JPH07121938B2 - 窒素含有６員複素環で置換されたイミダゾイルアルキル化合物 - Google Patents

窒素含有６員複素環で置換されたイミダゾイルアルキル化合物

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JPH07121938B2
JPH07121938B2 JP5511084A JP51108493A JPH07121938B2 JP H07121938 B2 JPH07121938 B2 JP H07121938B2 JP 5511084 A JP5511084 A JP 5511084A JP 51108493 A JP51108493 A JP 51108493A JP H07121938 B2 JPH07121938 B2 JP H07121938B2
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Description

【発明の詳細な説明】 背景技術 当業者の間ではH3レセプター部位が知られており、関心
がもたれている。この点については、ウエスト（Wes
t）,Jrらの「ラット脳H3ヒスタミンレセプターへの
（Ｒ）−α−［3H］メチルヒスタミン結合の二次指数的
動力学」と題するJournal of Neurochemistry,55
（５）,1612-1616（1990）、Molecular Pharmacology,3
8,610-613、およびコルテ（Korte）らの「Ｎα−メチル
ヒスタミンによるモルモットのH3ヒスタミンレセプター
の性状と組織分布」と題するBiochemical and Biophysi
cal Research Commucations,168（３）,979-986などを
参照されたい。
アラング（Arrang）らの1988年８月30日付米国特許第4,
767,778号には、式： ［上式において、R1、R2およびR4は各々水素またはメチ
ルであるか、R1およびR2は一緒になってメチレンを表
す。R3は水素、メチルまたはカルボキシである。ただ
し、R1、R2、R3およびR4が同時にメチルになることはな
い。］で表されるヒスタミン誘導体を含有する医薬組成
物が記載されている。この特許には、上記誘導体がラッ
トの脳にてH3レセプターの完全なアゴニストとして機能
し、ヒスタミンによって誘導される場合と同等の最大放
出阻害を示すこと（約60％）が記載されている。そし
て、ヒスタミン誘導体が、H3レセプターを極めて選択的
に刺激することによってヒスタミンの放出と合成を大い
に阻害することも記載されている。このため、アラング
らは、このヒスタミン誘導体が消化管や神経系、心血管
系、免疫系におけるヒスタミンの作動性伝達を減少させ
る機能を果たすため、鎮静作用薬たる、睡眠調整剤、鎮
痙剤、視床下部−下垂体分泌制御剤、抗うつ剤や脳循環
調整剤として治療に用いることができるとしている。ま
た、各種アレルギー（例えば喘息）の炎症メッセンジャ
ー放出阻害は、肺のH3レセプター刺激によるものである
と推察している。また、この特許には胃におけるヒスタ
ミン放出阻害が抗分泌や抗潰瘍効果をもたらすであろう
ことが記載されており、さらに、免疫応答のメッセンジ
ャー放出調整が後者の応答を調整するであろうとしてい
る。
欧州特許出願第338,939号には、式： で表される化合物が開示されている。
欧州特許出願第197,840号のダウエント要約第86-273706
/42には、式： で表されるイミダゾール誘導体が開示されている。上式
において、R1はＨ、メチルまたはエチルであり、ＲはＨ
またはR2であり、R2はC1−C6アルキル、ピペロニル、３
−（ベンズイミダゾロン−１−イル）プロピル、−CZ−
NHR5または式（ｉ）： で表される基（ここにおいて、ｎは0-3であり、Ｘは
Ｏ、Ｓ、NH、CO、CH＝CHまたは式（ii）： で表される結合である）、R3はＨ、メチル、ハロ、CN、
CF3またはCOR4であり、R4はC1−C6アルキル、C3−C6シ
クロアルキルまたはフェニル（メチルまたはＦで置換さ
れていてもよい）、ＺはＯ、Ｓ、NH、Ｎ−メチルまたは
Ｎ−CNであり、R5はC1−C8アルキル、C3−C6シクロアル
キル（フェニルで置換されていてもよい）、C3−C6シク
ロアルキル（C1−C3）アルキル、フェニル（メチル、ハ
ロまたはCF3で置換されていてもよい）、フェニル（C1
−C3）アルキル、ナフチル、アダマンチルまたはｐ−ト
ルエンスルホニルである。これらの化合物は精神作用剤
であると記載されている。また、これらの化合物はヒス
タミンH3レセプターに対して拮抗作用し、大脳ヒスタミ
ン再生速度を速める作用があると記載されている。
米国特許第4,925,851号のダウエント要約90-184730/24
には、リンパ腫、肉腫、骨髄種および白血病性貧血を抑
制する抗腫瘍剤として有用な２−または４−（２−（1H
−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペリジン化合物
が開示されている。この化合物は以下の式で表される製
造を有する。
上式において、Ｒは−CH2（CH2）ｍ−Me、−CO−（C
H2）ｍ−Meまたは−CO−CMe2−R2であり、ｍは2-18であ
り、R1は−（CH2）ｎ−R3であり、ｎは0-13であり、R3
はＨ、i-Prまたはt-Buであり、メチレン基は２位または
４位に結合する。但し、（１）R1における炭素原子の総
数は13を越えないで、（２）ＲおよびR1の炭素原子の総
数は25を越えない。
欧州特許出願第372125号のダウエント要約90-180087/24
には、以下の式で表される化合物が開示されている。
上式において、ＸはＯまたはＳであり、R1はハロ、C
F3、CN、NO2、OHまたはC1−C6アルコキシであり、R2は
Ｈ、C1−C6アルキル、アリール、C7−C13アラルキル、
置換または無置換のアミノ、または５員または６員窒素
含有環であり、R3はC1−C6ヒドロカルビル、C7−C13ア
ラルキルまたはC1−C13アシルである。これらの化合物
はドパミン不活性でアルファ２−拮抗活性を有し、うつ
病やこれに類する病気（例えば不安や認識障害）の治療
に有効であると記載されている。
米国特許第4,935,417号のダウエント要約第88-309195/4
4には、以下の式で表される化合物が開示されている。
上式において、（米国特許第4,935,417号によると）R1
はアリール、低級アルキル、シクロアルキルまたは水素
であり、R2はアリール、低級アルキルまたは水素であ
り、R3は低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり、
R4はアリールまたは水素であり、R5はアリールまたは水
素であり、ｍは２または３であり、ｎは０、１または２
である。但し、R3が水素であり、ｎが１または２である
とき、ｑは０、１、２または３である。米国特許第4,93
5,417号には、これらの化合物が種々の症状（例えば、
発作、てんかん、高血圧、アンギナ、偏頭痛、不整脈、
血栓症、塞栓症や、脊髄傷の治療も含む）を有する哺乳
類の治療に有用なカルシウムチャンネル拮抗剤であると
記載されている。
以下に挙げる化合物は公知化合物である。
また、以下の化合物も公知化合物である。
上式においてＲは表１に示すとおりである。
さらに、以下の化合物も公知化合物である。
H3レセプターに影響を及ぼす化合物に対する当業界の関
心を考慮すると、H3レセプターに対する作動または拮抗
活性を有する新規化合物を提供し当業界に貢献すること
が望まれている。本発明は、H3レセプターに対する作動
または拮抗活性を有する新規化合物を提供し当業界に貢
献することを目的としてる。
本発明は以下の式で表される化合物、その薬学的に許容
される塩およびその溶媒和物を提供する。
（上式において、 （Ａ）ｍは１または２である。
（Ｂ）ｎおよびｐは各々独立に０、１、２、３または４
であり、ｎとｐの合計が４になるように選択される。Ｔ
は６員環である。
（Ｃ）R3およびR4は各々１つづつ環Ｔの同一または異な
る炭素原子に結合する。R1、R2、R3およびR4は各々独立
に （１）Ｈ、 （２）C1−C6アルキル、または、 （３）−（CH2）ｑ−R6（ここにおいて、ｑは1-7の整数
であり、R6はフェニル、置換フェニル、−OR7、−Ｃ
（Ｏ）OR7、−Ｃ（Ｏ）R7、−OC（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）N
R7R8、−CNまたは−SR7であり、R7およびR8は以下の定
義の通りである。上記置換フェニルの置換基は、各々独
立に−OH、−Ｏ−（C1−C6）アルキル、ハロゲン、C1−
C6アルキル、−CF3、−CNまたは−NO2であり、前記置換
フェニルは1-3の置換基を有する） （Ｄ）R5は、 （１）Ｈ、 （２）C1−C20アルキル、 （３）C3−C6シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）OR7′（ここにおいて、R7′は以下に
定義されるR7と同一であるが、R7′はＨではない） （５）−Ｃ（Ｏ）R7 （６）−Ｃ（Ｏ）NR7R8 （７）アリル （８）プロパルギル、または （９）−（CH2）ｑ−R6（ここにおいて、ｑおよびR6は
上記定義の通りであり、ｑが１のときR6は−OHでも−SH
でもない） （Ｅ）R7およびR8は各々独立に、Ｈ、C1−C6アルキルま
たはC3−C6シクロアルキルである。
（Ｆ）点線（−−）は、ｍが１であり、ｎが０以外であ
り、ｑが０以外である場合に（すなわち、環上の窒素原
子が二重結合の炭素原子に直接結合していない場合）二
重結合になることができ、点線が二重結合である場合は
R2は存在しない。
（Ｇ）ｍが２である場合、各R1は各々のｍについて同一
または異なる置換基を表し、各R2は各々のｍについて同
一または異なる置換基を表す。存在する置換基R1と置換
基R2のうち少なくとも２つはＨである。
当業者は、−（Ｃ）ｎ−と−（Ｃ）ｐ−の各々に存在す
る置換基の総数が２であり、当該置換基は水素、R3およ
びR4からなる群から環Ｔ上に１つのR3と１つのR4が存在
するように選択されることを認識するであろう。
本発明はまた、効果量の式1.0の化合物と薬学的に許容
しうる担体とを含有する医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、効果量の式1.0の化合物を治療が必要
な患者に投与することからなる、アレルギー（例えば、
喘息）、炎症、高血圧、高眼圧症（例えば緑内症）［即
ち眼圧低下法］、睡眠障害（例えば過眠症、傾眠、睡眠
発作、不眠症のような睡眠不足）、胃腸管の高運動また
は低運動状態と酸分泌、中枢神経系の機能低下または機
能亢進（例えば興奮状態、うつ状態）、その他のCNS障
害（例えばアルツハイマー病、精神***症、偏頭痛）の
治療法を提供する。
発明の詳細な説明 他に断りがない限り、本明細書において下記の用語は次
に示す意味を有する。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭素数1-20の飽和
炭化水素鎖を表す。
「シクロアルキル」は、炭素数3-6の飽和炭化水素環を
表す。
「ハロゲン（ハロ）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を表す。
「DMF」は、（N,N−ジメチルホルムアミド）を表す。
「LDA」は、リチウム、ジイソプロプルアミドを表す。
「PDC」は、ニクロム酸ピリジニウムを表す。
「プロトンスポンジ」は［1,8−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン,N,N,N′,N′−テトラメチル−1,8−ナ
フタレンジアミン］を表す。
「SEM」は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
を表す。
「THF」は、テトラヒドロフランを表す。
「TMEDA」は、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジア
ミンを表す。
他に断りがなければ、下記の種々の態様における置換基
は式1.0で定義した通りである。
式1.0の化合物として好ましいものは、ｍが１、R5がC1
−C15アルキル、R1−R4が各々独立にＨ、C1−C6アルキ
ルまたは−（CH2）ｑ−R6［R6はフェニル］である化合
物である。最も好ましいものは、R5がＨまたはC1−C6ア
ルキルの化合物であり、その中でもR5がＨまたはメチル
であるものがさらにより好ましい。R3およびR4は、各々
独立にＨまたはメチルであるものが最も好ましい。
本発明の化合物の代表例を以下に挙げる。
式1.0で表される化合物の代表例を以下に挙げる。
さらに式1.0で表される化合物の代表例を以下に挙げ
る。
上式において、R1はＨまたはC1−C6アルキルであり、そ
の中でもＨかメチルであるのが好ましい。R5はＨ、C1−
C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）OR′、−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR7R8または−（CH2）ｑ−R6［ここにおいてR6は
フェニルである］であり、その中でもＨかメチルである
のが好ましい。
式1.0で表される化合物の代表例を以下に挙げる。
本発明の化合物の中のあるものは、異性体（例えばエナ
ンチオマーやジアステレオマー）として存在していても
よい。本発明はこれらの異性体を純粋化合物であれ混合
物（ラセミ化合物を含む）であれすべて包含する。エノ
ール型もまた本発明に包含される。
式1.0の化合物は、非溶媒和物としても溶媒和物として
も存在することができる。溶媒和物の中には、半水石膏
のような水和物が含まれる。概して、医薬的に許容しう
る溶媒（例えば水、エタノール）中への溶媒和物は、本
発明の目的に関して非溶媒和物と同等である。
本発明の化合物の中のあるものは、元来酸性を示すが
（例えばカルボニルやフェノール性ヒドロキシを有する
化合物）、これらの化合物は薬学的に許容しうる塩を形
成してもよい。そのような塩の例として、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金
塩、銀塩を例示することができる。また、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなどの薬学的に許容しうるアミンとともに
形成される塩も含まれる。
本発明の基塩性化合物はまた、酸付加塩などの薬学的に
許容しうる塩を形成する。例えば、窒素原子は酸ととも
に塩を形成することができる。そのような塩形成のため
の適切な酸として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸、その他の当業者に公知の鉱酸やカルボン酸
を挙げることができる。これらの塩は、通常の方法によ
り十分な量の望ましい酸と遊離塩基とを接触させて形成
する。遊離塩基は、塩を適当な希塩基溶液（例えば希水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、重炭酸ナ
トリウム）で処理することによって再生することができ
る。遊離塩基は、代表的な塩とは物理的性質（極性溶媒
中の溶解度など）が幾分異なる。しかし、酸と塩基の塩
はその他の点では、本発明の目的に関して代表的な遊離
塩基と同等である。
これらの酸と塩基の塩は、本発明の範囲である薬学的に
許容しうる塩に含まれる。また、すべての酸と塩基の塩
は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離型と同
等である。
式1.0の化合物は以下の方法によって製造することがで
きる。特に断りがなければ、反応は反応が適度な速度で
進行する温度で行う。
A.mが１、ｎが０、ｐが４の化合物の製造経路１ 経路１の工程１において、ピペリジンを重炭酸ジ−tert
−ブチル（（tBOC）2O）と有機溶媒中（有機塩基が存在
していてもよい）で約０℃から約30℃で反応させる。有
機溶媒として塩化メチレンを用いるのが好ましいが、そ
の他の適した有機溶媒としてDMFなどを使用することも
できる。有機塩基としてトリエチルアミンを使用する
が、４−ジメチルアミノピリジンなどの他の塩基も使用
することができる。化合物（１）のtBOCは、強有機塩基
で処理することによって直ちにリチオ塩が生成する程度
に（例えば工程２参照）α−プロトンの動力学的活性を
高める、窒素原子上の活性原子団として選択されている
ものである。その他の本分野で公知の窒素原子上の活性
化原子団（例えば、エトロソ、ホスホリル、遮蔽アシ
ル、ホルムアミジンなど）も使用することができる（Al
drichimica Acta,8巻（３）,1985参照）。
経路１の工程２において、化合物（１）のアニオンを化
合物（２）： と反応させて化合物（３）にする。この反応は、TMEDA
（N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン）と有
機塩基を含む不活性有機溶媒中で行う。反応は約−78℃
から約25℃（室温）で行う。溶媒として好ましいのはテ
トラヒドロフランであるが、ジエチルエーテルなどの他
の適当な有機溶媒を使用することもできる。化合物
（１）のアニオンは、化合物（１）をTHF中にて−78℃
でsec−ブチルリチウムで処理することによって製造す
る。
Ｚは保護基を表す。
Ｚは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベン
ゾイルオキシカルボニルなどの他の保護基であってもよ
い。以下に示す本発明化合物の製造工程において、他に
断りがなければＺはトリチル基であるのが好ましい。
当業者は、本分野で公知の保護基を使用することができ
ると認識するであろう。例えば、保護化合物が塩基性条
件（例えば水酸化ナトリウム）下にて脱保護するように
塩基感応性基を用いることもできる。保護化合物が酸性
条件下で脱保護する旨記載される本明細書の工程は、塩
基感応性基を用いた場合には塩基性条件下で行うことも
できる。
化合物（２）は化合物（４）から２段階の工程を経て製
造することができる。
化合物（４）を有機金属化合物R1M［ＭはLiまたはMgBr
である］と反応させて化合物（５）にする。この反応は
不活性有機溶媒中で約−78℃から０℃において進行す
る。適切な不活性有機溶媒として、THF、ジエチルエー
テルなどを挙げることができる。化合物（５）は続いて
塩基存在下で塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で塩
化チオニルと反応させて化合物（２）にする。この反応
は約−20℃から80℃で行う。アミン塩基としてはトリエ
チルアミンを用いるのが好ましい。化合物（４）は、J.
K.ケリ（Kelly）らのJ.Med.Chem.,20,721（1977）に記
載される工程にしたがって製造することができる。
経路１の工程３において、化合物（３）は不活性有機溶
媒（例えば酢酸エチルやジオキサン）中にて塩酸または
それに類する酸で処理することによって、選択的に脱保
護され化合物（６）になる。
経路１の工程４において、化合物（６）は、（ｉ）R5が
−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8また
はアルキルであるとき、R5−Ｘと有機溶媒中で（トリエ
チルアミンなどの適当な塩基を存在させてもよい）反応
させるか、あるいは、（ii）R5がアルキル、シクロアル
キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン
ジルであるとき、シアノ水素化ホウ素ナトリウムNaBH3
（CN）の存在下またはその他の水素化条件（H2/Pd/ROH
など）下でR5A−CHOと有機溶媒中で反応させることによ
って、化合物（７）にする。R5Aは、−CH2−が１つ少な
いR5を示す。R5−Ｘを用いるときは、溶媒として塩化メ
チレンを用いるのが好ましく、またR5A−CHOを用いると
きは、溶媒としてテトラヒドロフランを用いるのが好ま
しい。ＸはCl、Br、Ｉ、OCH3などの適当な脱離基を表
す。反応（ｉ）および反応（ii）は約−30℃から約80℃
の範囲内で行う。R5が−Ｃ（Ｏ）NR7Hである化合物
（７）は、化合物（６）をＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7とCH3CNやト
ルエンなどの有機溶媒中で反応させることによって得て
もよい。この反応は、約20℃から還流温度で行う。R5が
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）である化合物（７）または
化合物（６）は、水性酸（例えば、HCl、HBrなど）と約
25℃から約100℃で反応させて化合物（８）［R5はＨで
ある］にする。
化合物（７）［R5は−Ｃ（Ｏ）OR7′である］は、NHR7R
8と有機溶媒中で約25℃から約100℃で反応させて化合物
（７）［R5は−Ｃ（Ｏ）OR7R8である］にすることもで
きる。有機溶媒として適当なものは、THF、トルエン、D
MFなどである。
経路１の工程５において、化合物（７）は希水性酸（例
えば、HCl、HBr）で約70℃から約90℃において処理する
ことにより化合物（８）にしてもよい。他の保護基は本
分野で周知の方法によって除去する。
あるいは、製造Ａの化合物（３）は化合物（１）および
化合物（４）から経路２を経て製造することができる。
経路２ 経路２の工程１において、化合物（１）［経路１工程１
参照］は化合物（４）と経路１工程２に記載される方法
にしたがって反応させる。
経路２の工程２において、化合物（９）は酸化されて化
合物（10）になる。酸化反応は、化合物（９）を酸化剤
（例えばMnO2や二クロム酸ピリジニウムPDC）で有機溶
媒中（例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン）にて
約20℃から約80℃で処理することによって行う。
経路２の工程３において、化合物（10）はウィッティヒ
反応条件下で化合物（11）： と反応させて化合物（12）にする。反応は有機溶媒中で
約25℃から約80℃で行う。有機溶媒としては、テトラヒ
ドロフランを用いるのが好ましいが、1,4−ジオキサン
などの他の溶媒を使用してもよい。化合物（11）中のR
1Aは、−CH2−が１つ少ないR1を示す。
経路２の工程４において、化合物（12）をPd−Ｃ（パラ
ジウム／炭素）触媒を用いてTHF中にて水素化すること
によって化合物（３）にする。有機溶媒として、THFの
他に酢酸エチル、メタノールなどを用いることもでき
る。水素化触媒用の金属として適切なものとして、Pdの
他にPt、Pd−Al2O3、Ra−Ni、NiB、Pd−CaCO3を挙げる
ことができる。
Ｚでイミダゾール窒素が保護されており、６員環アミン
の窒素原子が無置換であるか−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチ
ル）で置換されている（すなわち、化合物（７）や化合
物（６）のように水素がアミン窒素に結合している場
合）中間体を利用するすべての製造工程において、当該
中間体は水性酸（例えばHCl、HBrなど）と約25℃から約
100℃で反応してR5がＨの脱保護化合物（例えば化合物
（８））になる。
B.mが１、ｎが１、ｐが３の化合物の製造経路３ 経路３の工程１において、α−バアレロラクタムをR9−
Ｌと反応させて、化合物（13）の窒素原子上にR9を導入
する。R9はSi（CH3）2C（CH3）３その他の保護基となり
うるものであり、R9はアルキル、シクロアルキル、ベン
ジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルとなり
うる。後者の場合において、R9はR5と同一である。Ｌは
C1、Br、Ｉ、−OSO2CF3などの脱離基である。反応はTH
F、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどの有機溶媒
中で、適当な塩基（例えばリチウム ジイソプロピルア
ミド（LDA）、KH、NaH）の存在下で行う。反応は、約−
78℃から約80℃で進行する。
経路３の工程２において、化合物（13）のアニオンを有
機塩基を含有する有機溶媒中で約−78℃から約25℃にお
いて化合物（４）と反応させることにより、化合物（1
4）にする。テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒
を使用することができる。化合物（13）のアニオンを生
成させるのに用いる有機塩基として好ましいのは、リチ
ウム ジイソプロピルアミドかMN［Si（CH3）３］２で
ある。ここにおいて、ＭはLi、Na、Ｋなどの金属カチオ
ンであり、Ｚはトリチルなどの適当な保護基を示す。
経路３の工程３において、化合物（14）をR1−Ｑ［ここ
においてＱはLiまたはMgBrである］とCuCNとルイス酸
（BF3・（C2H5）2O、（CH3）3SiClなど）を含むテトラ
ヒドロフラン中で反応させて化合物（15）にする。この
反応は約−78℃から約20℃で行う。有機溶媒として好ま
しいのはテトラヒドロフランであるが、その他の適当な
溶媒（例えばジエチルエーテルなど）も使用することが
できる。
経路３の化合物（15）は、化合物（13）のアニオンを化
合物（２）と有機塩基の存在下で反応させることによっ
て製造することもできる（経路１工程２参照）。溶媒と
して、THF、1,4−ジオキサンなどの不活性有機溶媒を使
用することができる。化合物（13）のアニオンを生成す
るのに使用する有機塩基として好ましいものは、リチウ
ム ジイソプロピルアミドかMN［Si（CH3）３］２であ
る。ここにおいて、ＭはLi、Na、Ｋなどの金属カチオン
を示す。反応は約−78℃から約25℃で進行する。
経路３の工程４において、化合物（15）のエノラートを
R4−Ｌと不活性溶媒中で反応させて化合物（16）にす
る。この反応は、約０℃から約50℃で行うことができ
る。Ｌは、Cl、Br、Ｉなどの適当な脱離基である。エノ
ラートを形成する塩基としてKHを用いるのが好ましい
が、その他の適当な塩基（例えばLDAなど）を使用して
もよい。有機溶媒として適当なものは、THF、1,4−ジオ
キサンなどであり、好ましいものはTHFである。
経路３の工程５において、化合物（16）は約０℃から約
65℃にてLiAlH4で還元して化合物（17）にする。この還
元反応はテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどの
中で行う。中でもTHFを用いるのが好ましい。上記以外
の適切な還元剤（例えばBH3）を用いることもできる。
経路３の工程６（化合物（17）を化合物（19）にする工
程）は、R9が窒素原子上の所望の置換基である場合（例
えばアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジ
ル、アリルまたはプロパルギル）に行う。経路３の工程
７（化合物（17）を化合物（18）にする工程）は、R9が
−Si（CH3）2C（CH3）３である場合に行う。
経路３の工程６において、R9がアルキル、シクロアルキ
ル、ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギ
ルであるときに、化合物（17）を経路１の工程５にした
がって脱保護して化合物（19）にする。また、経路３の
工程７において、化合物（17）をテトラヒドロフラン中
で約０℃から約50℃にてフッ化テトラブチルアンモニウ
ムと反応させて化合物（18）にすることもできる。
経路３の工程８において、経路１の工程４および工程５
を行い、化合物（18）を化合物（19）にする。
C.mが１、ｎが１、ｐが３である化合物の製造経路４ 化合物（20）をBF3・（C2H5）2OおよびCuCNを含有する
テトラヒドロフラン中でR3−Ｍ［ＭはLi、ZnBrまたはMg
Brである］と約−78℃から約20℃で反応させて化合物
（21）にする。ジエチルエーテルなどの他の適当な溶媒
も使用することができる。化合物（21）は経路３に記載
される反応に従って化合物（22）にする。
D.mが１、ｎが２、ｐが２である化合物の製造経路５ 経路５の工程１において、化合物（23）［ＲはCH3また
はCH2−C6H5である］をMgと反応させてグリニヤ試薬を
調製する。反応は約50℃から約70℃にて、THFなどの不
活性溶媒中で行う。グリニヤ試薬は、CuIかCuCNの存在
下で化合物（２）とカップリングして化合物（24）にす
る。このカップリング反応は約−78℃から約20℃で行
う。溶媒として好ましいものはTHFであるが、1,4−ジオ
キサンやジエチルエーテルなどのその他の溶媒も使用す
ることができる。
経路５の工程２において、化合物（24）［ＲはCH3であ
る］をジメチル化して化合物（25）にする。この反応の
工程は、J.Am.Chem.Soc.,110,8256（1988）またはJ.Or
g.Chem.,49,2081（1984）に記載されている。例えば、
後者には化合物（24）をClC（Ｏ）OCHClCH3と1,2−ジク
ロロエタン中で約０℃から約85℃にてプロトンスポンジ
の存在下で反応させて化合物（25）にする工程が開示さ
れている。また、化合物（24）［ＲはCH2−C6H5であ
る］は水素化条件下か移動水素化条件下にて化合物（2
5）にすることもできる。前者の場合は、反応はTHF中で
Pd−Ｃを触媒にして約20℃から約70℃で行う。有機溶媒
として使用しうるものとして、上記以外にエタノールな
どを挙げることができる。また、Pt、Pd−Al2O3などの
適当な金属も触媒として使用することができる。後者の
場合、水素源はギ酸アンモニウム（NH4COO）であり、触
媒はPd/Cである。反応温度は約20から約80℃である。適
当な有機溶媒としてメタノール、エタノールなどを挙げ
ることができる。
経路５の工程３において、経路１の工程４または工程５
にしたがって化合物（25）を化合物（26）にする。
化合物（26）［R5はCH3またはCH2−C6H5である］は経路
１の工程５にしたがって化合物（24）のＺを単に脱保護
することによって直接製造することもできる。
E.mが１、ｎが2,pが２である化合物の製造経路６ 経路６の工程１において、化合物（２）をTHFなどの不
活性溶媒中で金属（ＭはZnまたはMgである）と約−20℃
から約60℃で反応させることによって、ＺがZnであると
きは有機亜鉛試薬、ＺがMgであるときはグリニヤ試薬を
調製する。この有機金属試薬をCuCN・2LiClとTHF中で反
応させて中間体化合物（27）にする。この化合物（27）
を、BF3・（C2H5O）２または（CH3）3SiCl存在下で化合
物（20）とカップリングさせて化合物（28）にする。こ
のカップリング反応は、THFなどの不活性溶媒中で約−7
8℃から約50℃にて行う。
経路６の工程２において、化合物（28）のアニオンをR3
−Ｘと反応させ、続いてR4−Ｘと反応させることによっ
て化合物（29）にする。ここでＸはCl、Br、Ｉ、OSO2−
CF3などの適切な脱離基を表す。各置換基を環上に導入
する各反応は、有機塩基を含む有機溶媒中で進行する。
溶媒としてTHFが通常用いられるが、1,4−ジオキサンや
ジエチルエーテルなどの他の適切な溶媒も使用すること
ができる。有機塩基の例として、リチウム ジイソプロ
ピルアミドMN［Si（CH3）３］２、KHなどを挙げること
ができる。ここでＭは、Na、Li、Ｋなどの適当な金属を
表す。この反応は通常約−78℃から約80℃にて行う。
工程３において、経路３の工程５にしたがって化合物
（29）を化合物（30）にする。
工程４において、経路３の工程６または７および８にし
たがって、化合物（30）を化合物（31）にする。
F.mが１、ｎが２、ｐが２である化合物の製造経路７ 経路７の工程１において、４−クロロピペリジンをR9−
Ｌと反応させて化合物（32）の窒素原子上にR9を導入す
る。R9とＬは経路３の工程１で定義されるとおりであ
る。反応はTHFや塩化メチレンなどの有機溶媒中で適当
な塩基の存在下（例えばトリエチルアミンや４−ジメチ
ルアミノピリジンなど）にて行う。反応は約０℃から約
70℃で行う。
経路７の工程２において、化合物（23）を化合物（24）
にする工程に記載される方法と同一の方法によって（経
路５の工程１参照）、化合物（32）を化合物（34）にす
る。
経路７の工程３において、化合物（34）を塩化スルフリ
ルを用いて塩素化して化合物（35）にする。この反応は
約０℃から約50℃で適当な塩基の存在する不活性溶媒中
で行う。溶媒として塩化メチレンが好ましいが、1,2−
ジクロロエタンなどの他の溶媒も使用することができ
る。有機塩基として適当なものとして、トリエチルアミ
ンや４−ジメチルアミノピリジンなどを挙げることがで
きる。
経路７の工程４において、化合物（35）は二段階の工程
を経て化合物（36）にする。まず、化合物（35）をホル
ムアミドと約175℃で反応させてイミダゾール環を形成
する（Chem.Ber.,86巻,88頁（1953）参照）。その後、
第１段階の生成物をＺ−Ｌと有機塩基存在下で反応させ
てイミダゾールをＺで保護した化合物（36）にする。こ
こでＬはClやBrのような脱離基であり、Ｚは経路１の工
程２で定義されるとおりである。保護工程に適した有機
溶媒として塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどを
挙げることができる。有機塩基として適切なものとし
て、トリエチルアミンなどを挙げることができる。反応
は約０℃から約50℃で行うことができる。
経路７の工程５において、経路３の工程６または７およ
び８にしたがって化合物（36）を化合物（26A）にす
る。
G.mが１、ｎが2,pが２である化合物の製造経路８ 経路８の工程１において、４−ハロピリジン（ＸはCl、
BrまたはＩである）をブチルリチウムと反応させ、その
後CuCNと不活性有機溶媒中で約−78℃から約０℃で反応
させることによって対応する有機銅化合物（37）にす
る。有機溶媒として適当なものとして、THFやジエチル
エーテルなどを挙げることができる。得られた有機銅化
合物（37）はα，β−不飽和アルデヒド（33）でカップ
リングして化合物（38）にする。カップリング反応は、
経路６の工程１にしたがって−78℃から20℃でTHF中に
て行う。
経路８の工程２において、経路７の工程３にしたがっ
て、化合物（38）を塩化スルフリルと反応させて化合物
（39）にする。
経路８の工程３において、ブレデレック（Bredereck）
反応条件下にて化合物（39）を化合物（40）にする（Ch
em.Ber.,86,88（1954）参照）。
経路８の工程４において、酸性水性溶媒中にて適当な触
媒の存在下で約１から約100気圧の水素圧で化合物（4
0）を水素化して化合物（41）にする。適当な水素化触
媒としてPdブラックやPh/Cなどを挙げることができる。
溶媒としては10％塩酸や10％硫酸などが好ましい。反応
は約20℃から約100℃で進行する。
経路８の工程５において、経路１の工程４にしたがっ
て、化合物（41）を化合物（26A）にする。
H.mが１、ｎが１、ｐが３である化合物の製造経路９ 経路８に記載される操作を行うことによって、３−ハロ
ピリジン（ＸはCl、BrまたはＩである）から化合物（19
A）を製造する。
I.mが１、ｎが０、ｐが４である化合物の製造経路10 経路８に記載される操作を行うことによって、２−ハロ
ピリジン（ＸはCl、BrまたはＩである）を化合物（8A）
にする。
J.mが２、ｎが０、ｐが４である化合物またはｍが１、
ｎが１、ｐが３である化合物の製造 化合物（２）の代わりに化合物（42）： を使用し、化合物（４）の代わりに化合物（43）： を使用して、経路1-4の工程にしたがって反応を行うこ
とにより、化合物（44）、化合物（45）および／または
化合物（47）を製造する。
化合物（44）は経路１または経路２にしたがって製造
し、化合物（45）および化合物（47）は経路３および経
路４にしたがって製造する。ＧはBr、Ｉ、−OSO2−C6H4
−CH3、−OSO2−CF3、−OSO2−CH3などの適当な脱離基
を示す。化合物（42）の製造は以下に記載するとおりで
ある。
経路11:化合物（42）の製造 化合物（48）を、化合物（46）［ＹはCNまたはCOOR10で
あり、10はC1−C5アルキルである］を有機塩基を含有す
る有機溶媒中でR1−Ｌと反応させ、次いでR2−Ｌと反応
させることによって製造する。この工程は経路６の工程
２に記載される方法にしたがって行う。有機溶媒として
はテトラヒドロフランを使用し、有機塩基としてはリチ
ウム ジイソプロピルアミドを使用するのが好ましい。
ＬはCl、Br、Ｉ、−OSO2−CF3などの適切な脱離基であ
る。化合物（48）はTHF中で還元剤として水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（ＹがCNの場合）か水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＹがCOOC3の場
合）を用いて約−78℃から約70℃で還元することによっ
て化合物（49）にする（例えばR.カナザワとT.トコロヤ
マのSynthesis,526（1976）参照）。また、化合物（4
6）から化合物（49）を製造する工程を逆にすることも
できる（すなわち、還元を先に行い、次いでR1およびR2
を導入する）。
化合物（49）をテトラヒドロフラン中で水素化リチウム
アルミニウム（R1がＨの場合）かR1−Ｑ（R1がＨでない
場合）と約−78℃から約０℃で反応させて化合物（50）
にする。ＱはLiかMgBrを示す。Ｇがハライド（例えばC
l、BrまたはＩ）であるとき、化合物（50）を（C6H5）3
P/CG4か（C6H5）3PG3と反応させて化合物（42）にする
（フィーザー＆フィーザー、Reagents for Organic Syn
thesis,1巻,1247頁（1967）参照）。Ｇが−OSO2−C6H4
−CH3、−OSO2−CF3、−OSO2−CH3であるときは、化合
物（50）をCl−OSO2−C6H4−CH3、Cl−OSO2−CF3、Cl−
OSO2−CH3と反応させることによって化合物（42）にす
る。この反応は塩基としてトリエチルアミンを含む塩化
メチレン中で約−78℃から約０℃で行う。
K.mが２、ｎが２、ｐが２である化合物の製造 化合物（２）の代わりに化合物（42）（工程Ｊ参照）を
使用して、経路５および経路６の工程を行うことによっ
て、経路５により化合物（51）を製造し、経路６により
化合物（52）を製造する。
L.式1.0に二重結合が存在し、ｍが１、ｎが２、ｐが２
である化合物の製造経路12 経路12の工程１において、経路５の工程１にしたがって
化合物（32）をMgと反応させて対応するグリニヤ試薬を
調製する。これを化合物（４）： と反応させて化合物（53）にする。この反応は適切な有
機溶媒中で約−78℃から約20℃において進行する。適当
な有機溶媒として、THF、1,4−ジオキサンなどを挙げる
ことができる。
経路12の工程２において、化合物（53）をHC1、HBrなど
の酸性水溶液を用いて化合物（54）にする。ここにおい
てR5′はＨ、アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置
換ベンジル、アリルまたはプロパルギルである。この反
応は約50℃から約100℃で進行する。経路１の工程４に
したがって、化合物（54）［R5′はＨである］を化合物
（55）にする。
M.式1.0に二重結合が存在し、ｍが１、ｎが１、ｐが３
である化合物の製造経路13 経路13の工程１において、化合物（56）を（ｔ−BOC）2
Oおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（57）に
する。この反応は、塩化メチレンやDMFなどの有機溶媒
中で約０℃から約25℃（室温）で行う。
経路13の工程２において、化合物（57）を二クロム酸ピ
リジニウムなどの酸化剤により酸化して化合物（58）に
する。この酸化反応は塩化メチレンなどの有機溶媒中で
約25℃から約50℃で行う。
経路13の工程３において、化合物（58）のエノラートを
R3−Ｌ［ＬはC1、Br、Ｉなどのハロゲンや−OSO2CF3な
どの適当な脱離基である］と反応させることによって化
合物（59）にする。この反応は、適当な塩基（例えばNa
H、KH、LDA、LiN［Si（CH3）３］２など）を含むテトラ
ヒドロフラン、ベンゼンなどの有機溶媒中で進行する。
溶媒としてはテトラヒドロフランを使用し、塩基として
LDAを使用するのが好ましい。反応温度は約０℃から約8
0℃である。
経路13の工程４において、経路13の工程３にしたがって
化合物（59）のアニオンをR4−Ｌと反応させて化合物
（60）および／または化合物（61）にする。
経路13の工程５において、化合物（60）または化合物
（61）を、化合物（62）： と反応させることによって、化合物（63）または化合物
（63A）にする。この反応は、適当な塩基（例えばNaH、
LDA、LiN（Si（CH3）３）２など）を含むテトラヒドロ
フラン、DMF、ベンゼンなどの有機溶媒中で進行する。
溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、塩基としてLD
Aを使用するのが好ましい。この反応は約０℃から約80
℃で行う。化合物（62）は、化合物（2A） をＰ（C6H5）３と有機溶媒（例えば塩化メチレン、CH3C
N、テトラヒドロフラン）中で約25℃から約50℃で反応
させることによって製造する。化合物（62）および化合
物（2A）におけるＺはトリチルかSEMを表す。
経路13の工程６において、化合物（63）および化合物
（63A）を化合物（64）および化合物（64A）にする。こ
の反応は経路１の工程3-5にしたがって行う。
経路13の工程において、アルキル化（すなわち工程３お
よび４）は必要な場合にのみ行う。R3とR4は式1.0の定
義のとおりである。
N.式1.0に二重結合が存在し、ｍが１、ｎが２、ｐが２
である化合物の製造 化合物（56）の代わりに化合物（65）： を使用して経路13を行うことによって、化合物（66）お
よび化合物（66A）にする。
上記の変換反応において、ある種の置換基が上記変換反
応と共存しえない場合がろう。したがって、工程中で置
換基を保護することが必要であったり、そうすることが
望ましいこともある。上記工程ではある特定の保護基を
挙げて説明したが、当業者が認識しうる他の保護基も使
用することができる。本明細書の一部としてここに引用
するT.W.グリーネ（Greene）とP.G.M.ウッツ（Wuts）の
「有機合成における保護基（Protective Groups in Org
anic Synthesis）」,John Wiley＆Sons,ニューヨーク,1
991に記載される通常用いられる保護基は使用すること
ができる。このような保護反応の後に保護基は標準的な
工程によって除くことができる。
本発明の化合物は、ヒスタミンH3レセプターのアゴニス
トまたはアンタゴニストである。本発明の化合物のH3レ
セプターに対する結合アフィニティは以下の試験によっ
て示される。
H3レセプター結合アッセイ H3レセプターの材料として、体重400-600gのモルモット
の脳を用いて試験を行った。pH7.5の50mMトリス溶液中
でポリトロン（Polytron）を用いて組織をホモジェナイ
ズした。ホモジェナイズバッファー中の組織の最終濃度
は10％（w/v）であった。ホモジェネートを1000xgで10
分遠心することによって、組織の凝集物や屑を除去し
た。その後、上清を50,000xgで20分遠心して膜を沈澱さ
せ、ホモジェナイズバッファー中で３回洗浄し（各々5
0,000xgで20分）、膜を凍結して使用時まで−70℃で貯
蔵した。
試験化合物をDMSOに溶解し、結合バッファー（50mMトリ
ス、pH7.5）中に希釈して0.1％DMSO中の最終濃度を２μ
g/mlにした。その後、膜を反応管に加え（蛋白質400μ
ｇ）、3nM［3H］Ｒ−α−メチルヒスタミン（8.8Ci/mmo
l）か［3H］−Ｎ−メチルヒスタミン（80Ci/mmol）を加
えて反応を開始させ、30℃で30分インキュベートした。
結合リガンドを濾過によって非結合リガンドから分離
し、液体シンチレーション分光計を用いて膜に結合した
放射性リガントの量を測定した。インキュベートは各々
２回行った。測定の標準誤差はすべて10％以下であっ
た。放射性リガンドのレセプターへの特異的な結合を70
％以上阻害した化合物を連続希釈してKi（μＭ）を測定
した。結果は表２に示すとおりであった。
表２において、（ａ＊）の化合物は公知化合物を示す。
本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するのに用い
る、薬学的に受容しうる不活性な担体は、固定か液体で
ありうる。固体組成物には、粉剤、錠剤、分散顆粒、カ
プセル剤、カシェ剤、座剤が含まれる。粉剤や錠剤は約
5-約70％の活性成分を含有する。適当な固体担体は本分
野で公知であり、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースを例示すること
ができる。錠剤、粉剤、カシェ剤、カプセル剤は経口投
与に適した固体投与量の剤形にすることができる。
座剤は、脂肪酸グリセリドやカカオバターの混合物とい
った低融点ワックスを溶融し、撹拌しながら活性成分を
均一に分散させ、その後、溶解状態の均一混合物を適当
な大きさの型に注いで冷却し固化することによって調製
することができる。
液体組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれ
る。非経口注射剤として適当なものとして、水や水−プ
ロピレングリコール溶液を例示することができる。
液体組成物には経鼻投与用溶液を含まれる。
吸入に適したエアロゾル組成物には、不活性圧縮ガスな
どの薬学的に許容しうる担体と組み合わせた溶液や粉末
状の固体が含まれる。
投与直前に経口または非経口投与用液体組成物にするこ
とができる固体組成物も含まれる。このような液体組成
物には、溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれる。
本発明化合物は経皮的に投与することもできる。経皮用
組成物には、クリーム、ローション、エアロゾル、エマ
ルジョンなどの剤形が含まれ、経皮用として本分野で公
知のマトリックス型やリザバー型の経皮パッチ中に含め
ることができる。
本発明化合物は、経口投与されるのが好ましい。
医薬組成物は、単位投与剤形であるのが好ましい。単位
投与剤形の場合、適量の活性化合物（例えば所望の目的
を達成するための有効量）を含む単位投与量に組成物を
分割する。
組成物の単位投与剤形中の活性化合物量は、各々の適用
により約0.1mg−1000mg、好ましくは約1mg−500mgの範
囲で変更し調製することができる。
実際の投与量は患者の必要としている量や治療しようと
している症状の重さによって決定する。各々の状況にお
いて投与量をいかに決定するかは、本分野で公知であ
る。治療は化合物の最適投与量より少ない投与量から始
め、最適効果が得られるまで投与量を少しずつ増してゆ
くのが一般的である。所望により１日の投与量を数回に
分けて投与すると便利である。
本発明の化合物と薬学的に許容しうる塩の投与量と投与
頻度は、患者の年齢、状態、体格、治療すべき症状の重
さなどの事項を考慮して医師が判断して調節する。典型
的な推奨投与量である1mg−2000mg/日、好ましくは10−
1000mg/日を1-4回に分けて経口投与して症状を和らげる
うる。この範囲内では、本発明の化合物は非毒性であ
る。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実
施例は開示の範囲を限定するものとして解釈してはなら
ない。当業者には合成経路を変更したり、化合物の構造
を類似のものに変えたりすることが自明であるが、これ
らも本発明の範囲に含まれる。
実施例１ A. 無水THF中のジイソプロピルアミン（1.078ml）に、０℃
でｎ−ブチルリチウム（3.08ml、2.5M）を滴下した。で
きた溶液を０℃で40分間撹拌し、−23℃に冷却した。こ
の混合物に、Ｎ−メチル−２−ピペリジノン（0.80ml）
（１）を添加し、混合物を−23℃で30分間撹拌し、さら
に−78℃で１時間撹拌した。その後、４−クロロメチル
−Ｎ−トリチルイミダゾール（2.70g）： の無水THF（14ml）溶液を滴下した。この混合物を−78
℃で４時間撹拌して、室温まで一晩かけてゆっくりと加
温した（16時間）。水と酢酸エチルを添加して激しく撹
拌した。層分離して、水層を酢酸エチルで数回抽出し
た。有機層をあわせて生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して、濾過し蒸留することによって粗生
成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（1-2％のアンモニアで飽和したメタノールの塩化メ
チレン溶液）で精製することによって化合物（２）を得
た（1.58g、収率52％）。
B. 化合物（２）（1.54g）の無水THF（8ml）溶液へ、1M水
素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液（11
ml）を室温で添加した。この溶液を２時間撹拌して、ジ
エチルエーテル（100ml）を添加した。この混合物に、
注意深く飽和硫酸ナトリウム水溶液を水素ガスが発生し
なくなるまで添加した。層分離して、水層を炭酸カリウ
ムでpH9に緩衝化し、酢酸エチルで数回抽出した。有機
層をあわせて生理食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥して濃縮することによって粗生成物を得た。これを
フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のアンモニ
アンで飽和したメタノールの塩化メチレン溶液）で精製
して化合物（３）を得た（1.27g、収率85％）。
C. 化合物（３）（0.27g）の0.5N塩酸水溶液（20ml）を90
℃に30分間加熱した。室温まで冷却後、混合物をジエチ
ルエーテルで４回抽出した。水層を分離して減圧下で濃
縮することによって粗生成物を得た。これをメタノール
／ジエチルエーテルで再結晶して、化合物（４）を得た
（0.141g、収率87％）。MS（CI）253（Ｍ＋１） 実施例２ A. ０℃の化合物（１）（7g）の蒸留水（35ml）溶液に、50
％水酸化ナトリウム水溶液を5ml添加した。２分間撹拌
後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層抽出
物をあわせて、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して濃縮した。残渣を減圧蒸留して（40℃/18m
mHg）、遊離アミン（２）を得た（2.7g、収率50％）。
B. マグネシウム粉末（0.73g、30.2mmol）の無水THF（4m
l）溶液へ、Ｎ−メチル−４−クロロピペリジン（２）
（2.7g、20.2mmol）の無水THF（2ml）溶液を1.5時間か
けて50℃で添加した。添加完了後、混合物を加熱して1.
5時間還流した。その後、55℃に冷却し、ヨウ化銅
（Ｉ）（0.192g）を添加して、−55℃で3.5時間撹拌し
た。Ｎ−トリチル−４−クロロメチルイミダゾール（4.
83g）のTHF（20ml）溶液を添加した。混合物を−25℃で
１時間室温で45分撹拌し、−20℃に冷却した。塩化アン
モニウム飽和水溶液で反応を止め、水層が濃青色になる
まで室温で撹拌した。有機層を分離して、水層を酢酸エ
チルで抽出した。有機溶液をあわせて、生理食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮す
ることによって粗生成物を得、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（メタノール。酢酸エチル）で精製
することによって化合物（３）を得た（2.26g、収率40
％）。
C. 化合物（３）（1,55g）の0.5N塩酸（40ml）溶液を加熱
して30分間還流した。混合物を室温まで冷却してジエチ
ルエーテルで抽出した。水層を濃縮して、残渣をイソプ
ロパノール／ジエチルエーテルで再結晶して化合物
（４）を得た（0.6g、収率65％）。MS（CI）180（Ｍ＋
１） 実施例３ A. B. 実施例２の工程Ａおよび工程Ｂに記載される方法と同様
にして、Ｎ−ベンジル−４−クロロピペリジン（１）か
ら化合物（３）に得た。
C. 化合物（３）（1.49g）の無水メタノール（20ml）溶液
へ、ギ酸アンモニウム（NH4COO）（0.95g）および10％P
d/Cを添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で40分間還
流して、室温に冷却しセライトのパッドを通して濾過し
た。瀘液を濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）で精製して化合物（４）を得
た（0.81g、収率66％）。
D. 化合物（40）（0.31g）の1N塩酸（25ml）水溶液を加熱
して１時間還流した。この混合物を室温まで冷却して、
ジエチルエーテルで抽出した。この水溶液を濃縮して、
残渣をイソプロパノール／ジエチルエーテルで再結晶す
ることによって化合物（５）を得た（0.16g、収率64
％）。MS（CI）166（Ｍ＋Ｉ） 実施例４ A. 無水THF（4ml）中のマグネシウム粉末（0.73g）へ、Ｎ
−メチル−４−クロロピペリジン（２）（2.7ml）の無
水THF（2ml）溶液を1.5時間かけて添加した。添加完了
後、混合物を加熱して1.5時間還流した後、０℃に冷却
した。Ｎ−トリチルイミダゾールカルボキシアルデヒド
（１）： （6.83g）のTHF（50ml）溶液を、上記グリニヤ試薬溶液
へ添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌して、水で
反応を止めた。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層をあわせて生理食塩水で洗浄し、点水
硫酸＋トリウムで乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル：展開液は1-10％アンモ
ニア飽和メタノールの塩化メチレン溶液）で精製して化
合物（３）を得た（6.9g、収率77％）。
B. 化合物（３）（1.6g）の85％硫酸（40ml）溶液を室温で
24時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却してから、反応混
合物を水酸化カリウムでpH9に緩衝化した。混合物を濾
過して、瀘液を体積1/3倍に濃縮した。得られた溶液を
酢酸エチル／塩化メチレン（2:1）で抽出して、有機抽
出物をあわせて無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過して
濃縮することによって油状物を得た。これをさらに調製
TLC（10％‐20％アンモニア飽和メタノールの塩化メチ
レン溶液）で精製して、遊離アミン（４）を得た。さら
にこれを希塩酸に溶解して、減圧乾燥することによって
化合物（４）を得た（0.303g、収率33％）。MS（CI）17
8（Ｍ＋１） 以下に、本発明化合物を含有する医薬組成物の剤形例を
挙げる。ここにおいて、「活性化合物」は以下の構造を
有する化合物を意味する。
医薬組成物に関する本発明の範囲は、式1.0で表される
他の化合物も代用しうることから、以下に挙げる薬剤例
によって限定的に解釈されない。
製剤例 製法 成分１および成分２を適当なミキサー中で10〜15分撹拌
した。混合物を成分３とともに造粒し、必要に応じて湿
った顆粒を粗いスクリーン（例えば1/4″,0.63cm）を通
して粉砕した。湿った顆粒を乾燥してスクリーンし、成
分４とともに10-15分混合した。成分５を添加し、1-3分
間混合した後、適当な大きさまで圧縮し、適当な製錠機
上で秤量した。
製法 成分１、成分２および成分３を適当な混合機中で10-15
分混合した。成分４を添加して1-3分混合した。この
後、適当なカプセル化機を用いて、混合物を適当な２つ
の硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
以上において、特定の態様を参照しつつ本発明を説明し
てきたが、本発明の多くの改変、改良、種類については
当業者に明らかであろう。このような多くの改変、改
良、種類についても、本発明の精神と範囲の中に含まれ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＬ ＡＢＵ ＡＣＭ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （上式において、 （Ａ）ｍは１または２である。 （Ｂ）ｎおよびｐは各々独立に０、１、２、３または４
    であり、ｎとｐの合計が４になるように選択される。Ｔ
    は６員環である。 （Ｃ）R3およびR4は各々１つづつ環Ｔの同一または異な
    る炭素原子に結合する。R1、R2、R3およびR4は各々独立
    に （１）Ｈ、 （２）C1−C6アルキル、または、 （３）−（CH2）ｑ−R6（ここにおいて、ｑは1-7の整数
    であり、R6はフェニル、置換フェニル、−OR7、−Ｃ
    （Ｏ）OR7、−Ｃ（Ｏ）R7、−OC（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）N
    R7R8、−CNまたは−SR7であり、R7およびR8は以下の定
    義の通りである。上記置換フェニルの置換基は、各々独
    立に−OH、−Ｏ−（C1−C6）アルキル、ハロゲン、C1−
    C6アルキル、−CF3、−CNまたは−NO2であり、前記置換
    フェニルは1-3の置換基を有する） （Ｄ）R5は、 （１）Ｈ、 （２）C1−C20アルキル、 （３）C3−C6シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）OR7′（ここにおいて、R7′は以下に
    定義されるR7と同一であるが、R7′はＨではない） （５）−Ｃ（Ｏ）R7 （６）−Ｃ（Ｏ）NR7R8 （７）アリル （８）プロパルギル、または （９）−（CH2）ｑ−R6（ここにおいて、ｑおよびR6は
    上記定義の通りであり、ｑが１のときR6は−OHでも−SH
    でもない） （Ｅ）R7およびR8は各々独立に、Ｈ、C1−C6アルキルま
    たはC3−C6シクロアルキルである。 （Ｆ）点線（−−）は、ｍが１であり、ｎが０以外であ
    り、ｐが０以外である場合に二重結合になることがで
    き、点線が二重結合である場合はR2は存在しない。 （Ｇ）ｍが２である場合、各R1は各々のｍについて同一
    または異なる置換基を表し、各R2は各々のｍについて同
    一または異なる置換基を表す。存在する置換基R1と置換
    基R2のうち少なくとも２つはＨである。） で表される化合物、その薬学的に許容しうる塩または溶
    媒和物。
  2. 【請求項２】化合物が、以下の式： （上式において、R1−R5は式1.0における定義と同じ） で表される化合物群から選択される請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】化合物が、以下の式： （上式において、R1がＨまたはC1−C6アルキルであり、
    R5がＨ、C1−C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）OR′、−Ｃ（Ｏ）
    R7、−Ｃ（Ｏ）NR7R8または（CH2）ｑ−R6（ここにおい
    て、R6はフェニル）である請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】化合物が、以下の式： で表される請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】効果量の請求項１の化合物と薬学的に許容
    しうる担体を含有する、H3レセプター作動または拮抗
    剤。
  6. 【請求項６】（Ａ） １）約70℃から約90℃において希水性酸で処理すること
    によって化合物（７）を脱保護して化合物（８）にする
    工程、 １）約70℃から約90℃において希水性酸で処理すること
    によって化合物（17）を脱保護して化合物（19）にする
    工程（この反応は、R9がアルキル、シクロアルキル、ベ
    ンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルであ
    るときに反応経路６をたどる）、 ２）（ａ）R9がR5と異なるとき、化合物（17）を約０℃
    から約50℃においてテトラヒドロフラン中でフッ化テト
    ラブチルアンモニウムで処理することによって、化合物
    （18）にする工程、 （b1）化合物（18）を、（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
    （Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルであると
    き、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよ
    い）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロアル
    キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン
    ジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少ない
    R5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下か
    NaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させる工程
    （前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で
    行う）、 （b2）化合物（18）を不活性有機溶媒中で約20℃から還
    流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる工程、 （ｃ）（b1）または（b2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（19）にする工程； （Ｃ） １） （a1）化合物（25）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
    （Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルであると
    き、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよ
    い）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロアル
    キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン
    ジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少ない
    R5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下か
    NaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させる工程
    （前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で
    行う）、 （a2）化合物（25）を不活性有機溶媒中で約20℃から還
    流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる工程、 （ｂ）（a1）または（a2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（26）にする工程； ２） 化合物（24）［Ｒは−CH3または−CH2−C6H5である］を
    希水性酸で約70℃から約90℃で脱保護して化合物（26）
    にする工程、 （Ｄ） １）化合物（30）［R9はアルキル、シクロアルキル、ベ
    ンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルR5置
    換基である］を約70℃から約90℃で希水性酸と反応させ
    て化合物（31）にする工程、 ２）（ａ）化合物（30）［R9は保護基である］を約０℃
    から約50℃でテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチ
    ルアンモニウムで処理する工程、 （b1）工程（ａ）にて製造した化合物を（ｉ）R5が−Ｃ
    （Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはア
    ルキルであるとき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を
    存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R5がアルキ
    ル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジル
    または置換ベンジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2
    −が１つ少ないR5であり、Ｘは適当な脱離基である）と
    水素化条件下かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反
    応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃
    から約80℃で行う）、 （b2）工程（ａ）にて製造した化合物を不活性有機溶媒
    中で約20℃から還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる
    工程、 （ｃ）（b1）または（b2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（31）にする工程； （Ｅ） １）化合物（36）［R9はアルキル、シクロアルキル、ベ
    ンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルR5置
    換基である］を約70℃から約90℃で希水性酸と反応させ
    て化合物（26A）にする工程、 ２）（ａ）化合物（36）［R9は保護基である］を約０℃
    から約50℃でテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチ
    ルアンモニウムで処理する工程、 （b1）工程（ａ）にて製造した化合物を（ｉ）R5が−Ｃ
    （Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはア
    ルキルであるとき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を
    存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R5がアルキ
    ル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジル
    または置換ベンジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2
    −が１つ少ないR5であり、Ｘは適当な脱離基である）と
    水素化条件下かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反
    応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃
    から約80℃で行う）、 （b2）工程（ａ）にて製造した化合物を不活性有機溶媒
    中で約20℃から還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる
    工程、 （ｃ）（b1）または（b2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（26A）にする工程； （Ｆ） １）（ａ）化合物（41）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、−
    Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルである
    とき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させても
    よい）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロア
    ルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベ
    ンジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少な
    いR5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下
    かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させること
    によって化合物（26A）にする工程（前記反応（ｉ）お
    よび（ii）は約−30℃から約80℃で行う）、 （b2）化合物（41）を不活性有機溶媒中で約20℃から還
    流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させて化合物（26A）に
    する工程、 （Ｇ） １）（ａ）化合物（19A′）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）
    R7、−Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキル
    であるとき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在さ
    せてもよい）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シ
    クロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは
    置換ベンジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１
    つ少ないR5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化
    条件下かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させ
    ることによって化合物（19A）にする工程（前記反応
    （ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で行う）、 （b2）化合物（19A′）を不活性有機溶媒中で約20℃か
    ら還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させて化合物（19
    A）にする工程、 （Ｈ） １）（ａ）化合物（8A′）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、
    −Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルであ
    るとき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させて
    もよい）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロ
    アルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換
    ベンジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少
    ないR5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件
    下かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させるこ
    とによって化合物（8A）にする工程（前記反応（ｉ）お
    よび（ii）は約−30℃から約80℃で行う）、 （b2）化合物（8A′）を不活性有機溶媒中で約20℃から
    還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させて化合物（8A）に
    する工程、 （Ｉ） １）化合物（44′）を希水性酸と約70℃から約90℃で処
    理することによって脱保護して化合物（44）にする工
    程、 （Ｊ） １）化合物（45″）［R9はアルキル、シクロアルキル、
    ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルR5
    置換基である］を約70℃から約90℃で希水性酸と反応さ
    せて化合物（45）にする工程、 ２）（ａ）化合物（45″）［R9は保護基である］を約０
    ℃から約50℃でテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブ
    チルアンモニウムで処理して化合物（45′）にする工
    程、 （b1）化合物（45′）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
    （Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルであると
    き、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよ
    い）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロアル
    キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン
    ジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少ない
    R5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下か
    NaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させる工程
    （前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で
    行う）、 （b2）化合物（45′）を不活性有機溶媒中で約20℃から
    還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる工程、 （ｃ）（b1）または（b2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（45）にする工程； （Ｋ） １）化合物（47″）［R9はアルキル、シクロアルキル、
    ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルR5
    置換基である］を約70℃から約90℃で希水性酸と反応さ
    せて化合物（47）にする工程、 ２）（ａ）化合物（47″）［R9は保護基である］を約０
    ℃から約50℃でテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブ
    チルアンモニウムで処理して化合物（47′）にする工
    程、 （b1）化合物（47′）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
    （Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルであると
    き、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよ
    い）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロアル
    キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン
    ジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少ない
    R5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下か
    NaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させる工程
    （前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で
    行う）、 （b2）化合物（47′）を不活性有機溶媒中で約20℃から
    還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる工程、 （ｃ）（b1）または（b2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（47）にする工程； （Ｌ） （a1）化合物（51′）を（ｉ）R5が−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
    （Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはアルキルであると
    き、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよ
    い）で反応させるか；（ii）R5がアルキル、シクロアル
    キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン
    ジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2−が１つ少ない
    R5であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下か
    NaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させる工程
    （前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で
    行う）、 （a2）化合物（51′）を不活性有機溶媒中で約20℃から
    還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる工程、 （ｂ）（a1）または（a2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（51）にする工程；または、 ２） 化合物（51″）［Ｒは−CH3または−CH2−C6H5である］
    を希水性酸で約70℃から約90℃で処理することによって
    化合物（51）にする工程、 （Ｍ） １）化合物（52″）［R9はアルキル、シクロアルキル、
    ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルR5
    置換基である］を約70℃から約90℃で希水性酸と反応さ
    せて化合物（52）にする工程、 ２）（ａ）化合物（52′）［R9は保護基である］を約０
    ℃から約50℃でテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブ
    チルアンモニウムで処理する工程、 （b1）工程（ａ）で製造した化合物を（ｉ）R5が−Ｃ
    （Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8またはア
    ルキルであるとき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を
    存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R5がアルキ
    ル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジル
    または置換ベンジルであるとき、R5A−CHO（R5Aは−CH2
    −が１つ少ないR5であり、Ｘは適当な脱離基である）と
    水素化条件下かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒中にて反
    応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃
    から約80℃で行う）、 （b2）工程（ａ）で製造した化合物を不活性有機溶媒中
    で約20℃から還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させる工
    程、 （ｃ）（b1）または（b2）にて製造した化合物を、約70
    ℃から約90℃にて希水性酸で処理することによって脱保
    護し、化合物（52）にする工程； （Ｎ） １）化合物（53）［R5′はＨ、アルキル、シクロアルキ
    ル、ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギ
    ルである］を約50℃から約100℃で酸性水溶液を用いて
    化合物（54）にする工程、 ２）（ａ）化合物（54）［R5′はＨである］を（ｉ）R5
    が−Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）OR7′、−Ｃ（Ｏ）NR7R8ま
    たはアルキルであるとき、R5−Ｘと有機溶媒中（適当な
    塩基を存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R5が
    アルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベ
    ンジルまたは置換ベンジルであるとき、R5A−CHO（R5A
    は−CH2−が１つ少ないR5であり、Ｘは適当な脱離基で
    ある）と水素化条件下かNaBH3（CN）存在下で有機溶媒
    中にて反応させて化合物（55）にする工程（前記反応
    （ｉ）および（ii）は約−30℃から約80℃で行う）、 （b2）化合物（54）を［R5′はＨである］不活性有機溶
    媒中で約20℃から還流温度でＯ＝Ｃ＝Ｎ−R7と反応させ
    て化合物（55）にする工程、 （Ｏ） １）化合物（64′）および化合物（64A′）を希水性酸
    で約70℃から約90℃で処理することによって脱保護し
    て、各々化合物（64）および化合物（64A）にする工
    程、 （Ｐ） １）化合物（66′）および化合物（66A′）を希水性酸
    で約70℃から約90℃で処理することによって脱保護し
    て、各々化合物（66）および化合物（66A）にする工
    程、または、 （Ｑ））上記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、
    （Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、
    （Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）または（Ｐ）
    のいずれか１工程の中間体（Ｚで保護されているイミダ
    ゾール窒素と、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で置換され
    ているかまたは無置換の６員環状アミンの窒素を有す
    る）を、約25℃から約100℃にて水性酸と反応させるこ
    とによって、請求項１の化合物（R5はＨである）にする
    工程、 からなる請求項１の化合物の製造方法。
JP5511084A 1991-12-18 1992-12-16 窒素含有６員複素環で置換されたイミダゾイルアルキル化合物 Expired - Lifetime JPH07121938B2 (ja)

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