最大约10μm的平均粒径，例如0.1μm至5μm，优选1μm至5μm。干粉中的载体通常具有最高200μm的最大粒径，优选最高150μm粒径，并且通常具有10μm至100μm粒径，优选30μm至80μm的平均粒径。

当本发明的药物是胶囊内的含有单位剂量噻托溴铵和载体的组合物，例如用于从单个胶囊吸入器吸入的药物组合物干粉时，胶囊可以含有10μg至30μg噻托溴铵，优选15μg～20μg，特别是18μg的噻托溴铵以及上述的可药用载体，可药用载体的量为可以使每粒胶囊中干粉的总重量达到10mg至30mg，例如10mg、13mg、15mg、20mg、25mg或30mg，特别优选13mg。

本发明通过流化床超音速气流粉碎、高速研磨、球磨机或振动磨中研磨或超临界溶媒重结晶等方法将噻托溴铵和载体的粒度降至所需水平，噻托溴铵特别优选流化床超音速气流粉碎法，载体特别优选高速研磨法。

所述的噻托溴铵吸入粉雾剂的制备工艺为取噻托溴铵1重量份研细过9号筛后与30至100重量份研细过9号筛的载体用逐步稀释法混匀后，超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微干粉与经高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的载体微粉用等量递增法混匀，填充3号胶囊，即得。

研究结果表明，本发明是一种具有低的胃肠生物利用度的一种N-季铵化合物，类似于异丙托铵。噻托溴铵吸入粉雾剂的药理研究表明它是一种特殊的，高效的，竞争性(可逆的)毒蕈碱拮抗剂，显示出缓慢分离尤其是从M₃-毒蕈碱受体上，这种从毒蕈碱受体的缓慢分离被认为是对几个体外和体内模型中显示的它的作用持续时间长和十分稳定的药理作用负责。噻托溴铵吸入粉雾剂的药理轮廓表现为在慢性阻塞性肺部疾病患者中的延长和稳定的抗胆碱能的扩张作用。它是一个相当长效的抗胆碱能药物，适于一日一次给药，具有独特的动力学选择性，从M₁-和M₃-受体上分离比从M₂受体上更为缓慢。噻托溴铵吸入粉雾剂对慢性阻塞性肺部疾病一日一次治疗是一个重要进展，且该药可能成为标准的抗胆碱能维持治疗方法，在未来将成为治疗慢性阻塞性肺部疾病患者的最广泛使用的支气管扩张药物。

下面经过检测说明本发明的有益效果

检测指标及方法

1.干粉的粒径检测：取本发明干粉，用少量无水乙醇调匀，涂于载玻片上，加盖玻片，置电镜下检测。

2.干粉流动性检测：干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角＝arctg(H/r)。

3.干粉吸湿性检测：精密称取本发明干粉各3份，置于20℃、相对湿度分别为92.5％的密闭容器中24小时后检测相对增重。

4.含量均匀度检测：取本品1粒，将内容物倾入5ml量瓶中，用流动相超声溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照含量测定项下的方法测定，限度为±25％，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)。

5.排空率检测：取本品10粒，照排空率测定法(中国药典2000年版二部附录IL)检查，每粒的排空率应不低于90％。

6.有效部位药物沉积量检测：照有效部位药物量测定法(中国药典2000年版二部附录XH)检查，以流动相为接受液。取本品胶囊1粒，置吸入装置内，用手指揿压装置两侧按钮，将胶囊两端刺破，开启真空泵；吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接，10秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，关闭泵，拆除装置。用空白接受液清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与下层接受液合并，定容至50ml量瓶中，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照含量测定项下的方法测定，并计算含量，所得结果除以10，并与标示含量相比，即为有效部位的药物沉积量。药物沉积量应不少于标示量的10％。

噻托溴铵含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与***适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸溶液(磷酸5.5ml，加水至1000ml，三乙胺调节pH至3.2)-乙腈(80∶20)为流动相，检测波长238nm，理论板数按噻托溴铵峰计算应不低于2000，主峰与各杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品20粒，倾出内容物，精密称定，求得平均装量，精密称取上述混合后的内容物适量(约相当于含噻托溴铵112.5μg)置25ml量瓶中，加流动相适量超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过(滤膜为0.45μm)，弃去初滤液，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取噻托溴铵对照品约22.5mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取2ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

7.干粉对呼吸道粘膜刺激性检测：

①单次给药呼吸道粘膜刺激性试验

取实验兔8只，体重为2.0-3.0Kg，试验时将噻托溴铵吸入粉雾剂喷入动物口腔及咽部，每只兔喷2mg，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

②重复多次给药呼吸道粘膜刺激性试验

取实验兔8只，体重为2.0-3.0Kg，试验时将噻托溴铵吸入粉雾剂喷入动物口腔及咽部，每日一次，每次每兔喷2mg，连续七天，使受试物与其粘膜接触至少4小时，末次给药后24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

8.过敏试验：于给药前24小时背部两侧去毛，去毛区每侧约为3×3cm，用温水擦干净供试验用，去毛时不要损伤皮肤。致敏接触：噻托溴铵吸入粉雾剂(0.2g)、阳性对照物0.1％2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、药物载体(0.2g)分别均匀涂抹豚鼠一侧去毛皮肤上，用一层油纸及两层纱布覆盖，再用无刺激性胶布封闭固定或敷裹，使供试品与皮肤能很好地接触6小时，隔日致敏一次，共3次。激发致敏：于末次接触后第14天，在背部一侧去毛皮肤上均匀涂抹受试药物(0.1g)、阳性对照物(0.1ml)、药物载体(0.1g)，6小时后除去供试品，立即观察，并于给药后24、48、72小时再观察有无过敏反应的情况，划分反应级数。

检测结果

一、实例1样品检测结果

1.干粉的粒径：噻托溴铵的粒径为2.07μm±0.89μm。载体甘氨酸的最大粒径为80μm，平均粒径为50μm至75μm。

2.干粉的流动性：休止角为58°。

3.干粉的吸湿性：相对增重7.5％。

4.含量均匀度：±12.3％。

5.排空率：98.6％。

6.有效部位药物沉积量：20.6％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显刺激作用。

8.过敏试验：未见明显过敏反应。

二、实例2样品检测结果

1.干粉的粒径：噻托溴铵的粒径为3.12μm±0.75μm。载体甘氨酸的最大粒径为150μm，平均粒径为70μm至135μm。

2.干粉的流动性：休止角为52°。

3.干粉的吸湿性：相对增重6.5％。

4.含量均匀度：±15.3％。

5.排空率：96.2％。

6.有效部位药物沉积量：17.5％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显刺激作用。

8.过敏试验：未见明显过敏反应。

三、实例3样品检测结果

1.干粉的粒径：噻托溴铵的粒径为2.62μm±0.56μm。载体甘氨酸的最大粒径为200μm，平均粒径为100μm至190μm。

2.干粉的流动性：休止角为49°。

3.干粉的吸湿性：相对增重7.8％。

4.含量均匀度：±16.5％。

5.排空率：95.7％。

6.有效部位药物沉积量：14.3％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显刺激作用。

8.过敏试验：未见明显过敏反应。

以上检测结果表明，本发明具有靶向、高效、速效、安全的优点。

具体实施方式

一、实例1

噻托溴铵(C₁₉H₂₂BrNO₄S₂) 18mg

甘氨酸 13g

灌装成 1000粒3号胶囊

二、实例2

噻托溴铵(C₁₉H₂₂BrNO₄S₂) 18mg

甘氨酸 10g

灌装成 1000粒3号胶囊

三、实例3

噻托溴铵(C₁₉H₂₂BrNO₄S₂) 18mg

甘氨酸 20g

灌装成 1000粒3号胶囊

上述实例中吸入粉雾剂的制备工艺

取1重量份噻托溴铵研细过9号筛后与75重量份研细过9号筛的甘氨酸用逐步稀释法混匀后，置流化床超音速气流粉碎机中粉碎得到的粒径为1μm至5μm的超微干粉与经高速研磨粉碎得到的最大粒径小于200μm的甘氨酸载体用等量递增法混匀，填充3号胶囊，即得。

Claims

1.噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于：它是用单剂10μg至30μg、粒径为1μm至5μm的噻托溴铵超微粉与10mg至30mg、粒径为30μm至80μm的甘氨酸药用载体充分混匀后填充胶囊制备而成的供吸入给药的粉雾剂。

2.权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于：噻托溴铵为无水物，其结构式为

3.权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于：采用流化床超音速气流粉碎的方法制备成粒径为1μm至5μm的噻托溴铵超微粉。

4.权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于：采用流化床超音速气流粉碎和高速研磨的方法制备成粒径为30μm至80μm的甘氨酸药用载体微粉。

5.一种权利要求1所述的噻托溴铵粉雾剂的制备方法，其特征在于：取1重量份噻托溴铵研细过9号筛后与76重量份研细过9号筛的甘氨酸药用载体用逐步稀释法混匀后置流化床超音速粉碎机中粉碎得到的粒径为1μm至5μm超微粉与经高速研磨粉碎得到的粒径为30μm至80μm的甘氨酸药用载体微粉用等量递增法充分混匀后，填充3号胶囊，即得。