SK286394B6

SK286394B6 - Lekárske aerosólové prípravky

Info

Publication number: SK286394B6
Application number: SK1334-2003A
Authority: SK
Inventors: Rudi M�Ller-Walz; Carsten Niederl�Nder
Original assignee: Jagotec Ag
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2008-09-05
Also published as: NO20034323L; HU229798B1; AU2002234476C1; NZ528640A; PL207377B1; ATE375142T1; NO332848B1; HUP0401250A2; RU2294737C2; AU2002234476B2; JP4824267B2; CN100496608C; RU2003131676A; CN1499958A; ES2292713T3; WO2002078671A1; HK1064295A1; SK13342003A3; EP1372608B1; RO121172B1

Abstract

Vápenaté soli, horečnaté soli a zinočnaté soli kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej sú vhodné na použitie ako pevné pomocné prostriedky pre lekárske suspenzné aerosólové prípravky na báze hydrofluóralkánov. Zlepšujú najmä stabilitu suspenzie, mechanickú funkciu dávkovacieho ventilu, presnosť dávkovania a chemickú stabilitu účinnej látky.

Description

Vynález sa týka lekárskych suspenzných aerosólových prípravkov a použitia určitých soli ako excipientov v takých prípravkoch.

Doterajší stav techniky

Na výrobu lekárskych dávkovo odmeraných aerosólov platí pravidlo, že vhodné sú iba tie hnacie látky, ktoré je možné skvapalniť pri teplote miestnosti. V minulosti sa používali obyčajné chlórované fluórouhlovodíky (CFC), akými sú napríklad trichlórmonofluórmetán (FI 1), dichlórdifluórmetán (F12) a 1,2,-dichlór-1,1,2,2-tetrafluórmetán (F14), a prípadne tiež alkány s krátkym reťazcom, akými sú napríklad propán, bután a izobután.

Z dôvodu vznikajúceho problému s ozónom, ktorý je spôsobený štiepením voľných radikálov atómu chlóru z CFC, súhlasilo veľa krajín v rámci Montreálskej dohody s tým, že už do budúcnosti nebudú používať CFC ako hnacie látky. Vhodnou náhradou CFC v oblasti lekárstva a farmácie sú fluórované alkány, a najmä hydrofuóralkány (v kontexte prihlášky vynálezu tiež označované ako „HFA“), akými sú napríklad 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227), ktoré sú inertné a majú veľmi nízku toxicitu. Vzhľadom na svoje fyzikálne vlastnosti, akými sú napríklad tlak, hustota atď., sú druhé uvedené zvlášť vhodné namiesto CFC, akými sú napríklad chlórované fluórouhľovodíky FI 1, F12 a F14, ako hnacie látky v dávkovo odmeraných aerosóloch.

Všeobecne je známe, že v prípade suspenzných prípravkov sú schopné do pľúc vnikať iba častice účinnej zlúčeniny, ktoré sú menšie ako približne 6 pm. Pre požadované usadenie účinných zlúčenín v pľúcach je teda potrebné tieto zlúčeniny pred spracovaním previesť do podoby prášku alebo veľmi jemne rozomlieť pomocou špeciálnych zariadení, akými sú napríklad kolíkový kotúč, guľové mlyny alebo mlyny so vzduchovými dýzami. Predsa len, proces mletia vedie na zväčšenie povrchovej plochy, čo je spravidla sprevádzané zvýšením elektrostatického náboja jemne rozomletej účinnej zlúčeniny, vďaka čomu sa spravidla zhoršia tokové vlastnosti a dispergovateľnosť účinnej zlúčeniny. V dôsledku interfaciálnych aktivít často dochádza k aglomerácii častíc účinných zlúčenín alebo alternatívne k adsorpcit účinných zlúčenín na rozhraniach, čo je napríklad zrejmé pri akumulácii na prístrojovom vybavení alebo na povrchu skladovacích nádob.

V prípade aerosólových prípravkov, v ktorých je účinná zlúčenina prítomná vo forme suspenzie v skvapalnenej hnacej látke, môže dochádzať na ukladanie alebo na tvorbu kruhovej vrstvy v mieste nádoby, kde kvapalná fáza prechádza do plynnej fázy. Bez namáčania jemne rozomletých častíc účinných zlúčenín alebo odvedením nábojov alebo modifikáciou ich povrchových vlastností, je možné suspenziu stabilizovať iba neprijateľnou mierou alebo ju udržiavať v dispergovanom stave. Nedokonalé namáčanie alebo dispergácia častíc účinných zlúčenín tiež vedie v mnohých prípadoch na to, že majú sklon adsorbovať a lepiť sa k povrchom, akými sú napríklad vnútorná stena nádoby alebo ventil, čo vedie na uvoľnenie nižšej dávky účinných zlúčenín a na zhoršenie schopnosti odmerať presnú dávku, ktorá je vypustená s jednotlivými výstrekmi. Do suspenzných prípravkov je teda potrebné spravidla pridať povrchovo aktívny excipient, aby sa znížila adsorpcia na rozhraniach a aby sa dosiahla prijateľná presnosť odmeriavania dávky. Zvlášť problematické sú zmeny, ku ktorým dochádza v priebehu skladovania, pričom touto zmenu je najmä znižovanie percenta inhalovateľných častíc, schopných vstupovať do pľúc, t. j. „dávky jemných častíc“ (FDP), ktoré vedie na zníženie účinnosti aerosólového prípravku.

Tieto problémy je spravidla možné riešiť pridaním povrchovo aktívnych látok, ktoré sa už skôr používali v prípravkoch obsahujúcich CFC, a rozpustením v kvapalnej fáze. Predsa len sa ukázalo, že bežné excipienty používané v dávkovo odmeraných aerosóloch obsahujúcich CFC, akými sú napríklad lecitin, sorbitán trioleát a kyselina olejová, sú iba nedostatočne rozpustné v hydrofuóralkánoch, akými sú napríklad HFA 134 a HFA 227. V JP 55 361 B sú tiež popísané aerosólové prípravky obsahujúce CFC, ktoré obsahujú ako suspendačný excipient kovovú soľ mastnej kyseliny, napríklad stearát vápenatý alebo stearát hlinitý, oleát horečnatý alebo izostearát zinočnatý, spoločne s rozpúšťadlom rozpustným v oleji, akými sú napríklad kyselina izostearová, 2-oktyldodekanol, 2-hexadekanol, izopropylmyristát, trioleylfosfát, dietylenglykol, dietyléter apod., ktorého cieľom je rozpustiť kovovú soľ. Predsa len také prípravky sa v praxi neosvedčili.

Objavil sa teda návrh ustúpiť v prípadoch, kde je to možné, od používania povrchovo aktívnych excipientov v prípravkoch obsahujúcich HFA alebo, pokiaľ je to z technologických dôvodov nevyhnutné, pridávať poláme korozpúšťadlo, akým je napríklad etanol, ktoré osebe známym spôsobom zlepší rozpustnosť a rozpustí povrchovo aktívne činidlá. Ďalšie navrhnuté riešenie zahrnuje poťahovanie častíc účinnej zložky povrchovo aktívnym činidlom alebo použitie špeciálnej kombinácie hnacej látky a rozpustného povrchovo aktívneho činidla. Také návrhy je možné nájsť napríklad v patentových prihláškach US A 2 868 691, US A 3 014 844, De A 2 736 500, EP A 0 372 777, WO A 91/11495, EP A 0 504 112, EP A 0 550 031, WO A 91/04011, EP A 0 504 112 a WO A 92/00061. V patentovej prihláške US A 5 676 931 bolo pre prí pravky LHRH analógov alebo inhibítorov 5-lipoxygenázy navrhnuté pridanie excipientu navrhnutého ako „ochranný koloid“, výhodne cholesterolu, laurylsulfátu sodného, kyseliny stearovej, kyseliny kaprylovej alebo kyseliny taurocholovej, do zmesi účinnej zlúčeniny a hnacej látky. V patentovej prihláške WO A 96/19198 sú opísané ďalšie farmaceutické aerosólové prípravky, ktoré okrem hnacej látky a účinnej zlúčeniny vhodnej na inhaláciu, obsahujú povrchovo aktívne činidlo zvolené z mastných kyselín s 8 až 16 atómami uhlíka alebo ich soli, solí žlčových kyselín, fosfolipidov a alkylsacharidov, a prípadne až 30 % hmotn. etanolu, pričom ako výhodné sú uvedené soli žlčových kyselín a v príkladoch je uvedený iba taurocholát sodný.

Predsa len, pokiaľ sa korozpúšťadla, akým je napríklad etanol, pridajú vo vyššej koncentrácii, potom vzrastie hustota zmesi hnacej látky, čo môže viesť k nežiaducemu deleniu zmesí, najmä v prípade suspenzie. Okrem toho je možné získať nežiaduci „mokrý sprej“, čo je dané efektom, že sa hnacia látka odparuje oveľa rýchlejšie ako etanol, čo je okrem iného, nevýhodné, najmä preto, že pri koncentrácii etanolu, napríklad 10 % alebo vyššej, sa v dôsledku celkom odlišných charakteristík odparovania etanolu a hnacej látky zvýšenou mierou tvoria častice majúce väčšie aerodynamické priemery a percento inhalovateľných častíc (< 6 pm) sa znižuje. V dôsledku toho dochádza na znižovanie dávky jemných častíc (FDP), čo je zásadné pre účinnosť prípravku.

Okrem toho vďaka zvýšeniu rozpustnosti počas skladovania sa môžu tiež objavovať vplyvy parciálneho roztoku, čo vedie na rast kryštálov, a to zasa na zníženie množstva inhalovateľných častíc, ktoré sú schopné prenikať do pľúc, t. j. „dávky jemných častíc“ (FDP). V prípade aerosólov obsahujúcich etanol sa môžu pripadne ďalej prejavovať problémy súvisiace so stabilitou účinnej zlúčeniny, a to najmä, pokiaľ je účinná zlúčenina prítomná v rozpustenej forme.

To všetko môže vysvetliť, prečo je väčšina komerčne dostupných dávkovo odmeraných aerosólov formulovaná ako suspenzia.

Na meranie aerodynamickej distribúcie veľkosti častíc alebo FDP, alebo frakcie jemných častíc (FDP) sú vhodné kladivové mlyny, akými sú napríklad päťstupňová kvapalinová premývačka „impinger“ (MSLI) alebo osemstupňový Andersonov kaskádový kladivový mlyn (ACI), ktoré sú opísané v kapitole <601> liekopisu Spojených štátov (USP) alebo v európskom liekopise (Ph. Eur.). Na základe aerodynamickej distribúcie častíc je možné pomocou „log-pravdepodobnosti grafu“ (logaritmická prezentácia pravdepodobnej distribúcie) vypočítať stredný aerodynamický priemer častice (hmotnostný stredný aerodynamický priemer MMAD) aerosólových prípravkov. Z tejto informácie o distribúcii častíc sa získa informácia o tom, či sa bude účinná zlúčenina usadzovať skôr v hornej alebo v dolnej časti pľúc.

Ako vyplýva z predchádzajúcej diskusie, zachovanie primerane dobrej prednosti odmeriavania, t. j. konštantné uvoľňovanie účinnej zlúčeniny v jednotlivých výstrekoch, je základným problémom suspenzných dávkovo odmeraných aerosólov, ktorý sa ďalej komplikuje substitúciou CFC. Okrem ventilu a adaptéra závisí presnosť odmeriavania v podstate od vlastností suspenzie, t. j. od toho, ako dobre a homogénne je účinná zlúčenina dispergovaná v hnacej látke a ako dlho suspenzia zostane v tomto nestabilnom stave rovnováhy bez zmeny fyzikálnych vlastností. Ukázalo sa, že zachovať prijateľnú presnosť odmeriavaním je ťažké, najmä v prípade potentných nízkodávkových účinných zlúčenín. Napríklad v prípade dlhodobo pôsobiaceho beta-agonistu formoterol fumarátu, ktorý je účinný už vo veľmi nízkych dávkach (6 prrv'výstrek), je potrebné prípravok, ktorý poskytne zodpovedajúcim spôsobom stabilnú suspenziu, ktorá sa nebude lepiť na rozhraní a počas skladovania za rôznych teplotných a vlhkostných podmienok nebude meniť svoje vlastnosti. Zbežný prieskum produktov dostupných na trhu ukazuje, že dosiaľ nie je k dispozícii dávkovo odmeraný aerosól, ktorý by mohol odmeriavať účinné zlúčeniny v množstvách menších ako 10 gg/výstrek s rozptylom lepším ako +- 25 %.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je teda vyhnúť sa, pokiaľ je to možné, uvedeným problémom, ktoré vykazujú suspenzné dávkovo odmerané aerosóly, a poskytnúť lekárske suspenzné aerosólové prípravky, ktoré budú mať zlepšené suspenzné a stabilizačné vlastnosti, a ktoré umožnia dobrú presnosť odmeriavania, a to i v prípade nízkodávkových účinných zlúčenín.

Tento cieľ je podľa vynálezu dosiahnutý použitím soli karboxylovej kyseliny, ktorá sa zvolí z vápenatej, horečnatej a zinočnatej soli kyseliny palmitovej a stearovej, ako pevného excipientu v lekárskych suspenzných aerosólových prípravkoch. V skutočnosti sa prekvapivo zistilo, že tieto soli sú vhodné ako suspendačné excipienty pre lekárske aerosólové prípravky, hoci sú zle rozpustné v bežných hnacích látkach. Ďalej sa prekvapivo zistilo, že tieto soli súčasne zlepšujú funkciu ventilu, t. j. pôsobia ako lubrikatny ventilu. Tejto funkcii spôsobujú uvedené soli hladší chod ventilov s menším trením bez vývoja nadbytočného hluku a zvyšujú presnosť odmeriavania. Ďalej sa prekvapivo zistilo, že môžu tiež zlepšovať chemickú stabilitu farmaceutickej účinnej zlúčeniny, najmä odolnosť proti vlhkosti pri účinných zlúčeninách citlivých na vlhkosť. Použitie týchto solí teda umožňuje prípravu zlepšených suspenzných aerosólových prípravkov.

Vynález sa týka použitia soli karboxylovej kyseliny, zvolenej z vápenatej, horečnatej a zinočnatej soli kyseliny palmitovej a stearovej, ako pevného excipientu v lekárskych suspenzných aerosólových prípravkoch na inhaláciu, ktoré obsahujú tlakom skvapalnenú netoxickú hnaciu látku všeobecného vzorca

C_xH_yF_z (I), kde x znamená číslo 1, 2 alebo 3, y i z znamená celé číslo kl a y + z = 2x + 2, a jemne dispergovanú farmaceutický účinnú zlúčeninu suspendovanú v hnacej látke, a najmä použitie týchto soli na zlepšenie suspenznej stability lekárskych suspenzných aerosólových prípravkov, na zlepšenie presnosti odmeriavania tlakoviek lekárskych suspenzných aerosólových prípravkov, na zlepšenie funkcie ventilu odmeriavacieho ventilu tlakoviek a/alebo na zlepšenie chemickej stability, najmä odolnosti proti vlhkosti, farmaceutický účinných zlúčenín v lekárskych suspenzných aerosólových prípravkoch. Zvlášť výhodné je použitie solí kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej použiteľných podľa vynálezu v aerosólových prípravkoch, ktoré obsahujú jemne dispergovanú farmaceutický účinnú zlúčeninu, ktorú je možné podávať inhaláciou a ktoré obsahujú ako hydrofluóralkán, (I) 1,1,1,2,-tetrafluóretán (HFA 134a) a/alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227). Týmto spôsobom je možné, ako bude opísané nižšie, najmä získať zlepšené suspenzné aerosólové prípravky pre účinné zlúčeniny, akými sú napríklad formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometasón, fluticasón, beclometasón, flunisolid, loteprednol, triamcinolón, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin a ich farmaceutický prijateľné soli a deriváty.

Vynález sa ďalej týka lekárskeho aerosólového prípravku na inhaláciu, ktorý obsahuje tlakom skvapalnenú netoxickú hnaciu látku všeobecného vzorca

C_xH_yF_z (I), kde x znamená číslo 1, 2 alebo 3, y i z znamená celé číslo >1 a y + z = 2x + 2, účinné množstvo jemne rozptýlenej farmaceutický účinnej zlúčeniny suspendovanej v hnacej látke a pevný excipient zvolený z vápenatých, horečnatých a zinočnatých soli kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej. Podľa výhodného aspektu sa vynález tiež týka lekárskeho aerosólového prípravku obsahujúceho:

a) tlakom skvapalnenú, netoxickú hnaciu látku zvolenú z 1,1,1,2-tetrafluóretánu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a ich zmesi,

b) účinné množstvo jemne rozptýlenej farmaceutický účinnej zlúčeniny suspendovanej v hnacej látke zvolenej z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, clenbuterolu, levalbuterolu, ipratropia, oxytropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, ciclesonidu, mometasónu, fluticasónu, beclometasónu, flunisolidu, loteprednolu, triamcinolonu, amiloridu, rofleponidu, salbutamolu, terbutalinu a ich farmaceutický prijateľných solí a derivátov a

c) pevný excipient zvolený z vápenatých, horečnatých a zinočnatých solí kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej. Prípravok je vhodný najmä ako dávkovo odmeraný aerosól pre tlakovky.

Vynález sa ďalej týka prípravy aerosólového prípravku podľa vynálezu a tlakovky obsahujúcej aerosólový prípravok podľa vynálezu v bezpečnej tlakovej nádobe vybavenej odmemým ventilom.

Vápenaté, horečnaté a zinočnaté soli kyseliny palmitovej a stearovej sú považované za mydlové zlúčeniny, ktoré sú zle rozpustné, a spravidla sú v podstate nerozpustné, v tlakom skvapalneným hydrofluóralkánoch alebo ďalších hnacích látkach, a to pri pridaní bežných korozpúšťadiel, akým je napríklad etanol. Predsa len sa prekvapivo zistilo, že použitie týchto soli v pevnej forme uľahčuje suspendáciu farmaceutických účinných zlúčenín v hydrofluóralkánoch a ďalších hnacích látkach a že je možné týmto spôsobom získať najmä lekárske dávkou odmerané aerosóly majúce zlepšené vlastnosti súvisiace s kvalitou, akými sú napríklad zlepšená stabilita suspenzie, vyššia presnosť odmeriavania atď. Podľa vynálezu nie je pre rozpustenie excipienta nutné, a dokonca ani žiaduce, pridanie rozpúšťadla rozpustného v oleji. Toto zistenie je o to viac prekvapujúce, že v dokumentoch GB B 837 465 a US A 3 014 844 bolo použitie dispergovateľných povrchovo aktívnych excipientov v CFC hnacích látkach už diskutované, ale vzhľadom na blokáciu ventilu a adaptéra boli vyhodnotené ako nevhodné, a podľa dokumentu JP 55 361 B bolo na rozpustenie solí mastných kyselín nutné pridanie rozpúšťadla rozpustného v oleji.

Pokiaľ sa farmaceutický účinná zlúčenina, ako sú napríklad formoterol fúmarát, levalbuterol sulfát apod., zmiešajú s jedným zo suspendačných excipientov použiteľných podľa vynálezu, potom sa získa prášková zmes, ktorú je možné lanko suspendovať bežných hnacích látkach, spravidla tiež pri absencii rozpustených povrchovo aktívnych činidiel. Získanú suspenziu je možné navyše presne odmerať aj v prípade mnohých koncentrácií nízkodávkových účinných zlúčenín, čo je možné prípadne pripisovať tvorbe kombinácie exciepient - účinná zlúčenina. Vďaka týmto vlastnostiam sú teda excipienty použiteľné podľa vynálezu vhodné okrem iného, na zlepšenie presnosti odmeriavania suspenzných prípravkov, najmä ako vehikulá na nariadenie, nízkodávkových účinných zlúčenín na zlepšenie presnosti odmeriavania.

Okrem toho sa zistilo, že primiešaním excipientov použiteľných podľa vynálezu, sa redukuje tendencia elektrostaticky nabitých účinných zlúčenín lepiť sa, čím sa zlepšuje ich disperzibilita.

Ďalej sa prekvapivo zistilo, že použitie excipientov použiteľných podľa vynálezu zlepšuje mechanickú funkciu odmeriavacích ventilov. Hoci sú tieto excipienty spravidla v podstate nerozpustné v hnacích látkach, a sú teda prítomné vo forme suspenzie, vďaka svojim povrchovo aktívnym vlastnostiam pôsobia zjavne ako lubrikanty a zlepšujú tak funkciu ventilu. Vyrovnanejšia mechanická funkcia ventilu vedie v svojom dôsledku na konzistentnejšie odmeriavanie dávok aerosólu, ktoré majú byť podané, a pravdepodobne teda na zlepšenie presnosti odmeriavania.

Ďalej sa zistilo, že použitie excipientov použiteľných podľa vynálezu zlepšuje chemickú stabilitu, najmä odolnosť proti vlhkosti, farmaceutický účinných zlúčenín prítomných v prípravku, akými sú napríklad formoterol fumarát, formoterol tartrát, fenoterol hydrobrómid, salbutamol sulfát, salbutamol acetát, levalbuterol sulfát, terbutalin sulfát, tiotropium brómid, budesonit, mometasón, fluticasón apod., a teda tiež chemickú stabilitu aerosólového prípravku.

Excipienty, akými sú stearát horečnatý, palmitát horečnatý, stearát vápenatý, palmitát vápenatý, stearát zinočnatý a palmitát zinočnatý použiteľné podľa vynálezu, teda umožňujú prípravu zlepšených suspenzných aerosólových prípravkov a, pokiaľ je to žiaduce, umožňujú vynechať bežne používané povrchovo aktívne činidlá (kyselina olejová, sorbitan trioleát a lecitín), ktoré sú použiteľné v hydrofluóralkánoch iba pri použití korozpúšťadla. Vhodnými stearátmi použiteľnými podľa vynálezu sú tiež komerčne dostupné stearáty, ktoré môžu obsahovať až približne 1/3 zodpovedajúceho palmitátu. Zvlášť výhodný je stearát horečnatý a zmesi stearátu horečnatého a palmitátu horečnatého.

Aerosólový prípravok podľa vynálezu môže obsahovať farmaceutický účinnú zlúčeninu, pokiaľ je to žiaduce vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu, akými sú napríklad formoterol fumarát, formoterol tartrát, salmeterol xynafoát, fenoterol hydrobrómid, clenbuterol hydrochlorid, levalbuterol sulfát, ipratropium brómid, oxytropium brómid, glykopyrronium brómid, tiotropium brómid, mometasón furoát, fluticasón dipropionát, beclometazón dipropionát, flunisolid acetát, salbutamol sulfát, salbutamol acetát alebo terbutalin sulfát. Účinné zlúčeniny majúce chirálne centrá je možné použiť vo forme ich účinného enantioméru alebo vo forme enantiomémej zmesi (napríklad racemátu). Pokiaľ je to žiaduce, aerosólové prípravky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať dve alebo viac farmaceutický účinné zlúčeniny, pričom výhodné sú kombinácie fluticasónu, ipratropia, oxytropia, glykopyrrónia, tiotropia, budesonidu, mometasónu, ciclesonidu, rofleponidu alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo derivátov so salbutamólom, levalbuterolom, fenoterolom, terbutalinom, formoferolom, a/alebo salmeterolom alebo jeho farmaceutický prijateľnými soľami alebo derivátmi. Pokiaľ je to žiaduce, potom môžu aerosólové prípravky podľa vynálezu tiež obsahovať okrem jednej alebo viac suspendovaných účinných zlúčenín aj rozpustené farmaceutický účinné zlúčeniny.

Obsah farmaceutický účinnej zlúčeniny v aerosólových prípravkoch podľa vynálezu nie je nijak kritický a spravidla závisí najmä od požadovanej terapeuticky alebo profylaktický účinnej dávky a teda od účinnosti príslušnej účinnej zlúčeniny. Obsah suspendovanej farmaceutický účinnej zlúčeniny sa môže napríklad pohybovať v rozmedzí od 0,0001 % hmotn. do 5 % hmotn. alebo viac, výhodne v rozmedzí približne od 0,001 % hmotn. do 2 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku. Pretože výhody aerosólového prípravku podľa vynálezu sú zrejmé, najmä v prípade vysoko účinných, t. j. nízkodávkových zlúčenín, je zvlášť vhodné pre prípravky majúce porovnateľne nízke koncentrácie účinnej zlúčeniny, napríklad približne od 0,0001 % hmotn. do 0,4 % hmotn., od 0,001 % hmotn. do 0,1 % hmotn. alebo od 0,001 % hmotn. do 0,04 % hmotn. Pretože sa hmotnosti vo výstreku komerčne dostupných MDI (dávkovo odmeraných inhalátoroch) prevažne pohybujú v rozmedzí od približne 30 mg do 130 mg (pri ventiloch zodpovedajúcich približne 25 pi až 100 pi a spravidla dosahujú približne 70 mg, je možné pri použití prípravkov podľa vynálezu podávať aj dávky približne od 0,1 pg do 100 pg, od 0,1 pg do 50 pg alebo od 0,1 pg do 20 pg farmaceutický účinnej zlúčeniny na jeden výstrek.

Účinná zlúčenina, ktorá má byť suspendovaná alebo účinné zlúčeniny, ktoré majú byť suspendované je možné získať osebe známym spôsobom, napríklad pomocou kolíkového disku, guľového mlyna alebo mlyna so vzduchovými dýzami, jemným mletím alebo riadenou mikrokryštalizáciou alebo zrážaním a suspendovať v hnacej látke. Aby sa zaistila čo možno najúplnejšia schopnosť inhalácie a aby sa vylúčilo opätovné vydychovanie malých častíc, je potrebné, aby mali častice suspendovanej účinnej zlúčeniny stredný aerodynamický priemer častice MMAD (hmotnostný stredný aerodynamický priemer, hmotnostný priemer) ležiaci výhodne v rozmedzí približne od 1 pm do 6 pm, napríklad približne od 2 pm do 5 pm.

Excipienty použiteľné podľa vynálezu sú odborníkom v danom odbore známe a sú komerčne dostupné alebo je možné ich známym spôsobom pripraviť z karboxylových kyselín; pričom napríklad soli kovov alkalických zemín, hlinité soli a zinočnaté soli karboxylových kyselín s dlhým reťazcom je možné prípadne použiť ako excipienty pri príprave emulzií typu voda v oleji.

Výraz „pevná soľ“ alebo „pevný excipient“ označuje v kontexte prihlášky vynálezu v podstate tie soli alebo excipienty, ktoré sa pri 20 °C nachádzajú v kryštalickej alebo amorfnej forme, pričom za výhodné sú považované tie, ktoré sa v kryštalickej alebo amorfnej forme nachádzajú približne pri 50 °C alebo pri 60 °C.

Samozrejme, že sú tiež vhodné excipienty, ktoré obsahujú tak kryštalickú, ako aj amorfnú frakciu. Vhodnými formami podľa vynálezu, ako už bolo uvedené, sú tiež komerčne dostupné formy excipienta, akým je napríklad komerčne dostupný stearát horečnatý, ktorý spravidla obsahuje až 1/3 palmitátu horečnatého.

Veľkosť častíc excipienta použiteľného podľa vynálezu nie je nijako kritická. Pokiaľ je to žiaduce, môže byť aj excipient použitý v jemne rozomletej forme, majúcej stredný aerodynamický priemer častíc MMAD približne 1 pm až 6 pm, napríklad približne 2 pm až 5 pm, najmä, a to najmä v prípade, keď je žiaduca súbežná inhalácia excipienta. Rozomieľanie je možné uskutočňovať osebe známym spôsobom tak, ako bolo uvedené, v spojení s účinnou zlúčeninou. Predsa len pokiaľ je žiaduce, aby excipient nedosiahol až do pľúc, potom je výhodné použiť excipient so stredným aerodynamickým priemerom častíc MMAD väčším ako 6 pm, napríklad približne 10 pm až 100 pm.

Zastúpenie pevného suspendačného excipienta v prípravkoch podľa vynálezu sa môže pohybovať v relatívne širokom rozsahu a spravidla aj malé množstvá budú dostatočné na dosiahnutie požadovaných zlepšení. Spravidla môže byť hmotnostný pomer suspendovanou farmaceutický účinnou zlúčeninou a excipientom približne 50 : 1 až približne 1:10, pričom za výhodné je považované rozmedzie približne od 10 : 1 do približne 1 : 5. Vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku môže percentické zastúpenie pevného excipienta spravidla dosahovať približne 1 % hmotn. alebo menej, napríklad približne 0,0001 % hmotn. až 1 % hmotn.; predsa len vyššie množstvá nie sú spravidla nevýhodné. Spravidla sú za výhodné považované množstvá približne od 0,005 % hmotn. do 0,5 % hmotn., najmä približne od 0,01 % hmotn. do 0,2 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, a to najmä pokiaľ je účinná zlúčenina prítomná v nízkej koncentrácii. Obsah excipientov v jednom výstreku nie je spravidla vyšší ako približne 500 pg a obvykle sa pohybuje v rozmedzí približne od 5 μ g do 250 pg alebo od 10 pg do 100 pg.

Výhodne je možné excipient, v závislosti od použitej účinnej zlúčeniny a hnacej látky, zvoliť taký, aby hustota suspendovaných materiálov pokiaľ možno zodpovedala hustote hnacej látky. Napríklad jemne rozomletý formoterol fúmarát, ktorý má sklon na vločkovanie v HFA 227, je možné kombinovať so stearátom horečnatým, ktorý má sklon na sedimentáciu, čím sa zaistí lepšie udržanie suspendovaného materiálu v suspenzii a minimalizuje sa vločkovanie alebo sedimentácia, čím sa ďalej zlepší fyzikálna stabilita suspenzie.

HFA 134a a HFA 227 majú tlak par približne 0,6 MPa, respektívne 0,42 MPa pri 20 °C. Tieto dve hnacie látky sa líšia svojou hustotou (približne 1,2 g/ml pre HFA 134a a približne 1,4 g/ml pre HFA 227), čo je dôležité do tej miery, že vhodnou voľbou hnacej látky alebo zmesi hnacích látok je možné lepšie prispôsobiť ich hustotu hustote suspendovaných látok a tak zlepšiť udržanie suspendovaných látok v suspenzii. Pokiaľ je to žiaduce, je možné hustotu hnacej látky tiež ďalej znížiť pridaním korozpúšťadiel alebo hnacích látok, akými sú napríklad etanol, dietyléter, propán, n-bután, izobután, apod. Predsa len vzhľadom na problémy súvisiace s ozónom, nie je výhodné použitie CFC vôbec alebo ich použitie vo väčšej miere.

V aerosólových prípravkoch podľa vynálezu môže percento 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134a) a/alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227), vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, výhodne dosahovať aspoň približne 50% hmotn. a zvlášť výhodne aspoň približne 80 % hmotn. spravidla je výhodné, pokiaľ hnacia látka pozostáva výlučne z HFA 134a a/alebo HFA 227 alebo je ich percento, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 90 % hmotn. alebo vyššie.

Pokiaľ je to žiaduce, potom môžu aerosólové prípravky podľa vynálezu obsahovať ako ďalšiu hnaciu látku dusík, alebo najmä oxid dusný a/alebo oxid uhličitý’ v množstve približne 0,0001 % hmotn. až 10 % hmotn. Koncentrácia približne 0,01 % hmotn. až 3 % hmotn. sú spravidla výhodné a zvlášť výhodné sú koncentrácie približne 0,1 % hmotn, až 1,0 % hmotn.; pričom vyššie koncentrácie sa spravidla použijú iba v prípade, keď prípravok obsahuje relatívne vysoké percento korozpúšťadla. Ako sa zistilo v WO A 98/34595 a WO A 00/06121, v skutočnosti je možné hnacie látky, ktoré majú výhodnejšie vlastnosti získať, pokiaľ sa k bežným hnacím látkam, najmä k uvedeným hydrofluóralkánom, pridá malé množstvo oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého. Zmesi hnacích látok tohto typu vykazujú na rozdiel od oxidu dusného a oxidu uhličitého ako výlučne hnacích látok, pri zvýšenom vyprázdňovaní iba malý úbytok vnútrajšieho tlaku v nádobe, čo umožňuje ich využitie ako hnacích látok pre dávkovo odmerané aerosóly. Navyše sa ukázalo, že pridanie oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitéhno uľahčuje suspendáciu farmaceutický účinných zlúčenín, takže je pravdepodobnejšie vypustenie pridávania povrchovo aktívnych činidiel a/alebo korozpúšťadiel alebo aspoň zníženie ich použitého množstva. Ďalej sa zistilo, že pridaním oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého je možné obmedziť nežiaduce ukladanie účinnej zlúčeniny v oroparynxu a súčasne zvýšiť dávku jemných častíc. Pridaním týchto hnacích látok je možné navyše vytesniť z hydrofluóralkánov alebo ďalších hnacích látok kyslík a tým zlepšiť stabilitu účinných zlúčenín citlivých na oxidáciu pri skladovaní a v závislosti od množstva oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého nastaviť vnútorný tlak v aerosólovej nádobe tak, aby táto nádoba bola použiteľná na príslušnú aplikáciu.

Pri 20 °C majú aerosólové prípravky podľa vynálezu výhodne tlak približne 0,3 MPa až 1 MPa, najmä približne 0,35 MPa až 6 MPa. Pokiaľ je to potrebné, je možné nižší tlak výhodne zvýšiť zodpovedajúcim spôsobom pridaním oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého.

Vynález spravidla umožňuje úplné vynechanie korozpúšťadiel a konvenčných povrchovo aktívnych činidiel, ktoré sú rozpustné v hnacej látke alebo v zmesi hnacej látky a korozpúŠťadla. Aerosólový prípravok podľa vynálezu môže byť v podstate bez povrchovo aktívnych činidiel, ktoré sú rozpustné, t. j. celkom rozpustné, v hnacej látke alebo v zmesi hnacej látky a korozpúŠťadla, pričom výraz „v podstate bez“ výhodne označuje obsah nižší ako 0,0001 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku. Predsa len, pokiaľ je to žiaduce, nie je použitie bežných povrchovo aktívnych činidiel, akými sú napríklad kyselina olejová, lecitín, sorbitan trioleát apod., vylúčené.

Predsa len pridanie malého množstva korozpúŠťadla môže byť v niektorých prípadoch výhodné. Vhodnými korozpúťadlami sú napríklad voda, alkoholy majúce 1 až 3 atómy uhlíka, alkány majúce 3 až 6 atómov uhlíka, dialkylétery majúce 2 až 4 atómy uhlíka apod. Príklady vhodných korozpúšťadiel sú etanol, propanol, izopropanol, etylénglykol, propylénglykol, glycerol, propán, bután, izobután, pentán, dimetyléter a dietyléter, pričom za výhodné sú spravidla považované etanol, etylénglykol, glycerol, propylénglykol a dietyléter alebo ich zmesi a najmä etanol. Predsa len spravidla nie je percento korozpúšťadiel, akým je napríklad etanol, pokial sú prítomné, vyšší ako približne 15 % hmotn., napríklad sa pohybujú v rozmedzí od 0,1 % hmotn. do 15 % hmotn., ale výhodne nie je vyšší ako približne 10 % hmotn. a obvykle nie je vyšší ako približne 5 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.

Okrem toho môžu aerosólové prípravky podľa vynálezu, pokiaľ je to žiaduce, obsahovať pufrovacie látky alebo stabilizátory, akými sú napríklad kyselina citrónová, kyselina askorbová, nátrium EDTA, vitamín E, N-acetylcystein apod. Spravidla sa tieto látky, pokiaľ sú prítomné, použijú v množstve nie vyššom ako približne % hmotn., napríklad v množstve približne 0,0001 % hmotn. až 1 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.

Predsa len spravidla sú výhodné aerosólové prípravky, ktoré pozostávajú z uvedených zložiek a), b) a c) alebo, ktoré ďalej obsahujú etanol ako korozpúšťadlo a/alebo oxid dusný a/alebo oxid uhličitý ako ďalšiu hnaciu látku. Výhodný aspekt vynálezu sa teda týka lekárskych aerosólových prípravkov pozostávajúcich z:

a) tlakom skvapalnenej, netoxickej hnacej látky zvolenej z 1,1,1,2-tetrafluóretánu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a ich zmesi,

b) účinného množstva aspoň jednej jemne dispergovanej farmaceutický účinnej zlúčeniny, suspendovanej v hnacej látke zvolenej z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, clenbuterolu, levalbuterolu, ipraíropia, oxytropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, ciclesonidu, mometasónu, fluticasónu, beclometasónu, flunisolidu, loteprednolu, triamcinolónu, amiloridu, rofleponidu, salbutamolu, terbutalinu a ich farmaceutický prijateľných solí a derivátov,

c) pevného excipienta zvoleného z vápenatých, horečnatých a zinočnatých solí kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej,

d) prípadne oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého v množstve od 0,0001 % hmotn. do 10 % hmotn., výhodne od 0,01 % hmotn. do 3 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku a

e) prípadne etanolu.

Podľa výhodného aspektu môže tento prípravok obsahovať účinnú zlúčeninu formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxytropium, glykopyrronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometasón, fluticasón, beclometasón, flunisolid, loteprednol, triamcinolón, amilorid, rofleponid alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo derivát jednej z týchto účinných zlúčenín, pričom zvlášť výhodnými prípravkami sú prípravky obsahujúce formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oxitropium, tiotropium, budesonid, mometasón, fluticasón a farmaceutický prijateľné soli alebo deriváty týchto účinných zlúčenín. Podľa ďalšieho výhodného aspektu môže už definovaný prípravok obsahovať ako účinnú zlúčeninu salbutamol, terbutalin alebo farmaceutický účinnú soľ alebo derivát jednej z týchto účinných zlúčenín.

Ako zvlášť výhodné príklady aerosólových prípravok podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce prípravky, ktorých jednotlivé zložky môžu byť prítomné v uvedených množstvách, predsa len sa ukázalo, že výhodné sú najmä nasledujúce zložky použité v uvedených množstvách:

aerosólový prípravok pozostávajúci z budesonidu, aspoň jednej hnacej látky zvolenej z HFA 134a a HFA 227, aspoň jedného excipienta zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu horečnatého, palmitátu zinočnatého a stearátu zinočnatého, prípadne ďalšie hnacie látky zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého a prípadne až 0,5 % hmotn. etanolu; pričom výhodne môže prípravok pozostávať z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. budesonidu, 0,005% hmotn. až 0,2 % hmotn. excipienta, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého, 0 % hmotn. až 0,5 % hmotn.etanolu a HFA 134a a/alebo HFA 227 (zvyšok); excipientom môže byť výhodne stearát horečnatý alebo zmes stearátu horečnatého a palmitátu horečnatého; hnacou látkou je výhodne HFA 134a alebo zmes HFA 134a a HFA 227; a za zvlášť výhodné sú považované prípravky, ktoré pozostávajú z budesonidu, HFA 134a a excipienta podľa vynálezu obsahujúceho stearát horečnatý;

aerosólový prípravok pozostávajúci z beta-agonistu zvoleného z formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, levalbuterolu, terbutalinu a ich farmaceutický prijateľných derivátov a soli, aspoň jednej hnacej látky zvolenej z HFA 134a a UFA 227, aspoň jedného excipienta zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu horečnatého, palmitátu zinočnatého a stearátu zinočnatého, prípadne ďalšie hnacie látky zvolené z oxidu dusného a oxidu uhličitého a prípadne etanolu; pričom výhodne môže prípravok pozostávať z 0,001 % hmotn. až 0,1 % hmotn. beta-agonistu, 0,0001 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipienta, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého, 0,1 % hmotn. až 10 % hmotn. etanolu HFA 134a a/alebo HFA 227 (zvyšok); excipientom môže byť výhodne steaiát horečnatý alebo zmes stearátu horečnatého a palmitátu horečnatého; hnacou látkou je výhodne HFA 227 alebo zmes HFA 134a a HFA 227; pričom zvlášť výhodné sú prípravky, ktoré obsahujú ako účinnú zlúčeninu formoterol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo deriát, a to najmä formoterol fumarát alebo formoterol tartrát; podobne výhodné sú prípravky, ktoré ako účinnú zlúčeninu obsahujú salbutamol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo derivát, najmä salbutamol sulfát alebo salbutamol acetát;

aerosólový prípravok pozostávajúci z budesonidu, beta-agonistu zvoleného z formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, levalbuterolu, terbutalinu a ich farmaceutický prijateľných derivátov a soli, aspoň jednej hnacej látky zvolenej z HFA 134a a HFA 227, aspoň jedného excipienta zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu horečnatého, palmitátu zinočnatého a stearátu zinočnatého, prípadne ďalšej hnacej látky zvolenej z oxidu dusného a oxidu uhličitého a prípadne až 0,5 % hmotn. etanolu; pričom výhodne môže prípravok pozostávať z 0,1 % hmotn. až 1 % hmotn. budesonidu, 0,001 % hmotn. až 2 % hmotn. (najmä 0,001 % hmotn. až 0,04 % hmotn.) beta-agonistu, 0,005 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipienta, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého, 0 % hmotn. až 0,5 % hmotn. etanolu a HFA 134a a/alebo HFA 227 (zvyšok); výhodne môže byť excipientom stearát horečnatý alebo zmes stearátu horečnatého a palmitátu horečnatého; prípravok môže byť výhodne bez etanolu; pričom zvlášť výhodné sú prípravky, v ktorých je beta-agonistom formoterol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo derivát, najmä formoterol fumarát alebo formoterol tartrát, a hnacou látkou je HFA 134a alebo zmes HFA 134a a HFA 227, napríklad zmes s hmotnostným pomerom približne 70 : 30;

aerosólový prípravok pozostávajúci z fluticasónu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu (výhodne fluticasónu dipropionátu), beta-agonistu zvoleného z formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, levalbuterolu, terbutalinu a ich farmaceutický prijateľných derivátov a soli, aspoň jednej hnacej látky zvolenej z HFA 134a a HFA 227, aspoň jedného excipienta zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu horečnatého, palmitátu zinočnatého a stearátu zinočnatého, prípadne ďalšej hnacej látky zvolenej z oxidu dusného a oxidu uhličitého a pripadne až 10 % hmotn. etanolu; pričom výhodne prípravok pozostáva z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. fluticasónu alebo jeho soli alebo derivátu, 0,001 % hmotn. až 2 % hmotn.(najmä 0,001 % hmotn. až 0,04 % hmotn.) beta-agonistu, 0,005 % hmotn. až 0,2 % hmotn. excipienta, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého, 0,1 % hmotn. až 10 % hmotn. etanolu a HFA 134a a/alebo HFA 227 (zvyšok); pričom excipientom môže byť výhodne stearát horečnatý alebo zmes stearátu horečnatého a palmitátu horečnatého;

aerosólový prípravok pozostávajúci z fluticasónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu (výhodne fluticasónu dipropionátu), aspoň jednej hnacej látky zvolenej z HFA 134a a HFA 227, aspoň jedného excipienta zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu horečnatého, palmtátu zinočnatého a stearátu zinočnatého a prípadne ďalšej hnacej látky zvolenej z oxidu dusného a oxidu uhličitého; pričom výhodne môže prípravok pozostávať z 0,1 % hmotn. až 1,0 % hmotn. fluticasonu alebo jeho derivátu, 0,005 % hmotn. až 0,5 % hmotn. excipienta, 0 % hmotn. až 1 % hmotn. (napríklad 0,1 % hmotn. až 1 % hmotn.) oxidu dusného a/alebo oxidu uhličitého a HFA 134a a/alebo HFA 227 (zvyšok);

excipientom môže byť výhodne stearát zinočnatý alebo zmes stearátu zinočnatého a palmitátu zinočnatého; hnacou látkou je výhodne HFA 227 alebo zmes HFA 134a a HFA 227.

Prípravu aerosólových prípravkov podľa vynálezu je možné uskutočňovať známym spôsobom tak, že sa jemne rozomletá farmaceutický účinná zlúčenina a excipient zavedú do tlakom skvapalnenej hnacej látky. Prípravky je možné vyrobiť s použitím bežných miešadiel a homogenizérov. Na plnenie je možné použiť známe spôsoby, akými sú napríklad technika plnenia za studená alebo technika plnenia pod tlakom alebo modifikácie týchto techník. Vhodnými nádobami sú napríklad tlakové nádoby vyrobené zo skla, umelej hmoty alebo hliníka, ktorc môžu byť vybavené odmemými ventilmi, napríklad na odmeriavanie dávky 10 μΐ až 140 μΐ, a ktoré môžu byť tiež vybavené komerčne dostupnými náustkami, ktoré môžu byť aktivované dychom.

Vynález teda umožňuje pripraviť dávkovo odmerané aerosóly, ktoré majú viac výhodných vlastnosti ako bude ďalej ilustrované pomocou nasledujúcich príkladov. V týchto príkladoch znamená výraz „jemne rozomletý“ v každom prípade, že uvažovaný materiál má stredný aerodynamický priemer častíc menší ako 6 pm.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do tlakovej vsádzkovej nádoby sa odváži 24,96 g jemne rozomletého budesonidu a 3,12 g stearátu horečnatého. Po uzavretí a vakuácii vsádzkovej nádoby sa počas miešania pridá 7,8 kg HFA 134a. Po homogenizácii sa získaná suspenzia s použitím techniky plnenia pod tlakom naplní do hliníkových konzerv uzavretých, odmeriavacimi ventilmi.

Naplnená suspenzia je odlíšiteľná od suspenzie pripravenej s použitím identických množstiev budesonidu a HFA 134a, ale bez pridania stearátu horečnatého väčším objemom vločiek a dlhším časom suspendácie suspendovaných zložiek. Pri použití komerčne dostupných odmeriavacích ventilov poskytla suspenzia podľa vynálezu presnejšie odmeriavané dávky v jednotlivých výstrekoch. Okrem toho suspenzia podľa vynálezu vykazuje výrazne lepšiu prístupnosť ventilu v porovnaní s ventilom kontrolného prípravku neobsahujúceho stearát horečnatý, ktorý je po aktivácii oveľa viac namáhaný (hluk pri trení), čo v extrémnych prípadoch vedie na netesnosť ventila.

Príklad 2

Do tlakovej vsádzkovej nádoby sa odváži 1,09 g jemne rozomletého formoterolu fumarátu a 0,182 g stearátu horečnatého. Po uzavretí a vakuácii vsádzkovej nádoby sa pridá 12,4 kg HFA 227, ktorý sa predtým v druhej tlakovej vsádzkovej nádobe ošetril 0,4 kg etanolu. Po homogenizácii tejto zmesi sa s použitím techniky plnenia pod tlakom získaná suspenzia naplní do hliníkových konzerv, uzavretých odmeriavacimi ventilmi.

Príklad 3

Do tlakovej vsádzkovej nádoby sa odváži 21,22 g jemne rozomletého budesonidu a 0,54 g stearátu horečnatého. Po uzavretí a vakuácii vsádkovej nádoby sa pridá 6,24 kg zmesi hnacích látok HFA 227 a HFA 134a (hmotnostný pomer 30 : 70), ktorá sa v druhej tlakovej vsádzkovej nádobe vopred ošetrila 0,002 % hmotn. etanolu. Po homogenizácii tejto zmesi sa získaná suspenzia premiestni do druhej tlakovej vsádzkovej nádoby, do ktorej sa vopred odvážilo 0,64 g formoterolu fumarátu. Suspenzia sa opäť homogenizuje a s použitím techniky plnenia pod tlakom naplní do hliníkových konzerv uzavretých odmeriavacimi ventilmi.

Príklad 4

Do tlakovej vsádzkovej nádoby sa odváži 11,2 g jemne rozomletého glykopyrroniabromidu a 1,1 g stearátu horečnatého. Po uzavretí a vakuácii vsádzkovej nádoby sa počas miešania pridá 14 kg zmesi hnacích látok HFA 227 a HFA 134a (hmotnostný pomer 50 : 50), ktorá sa vopred v ďalšej tlakovej vsádzkovej nádobe ošetrila 1,4 % hmotn. etanolu. Po homogenizácii sa získaná suspenzia s použitím techniky plnenia pod tlakom naplní do hliníkových konzerv uzavretých odmeriavacimi ventilmi.

Príklad 5

Do tlakovej vsádzkovej nádoby sa odváži 32 g jemne rozomletého fluticasónu dipropionátu a 3,9 g stearátu zinočnatého. Po uzavretí a vakuácii vsádzkovej nádoby sa počas miešania pridá 9,75 kg HFA 227, ktorý sa vopred prevzdušnil v ďalšej tlakovej vsádzkovej nádobe oxidom dusným, a tlak sa nastaví na 0,5 MPa pri 20 °C. Po homogenizácii sa získaná suspenzia s použitím techniky plnenia pod tlakom naplní do hliníkových konzerv, uzavretých odmeriavacimi ventilmi.

Príklad 6

Do tlakovej vsádzkovej nádoby sa odváži 14,4 g jemne rozomletého ipratropiumbrómidu a 21,6 g stearátu vápenatého. Po uzavretí a vakuácii vsádzkovej nádoby sa počas miešania pridá 50,4 kg HFA 227, ktorý sa vopred prevzdušnil v ďalšej tlakovej vsádzkovej nádobe oxidom dusným a tlak sa nastaví na 0,5 MPa pri 20 °C. Po homogenizácii sa získaná suspenzia s použitím techniky plnenia pod tlakom naplní do hliníkových konzerv uzavretých odmeriavacimi ventilmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lekársky aerosólový prípravok na inhaláciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tlakom skvapalnenú netoxickú hnaciu látku všeobecného vzorca

C_xH_yF_z (I), kde x znamená číslo 1,2 alebo 3, y a z znamená celé číslo >lay + z = 2x + 2, účinné množstvo jemne rozptýlenej farmaceutický účinnej zlúčeniny suspendovanej v hnacej látke a pevný excipient zvolený z vápenatej, horečnatej a zinočnatej soli kyseliny palmitovej a stearovej.
2. Aerosólový prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hnacia látka zahrnuje 1,1,1,2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán alebo zmes týchto dvoch látok.
3. Aerosólový prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) tlakom skvapalnenú netoxickú hnaciu látku zvolenú z 1,1,1,2-tetrafluóretánu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a ich zmesí, b) účinné množstvo jemne rozptýlenej farmaceutický účinnej zlúčeniny suspendovanej v hnacej látke zvolenej z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, clenbuterolu, levalbuterolu, ipratropia, oxytropia, glykopyrronia, tiotropia, budesonidu, ciclesonidu, mometasónu, fluticasónu, beclometasónu, flunisolidu, loteprednolu, triamcinolónu, amiloridu, rofleponidu, salbutamolu, terbutalinu a ich farmaceutický prijateľných solí a derivátov a c) pevný excipient zvolený z vápenatých, horečnatých a zinočnatých soli kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej.
4. Aerosólový prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, že pozostáva z: a) tlakom skvapalnenenj netoxickej hnacej látky zvolenej z 1,1,1,2-tetrafluóretánu, a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a ich zmesí, b) účinného množstva budesonidu, c) pevného excipienta zvoleného z palmitátu vápenatého, stearátu vápenatého, palmitátu horečnatého, stearátu horečnatého, palmitátu zinočnatého a stearátu zinočnatého, d) prípadne z ďalšej hnacej látky zvolenej z oxidu dusného a oxidu uhličitého v množstve od 0,0001 % hmotn. do 10 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, a e) prípadne z etanolu v množstve maximálne 0,5 hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.
5 Aerosólový prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že budesonid je prítomný v množstve od 0,1 % hmotn. do 1 % hmotn. a excipient je prítomný v množstve od 0,005 % hmotn. do 0,2 % hmotn., v každom prípade vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.
6. Použitie soli karboxylovej kyseliny zvolenej z vápenatej, horečnatej a zinočnatej soli kyseliny palmitovej a stearovej ako pevného excipienta v lekárskych suspenziách aerosólových prípravkoch na inhaláciu obsahujúcich tlakom skvapalnenú netoxickú hnaciu látku všeobecného vzorca

CHF (I), kde x znamená Číslo 1, 2 alebo 3, y a z znamená celé číslo >1 a y + z = 2x + 2, a jemne dispergovanú farmaceutický účinnú zlúčeninu suspendovanú v hnacej látke.