JP4573533B2 - 放射能標識付きキノリンおよびキノリノン誘導体および代謝向性グルタメート受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
神経伝達物質であるグルタメートは哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であると見なされている。この神経伝達物質が代謝向性グルタメート受容体(mGluR)[これは、G蛋白質結合受容体の亜族であり、これには異なる8サブタイプのmGluR、即ちmGluR1からmGluR8が含まれる]と結合すると、細胞内の多様な二次メッセンジャー系が活性化され得る。mGluR類は、アミノ酸配列の相同性、当該受容体が利用する二次メッセンジャー系および薬理学的特徴を基にして3群に分割可能である。I群のmGluR(これにはmGluRサブタイプ1および5が含まれる)はホスホリパーゼCと結合し、そしてそれらが活性化されると細胞内カルシウムイオン代謝がもたらされる。II群のmGluR(mGluR2および3)およびIII群のmGluR(mGluR4、6、7および8)はアデニルシクラーゼと結合し、そしてそれらが活性化されると二次メッセンジャーcAMPの減少がもたらされ、このようにして、ニューロン活性が減衰する。I群のmGluRの拮抗剤による処置を行うと平行接合において神経伝達物質であるグルタメートの放出が減少する方向に推移しそしてシナプス後機構によってグルタメート介在ニューロン興奮が低下することが分かっている。中枢神経系に影響を与える多様な病態生理学過程および病気状態は中枢神経系のニューロンが過剰なグルタメートによって誘発されて興奮することによるものであると考えられていることから、I群のmGluRの拮抗剤、特にmGluR1拮抗剤は中枢神経系病、特に精神病および神経学的病気の治療で治療的利点を示す可能性がある。
本発明は、式(I−A)*または(I−B)*
Xは、O;C(R6)2[ここで、R6は水素、アリールまたはC1−6アルキルであり、これは場合によりアミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノで置換されていてもよい];SまたはN−R7[ここで、R7はアミノまたはヒドロキシである]を表し、
R1は、C1−6アルキル;アリール;チエニル;キノリニル;シクロC3−12アルキルまたは(シクロC3−12アルキル)C1−6アルキル[ここで、前記シクロC3−12アルキル部分は場合により二重結合を含有していてもよくかつシクロC3−12アルキル部分の中の1個の炭素原子が酸素原子またはNR8部分(ここで、R8は水素、ベンジルまたはC1−6アルキルオキシカルボニルである)に置き換わっていてもよく、ここで、場合によりC1−6アルキル部分またはシクロC3−12アルキル部分の中の1個以上の水素原子がC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ハロ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロ、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、チエニル、または式−O−、−O−CH2−Oまたは−O−CH2−CH2−O−で表される二価の基に置き換わっていてもよい];または式(a−1)
Z1は、単共有結合、O、NHまたはCH2であり、
Z2は、単共有結合、O、NHまたはCH2であり、
nは、0、1、2または3の整数であり、そして
フェニル環の中の各水素原子が独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはヒドロキシC1−6アルキルに置き換わっていてもよい]
で表される基を表すか、或は
XとR1がXとR1が結合している炭素原子と一緒になって式(b−1)、(b−2)または(b−3);
R2は、水素;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル;C2−6アルケニル;ヒドロキシC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ヒドロキシC2−6アルキニル;トリ(C1−6アルキル)シランC2−6アルキニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルチオC1−6アルキル)アミノ;アリール;アリールC1−6アルキル;アリールC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルまたはピリジニルC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル;チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニルおよびピペラジニル[場合によりNがC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルまたはジチアニルで置換されていてもよい]から選択される複素環;基−NH−C(=O)R9[ここで、R9は、場合によりシクロC3−12アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオまたはピリミジニルチオで置換されていてもよいC1−6アルキル;シクロC3−12アルキル;シクロヘキセニル;アミノ;アリールシクロC3−12アルキルアミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシカルボニル)アミノ;モノ−もしくはジ(C2−6アルケニル)アミノ;モノ−もしくはジ(アリールC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジアリールアミノ;アリールC2−6アルケニル;フラニルC2−6アルケニル;ピペリジジニル;ピペラジニル;インドリル;フリル;ベンゾフリル;テトラヒドロフリル;インデニル;アダマンチル;ピリジニル;ピラジニル;アリール;アリールC1−6アルキルチオまたは式(a−1)で表される基を表す];スルホンアミド−NH−SO2−R10[式中、R10はC1−6アルキル、モノ−もしくはポリハロC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC2−6アルケニル、アリール、キノリニル、イソキサゾリルまたはジ(C1−6アルキル)アミノを表す]を表し、
R3およびR4は、各々独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C2−6アルケニル;ヒドロキシC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ヒドロキシC2−6アルキニル;トリ(C1−6アルキル)シランC2−6アルキニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルチオC1−6アルキル)アミノ;アリール;モルホリニルC1−6アルキルまたはピペリジニルC1−6アルキルを表すか、或は
R2とR3が一緒になって−R2−R3−[これは、式−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH=CH−CH=CH−、−Z4−CH=CH−、−CH=CH−Z4−、−Z4−CH2−CH2−CH2−、−CH2−Z4−CH2−CH2−、−CH2−CH2−Z4−CH2−、−CH2−CH2−CH2−Z4−、−Z4−CH2−CH2−、−CH2−Z4−CH2−または−CH2−CH2−Z4−(ここで、Z4はO、S、SO2またはNR11であり、ここで、R11は水素、C1−6アルキル、ベンジルまたはC1−6アルキルオキシカルボニルである)で表される二価の基(ここで、各二価の基は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す]を形成していてもよいか、或は
R3とR4が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−CH2−で表される二価の基を形成していてもよく、
R5は、水素;シクロC3−12アルキル;ピペリジニル;オキソ−チエニル;テトラヒドロチエニル;アリールC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキル[場合により基C(=O)NRxRy[ここで、RxおよびRyは、各々独立して、水素、シクロC3−12アルキル、C2−6アルキニルまたはC1−6アルキル(場合によりシアノ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、フラニル、ピロリジニル、ベンジルチオ、ピリジニル、ピロリルまたはチエニルで置換されていてもよい)である]で置換されていてもよい]を表し、
Yは、OまたはSを表すか、或は
YとR5が一緒になって=Y−R5−[これは、式
−CH=N−N= (c−1);
−N=N−N= (c−2);または
−N−CH=CH− (c−3);
で表される基を表す]
を形成していてもよく、
アリールは、場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニルオキシ、ニトロ、アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、ハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノ、−CO−R12、−CO−OR13、−NR13SO2R12、−SO2−NR13R14、−NR13C(O)R12、−C(O)NR13R14、−SOR12、−SO2R12[ここで、各R12、R13およびR14は、独立して、C1−6アルキル;シクロC3−6アルキル;フェニル;ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルで置換されているフェニルを表す]から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルを表し、そして
R1−C(=X)部分が7位でも8位でもない別の位置に結合している時には前記7および8位がR15およびR16で置換されていてもよく、ここで、R15およびR16のいずれか一方または両方がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシを表すか、或はR15とR16が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価の基を形成していてもよい}
で表される放射能標識付き化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に関する。
XがO;C(R6)2[ここで、R6は水素またはアリールである];またはN−R7[ここで、R7はアミノまたはヒドロキシである]を表し、
R1がC1−6アルキル;アリール;チエニル;キノリニル;シクロC3−12アルキルまたは(シクロC3−12アルキル)C1−6アルキル[ここで、前記シクロC3−12アルキル部分は場合により二重結合を含有していてもよくかつシクロC3−12アルキル部分の中の1個の炭素原子が酸素原子またはNR8部分(ここで、R8はベンジルまたはC1−6アルキルオキシカルボニルである)に置き換わっていてもよく、ここで、場合によりC1−6アルキル部分またはシクロC3−12アルキル部分の中の1個以上の水素原子がC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ハロ、アリール、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロ、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、チエニル、または式−O−または−O−CH2−CH2−O−で表される二価の基に置き換わっていてもよい];または式(a−1)
Z1は、単共有結合、OまたはCH2であり、
Z2は、単共有結合、OまたはCH2であり、
nは、0、1または2の整数であり、そして
フェニル環の中の各水素原子が独立して場合によりハロまたはヒドロキシに置き換わっていてもよい]
で表される基を表すか、或は
XとR1がXとR1が結合している炭素原子と一緒になって式(b−1)、(b−2)または(b−3);
R2が水素;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C2−6アルケニル;ヒドロキシC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ヒドロキシC2−6アルキニル;トリ(C1−6アルキル)シランC2−6アルキニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルチオC1−6アルキル)アミノ;アリール;アリールC1−6アルキル;アリールC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル;チエニル、フラニル、チアゾリルおよびピペリジニル[場合によりNがモルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されていてもよい]から選択される複素環;基−NH−C(=O)R9[ここで、R9は、場合によりシクロC3−12アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオまたはピリミジニルチオで置換されていてもよいC1−6アルキル;シクロC3−12アルキル;シクロヘキセニル;アミノ;アリールシクロC3−12アルキルアミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキルオキシカルボニル)アミノ;モノ−もしくはジ(C2−6アルケニル)アミノ;モノ−もしくはジ(アリールC1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジアリールアミノ;アリールC2−6アルケニル;フラニルC2−6アルケニル;ピペリジジニル;ピペラジニル;インドリル;フリル;ベンゾフリル;テトラヒドロフリル;インデニル;アダマンチル;ピリジニル;ピラジニル;アリールまたは式(a−1)で表される基を表す];スルホンアミド−NH−SO2−R10[式中、R10はC1−6アルキル、モノ−もしくはポリハロC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルまたはアリールを表す]を表し、
R3およびR4が各々独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルを表すか、或は
R2とR3が一緒になって−R2−R3−[これは、式−(CH2)4−、−(CH2)5−、−Z4−CH=CH−、−Z4−CH2−CH2−CH2−または−Z4−CH2−CH2−(ここで、Z4はO、S、SO2またはNR11であり、ここで、R11は水素、C1−6アルキル、ベンジルまたはC1−6アルキルオキシカルボニルである)で表される二価の基(ここで、各二価の基は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す]を形成していてもよいか、或は
R3とR4が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−CH2−で表される二価の基を形成していてもよく、
R5が水素;ピペリジニル;オキソ−チエニル;テトラヒドロチエニル;アリールC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル;または場合により基C(=O)NRxRy[ここで、RxおよびRyは、各々独立して、水素、シクロC3−12アルキル、C2−6アルキニルまたはC1−6アルキル(場合によりシアノ、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)である]で置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、
YがOまたはSを表すか、或は
YとR5が一緒になって=Y−R5−[これは、式
−CH=N−N= (c−1);または
−N=N−N= (c−2)
で表される基を表す]
を形成していてもよく、
アリールが場合によりハロ、C1−6アルキルオキシ、フェニルオキシ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノおよびシアノから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルを表し、そして
R1−C(=X)部分が7位でも8位でもない別の位置に結合している時には前記7および8位がR15およびR16で置換されていてもよく、ここで、R15およびR16のいずれか一方または両方がC1−6アルキルを表すか、或はR15とR16が一緒になって式−CH=CH−CH=CHで表される二価の基を形成していてもよい、
式(I−A)*および(I−B)*で表される化合物である。
XがOを表し、
R1がC1−6アルキル;シクロC3−12アルキルまたは(シクロC3−12アルキル)C1−6アルキル[ここで、場合によりC1−6アルキル部分またはシクロC3−12アルキル部分の中の1個以上の水素原子がC1−6アルキルオキシ、アリール、ハロまたはチエニルに置き換わっていてもよい]を表し、
R2が水素;ハロ;C1−6アルキルまたはアミノを表し、
R3およびR4が各々独立して水素またはC1−6アルキルを表すか、或は
R2とR3が一緒になって−R2−R3−[これは、式−Z4−CH2−CH2−CH2−または−Z4−CH2−CH2−(ここで、Z4はOまたはNR11であり、ここで、R11はC1−6アルキルである)で表される二価の基(ここで、各二価の基は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す]を形成していてもよいか、或は
R3とR4が一緒になって式−CH2−CH2−CH2−CH2−で表される二価の基を形成していてもよく、
R5が水素を表し、
YがOを表し、そして
アリールが場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表す、
式(I−A)*および(I−B)*で表される化合物が含まれる。
1番目の好適な態様(ガンマ射出放射性核種)
1番目の好適な態様に従う放射能標識付き化合物は[3H]原子または[125I]原子を少なくとも1個含んで成る。便利には、分子中の1個以上の非放射性[3H]水素原子の一部または全部をそれの放射性同位元素に置き換えることで[3H]原子を導入する。[3H]または[125I]のいずれのラジオリガンドを用いるかの選択は、ある程度ではあるが、液体シンチレーションカウンター(liquid scintillation counters)(LSC)(これはかなり高価である)の利用性に依存し得る。[125I]リガンドはγ−カウンターまたはLSCのいずれかを用いて量化可能である一方、[3H]リガンドの場合にはLSCを用いる必要がある。
2番目の好適な態様(陽電子射出放射性核種)
2番目の好適な態様における放射能標識付き化合物は放射性炭素もしくはハロゲン原子を少なくとも1個含んで成る。原則として、炭素もしくはハロゲン原子を含有する式(I)に従う如何なる化合物も、その炭素もしくはハロゲン原子を適切な放射性同位元素に置き換えるか或は放射能標識付き反応体(reagentia)を用いて式(I)に従う化合物を製造することで、放射能標識付きにすることができる。この目的に適した放射性同位元素は放射性炭素、例えば[11C]など、放射性ヨージド、例えば[122I]、[123I]、[131I]など、放射性ブロマイド、例えば[75Br]、[76Br]、[77Br]および[82Br]など、および放射性フルオライド、例えば[18F]などである。好適な放射能標識付き化合物は、R1が放射性炭素もしくはハロ原子、特に[11C]、[18F]、[123I]、[75Br]、[76Br]または[77Br]を含んで成る式(I−A)*および(I−B)*で表される化合物である。
放射性化合物の調製
放射性ハロゲン原子の導入は適切な反応、例えば以下に描写する如き反応を用いて実施可能である:
非放射性化合物の調製
本発明に従う非放射性化合物の製造は数多くの方法で実施可能である。
本明細書では以降、「DMF」をN,N−ジメチルホルムアミドとして定義し、「DIPE」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「DMSO」をジメチルスルホキサイドとして定義し、「BHT」を2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−メチルフェノールとして定義し、そして「THF」をテトラヒドロフランとして定義する。
A.中間体の調製
実施例A1
4−(1−メチルエトキシ)安息香酸(0.083モル)と5%Rh/Al2O3(10g)をTHF(220ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を50℃(3バールのH2圧力下)で一晩受けさせた。この混合物をセライトで濾過し、THFで洗浄した後、蒸発させた。中間体1の収量:16g(100%)。
実施例A2
2−エチル−3−メチル−6−キノリンカルボン酸(中間体2)の調製
4−アミノ安息香酸(0.299モル)をエタノール(250ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ZnCl2(0.0367モル)および(CH2O)n(10g)を加えた。FeCl3・6H2O(0.5モル)を分割して加えた後、温度を60−65℃にまで上昇させた。プロパナール(30ml)を2時間かけて滴下した。この混合物を2時間還流させた後、室温に12時間保持した。この混合物を水の中に注ぎ込んだ後、セライトに通して濾過した。その濾液を6NのHClでpH=7になるまで酸性にした後、この混合物に蒸発を乾燥状態になるまで受けさせた。その残留物をさらなる精製なしに用いた。2−エチル−3−メチル−6−キノリンカルボン酸(中間体2)の収量:56.1g。
実施例A3
4−ブロモベンゼンアミン(0.232モル)とN,N−ジエチルエタンアミン(0.2784モル)をCH2Cl2(400ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にペンタノイルクロライド(0.2784モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、濃NH4OH溶液そして水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(60g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物(35g、63%)をCH2Cl2で取り上げた。その有機層を分離し、10%のK2CO3溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体(3)の収量:30g(54%)。
実施例A4
6−ブロモ−2(1H)−キノリノン(0.089モル)をPOCl3(55ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で一晩に続いて100℃で3時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げ、氷水の中に注ぎ出した後、濃NH4OHで塩基性にし、セライトで濾過した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体(4)の収量:14.5g(67%)。
実施例A5
a)
10℃のPOCl3(108ml)にN2流下でDMF(37ml)を滴下した。滴下終了後の混合物を室温に温めた。N−(4−ブロモフェニル)ブタンアミド(0.33モル)を分割して加えた。この混合物を85℃で一晩撹拌した後、室温に冷却して、氷の上に注ぎ出した(発熱反応)。その沈澱物を濾別し、少量の水で洗浄した後、乾燥(真空)させた。その残留物をEtOAc/ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。中間体(5)の収量:44.2g(50%)。
b)
中間体5(0.162モル)とメタノール中35%のメタノールナトリウム塩溶液(154ml)をメタノール(600ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。この混合物を氷の上に注ぎ出した。その沈澱物を濾別し、少量の水で洗浄した後、CH2Cl2で取り上げた。10%のK2CO3を加えた後、この混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体(6)の収量:31.9g(74%)。
実施例A6
4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸(0.063モル)をCH2Cl2(200ml)に入れることで生じさせた混合物に1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(0.074モル)を分割して加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、N−メトキシメタンアミン(0.074モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oの中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、H2Oで数回洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体7の収量:12.6g。
実施例A7
a)6−フルオロ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸(0.30モル)を酢酸(400ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPd/C(3g)を触媒として用いて受けさせた。H2(3当量)吸収後、前記触媒を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を石油エーテルに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥(真空;70℃)させた。CHCl3/CH3OHを用いた再結晶化を行った後、その沈澱物を濾別して乾燥(真空;80℃そして高真空;85℃)させた。6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸(中間体8)の収量:8.8g(15.0%)。
b)中間体8(0.255モル)をエタノール(400ml)とH2SO4(5ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら8時間還流させた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をCH2Cl2に溶解させた。その有機層を分離し、10%のK2CO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸エチル(中間体9)の収量:45g(79%)。
c)N2下の反応。中間体9(0.22モル)とベンゼン(600ml)の混合物を還流させながら、これに、メチルベンゼン中70重量%のナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド溶液をベンゼン(150ml)に入れることで生じさせた混合物(3.4M)(0.44モル)(還流)を1時間かけて滴下した。撹拌を還流温度で2.5時間行った後の混合物を±15℃に冷却した。この混合物にエタノール(30ml)と水(10ml)を滴下することでそれを分解させた。この混合物を氷/水の上に注ぎ出した後、この混合物を濃塩酸で酸性にした。この混合物をジエチルエーテル(500ml)で抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl3)で精製した。所望画分を集めた後、その溶離液に蒸発を受けさせた。6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール(中間体10)の収量:34g(85%)。
d)N2下の反応。エタンジオイルジクロライド(0.1モル)をCH2Cl2(350ml)に入れることで生じさせた混合物を冷却(−60℃、2−プロパノン/CO2浴)しつつ撹拌しながらこれにスルフィニルビス[メタン](30ml)を10分かけて加えた。撹拌を10分間行った後、中間体10をCH2Cl2(90ml)に入れることで生じさせた混合物を5分かけて加えた。撹拌を15分間行った後、N,N−ジエチルエタンアミン(125ml)を加えた。この混合物が室温になるまで温まった時点で、それを水の中に注ぎ出した。この生成物をCH2Cl2で抽出した。その有機層を水、HCl(1M)、水、NaHCO3(10%)そして水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl3)で精製した。所望画分を集めた後、その溶離液に蒸発を受けさせた。6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボキサルデヒド(中間体11)の収量:21.6g(67%)。
e)
中間体(5)(0.046モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた−70℃の溶液に1.6Mのnブチルリチウム(0.056モル)をゆっくり加えた。この混合物を−70℃で30分間撹拌した。中間体11(0.056モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた懸濁液をゆっくり加えた。この混合物を−70℃で1時間撹拌した後、室温にもって行き、H2Oの中に注ぎだした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(21g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/10;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体12の収量:9.5g(55%)。
実施例A8
a)
中間体(5)(0.1127モル)と2−メトキシエタンアミン(0.2254モル)とK2CO3(0.2254モル)をDMF(500ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で15時間撹拌した後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2とH2Oで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(33.53g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが95.5/0.5;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体14(38%)と中間体13(34%)の収量:5.7g。
b)
中間体(5)(0.0751モル)とチオモルホリン(0.0891モル)とK2CO3(0.15モル)をDMF(200ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で12時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をCH2Cl2とH2Oで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(26g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;20−45μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。前記2画分を一緒にした。中間体15の収量:9.4g(37%);融点82℃。
実施例A9
a)3−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(0.118モル)を70%のH2SO4(230ml)に入れることで生じさせた溶液に4−アミノ安息香酸(0.219モル)を加えた後、この混合物を撹拌しながら還流させた。2−プロペン−1,1−ジオール,2−メチル−,ジアセテート(0.216モル)を滴下した後、この混合物を4時間還流させた。エタノール(200ml)を加えた後、この混合物を80℃で48時間撹拌した。この混合物に蒸発を受けさせ、その残留物を氷水/NH4OHの中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/2−プロパノールが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させた。3−メチル−6−キノリンカルボン酸エチル(中間体16)の収量:21g(45%)。
b)LiAlH4(0.098モル)をTHFに入れることで生じさせた0℃の溶液にN2下で中間体16(0.098モル)をTHF(270ml)に入れて添加した。この添加が終了した時点で水(10ml)を加えた。その沈澱物を濾別した後、CH2Cl2で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、蒸発させた。その生成物をさらなる精製なしに用いた。3−メチル−6−キノリンメタノール(中間体17)の収量:16.71g。
c)中間体17(0.096モル)をCH2Cl2(200ml)に入れることで生じさせた溶液にMnO2(0.237モル)を加えた後、この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した後、その濾液を再びMnO2(20g)と一緒にして12時間撹拌した。MnO2(10g)を再び加えた。この混合物を12時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いた。3−メチル−6−キノリンカルボキサルデヒド(中間体18)の収量:11.71g(71%)。
d)THF(0.14モル)を1,1’−オキシビスエタン(10ml)に入れることで生じさせた10℃の混合物に、ブロモシクロヘキシル(0.14モル)を1,1’−オキシビスエタン(50ml)とMg削り屑(50ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。中間体18(0.07モル)をMg削り屑(100ml)に入れることで生じさせた溶液を5℃で注意深く加え、この混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。(±)−α−シクロヘキシル−3−メチル−6−キノリンメタノール(中間体19)の収量:11.34g(63%)。
実施例A10
化合物(5)(0.001507モル)とトリブチル(1−エトキシエテニル)スタナン(0.00226モル)とPd(PPh3)4(0.000151モル)を1,4−ジオキサン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で3時間撹拌した。水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いた。中間体20の収量:1.4g。
実施例A11
化合物(45)(B6に従って調製)(0.00125モル)を3NのNaOH(5ml)とiPrOH(1.7ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、H2Oの中に注ぎ込み、3NのHClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体21の収量:0.26g(56%)(融点:232℃)。
実施例A12
a.
5−ブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン(0.221モル)を3NのNaOH(500ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で30分間撹拌し、室温に持って行った後、2−ペンタノン(0.221モル)を加えた。この混合物を撹拌しながら1時間30分還流させた後、AcOHでpH=5になるまで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させた。中間体22と中間体23の収量:52.3g(全体収率:80%)。
b.
中間体22(0.034モル)と中間体23(0.034モル)をTHF(300ml)に入れることで生じさせた−78℃の懸濁液にN2流下で1.6MのnBuLi(0.0816モル)を滴下した。この混合物を−78℃で30分間撹拌した。1.6MのnBuLi(0.0816モル)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した。中間体9(0.102モル)をTHF(250ml)に入れることで生じさせた混合物をゆっくり加えた。この混合物を−78℃から−20℃になるまで撹拌し、H2O/3NのHClの中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。化合物である中間体24と中間体25の収量:20.89g(86%)。
実施例A13
a.
3−クロロ−2−エチル−2−ブテナール(0.065モル)をAcOH(100ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(0.054モルを分割して加えた。この混合物を撹拌しながら8時間還流させた後、乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げ、水を加えた後、その溶液をEt3Nで塩基性にした。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体26の収量:2.5g(18%)。
b.
中間体26(0.011モル)をCH2Cl2(30ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にCDI(0.012モル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。メトキシアミノメチル(0.012モル)を加えた後、この混合物を室温で8時間撹拌した。H2Oを加えた。沈澱物を濾別した。その濾液をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体27の収量:0.95g(31%)(融点:148℃)。
実施例A14
3−クロライド−2−エチル−2−ブタナール(0.041モル)をAcOH(60ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に4−ブロモベンゼンアミン(0.034モル)を加えた。この混合物を撹拌しながら8時間還流させ、室温にもって行った後、乾燥状態になるまで蒸発させた。その生成物をEtOAcから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、10%のK2CO3で洗浄した後、CH2Cl2で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体28の収量:4.6g(54%)。
実施例A15
a.
1,3−シクロヘキサンジオン(0.268モル)をH2O(150ml)に入れることで生じさせた5℃の溶液に、KOH(0.326モル)をH2O(150ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。温度が12℃に到達しないようにすべきである。KI(2g)に続いて2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(0.294モル)を分割して加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、H2Oに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。収量:63g(85%)。この画分の一部(1g)をEtOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体29の収量:0.5g(42%)(融点:100℃)。
b.
中間体29(0.145モル)をH2SO4(40ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌し、氷の中に注ぎ出し、NH4OHで塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をEtOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量:31g(58%)。この画分の一部(1g)をEtOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体30の収量:0.7g(58%)(融点:200℃)。
c.
中間体30(0.039モル)とラネーNi(10g)をEtOH(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で1時間受けさせた。この混合物をセライトで濾過した後、CH2Cl2で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(9.5g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量:4.6g(52%)。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(2.7g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが99/1;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が1.6gでF2が1.2g。F2をEtOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体31の収量:0.24g(2%)(融点:202℃)。
d.
3−クロロ−2−エチル−2−ブテナール(0.04モル)をAcOH(50ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体30(0.02モル)を加えた。この混合物を撹拌しながら4時間還流させた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をEtOAcから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた。この混合物を10%のK2CO3で塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をEtOHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体32の収量:2.5g(40%)。
実施例A16
2−(4−ニトロフェニル)−1−フェニルエタノン(0.083モル)とラネーNi(20g)をEtOH(200ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で1時間受けさせた後、セライトで濾過し、CH2Cl2/CH3OHで洗浄した後、乾燥させた。中間体33の収量:17.5g(97%)。
実施例A17
a.
5℃のPOCl3(0.7536モル)にDMF(12.4ml)を滴下した。4’−ブロモ−5−クロロバレラニリド(0.1032モル)を加えた後、この混合物を75℃で6時間撹拌し、室温に冷却した後、氷水の中に注ぎ出した。不溶物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させた。中間体34の収量:25.7g(78%)。
b.
中間体34(0.094モル)を6NのHCl(250ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら2日間還流させ、冷却し、水(100ml)の上に注ぎ出した後、NH4OH(濃)で中和した。不溶物を濾過した後、水に続いてEtOHで洗浄した。収量:19g。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(9.4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが99.25/0.75;15−35μm)で精製した。1画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体35の収量:8g(32%)。
B.非放射性化合物の調製
実施例B1
5℃のDMF(0.024モル)にPOCl3(0.024モル)をゆっくり加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、5℃に冷却した。3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.024モル)をゆっくり加えた。この混合物を5℃で30分間撹拌した。1−(4−アミノフェニル)−2−フェニルエタノン(0.024モル)を分割して加えた。この混合物を90℃で3時間撹拌した後、CH2Cl2に溶解させた。氷水を加えた。この混合物をNH4OHで塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物306の収量:0.9g(11%)(融点:136℃)。
実施例B2
実施例B3
a)
中間体(5)(0.058モル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた−70℃の溶液に1.6MのnBuLi(0.07モル)をゆっくり加えた。この混合物を−70℃で30分間撹拌した。2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル(0.07モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、室温にゆっくりもって行き、H2Oで加水分解を起こさせた後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(22g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/シクロヘキサンが80/20から100;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。2番目の画分を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(3)の収量:0.11g。その濾液に濃縮を受けさせた。化合物(3)の収量:0.55g;融点145℃。
b)
中間体(5)(0.018モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた−70℃の溶液に1.6MのnBuLi(0.022モル)をゆっくり加えた。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、−40℃にもって行った後、−70℃に冷却した。中間体7(0.018モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この混合物を−70℃で1時間撹拌した後、−20℃にもって行き、H2Oで加水分解を起こさせた後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(6.5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/EtOAcが90/10;15−40μm)で精製した。2画分(F1とF2)を集めた後、溶媒を蒸発させた。F1(2.4g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(4)の収量:1.8g(29%);融点123℃。F2(0.9g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(5)の収量:0.2g(3%);融点120℃。
c)
中間体(6)(0.089モル)をTHFに入れることで生じさせた−78℃の混合物にN2流下でエキサン中1.6MのnBuLi(0.107モル)を滴下した。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。中間体7(150ml)の混合物をN2流下−78℃で加えた。この混合物を−78℃で2時間撹拌し、0℃にもって行き、H2Oの中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(31g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;20−45μm)で精製した。高純度画分を2画分集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:化合物(7)が11g(38%)で化合物(8)が8.2g(28%)。
d)
Mg(0.0069モル)を少量のジエチルエーテルに入れることで生じさせた懸濁液に、クロロメチルベンゼン(0.0069モル)をジエチルエーテル(8ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この混合物を室温で30分間撹拌[Mgのディスパリション(disparition)]した後、5℃に冷却した。中間体27(0.0027モル)をTHF(8ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この混合物を5℃で15分間に続いて室温で2時間撹拌した後、H2Oの中に注ぎ出して、セライトで濾過した。その沈澱物をEtOAcで洗浄した。その濾液をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をクロマシル(kromasil)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2が100からCH2Cl2/CH3OHが99/1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.5g、56%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物503の収量:0.14g(15%)。
実施例B4:末端基修飾の実施例
a)
b)
c)
化合物(4)(0.0015モル)と2−メトキシエタンアミン(0.003モル)とK2CO3(0.003モル)をDMF(5ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で48時間撹拌した。H2Oを加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが60/40;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。両方の画分とも個別にペンタンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量:化合物(10)が0.05g(9%;融点115℃)と化合物(11)が0.057g(10%;融点107℃)。
d)
化合物(4)(0.0015モル)を2−(メチルチオ)エタンアミン(2ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で8時間撹拌した。10%のK2CO3を加えた。この混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(2.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが70/30;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。1番目の画分をジエチルエーテル/石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(12)の収量:0.08g(14%);融点120℃。2番目の画分をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(13)の収量:0.18g(31%);融点125℃。
e)
化合物(4)(0.001507モル)とエチニルトリメチルシラン(0.003013モル)とCuI(0.000151モル)とPd(PPh3)4(0.000151モル)をN,N−ジエチルエタンアミン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で24時間撹拌した。水を加えた。この混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した後、その濾液をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.3g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.3g)をペンタンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(14)の収量:0.11g(18%);融点114℃。
f)
化合物(14)(0.013モル)とKF(0.038モル)を酢酸(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2時間撹拌した。H2Oを加えた後、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4.4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが70/30;15−40μm)で精製した。1画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。この画分(3g、73%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(15)の収量:2.45g(60%);融点132℃。
g)
h)
化合物(4)(0.001205モル)と2−プロピン−1−オール(0.002411モル)とPd(PPh3)4(0.000121モル)とCuI(0.000121モル)をN,N−ジエチルエタンアミン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で2時間撹拌した。水を加えた。この混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.7g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが98/2;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を石油エーテルとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(18)の収量:0.1g(23%);融点113℃。
i)
化合物(4)(0.006027モル)とKF(0.024108モル)をDMSO(20ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物を水とジエチルエーテルに入れて固化させた。その混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.7g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;15−40μm)で精製した。3画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。1番目の画分を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(19)の収量:0.21g(11%);融点92℃。2番目の画分を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(20)の収量:0.33g(17%);融点114℃。
j)
化合物(4)(0.003013モル)と塩化アセチル(0.003315モル)とヨウ化ナトリウム(0.006027モル)をCH3CN(10ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら1時間還流させた。10%のK2CO3を加えた。この混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。1番目の画分を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(21)の収量:0.12g;融点110℃。
k)
化合物(21)(0.000898モル)とトリメチルシランカルボニトリル(0.001347モル)とPd(PPh3)4(0.00009モル)をN,N−ジエチルエタンアミン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で2時間撹拌した。水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.18g、62%)を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(22)の収量:0.13g(45%);融点138℃。
l)
化合物(4)(0.00603モル)とPd(OAc)2(0.000603モル)とPPh3(0.00904モル)とK2CO3(0.012054モル)をCO(気体)とメタノール(40ml)に入れることで生じさせた混合物を5バールのCO圧力下90℃で8時間撹拌した。H2Oを加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが100/0から98/2;15−35μm)で精製した。4画分(F1−F4)を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:0.13gの(シス)F1;0.02gのF2(シス、化合物25);0.055gのF3(トランス、3%)および0.11gのF4(トランス;化合物26)。F1を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(23)の収量:0.03g(1%);融点91℃。F3を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(24)の収量:0.035g(1%);融点99℃。
m)
化合物(4)(0.009モル)とZn(0.027モル)を酢酸(30ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で4時間撹拌し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥状態になるまで蒸発させ、CH2Cl2に溶解させた後、10%のK2CO3で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが75/25;15−40μm)で精製した。1画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。この画分(1g、37%)を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収穫:化合物(25);融点88℃。
n)
化合物(4)(0.001502モル)とSn(CH3)4(0.003004モル)とPd(PPh3)4(0.00015モル)をメチルベンゼン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら3時間還流させた。10%のK2CO3を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.7g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;15−40μm)で精製した。2画分(F1とF2)を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:0.27g(F1、出発材料)および0.14g(F2)。F2をペンタンと石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(27)の収量:0.08g(17%);融点110℃。
o)
化合物(4)(0.001507モル)とトリブチルエテニルスタナン(0.002260モル)とPd(PPh3)4(0.000151モル)をジオキサン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で8時間撹拌した。水を加えた。この混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.65g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが90/10;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(28)の収量:0.07g(14%);融点108℃。
p)
化合物(5)(0.001507モル)とトリフェニル(フェニルメチル)スタナン(0.002260モル)とPd(PPh3)4(0.000151モル)をジオキサン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で8時間撹拌した。水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAcが96/4;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.38g)を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(29)の収量:0.16g(28%);融点112℃。
q)
化合物(4)(0.001507モル)とトリブチル−2−チエニルスタナン(0.00226モル)とPd(PPh3)4(0.000151モル)をジオキサン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で8時間撹拌した。10%のK2CO3を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.7g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.65g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(30)の収量:0.35g(61%);融点142℃。
r)
化合物(4)(0.0015モル)と3−チエニルホウ素酸(0.00226モル)とPd(PPh3)4(0.00015モル)とジオキサンの混合物を撹拌しながら24時間還流させた。10%のK2CO3を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.8g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g、70%)を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(31)の収量:0.39g(68%);融点113℃。
s)
化合物(4)(0.003モル)とグリシンメチルエステルの一塩酸塩(0.0066モル)とPd(PPh)4(0.0003モル)をEt3N(2ml)とトルエン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を5バールのCO圧力下100℃で8時間撹拌し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した後、蒸発させた。その残留物(2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;75−35μm)で精製した。1画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。この画分(1g、80%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(32)の収量:0.46g(37%)。
t)
化合物(4)(0.003モル)とヒドラジンカルボキサルデヒド(0.0045モル)を1−ブタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させ、氷水の中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが95/5/0.1;15−40μm)で精製した。2画分(F1とF2)を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.3gでF2が0.3g。F1をCH3CNとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(33)の収量:0.102g;融点224℃。F2をCH3CNとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(34)の収量:0.2g;融点185℃。
u)
化合物4(0.015モル)とNaN3(0.045モル)をDMF(50ml)に入れることで生じさせた混合物を140℃で2時間撹拌した。10%のK2CO3を加えた後、この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが60/40;15−40μm)で精製した。1番目の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(35)の収量:1.26g(24%);融点160℃。
v)
化合物(4)(0.009モル)とチオ尿素(0.0099モル)をエチルアルコール(30ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら12時間還流させた後、KOH(0.0149モル)をH2O(5ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この混合物を撹拌しながら1時間還流させ、水の中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAcが70/30;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が1.1g(37%)でF2が0.4g(13%)。F1を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収穫:化合物(36)。F2を2−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収穫:化合物(37)。
w)
化合物(36)(0.0015モル)と化合物(37)(0.0015モル)とK2CO3(0.0034モル)をアセトン(15ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にCH3I(0.0034モル)をゆっくり加えた。この混合物を室温で8時間撹拌した。水を加えた後、この混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;15−40μm)で精製した。高密度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.64g(57%)でF2が0.18g(17%)。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(38)の収量:0.28g(27%)。F2をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(39)の収量:0.065g(6%)。
x)
y)
化合物(5)(0.045モル)とアセトアミド(0.90013モル)とK2CO3(0.225モル)の混合物を撹拌しながら200℃で2時間還流させ、室温に冷却し、H2O/CH2Cl2の中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(14.4g)をCH3OHから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(11.27g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが96/4/0.1;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物(188)の収量:4.2g(65%)。
z)
化合物(188)(0.00032モル)と安息香酸(1.5当量、0.00048モル)と1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・HCl(1:1)(1.5当量、0.00048モル)とN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.5当量、0.00048モル)とEt3N(1当量、0.00032モル)をCH2Cl2(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をHPLCで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物(205)の収量:0.066g(49.50%)。
aa)
中間体20(0.001507モル)を3NのHCl(10ml)とTHF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で8時間撹拌し、10%のK2CO3で塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが85/15;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g)を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(6)の収量:0.3g(58%);融点108℃。
ab)
化合物213(B4に従って調製)(0.00305モル)とCH3ONa(CH3OH中30%)(0.00916モル)をCH3OH(25ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら15時間還流させた後、室温に冷却し、H2Oの中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(1.1g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが40/60;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.3gでF2が0.5g(50%)。F2をジエチルエーテル/石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量:0.26g。F1をペンタンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量:0.19g。この画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが98/2;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:0.11g。この画分をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH3OH/H2Oが70/30)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:0.09g(9%)。この画分をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物419の収量:0.08g(8%)。
実施例B5
化合物(9)(0.0019モル)と化合物(8)(0.0019モル)とtBuOK(0.00456モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた5℃の混合物にN2流下でヨードメタン(0.00456モル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oの中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが65/35;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:化合物(42)が0.35g(30%;融点125℃)で化合物(43)が0.35g(30%;融点116℃)。
実施例B6
a)
化合物(8)と化合物(9)(0.0089モル)の0℃の混合物にN2流下で60%のNaH(0.01068モル)を加えた。この混合物を30分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(0.01068モル)を0℃で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、水で加水分解を起こさせた後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが60/40;15−40μm)で精製した。所望画分(F1−F4)を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.11gでF2が0.13gでF3が0.75gでF4が0.8g。F3をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収穫:化合物(44);融点152℃。F4をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収穫:化合物(45);融点147℃。
b)
化合物(8)と化合物(9)(0.0064モル)と60%のNaH(0.007モル)をDMF(40ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にN2流下でブロモメチルベンゼン(0.007モル)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌し、水で加水分解を起こさせた後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが70/30;15−40μm)で精製した。所望画分(F1−F4)を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.15gでF2が0.1gでF3が0.6g(23%)でF4が0.8g。F3をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(46)の収量:0.13g;融点137℃。F4をDIPEと石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収穫:化合物(47);融点130℃。
実施例B7
a)化合物(48)(実施例B2に従って調製)(0.044モル)をCH2Cl2(200ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソイックアシッド(0.088モル)を加えた後、この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を10%のK2CO3で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を(C2H5)2Oから再結晶化させた。シクロヘキシル(3−メチル−6−キノリニル)メタノンの1−オキサイド(化合物49)の収量:8.2g(69%)。
b)化合物(49)(0.028モル)をK2CO3(400ml)とCH2Cl2(400ml)に入れることで生じさせた溶液に4−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.043モル)を加えた後、この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物を(C2H5)2Oから再結晶化させた。6−(シクロヘキシルカルボニル)−3−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物50)の収量:6.64g(85%);融点256.1℃。
実施例B8
a)
化合物(7)(0.0229モル)とヒドロキシルアミン(0.0252モル)とN,N−ジエチルエタンアミン(0.0252モル)をエタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら6時間還流させ、水の中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAcが80/20;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:化合物(51)が2.8g(36%;融点133℃)で化合物(52)が3g(38%;融点142℃)。
b)
化合物(7)(0.015モル)をエタノール(75ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にヒドラジン(0.41モル)を加えた。この混合物を撹拌しながら一晩還流させ、水の中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが98/2/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物(53)の収量:0.8g(15%);融点110℃。
実施例B9
化合物400、401、402、403、404および405の手順。中間体21(A11に従って調製)(0.000269モル)と塩酸アマンタジン(0.000404モル;1.5当量)と塩酸N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.000404モル;1.5当量)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.000404モル;1.5当量)とEt3N(0.000269モル)をCH2Cl2(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物520の収量:0.063g(46.37%)。
実施例B10
中間体27(0.0026モル)と中間体26(0.0026モル)をEtOH(380ml)と濃H2SO4(19ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら15時間還流させた後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出し、K2CO3で塩基性にした後、EtOHで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(17.9g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcが80/20;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.85gでF2が1.1gでF3が11.5g。F1およびF2を個別に石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物233の収量:0.34g。
実施例B11
化合物22(B4に従って調製)(0.004モル)を3NのHCl(20ml)とTHF(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら8時間還流させ、氷の上に注ぎ出し、NH4OHで塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが93/7/0.5;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.5g(41%)でF2が0.4g。F1を石油エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物511の収量:0.17g(14%)。
実施例B12
化合物524(B9aに従って調製)(0.0018モル)と85%のKOH(0.0094モル)をEtOH(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させ、H2Oの中に注ぎ出した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/シクロヘキサンが80/20;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.35g(64%)で(SM)が0.17g。F1をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物514の収量:0.33g(60%)(融点;185℃)。
実施例B13
中間体28(0.019モル)と2−ベンゾフラニルホウ素酸(0.028モル)とPd(PPh3)4(0.001モル)とBHT(少量)をジオキサン(25ml)とNa2CO3[2](25ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら8時間還流させた後、EtOAcで抽出した。その水層をNH4OHで塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3.6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが99/1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:1.8g(33%)。この画分を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物515の収量:0.39g(7%)(融点;134℃)。
実施例B14
中間体32(0.004モル)をCF3COOH(5ml)とAcOH(10ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にトリエチルシラン(0.0012モル)をゆっくり加えた。N2流下でNaBH4(0.0012モル)を分割して加えた。この混合物を室温で8時間撹拌し、氷の上に注ぎ出し、K2CO3で塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが99/1:15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.5g(43%)でF2が0.4g。F1をiPrOHに溶解させた。HCl/iPrOH(1当量)を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物526の収量:0.32g(融点;248℃)。
実施例B15
中間体33(0.082モル)と3−クロロ−2−エチル−2−ブテナール(0.098モル)をAcOH(200ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら8時間還流させた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をCH2Cl2に溶解させた後、10%のK2CO3で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(27g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAcが95/5から92/8;15−35μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:F1が0.7gでF2が5.3g。F1を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物471の収量:0.25g(2%)(融点;140℃)。
実施例B16
中間体35(A17.bに従って調製)(0.0379モル)をTHF(200ml)に入れることで生じさせた−78℃の溶液にN2流下でnBuLi(0.0417モル)を滴下した。この混合物を30分間撹拌した。4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンアセトアミド(0.0568モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた溶液を−78℃で滴下した。この混合物を−78℃から0℃で撹拌し、H2Oの中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物(20.9g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/EtOAcが60/40から50/50;15−35μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:画分1が4gで画分2が4g(28%)。画分2をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物528の収量:1g(融点195℃)。
C.1[ 3 H]標識付き化合物
D.薬理学的実施例
D1.CHO細胞の中にクローン化したラットmGlu1受容体におけるシグナル導入
予備被覆を受けさせておいた(precoated)96個ウエルの黒色プレートを用いて、mGlu1受容体を発現するCHO細胞を平板培養した。次の日、蛍光を基にした検定を用いて、グルタメートで活性化されて増加する細胞内Ca2+に対して本化合物が示す効果を評価した。前記細胞にFluo−3 AMを充填し、プレートを室温の暗所で1時間インキュベートし、細胞を洗浄した後、この細胞に本化合物を20分間加えた。このインキュベート時間後、Fluorescent Image Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices Inc.)を用いて、グルタメートで誘発されて増加するCa2+を各ウエル毎に時間の関数として記録した。相対的蛍光単位を記録し、4個のウエルの平均データのグラフを得た。試験を受けさせた化合物の各濃度毎にピークの蛍光(1から90秒の間の最大シグナル)を基にして濃度−反応曲線を作成した。pIC50値は、グルタメートに誘発されて増加する細胞内Ca2+の50%抑制をもたらした試験化合物濃度の−log値である。
[3H]放射能標識付き化合物として、化合物432のトリチウム放射能標識付き相当物である化合物528を用い、これを本明細書では以降[3H]化合物Aと呼ぶ。
材料
細胞培養物であるあらゆる試薬をInvitrogen(Carlsbad、米国)から入手した。グルタメートをAldrich Chemical Company(ミルウォーキー、WI)から入手した;[3H]キスカレート(quisqualate)(29Ci/ミリモル)、[3H]Ro 48−8587(53Ci/ミリモル)、ミオ−[3H]−イノシトール(22Ci/ミリモル)および[35S]GTPγS(1030Ci/ミリモル)をAmersham(Paisley、UK)から入手した。[3H]MK−801(22.5Ci/ミリモル)および[3H]CGP39653(20−50Ci/ミリモル)をNEN(Zaventem、ベルギー)から入手した。GDPをBoehringer Manheim(Basel、スイス)から入手し、そしてグリシンをBioRad(CA、米国)から入手した。[3H]L689560(10−30Ci/ミリモル)、[3H]LY341495(34.61Ci/ミリモル)、[3H]MPEP(50.2Ci/ミリモル)、(S)−4C3HPG、(1S,3R)−ACPD、(S)−3,5−DHPG、(S)−4CPG、AIDA、MCPG、MPEP、CPCCOEt、L−SOPおよびL−キスカリックアシッド(quisqualic acid)をTocris Cookson(Essex、UK)から購入した。BAY 36−7620、NPS 2390およびフェンシクリジン(phencyclidine)を社内で合成した。Fluo−e−AMおよびプルロニックアシッド(pluronic acid)をMolecular Probes(Leiden、オランダ)から入手した。プロベネシド(probenecid)、ストリクニン(strychnine)、D−セリンおよびTriton X−100をSigma−Aldrich(Steinheim、ドイツ)から購入した。他の試薬は全部Merck(Darmstadt、ドイツ)から入手した。
細胞トランスフェクションおよび培養
ヒトmGlu1a受容体を安定して発現するL929sA細胞をLavreysen他、Mol.Pharmacol.61:1244−1254、2002に記述されているようにして得て、Glutamax−I培地(熱で不活化して透析しておいたウシ胎児血清を10%、硫酸ストレプトマイシンを0.1mg/mlおよびペニシリンを100単位/ml補充しておいた)の中で培養した。ラットmGlu1a、−2、−3、−4、−5および−6受容体を安定に発現するCHO−dhfr−細胞はS.Nakanishi(東京大学、日本)から親切に贈られたものであり、Glutamax−I(熱で不活化して透析しておいたウシ胎児血清を10%、L−プロリンを0.4mM、硫酸ストレプトマイシンを0.2mg/mlおよびペニシリンを200単位/ml補充しておいた)を入れたDMEMの中で増殖させた。細胞をCO2が5%の雰囲気の中に入れて37℃で保持した。
ラットおよびヒトmGlu1a受容体を発現する細胞およびラットmGlu5受容体を発現する細胞における細胞内Ca 2+ 反応
Lavreysen他、Mol.Pharmacol.61:1244−1254、2002に記述されているようにして、Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices、CA、米国)を用いて、ヒトmGlu1a受容体を発現するL929sA細胞の細胞内カルシウムイオン濃度([Ca2+]i)を測定した。ラットmGlu1a受容体を発現するCHO−dhfr−細胞も同じ手順に従わせた。ラットmGlu5受容体に関しては、実験を行う2日前に細胞をウエル1個当たり30,000個の細胞になるように種付けした。
ラットmGlu1a受容体を発現するCHO−dhfr − 細胞におけるIP反応
Lavreysen他、Mol.Pharmacol.61:1244−1254、2002に記述されているようにして、IP蓄積を測定した。簡単に述べると、24個ウエルのプレートを用いて、細胞をウエル1個当たり30,000個の細胞になるように種付けし、これに2.5μCi/mlのミオ−[3H]イノシトールで一晩標識を付けた。実験日に細胞を洗浄した後、10mMのLiClと一緒にして10分間インキュベートした。[3H]化合物Aの濃度を高くしながらインキュベーションを30分間行った後、1NのHClO4を加えて、プレートを4℃に置いた。KOH/燐酸塩溶液および30mMのNa2B4O7・10H2Oと3mMのEDTAを含有させた溶液を加えた後、イオン交換クロマトグラフィーにかけた。
ラットmGlu1a、−2、−3、−4、−5および−6受容体を発現するCHO−dhfr − 細胞を用いた膜調製
集密細胞を氷冷燐酸塩緩衝食塩水に入れて洗浄した後、膜調製まで−20℃で貯蔵した。解凍後、細胞を50mMのTris−HCl(pH7.4)に入れて懸濁させた後、23,500gの遠心分離に4℃で10分間かけることで細胞を集めた。この細胞を10mMの低浸透圧Tris−HCl(pH7.4)に入れて溶解させた。再び30,000gの遠心分離を4℃で20分間行った後、そのペレットを50mMのTris−HCl(pH7.4)に入れてUltra Turraxホモジェナイザーで均一にした。ウシ血清アルブミンを標準として用いたBio−Rad蛋白質検定で蛋白質濃度を測定した。
ラットmGlu2、−3、−4および−6受容体を発現するCHO−dhfr − 細胞から得た膜と[ 35 S]GTPγSの結合
膜を氷の上で解凍させた後、10mMのHEPES酸と10mMのHEPES塩(pH7.4)(NaClを100mM、MgCl2を3mM、GDPを3μMおよびサポニンを10μg/ml入れておいた)で希釈した。検定用混合物の膜蛋白質含有量を10μgにして、それを化合物または緩衝液と一緒に前以て37℃で5分間インキュベートした。次に、グルタメートを加えた後、その検定用混合物を37℃で更に30分間インキュベートした。[35S]GTPγSを最終濃度が0.1nMになるように加えて37℃に更に30分間置いた。96個ウエルのPackardフィルターメートハーベスター(filtermate harvester)を用いてUnifilter−96 GF/Bフィルタープレート(Packard、Meriden、CT)に通して迅速濾過することで反応を停止させた。フィルターを氷冷10mMのNaH2PO4/10mMのNa2HPO4緩衝液(pH7.4)で2回洗浄した。PackardのMicroplate ScintillationおよびLuminesence Counterを用いて、フィルターと結合した放射能の計数を行った。
ラットmGlu1a受容体CHO−dhfr − 膜と結合するラジオリガンド
[3H]化合物Aの結合
特に明記しない限り、前記膜を解凍させた後、Ultra Turraxホモジェナイザーを用いて均一にして、氷冷結合用緩衝液[Tris−HCl(pH7.4)を50mM、MgCl2を1.2mM、CaCl2を2mM含有]に入れて懸濁させた。膜蛋白質を20μg用いかつラジオリガンドを10種類の濃度(0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、2.5、5および10nM)で用いて、リガンド飽和実験を見かけ結合平衡状態(30分間のインキュベーション)で実施した。化合物135を1μM存在させることで非特異的結合の度合を推定した。手動の40個ウエル濾過多岐管を用いてGF/Cガラス繊維フィルターによる迅速濾過を吸引下で行うことでインキュベーションを停止させた。結合速度を測定する目的で、膜を2.5nMの[3H]化合物Aの存在下で4℃、25℃または37℃で2、5、10、15、20、30、45、60、90または120分間インキュベートした後、手動の40個ウエル濾過装置を用いた迅速濾過で停止させた。濾過を行う前に、いろいろな時間で、2.5nMの[3H]化合物Aの存在下で4℃または25℃で30分間前以てインキュベートしておいた膜に化合物135を1μM加えることで、解離速度を測定した。前記フィルターをシンチレーション用小びんに移し、Ultima−Gold MVを加えた後、Packardシンチレーションカウンターを用いて、前記フィルターに集められた放射能を計数した。抑制実験では、体積が0.5mlの検定用混合物に膜蛋白質を10−20μg、試験化合物を適切な濃度および[3H]化合物Aを2.5nM含有させて、それを4℃で30分間インキュベートした。非特異的結合をこの上に示したように限定した。Unifilter−96 GF/Cフィルタープレートおよび96個ウエルのPackardフィルターメートハーベスターを用いて濾過を実施した。ミクロシント−O(microscint−O)を添加した後、PackardのMicroplate ScintillationおよびLuminesence Counterを用いて、前記フィルターに付着した放射能を計数した。
[3H]キスカレートの結合
解凍させた膜を氷冷結合用緩衝液に入れて均一にして懸濁させた。飽和実験では、30μgの膜蛋白質を10種類の濃度(1、2、5、10、20、40、60、90、120および150nM)の[3H]キスカレートと一緒に25℃で1時間インキュベートした。L−グルタメートを1μM存在させることで非特異的結合を測定した。手動の40個ウエル濾過多岐管を用いてGF/Cガラス繊維フィルターによる迅速濾過を行うことで結合したラジオリガンドと遊離ラジオリガンドを分離した。抑制実験では、試験化合物を適切な濃度および[3H]キスカレートを10nMの最終濃度で入れておいた体積が0.5mlの中に膜蛋白質を30μg入れて25℃で1時間インキュベートした。Unifilter−96 GF/CフィルタープレートおよびPackardフィルターメートハーベスターを用いて濾過を実施した。フィルターに捕捉された放射能の計数をこの上に示したようにして行った。
ラットmGlu2、−3、−4および−6受容体を発現するCHO−dhfr − 細胞から得た膜とラジオリガンドの結合
前記膜を解凍させた後、Ultra Turraxホモジェナイザーを用いて均一にして、氷冷結合用緩衝液[Tris−HCl(pH7.4)を50mM、MgCl2を1.2mM、CaCl2を2mM含有]に入れて懸濁させた。[3H]化合物Aの結合では、膜蛋白質を20から160μgおよび[3H]化合物Aを20nMの最終濃度で用いた。結果章で示すように、非特異的結合を限定する目的でいろいろなブランク(blancs)を用いた。インキュベーション時間および温度ばかりでなく濾過もラットmGlu1a受容体CHO−dhfr−膜で記述した通りである。[3H]LY341495(mGlu2、−3および−6)または[3H]MPEP(mGlu5)の特異的結合を用いてラットmGlu2、−3、−5およびmGlu−6受容体の発現を立証した。[3H]LY341495結合では、[3H]LY341495を1nM(mGlu2およびmGlu3)または10nM(mGlu6)用いた。グルタメートを1mM用いることで非特異的結合を測定した。検定用混合物を4℃で30分間(mGlu2およびmGlu3)または60分間(mGlu6)インキュベートした。手動の40個ウエル濾過多岐管を用いてGF/Bガラス繊維フィルター(Whatman、英国)による濾過でインキュベーションを停止させた。ラットmGlu5受容体CHO−dhfr−膜では、非特異的結合を明らかにする目的で[3H]MPEPを10nMおよびMPEPを10μm用いた。インキュベーションを4℃で30分間実施した。40個ウエル濾過装置を用いたGF/Cガラス繊維フィルター(Whatman、英国)で結合したラジオリガンドと遊離ラジオリガンドを分離した。
[ 3 H]化合物Aとラット脳膜の結合
組織標本
オスのWistarラット(〜200g)を首切断で屠殺した。脳を迅速に取り出しそして直ちに皮質、海馬、線条および小脳を切開した。新鮮な組織を20倍体積の50mM Tris−HCl(pH7.4)に入れてUltra Turraxで均一にした後、組織を23,500gの遠心分離に10分間かけた。DUALホモジェナイザーを用いた均一化を行った後、膜を23,500gの遠心分離に10分間かけることによる洗浄を2回行った。最終的ペレットを10倍体積の50mM Tris−HCl(pH7.4)に入れて懸濁させた後、−80℃で凍結させた。
インビトロ結合検定
ラットの皮質、小脳、線条および海馬から調製した膜を解凍させた後、DUALを用いて再び均一にし、そして氷冷結合用緩衝液[Tris−HClを50mM、MgCl2を1.2mM、CaCl2を2mM含有(pH7.4)]に入れて懸濁させた。一定分量の膜(小脳膜が40μg、海馬膜が60μg、線条膜が80μgまたは皮質膜が150μgに相当)と2.5nMの[3H]化合物Aを入れておいた全体積が0.5mlの中で結合検定を実施した。全結合と化合物135を1μM存在させた時の測定結合の間の差として特異的結合を計算した。インキュベーションを4℃で30分間行った後、標識が付いた膜を洗浄しそして40個ウエル濾過多岐管を用いたWhatman GF/Cガラス繊維フィルターによる迅速真空濾過で収穫した後、前記フィルターに集められた放射能の計数をこの上に示した如く実施した。
[ 3 H]Ro48−8587、[ 3 H]L689560、[ 3 H]CGP39653および[ 3 H]MK−801とラット脳膜の結合
組織標本
オスのWistarラット(〜200g)を首切断で屠殺した。脳を迅速に取り出しそした後、前脳を切開した。その組織を20倍体積の氷冷H2Oに入れてUltra Turraxで均一にした後、48,000gの遠心分離に20分間かけた。DUALホモジェナイザーを用いた均一化を行った後、膜を48,000gの遠心分離に10分間かけることによる洗浄を行った。次に、そのペレットを20倍体積の50mM Tris−HCl(pH7.4)[Triton X−100を0.04%含有]に入れて懸濁させた後、再び48,000gの遠心分離に20分間かけた。最終ペレットを−80℃で凍結させた。
インビトロ結合検定
実験日に前記ペレットを解凍させ、洗浄した後、氷冷50mMのTris−アセテート(pH7.4)に入れてDUALで再び均一にした。いろいろなラジオリガンドの検定条件は下記の通りであった。この検定で用いた膜の最終濃度は下記の通りであった:[3H]Ro48−8587および[3H]L689560は20mg/ml(湿った状態の重量)であり、そして[3H]CGP39653および[3H]MK−801は10mg/ml(湿った状態の重量)であった。用いたラジオリガンド濃度は下記の通りであった:[3H]Ro48−8587は2nM、[3H]L689560は2nM、[3H]CGP39653は2nM、そして[3H]MK−801は3nMであった。インキュベーションを[3H]Ro48−8587の結合の場合にはKSCNを1mM存在させて実施し、[3H]L689560の結合の場合にはストリクニンを100μM存在させて実施し、そして[3H]MK−801の結合の場合には1μMのグリシン+1μMのグルタメートの存在下で実施した。非特異的結合の測定では、[3H]Ro48−8587および[3H]CGP39653の結合の場合にはグルタメートを1mM存在させて測定を行った。[3H]L689560および[3H]MK−801の結合では、それぞれD−セリンを100μMまたはペンシクリジンを10μM用いて非特異的結合を限定した。検定のインキュベーションを、それぞれ、[3H]Ro48−8587の結合の場合には37℃で1時間、[3H]L689560の結合の場合には4℃で2時間、[3H]CGP39653の結合の場合には25℃で30分間、そして[3H]MK−801の結合の場合には4℃で1時間実施した。インキュベーション後、40個ウエル濾過多岐管を用いて、結合したラジオリガンドと遊離ラジオリガンドを分離した。前記フィルターに集められた放射能の計数をこの上に示した如く実施した。
ラット脳断片に対する[ 3 H]化合物Aの結合およびオートラジオグラフィ
組織標本
オスのWistarラット(200g)を首切断で屠殺した。脳を頭蓋から迅速に取り出した後、ドライアイス冷却2−メチルブタン(−40℃)に入れて急速凍結させた。脳を断片化するまで−70℃で貯蔵した。Leica C3050クリオスタットミクロトーム(Leica Microsystems、Wetzlar、ドイツ)を用いて厚みが20ミクロメートルの矢状断片を切り取った後、SuperFrost Plus顕微鏡スライド(Menzle−glaser、ドイツ)の上に置いて解凍させた。次に、この断片を使用時まで−70℃で保持した。
受容体のオートラジオグラフィ
断片を解凍させた後、冷風流下で乾燥させ、50mMのTris−HClと1.2mMのMgCl2と2mMのCaCl2と0.1%のBSA(pH7.4)に入れて室温で再びインキュベートした(3x5分間)。次に、Tris−HClを50mMとMgCl2を1.2mMとCaCl2を2mMとBSA(pH7.4)を0.1%と[3H]化合物Aを1.5nM入れておいた緩衝液に断片を入れて室温で60分間インキュベートした。インキュベーション用緩衝液に化合物135を1μM添加することで非特異的結合を測定した。インキュベーション後、Tris−HClを50mMとMgCl2を1.2mMとCaCl2を2mM入れておいた氷冷緩衝液を用いて余分なラジオリガンドを洗い流し(3x5分間)た後、冷蒸留水の中に迅速に浸した。これらの断片を冷風流下で乾燥させた後、[3H]Hyperfilm(Amersham、UK)に室温で6週間接触させたままにした。そのフィルムに現像を手動でKodak D19を用いて受けさせた後、Kodak Readymaticで固着させた。いくつかの断片をFuji Imaging Plateに室温で2日間接触させた後、Fujix Bass 2000ホスフォイメージャー(hosphoimager)を用いて走査した。
データの解析および統計
GraphPad Prismプログラム(GraphPad Prism Software,Inc.、サンディエゴ、CA)を用いてデータの解析を実施した。非線形回帰解析を用いて飽和結合実験の解析を行った。ワンサイトコンペティション式(one−site competition equation):Y=ボトム+((トップ−ボトム)/1+10X−LogIC50)に適合させる非線形回帰解析を用いて抑制曲線を適合させた。Chen−Prusoff式:Ki=IC50/[1+([C]/KD)][式中、Cはラジオリガンドの濃度であり、そしてKDはラジオリガンドの解離定数である]を用いてKi値を計算した(ChengおよびPrusoff、Biochem.Pharmacol.22、3099−3108、1973)。Prismプログラムにおけるワンフェーズエクスポネンシャルアソシエーション(one−phase−exponential association)およびデケイ(decay)式を用いて、それぞれ、観察したオン(kob)およびオフ(koff)率を結合−解離曲線から計算した。kobからkoffを差し引きそしてそれをラジオリガンドの濃度で割ることでおよびkonを計算した。結合データの統計学的評価ではStudentの両側t検定を用いた:*p<0.05、**p<0.01および***p<0.001。IP実験によるデータの解析ではDunnettのtテストの後に2元配置分散分析(化合物の濃度および実験を係数として使用)を用いた。
結果
化合物AがmGlu1受容体に対して示す選択性および拮抗作用の様式
ラットmGlu1a受容体を発現するCHO−dhfr−細胞では、化合物Aがグルタメートによって誘発される[Ca2+]i増加を21.6±5.0nM(n=4;図1A)のIC50値で抑制し、これが示した効力は、明らかに、同じ検定試験を受けさせた最近記述された特異的mGlu1受容体拮抗剤であるBAY 36−7620が示したそれ(IC50=161±38μM、n=3)より約8倍高くかつCPCCOEtが示した効力(IC50=10.3±0.8μM、n=3)より500倍高かった。ヒトmGlu1a受容体に対して化合物Aが示したIC50値は10.4±4.7nM(n=3)であった。化合物Aは、これに10μMの濃度以下で試験を受けさせた時、CHO−dhfr−細胞の中にグルタメートで誘発されて発現するラットmGlu5受容体のCa2+シグナルを抑制しなかった。組換え型ラットmGlu2、−3、−4または−6受容体の場合、グルタメート(30μM)によって誘発される[35S]GTPγS活性化を抑制するIC50値は30μMより高かった。[35S]GTPγS検定において、化合物Aは、30μMの濃度以下の時、mGlu受容体のいずれに対しても作動活性を示さなかった。加うるに、化合物Aが前記種類のmGlu受容体の中の1つに対して肯定的なアロステリック調節因子(allostric modulator)として働くか否かも調査した。この目的で、我々は、グルタメートを単独で添加するか或は10μMの化合物Aと一緒に添加することで、グルタメート濃度反応曲線を前以て作成しておいた。組換え型ラットmGlu2、−3、−4または−6受容体を用いた[35S]GTPγS検定により、化合物Aを添加してもグルタメートのEC50が変わらないこととグルタメートのEmax値が高くならないことが分かった。また、ラットmGlu5受容体を発現する細胞に化合物Aをグルタメートと一緒に添加しても、グルタメートによって誘発されて細胞内のCA2+が可動化することに関するEC50およびEmax値が変化することhaなかった(データを示していない)。これらのデータは、一緒になって、mGlu2、−3、−4または−6受容体に対する作動作用も拮抗作用もポジティブなアロステリック作用も排除している。[3H]Ro−488587、[3H]L689560、[3H]CGP39653および[3H]MK−801を用いたラット前脳とラジオリガンドの結合研究により、化合物AはAMPA受容体と結合しないばかりでなくNMDA受容体のそれぞれグリシン部位ともグルタメート部位ともチャネル孔部位(channel pore site)とも結合しない(10μMの濃度以下で試験)ことが分かった。化合物AがグルタメートによるmGlu1a受容体の活性化をどのように抑制するかを解析する目的で、グルタメートに反応して起こるCa2+の可動化を化合物Aの存在の有り無しで比較した(図1B)。化合物Aを存在させると、グルタメートの濃度−反応曲線が右側にシフトするばかりでなくまた結果として当該作動剤によって起こる最大反応が劇的に低下し、このことは、化合物Aによる拮抗作用が非競合的であることを示している。化合物Aを100nM−1μM存在させるとmGlu1a受容体介在シグナルが完全に抑制されることを観察した。化合物Aが逆作動剤として働き得るか否かを調査する目的で、我々は、ラットmGlu1a受容体を含有するCHO−dhfr−細胞の中に蓄積する基本的IP量を化合物Aの存在下で測定した。図1Cは、化合物Aの濃度を高くして行くと基本的IP産生量が明らかに低下することを示している。このような低下は化合物Aが1μM(この時に基本的IP蓄積が24±4%低下した)の時以外は統計学的に有意(p<0.05)であった。化合物Aを100μM用いた時に最大の低下度合である33±3%を確認した。このようなデータは、化合物Aが実際にmGlu1a受容体に対して逆作動剤として働き得ることを示している。
[ 3 H]化合物AとラットmGlu1a受容体CHO−dhfr − 膜の結合の特徴付け
2.5nMの[3H]化合物Aが4℃でラットmGlu1a受容体CHO−dhfr−膜と特異的に結合する度合は膜蛋白質の量に比例し、膜蛋白質が検定当たり10から50μgの範囲で直線的に高くなった(図2)。化合物135を抑制剤として1μM用いて非特異的結合を限定した。グルタメート誘発[Ca2+]i可動化の逆転に関して7.2±1.2nM(n=3)の効力を示す特異的mGlu1受容体拮抗剤として化合物135を同定した。蛋白質を検定当たり20μg用いた時に[3H]化合物Aが示した特異的結合は全結合の〜92%であった、即ち典型的な検定条件下における全結合および非特異的結合はそれぞれ3,800および300DPMの範囲であった。
表12: [3H]化合物AはmGlu1受容体に特異的(mGlu2、−3、−4、−5または−6受容体に対比)である。このように、20nMの[3H]化合物Aが野生型(CHO−dhfr−)細胞から調製した40μgの膜またはラットmGlu2、−3、−4、−5または−6受容体を発現するCHO−dhfr−細胞から調製した40μgの膜に特異的に結合する度合を、10nMの[3H]化合物Aが20μgのラットmGlu1a受容体CHO−dhfr−膜と結合する度合と比較する。非特異的結合を限定する目的でいろいろな化合物を用いた。ラットmGlu1a受容体CHO−dhfr−膜を用いた特異的結合(SB)データは、重複して実施した3実験の平均±SDである。他のSBデータは1つの実験で重複して測定した値の平均である(ND=測定せず)
1インキュベート当たり30μgの蛋白質およびmGlu1受容体作動剤である[3H]キスカレートを10種類の濃度(1、2、5、10、20、40、60、90、120および150nM)で用いて飽和結合実験を実施した(図7)。曲線のフィッティングで結合部位は単一であることが分かり、KDおよびBmax値はそれぞれ22.0±10nMおよび蛋白質1mg当たり3912±436fモルであった(n=3)。明らかに、[3H]化合物Aの方が[3H]キスカレートよりもずっと高い親和性を伴ってmGlu1aと結合した。[3H]キスカレートによって標識が付けられた結合部位の数は、[3H]化合物Aによって標識を付けられた結合部位の数の〜60%であった。
非競合的化合物は全部が結合している[3H]化合物Aを追い出したが[3H]キスカレートの結合には影響を与えなかったことは、そのような拮抗剤はグルタメート結合部位ではない別の部位と結合することを示唆していた。参考化合物であるCPCCOEt、BAY 36−7620、NPS 2390および新しく同定したmGlu1受容体拮抗剤である化合物Aが同じ部位または相互排除部位(mutually exclusive sites)に関して競合するか否かを評価する目的で、[3H]化合物Aを0.2から20nMの濃度で用いた飽和実験をCPCCOEt(30μM)、BAY 36−7620(100nM)およびNPS 2390(10nM)の存在有り無しで実施した。このような競合相手を存在させてもBmax値は影響されなかったが、[3H]化合物Aが示したKD値が有意に高くなった(表14)。このことを図8に見ることができ、この図では線形回帰を用いてデータをプロットする。Scatchardプロットで得た直線は、実際、X軸上の同じ交点(即ちBmax値)と合流している。
表14:mGlu1受容体拮抗剤であるCPCCOEt(30μM)、BAY 36−7620(100nM)およびNPS 2390(10nM)の存在有り無しで得た[3H]化合物A飽和結合曲線の解析で得たKDおよびBmax値。値は3回独立して行った実験の平均±SDである。Studentのt検定(両側):**p<0.01および***p<0.001を用いて統計学的解析を実施した。
我々は、ラット脳のいろいろな領域における受容体結合を検査する目的で特異的mGlu1受容体ラジオリガンドである[3H]化合物Aを用いた。ラットの皮質、線条、小脳および海馬から膜を調製して、[3H]化合物A結合を測定した。全結合と比較した非特異的結合は小脳の場合10%であり、海馬の場合30%であり、そして皮質および線条の場合25%であった。各脳領域に関してKDおよびBmax値を測定した(表15)。KD値はあらゆる構造に関して約1nMであった。Bmax値はいろいろな領域の間で有意に異なっていた。[3H]化合物Aは小脳の中に存在するmGlu1受容体に標識を顕著に多い数で付けた。線条および海馬で確認した標識付け部位の数は小脳の中で確認した数の約16%であった。ラット皮質で確認した結合部位の数は小脳で確認したそれの11%のみであった。重要なことに、構造的に無関係な化合物であるBAY 36−7620を10μM用いてインキュベートした時にもまた[3H]化合物A結合が最大限に抑制された(図9)。mGlu5受容体選択的化合物MPEP(30μM以下で試験)は[3H]化合物Aとラット小脳膜の結合に影響を与えず、このことは、再び、化合物AがmGlu1受容体選択性を有することを示している。
今日までに見つけだされたmGlu1受容体サブタイプ選択的拮抗剤は僅かのみである。mGlu1受容体はCPCCOEt(Litsching他、Mol.Pharmacol.55:453−461、1999)およびBAY 36−7620によって選択的に遮断され、それらの効力は、CPCCOEtの場合のミクロモル(6.6μM)からBAY 36−7620の場合の高ナノモル濃度(160nM)に及んで多様であることが示されている。本研究において、ラットmGlu1a受容体(21.6nM)およびヒトmGlu1a受容体(10.4nM)に対して低ナノモルの機能的拮抗効力を有する新規なmGlu1受容体拮抗剤であるとして化合物Aを同定する。化合物Aが示す拮抗作用は非競合的であることを確認した、と言うのは、グルタメートで誘発されるmGlu1受容体の最大の活性化が化合物Aの存在下で低下したからである。化合物Aを存在させるとグルタメートEC50が高くなることを観察したが、これは、予備の受容体が存在することで説明可能である。非競合的拮抗剤を低濃度で存在させると濃度−反応曲線が右側にシフトする、と言うのは、当該拮抗剤によって遮断される「非予備(nonspare)」受容体を補う目的でより多くの作動剤を必要とするからである。そのような拮抗剤の濃度はそれでも最大作動剤反応に影響を与えず、拮抗剤の濃度がより高くなることで最終的に最大反応が抑制されるであろう(Zhu他、J.Pharm.Tox.Meth.29:85−91、1993)。このような現象はまたBAY 36−7620(Carroll他、Mol.Pharmacol.59:965−973、2001)およびCPCCOEt(Hermans他、Neuropharmacology 37:1645−1647、1998)でも報告された。我々のデータは、更に、化合物AはmGlu1a受容体に対して逆作動剤として働く可能性があることと化合物Aは他のmGlu受容体サブタイプおよびイオン向性(ionotropic)グルタメート受容体に関してmGlu1受容体に選択的に作用することを示している。シグナル導入データにより、化合物AはmGlu2、−3、−4、−5および−6受容体に対して作動作用も拮抗作用もポジティブなアロステリック作用も示さないことが分かり、かつラジオリガンド結合研究により、[3H]化合物AはmGlu2、−3、−4、−5および−6受容体と結合しないことが分かり、それによって、更に、化合物Aがそのような受容体タイプのいずれかの中性リガンドとして働く可能性も排除された。選択的mGlu1受容体ラジオリガンドが不足していることに加えて化合物Aが興味の持たれる薬理学的特性を有することが、化合物Aに標識を付けて結合試験でmGlu1受容体を調査する注目すべき理由であった。
Claims (8)
- 化合物が化合物(a)であることを特徴とする請求項1記載の放射能標識付き化合物。
- 哺乳動物に投与するための放射性組成物であって、請求項1−2のいずれか記載の放射能標識付き化合物を治療有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を含有して成る放射性組成物。
- 哺乳動物に投与するための放射性組成物であって、請求項1−2のいずれか記載の放射能標識付き化合物を診断有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を含有して成る放射性組成物。
- 生物学的材料に入っているmGlu1受容体にマークを付けるか或はそれを同定するに適した診断ツールを製造するための、請求項1−2のいずれか1項記載の放射能標識付き化合物または請求項3記載の組成物の使用。
- 試験化合物が生物学的材料に入っているmGlu1受容体を占めるか或はそれと結合する能力を有するか否かを選別するに適した診断ツールを製造するための、請求項1−2のいずれか1項記載の放射能標識付き化合物または請求項3記載の組成物の使用。
- 請求項1−2のいずれか1項記載の放射能標識付き化合物または請求項3記載の組成物を適切な組成物の状態で生物学的材料に前記放射能標識付き化合物が前記生物学的材料に入っているmGlu1受容体部位と結合するに充分な量で投与しそして前記放射能標識付き化合物からの放射を検出することを特徴とする器官画像化用診断ツールを製造するための、請求項1−2のいずれか1項記載の放射能標識付き化合物または請求項3記載の組成物の使用。
- 陽電子射出断層撮影法を用いて画像化を実施することを特徴とする器官画像化用診断ツールを製造するための請求項7記載の放射能標識付き化合物または組成物の使用。
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